JP2008523021A - 頭皮の脂漏性皮膚炎を治療するための、プロピオン酸クロベタゾールシャンプー - Google Patents

Abstract

脂漏性皮膚炎は、コルチコステロイドシャンプー、特にプロピオン酸クロベタゾールシャンプーを、それに悩むヒト対象の頭皮上に局所適用することにより、有効／安全に治療される。

Description

脂漏性皮膚炎（SD）は、一般的には顔、頭皮、及び胸上で生じる、皮膚の一般的な炎症である。Gupta AK, et al., J. Eur Acad Dermatol Venereol 2004；18（1）：13−26；及びKligman AM, et al., J. Cosmetic Chemists 1976；27：111−39を参照されたい。この病気の症状には、脂漏過剰（hyperseborrhae）、ふけ、紅斑、及び掻痒が含まれる。ある患者においては、屈曲部もまた関わり得る。SD病態生理（異常な宿主反応及び毒素に対する炎症反応）における、以前はPityrosporum ovaleであったMalassezia furfurを含むMalassezia属酵母の正確な役割は不明なままである。Bergbrant IM, et al., Acta Derm Venereol 1989；69：332−335；及びParry ME, Sharpe GRを参照されたい。脂漏性皮膚炎は、Malassezia属酵母への免疫反応の変化によるものではない（Br J. Dermatol 1998；139：254−63）。

その優れた有効性及び抗炎症性プロファイルで知られるコルチコステロイドが、SDを治療するために長年使用されている。しかし、安全上の懸念に起因して、それらは、ケトコナゾールなどの抗真菌剤にますます取って代わられている。加えて、ある研究では、ケトコナゾールが、1日に1回適用した場合に、症状の全体的な軽減において、ヒドロコルチゾン1％クリームと少なくとも同程度の有効性があることが実証された。Peter RU, et al., Br J. Dermatol 1995；132：441−5；及びStratigos JD et al., J. Am. Acad. Dermatol 1988；19：850−3を参照されたい。乾癬を治療するためのクロベタゾールを含むシャンプーは、WO 99／65456にすでに記載されている。
Peter RU, et al., Br J. Dermatol 1995；132：441−5 Stratigos JD et al., J. Am. Acad. Dermatol 1988；19：850−3

従って、コルチコステロイドを用いた、SDの有効かつ安全な治療方法を開発することが必要である。

［発明の概要］
本発明は、脂漏性皮膚炎に悩むヒト対象の頭皮上にコルチコステロイド、プロピオン酸クロベタゾールを適用することによる、脂漏性皮膚炎の有効かつ安全な治療を特色とする。

詳細には、本発明の療法（regime）又は処方計画（regimen）は、脂漏性皮膚炎に悩む対象において、ケトコナゾール2％フォームの使用、及びいずれの活性成分（active）も含まないプラセボと比較して有効かつ安全である。

従って、本発明は、頭皮の脂漏性皮膚炎の治療を目的とするシャンプーを調製するための、有効量のコルチコステロイドの使用を対象とする。好ましくは、前記コルチコステロイドはプロピオン酸クロベタゾールである。

本発明はまた、
a）脂漏性皮膚炎に罹患したヒト頭皮上に、有効量のコルチコステロイドを含むシャンプーを適用する工程；及び
b）シャンプーを適用してから少なくとも2分間半、最大で15分間の所定の期間後、前記頭皮をすすいで前記シャンプーを除去する工程、
を含む、脂漏性皮膚炎に罹患したヒトを治療するための療法又は処方計画も対象とする。

コルチコステロイドは、以下の中から選択されてよい：ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アムシノニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、安息香酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸クロベタゾール、特にクロベタゾール17−プロピオナート、酪酸クロベタゾール、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、酢酸ジフロラゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルランドレノロン、酢酸フルプレドニデン、フルオコルトロン、フルオコルチンブチル、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、フルクロロロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、塩酸フェウジリン（feudiline chlorhydrate）、フルメトロン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、吉草酸ヒドロコルチゾン、酢酸メチルプレドニゾロン、フロン酸モメタゾン（mometasone furoate）、メチレプレドニゾロン、プレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、特にベタメタゾン塩及びプロピオン酸クロベタゾール。

