JP2022545568A - Ｊａｋ阻害剤による白斑の局所治療 - Google Patents
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Abstract
本開示は、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を使用する白斑の局所治療に関する。
Description
関連アプリケ-ションへの相互参照
この出願は、2019年6月10日出願の米国仮出願第62/859584号、2019年8月30日出願の米国仮出願第62/894564号、2019年出願の米国仮出願第62/911845号の優先権を主張する。年10月7日、米国仮出願第62/967879号、2020年1月30日、米国仮出願第62/859601号、2019年6月10日、米国仮出願第62/894514号、出願2019年8月30日、米国暫定申請番号62/859495、2019年6月10日提出、米国暫定申請番号62/894581、2019年8月30日提出、米国暫定申請番号62/859506、2019年6月10日出願、米国仮出願第62/894496号、2019年8月30日出願、米国仮出願第62/859532号、2019年6月10日出願、米国仮出願第62/2019年8月30日提出の894541。これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
技術分野
本開示は、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を使用する白斑の局所治療に関する。
この出願は、2019年6月10日出願の米国仮出願第62/859584号、2019年8月30日出願の米国仮出願第62/894564号、2019年出願の米国仮出願第62/911845号の優先権を主張する。年10月7日、米国仮出願第62/967879号、2020年1月30日、米国仮出願第62/859601号、2019年6月10日、米国仮出願第62/894514号、出願2019年8月30日、米国暫定申請番号62/859495、2019年6月10日提出、米国暫定申請番号62/894581、2019年8月30日提出、米国暫定申請番号62/859506、2019年6月10日出願、米国仮出願第62/894496号、2019年8月30日出願、米国仮出願第62/859532号、2019年6月10日出願、米国仮出願第62/2019年8月30日提出の894541。これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
技術分野
本開示は、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を使用する白斑の局所治療に関する。
バックグラウンド
白斑は、メラニンを生成する細胞が死ぬか機能を停止したときに発生し、皮膚の色素沈着が斑状に失われる。非分節性白斑は、全身の皮膚の斑点の色素脱失を伴う。色素脱失は通常、顔、首、頭皮、および体の開口部の周りで発生する。色素脱失は、手や腕など、こすったり、衝撃を与えたり、その他の外傷を負ったりする傾向のある領域でも頻繁に見られる。分節性白斑は、限られた領域の体の片側に現れる色素脱失した皮膚の小さな斑点に関連している。
白斑は、世界中の人口の0.5%から2%に影響を与えると推定されている(KruegerC、SchallreuterKU。子供/青年および成人における白斑の世界的な有病率のレビュー。Int J Dermatol 2012; 51:1206-1212)。有病率は男性と女性で類似しており、肌のタイプや人種による症状の違いは知られていない。患者のほぼ50%が20歳より前に存在し、その多くは10歳より前に存在する(Rodrigues M、Ezzedine K、Hamzavi I、Pandya AG、Harris JE、VitiligoWorkingGroup。白斑の病因と分類における新しい発見。J Am Acad Dermatol 2017; 77:1-13)。一般化された(非分節性)白斑は最も一般的なタイプであり、症例の最大90%を占める(Taieb A、PicardoM.臨床診療。白斑。N Engl J Med 2009; 360:160-169)。白斑は、サットン母斑、甲状腺障害、若年性糖尿病、悪性貧血、アジソン病などの自己免疫疾患に関連している。病気の自然な経過は一般的に予測不可能であるが、それはしばしば進行性である。ある程度の自発的な再色素沈着は、患者の10%から20%で発生する可能性がある。ただし、通常、外観上は受け入れられない(Castanet J、OrtonneJP。白斑の病態生理。Clin Dermatol 1997:15:845-851)。