シャンプー適用後であって、頭皮からシャンプーをすすぐ前のこの期間は、好ましくは、約2分間半、5分間、10分間、又は15分間であってよい。

プロピオン酸クロベタゾールの濃度は、好ましくはシャンプーの0.02〜1％、より好ましくはシャンプーの約0.05％から構成される。シャンプーは、少なくとも1種の界面活性剤及び／又はアルコールをさらに含んでよい。

シャンプーには、好ましくは、少なくとも1つの以下の化合物が含まれてよい：アルコール、ココベタイン、ラウレス硫酸ナトリウム、ポリクオタニウム、及びクエン酸又はその塩。

［実施例］
［実施例1：頭皮脂漏性皮膚炎に悩む対象における、Clobexシャンプーの有効性評価］
研究設計：
マルチセンターランダム化、盲検、ビヒクル及び活性−制御、パラレルグループ研究（Multicentre randomized, investigator−blind, vehicle− and active−controlled, parallel group study）。

対象選択：
少なくとも2の総重症度スコア（TSS：紅斑、緩い落屑、及び接着性の落屑の合計）として定義される、頭皮SDに悩む18〜70歳の男性又は女性対象；
局所性又は全身性の抗−SD治療を使用した対象は、治療特異的洗い出し期間を順守した。

治療：
対象をランダム化して、以下のいずれかを施した：
− 2.5、又は5、又は10分間適用されるべき、0.05％プロピオン酸クロベタゾールシャンプー；あるいは
− 10分間、プロピオン酸クロベタゾールビヒクル；あるいは
− 5分間、ケトコナゾールの2％フォーム。

全ての対象に、特定の適用時間後、治療物をすすぎ落とすように頼んだ。4週間、1週間に2回、製品を適用した。

詳細には、この研究で用いた0.05％プロピオン酸クロベタゾールシャンプーは、表2に記載の配合物を有する。

有効性評価：
各訪問時のスコア評価は以下を含んだ：頭皮の4分の1それぞれにおける落屑（緩いもの及び接着性のもの）及び紅斑。半分のポイントを可能にした0〜3の7段階スケールを用いて、各訪問時にサインを評価した；
各サインに対するTSS及び平均スコアを頭皮全体に対して計算した；
他の基準は掻痒であり、これは、100 mmアナログスケール及び全体的な改善について、対象者が各訪問時に評価し、調査者が、ベースライン後、各訪問時に7段階スケール（ベースラインより悪い−1から、回復（clear）5まで）で評価した。

安全性評価：
有害事象報告に基づいて、総体的な安全性を初めから終わりまで評価した。

（結果）
研究対象：
全体で55人の対象（各治療グループに11人）を研究へとランダム化した；
4人の対象は研究を降りた：プロピオン酸クロベタゾール10分間グループの1人、クロベタゾール5分間の1人（ともに投与の理由のため）、及びクロベタゾールビヒクルグループの2人（1人は対象の要求により、もう1人は有効性の欠如による）；
54.5％が男性であり、45.5％が女性であった。男性及び女性対象の割合は、80％超の男性を含むクロベタゾール10分間グループを除いて、各治療グループで類似していた；
全ての治療グループは、人種及び年齢に関して同程度であった（表1）。

有効性：
終了時（at end point）に、活性治療グループ（プロピオン酸クロベタゾール10分間、5分間、2.5分間、及びケトコナゾールについて、それぞれ、0.7；0.6；0.8；0.7）とクロベタゾールビヒクルグループ（2.6）との間に、平均TSSについて統計的に有意な差（全てp≦0.02）があった。

終了時に、ベースラインからのTSSについての平均パーセント変化は、クロベタゾールの2.5分間適用についての75.6％からクロベタゾール5分間適用についての82.3％までの範囲に及び、ケトコナゾールについては76.9％に達し、ビヒクルについは17.4％に達した（図1）。0.01を超えないp値で、差は統計的に有意であった。

ビヒクル（0.7）と活性治療との平均紅斑スコアの差は、プロピオン酸クロベタゾール5分間（0.1；p＝0.024）とケトコナゾール（0.1；p＝0.027）について統計的に有意であった。

緩い落屑に関しては、ビヒクル（1.0）への差は、プロピオン酸クロベタゾール10分間（0.3；p＝0.027）で統計的に有意であった。有意性の傾向は、クロベタゾール5分間（0.4；p＝0.051）で観察できた。この基準で、ケトコナゾールとビヒクルとの間に統計的な差を全く発見できなかったことに注目することが重要である。

接着性の落屑に関しては、プロピオン酸クロベタゾール5分間（0.1；p＝0.047）についてビヒクル（0.9）への統計的に有意な差を示すことができた。

終了時に、掻痒の平均スコア（mmで表す）は、全ての治療グループにおいてベースラインから減少している。ビヒクルスコア（34）と活性治療スコアとの差は、図2に示すとおり、4.8（p＝0.007）のスコアに達したプロピオン酸クロベタゾール5分間について、統計的に有意であった。

ケトコナゾールとビヒクルとでは、いずれの統計的な差も観察できなかった。

終了時に少なくとも著しい全体的な改善を有した対象のパーセンテージは、図3に示すとおり、プロピオン酸クロベタゾールビヒクルグループ（27.3％）のものよりも、活性治療グループ（プロピオン酸クロベタゾール10、5、及び2.5分間グループでは、それぞれ、63.7％、81.9％、45.5％であり、ケトコナゾールグループでは72.8％）でのほうがより高かった。

SDの排除（clearance）は、クロベタゾールで10分間治療した対象の45.5％で達成され、このパーセンテージは、他の活性治療及びビヒクル（ケトコナゾール及びビヒクルでは9.1％であり、プロピオン酸クロベタゾール5及び2.5分間では18.2％）のものよりも高かった。クロベタゾールビヒクルと4つの活性治療との差は、統計的に有意であった（p値≦0.05）。

従って、最近の研究ではMalasseziaがこの病気の病原体であり、抗真菌治療が最も適切な治療であることが示唆されているにも関わらず、本発明は、プロピオン酸クロベタゾール含有シャンプーの頭皮への短期間の接触適用を含む、頭皮の脂漏性皮膚炎の安全かつ有効な治療方法を提供する。

［実施例2：プロピオン酸クロベタゾールシャンプー0.05％の、眼科過敏可能性及びHPA軸を抑制する可能性の評価］
この研究は、シングルセンター、ランダム化、盲検、乾癬及び頭皮脂漏性皮膚炎対象を伴う4つのパラレルグループの競合比較として実施した。この試験の狙いは、プロピオン酸クロベタゾールシャンプー0.05％の、眼科過敏可能性及びHPA軸を抑制する可能性を評価することであった。4週間、乾癬の対象者は、クロベタゾールシャンプー0.05％又はDermoval／Temovateゲルで1日に1回頭皮を治療しなければならなかった。頭皮脂漏性皮膚炎の対象者は、クロベタゾールシャンプー0.05％で1週間に2回頭皮を治療するか、又はDermoval／Temovateゲルで1日に1回頭皮を治療しなければならなかった。

各対象者は、各訪問時（4週間の間、毎週）に、以下の試験、眼の検査、HPA軸機能、局所的及び一般的安全性を受けた。第一に、眼科検査、眼圧測定、灼熱感などの眼の自覚症状の検出、遠く及び近くの視力測定。第二に、血清コルチゾールレベルのためにサンプル化し、Cosyntropin（Synacthene）刺激アッセイを受けた。皮膚の安全性（B−Scan超音波を用いた皮膚萎縮及び毛細血管拡張症）及び有害事象もまた記録した。ルーチン実験室試験並びにクロベタゾール血漿レベルの検出、皮膚の安全性、及び研究終了時のDSSにより、全身の安全性も評価した。