白斑は、患者の日々の機能に大きな心理的影響を及ぼし、治療せずに放置すると進行性の経過をたどるため、深刻な病気である。研究によると、白斑が生活の質、特に心理的障害に及ぼす影響は、乾癬やアトピ-性皮膚炎(AD)などの他の皮膚疾患と同様である(Linthorst Homan MW、Spuls PI、de Korte J、Bos JD、Sprangers MA 、van derVeenJP。白斑の負担:生活の質に関連する患者の特徴。J Am Acad Dermatol 2009; 61:411-420)。顔や手などの露出した皮膚の関与は、自尊心に大きな影響を及ぼし、最終的には心理的負担と生活の質につながる可能性がある(Silverberg JI、SilverbergNB。白斑の程度と分布および生活の質の障害との関連。JAMA Dermatol 2013; 149:159-164)。一部の社会では、影響を受けた個人に対する差別の程度まで、病気の受け入れと理解が不十分である(Yazdani Abyaneh MA、Griffith R、Falto-Aizpurua L、NouriK.白い斑点の暗い歴史。JAMA Dermatol 2014; 150:936)。白斑患者の約75%は、外観が中程度から重度に耐えられないと感じており、患者の41%は、状態を改善するためにできることはほとんどないと感じており、絶望感は時間とともに増加する(Salzer BA、SchallreuterKU。白斑患者の人格構造の調査およびカテコ-ルアミン代謝障害との関連の可能性。Dermatology 1995; 190:109-115)。研究では、患者の66%が自分の病気に苦しんでいると報告し、92%が汚名を着せられました(KruegerC、Panske A、SchallreuterKU。病気に関連する行動パターンと経験は、白斑のある子供と青年の生活の質に影響を与える。Int J Dermatol 2014; 53:43-50)。恥ずかしさや拒絶の恐れがあると、白斑患者は引きこもり、個人的関係と職業的関係の両方で社会的孤立につながる可能性がある。白斑の患者の大多数は、見知らぬ人に会ったり、新しい性的関係を始めたりするときに不安や困惑の感情を報告している(Porter J、Beuf A、Lerner Aetal。性的関係に対する白斑の影響。J Am Acad Dermatol 1990; 22:221-222)。さらに、臨床的うつ病またはうつ病の症状は白斑に関連している。白斑のある患者は、健康な対照(ライYC、イチイYW、ケネディC、シュワルツRA)よりもうつ病にかかる可能性が約5倍高かった。白斑とうつ病:観察研究の系統的レビュ-とメタアナリシス。Br J Dermatol 2017; 177:708-718; Osinubi O、Grainge MJ、Hong L、他白斑のある人の心理的併存症の有病率:系統的レビュ-とメタアナリシス。Br J Dermatol 2018; 178:863-878)。最近の分析によると、17のユニ-クな集団(n = 1711)にわたるうつ病のプ-ルされた有病率は29%でした(Wang G、Qiu D、Yang H、Liu W.白斑患者のうつ病の有病率とオッズ:メタアナリシス[2017年12月9日印刷前にオンラインで公開]。J EurAcadDermatolVenereol。土井:10.1111/jdv。14739)。
研究はまた、小児期に始まる白斑の発症は、自尊心に長期的な影響を与える可能性のある重大な心理的外傷と関連している可能性があることを示唆している。白斑の程度は、子供や青年の生活の質(QOL)障害、特に自己意識に関連しているが、いじめやからかいにも関連している。15～17歳のティ-ンエイジャ-は、すべての小児年齢層の中で最も自己意識を経験しているようである(Silverberg、前出)。小児白斑の若年成人患者の社会的発達と健康関連の生活の質を健康な対照と比較した研究では、陰性の小児期の経験を報告した白斑患者は、陰性の経験を報告しなかった患者よりも社会発達において有意に多くの問題を報告した。否定的な子供時代の経験は、成人期初期の健康関連の生活の質の低下と有意に関連していた(Linthorst Homan MW、De Korte J、Grootenhuis MA、Bos JD、Sprangers MA、Van Der Veen JP小児の白斑が成人の生活に及ぼす影響。Br J Dermatol 2008; 159(4):915-20)。白斑は、皮膚科で最も心理的に壊滅的な病気の1つと見なされている。