18〜56歳の52人の対象を研究に参加させ、4人の対象が研究を降りた（すなわち、1人の対象はその要求、及び3人は研究製品と無関係の有害事象による中止）。

眼科検査を考えると、角膜及び結膜（conjonctival）サイン並びに眼圧に関するスリップランプ検査における変化は全く観察されなかった。

プロピオン酸クロベタゾールシャンプー0.05％を適用した対象は、いずれも、頭皮脂漏性皮膚炎グループだけでなく頭皮乾癬グループにおいても、HPA軸抑制を経験しなかった。両方の病気グループにおいて、Dermoval／Temovateゲルを適用した対象でも同一の観察がなされた。

しかし、ほんのわずかの対象が、研究の間に少なくとも1度、10μg／dL未満の刺激前（pre−stimulation）コルチゾールレベル、又は8μg／dL未満のコルチゾールレベルの刺激後増加を示した。両方の状態は同時には観察されなかったので、いずれの対象もHPA軸抑制を示すとは考えられない。

評価の第二の基準を考えると、眼の自覚評価は、全ての対象に対して、焼けるような反応又は刺すような反応のいずれも示さなかった。皮膚の安全性検査は、両方の試験製品において非常に良好であった。視力における臨床的に関連する変化は、研究に沿ったいずれの対象においても観察されず、視力に対する治療の影響は、まったく疑う余地がない。従って、プロピオン酸クロベタゾールシャンプー0.05％及びDermoval／Temovateゲルに対する眼の耐性は、全ての対象に対して、研究に沿って優れていた。分析した45人の対象血漿サンプルのいずれにおいても、検出量のクロベタゾール17−プロピオナートは全く発見されなかった。

研究に含まれる全ての対象に対して、ベースラインから研究の最後まで、実験室試験値（すなわち、血液学、血液化学、及び検尿）において、いずれの臨床的に有意な変化も発見されなかった。

研究条件下、プロピオン酸クロベタゾールシャンプー0.05％は、頭皮脂漏性皮膚炎又は頭皮乾癬のいずれかを有する対象のいずれに対しても、眼科過敏可能性又はHPA軸機能を抑制する可能性のいずれも示さなかった。総体的な眼、皮膚、及び耐性は、研究に沿って良好であった。

研究過程の間、HPA軸抑制、毛細血管拡張症、又は皮膚萎縮が報告されたケースは全くなかった。

［実施例3：遊離（liberation）−浸透評価研究］
この研究の狙いは、同一の適用条件下（局所適用16時間後）、Clobexシャンプー由来のクロベタゾール17−プロピオナートのin vitroにおける遊離−浸透と、0.05％（w／w）の市販の配合物（Temovate Scalp Application）のものとを比較することであった。静置型拡散セル（static diffusion cell）に皮膚を保持した。非閉塞条件下、ヒト皮膚に配合物を適用した。

（試験する配合物）
クロベタゾール17−プロピオナートを含む2つの配合物は以下のものであった：
A：0.05％（w／w）クロベタゾール17−プロピオナートを含むClobexシャンプー；
B：0.05％（w／w）クロベタゾール17−プロピオナートを含むTemovate Scalp Application。

異なる女性ドナー由来の6つの皮膚サンプルを用いて、配合物当たり全部で12のセルについて、2つの配合物（シャンプーのために2回適用（two application times））を比較した。セル当たり1 cm²の皮膚表面に、10 mgの配合物標的用量（5μgのクロベタゾール17−プロピナート）を適用した。

Clobexシャンプーを考えると、局所適用15分後、水道水（適用の通常条件）で皮膚表面を洗浄、及び洗浄せずに、クロベタゾール17−プロピオナートの経皮浸透を評価した。16時間、静置型拡散セルに皮膚サンプルを保持した。非閉塞条件下、ヒト皮膚に配合物を適用した。実験の影響（皮膚起源に相当）、セルの影響（皮膚の厚みに相当）、及び配合物の影響を含むデザインに従って、適用スケジュールを実施した。クロベタゾール17−プロピオナートの濃度を、HPLC−APCL−MS方法を用いて測定した。定量限度は、サンプル1 mL当たり5 ngのクロベタゾール17−プロピオナートであった。

（結果）
同一の適用条件（局所適用16時間後）における、Clobexシャンプーと0.05％（w／w）の市販の配合物（Temovate Scalp Application）とのin vitro比較を考えると、実験結果は以下を示した：全体の皮膚透過（表皮及び真皮）は、適用16時間後、0.32┴0.05μg（適用用量の7％、Temovate Scalp Application）から0.81┴0.25μg（Clobexシャンプー適用用量の19％）まで変化した。

本明細書で引用されているか、又は示されている、特許、特許出願、出版物、及び文献論文／レポートのそれぞれは、明確に、参照として本明細書に援用される。本発明は、様々な特定かつ好ましい実施態様に関して記載しているが、当業者ならば、本発明の精神から逸脱することなく、様々な変形、置換、省略、変化がなされ得ることを理解するだろう。従って、本発明の範囲は、特許請求の範囲（特許請求の範囲の等価物を含む）だけにより限定されることが意図される。

図1には、4週目／終了時における、総重症度スコアの平均減少パーセントを示す。 図2には、ベースライン及び治療4週間後での掻痒スコアを示す。 図3には、治療終了時における、少なくとも著しい全体的な改善の結果を示す。

Claims (13)

1. a）脂漏性皮膚炎に罹患したヒト頭皮上に、有効量のコルチコステロイドを含むシャンプーを適用する工程；及び
   b）前記シャンプーを適用してから少なくとも2分間半、最大で15分間の所定の期間後、前記頭皮をすすいで前記シャンプーを除去する工程、
   を含む、脂漏性皮膚炎に罹患したヒトを治療するための療法又は処方計画。
2. a）脂漏性皮膚炎に罹患したヒト頭皮上に、有効量のプロピオン酸クロベタゾールを含むシャンプーを適用する工程；及び
   b）前記シャンプーを適用してから少なくとも2分間半、最大で15分間の所定の期間後、前記頭皮をすすいで前記シャンプーを除去する工程、
   を含む、脂漏性皮膚炎に罹患したヒトを治療するための療法又は処方計画。
3. 前記プロピオン酸クロベタゾールの濃度が、前記シャンプーの約0.05％である、請求項２記載の療法又は処方計画。
4. 前記シャンプーが少なくとも1種の界面活性剤をさらに含む、請求項１又は２記載の療法又は処方計画。
5. 前記シャンプーがアルコールをさらに含む、請求項４記載の療法又は処方計画。
6. 前記シャンプーが、エタノール、ココベタイン、ラウレス硫酸ナトリウム、ポリクオタニウム、及びクエン酸又はその塩からなる群から選択される少なくとも1つの化合物をさらに含む、請求項１又は２記載の療法又は処方計画。
7. 前記頭皮が、前記シャンプーを前記頭皮上に適用してから約2分間半後にすすがれる、請求項１又は２記載の療法又は処方計画。
8. 前記頭皮が、前記シャンプーを前記頭皮上に適用してから約5分間後にすすがれる、請求項１又は２記載の療法又は処方計画。
9. 前記頭皮が、前記シャンプーを前記頭皮上に適用してから約10分間後にすすがれる、請求項１又は２記載の療法又は処方計画。
10. 前記頭皮が、前記シャンプーを、乾燥又は湿っている前記頭皮上に適用してから約15分間後にすすがれる、請求項１又は２記載の療法又は処方計画。
11. 頭皮の脂漏性皮膚炎を治療することを目的とするシャンプーを調製するための、有効量のコルチコステロイドの使用。
12. 前記コルチコステロイドがプロピオン酸クロベタゾールである、請求項１１記載の使用。
13. 前記シャンプーが、以下の配合物（w／w）：
    − プロピオン酸クロベタゾール 0.05％
    − アルコール（エタノール95〜96％） 10.0％
    − ココベタイン（30％） 6.0％
    − ラウレス硫酸ナトリウム（70％） 17.0％
    − ポリクオタニウム−10 2.0％
    − クエン酸ナトリウム二水和物 2.6％
    − クエン酸一水和物 0.24％
    − 精製水 62.11％
    を有する、請求項１１又は１２記載の使用。

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