現在、白斑に対する承認された薬物治療はない。薬物は適応外使用されている。ただし、生成された臨床的証拠は、いくつかの小規模なランダム化比較試験で構成されている。白斑に使用されてきた適応外局所治療には、コルチコステロイド、カルシニュ-リン阻害剤、およびビタミンD類似体が含まれる。他の治療法には、経口薬、光線療法、およびいくつかの外科的方法(例えば、色素脱失病変へのメラノサイトの移植)が含まれる。これらの治療法のいずれかのエビデンスが低いため、白斑の治療に関する決定的な臨床的推奨を提案することはできず、白斑の管理は経験的であり、最新のコンセンサスガイドラインに基づいている。
白斑の病因には、メラノサイト内の内因性の欠陥と、これらの細胞を標的とする自己免疫が含まれる。メラノサイトがストレスを受けると、それらは自然免疫を活性化する炎症性シグナルを放出する。これは白斑の開始イベントを表す可能性がある。ヤヌスキナ-ゼは、白斑の病因に関与する主要な炎症性サイトカインの下流で作用する細胞内シグナル伝達酵素である。次に、酸化ストレス、細胞損傷、および先天性免疫細胞から分泌されるサイトカインが、皮膚細胞によるCXCL10の放出を引き起こし、CD8T細胞をその部位に動員する。活性化されたCD8T細胞は、IFN-γおよびその他の炎症性メディエ-タ-を産生して、メラノサイトを標的にして破壊する(Frisoli ML、HarrisJE。白斑:メカニズムの洞察は、新しい治療法につながる。J Allergy Clin Immunol 2017; 140:654-662)。IFN-γシグナル伝達は、ヤヌスキナ-ゼシグナル伝達物質および転写活性化因子(JAK-STAT)経路を利用する。JAKシグナル伝達の阻害は、白斑の治療に役割を果たす可能性がある。白斑患者にJAK阻害剤を投与した症例報告には、円形脱毛症と白斑の両方を患い、ルキソリチニブ20mg BIDを20週間経口投与した後、白斑に冒された領域の再成長と再色素沈着が見られた患者が含まれる(Harris JE、Rashighi M、Nguyen N、et al。白斑と円形脱毛症(AA)が併存している患者における経口ルキソリチニブの急速な皮膚再色素沈着。J Am Acad Dermatol 2016; 74:370-371)。別の報告では、ステロイド外用薬、タクロリムス軟膏、およびNB-UVB光線療法に反応がなく、5mg QDの経口トファシチニブで治療され、5か月の治療後にほぼ完全な再色素沈着をもたらした広範囲で進行性の白斑の患者(Craiglow BG、キングBA。白斑の治療のためのクエン酸トファシチニブ:病因指向療法。JAMA Dermatol 2015; 151:1110-1112)。最低1%のBSAが影響を受けた白斑の12人の参加者を対象に、局所ルキソリチニブクリ-ムを使用した20週間の非盲検試験があった。結果は、研究を完了した9人の参加者のうち7人(Rothstein B、Joshipura D、Saraiya A、etal。局所ヤヌスキナ-ゼ阻害剤ルキソリチニブによる白斑の治療。J Am Acad Dermatol 2017; 76:1054-1060)。同じグル-プが、オプションのNB-UVB治療を伴う追加の32週間延長試験を実施した(Joshipura D、Alomran A、Zancanaro P、Rosmarin D.局所ヤヌスキナ-ゼ阻害剤ルキソリチニブによる白斑の治療:32週間のオ-プンラベル延長試験オプションの狭帯域紫外線B.JAm Acad Dermatol 2018; 78:1205-1207)。5人の参加者が調査を完了し、そのうち3人がNB-UVBを受け取った。52週目(20週目32週目)の結果では、F VASIが92%、T-VASIが37%向上した。結果はまた、体幹病変に対する以前の光線療法および局所クリ-ム単剤療法に失敗した2人の参加者が併用療法後に反応したことを示した。さらに、参加者は治療中止後6か月でフォロ-アップされ、5人の参加者全員が最大40週間以上の反応を維持した。ただし、結果は、非盲検であり、サンプルサイズが非常に小さい研究からのものでした。したがって、白斑の治療におけるルキソリチニブクリ-ムの有効性は、異なる治療レジメンを除いたランダム化二重盲検ビヒクル対照試験でまだ臨床的に実証されていない。
白斑は、メラニンを生成する細胞が死ぬか機能を停止したときに発生し、皮膚の色素沈着が斑状に失われる。非分節性白斑は、全身の皮膚の斑点の色素脱失を伴う。色素脱失は通常、顔、首、頭皮、および体の開口部の周りで発生する。色素脱失は、手や腕など、こすったり、衝撃を与えたり、その他の外傷を負ったりする傾向のある領域でも頻繁に見られる。分節性白斑は、限られた領域の体の片側に現れる色素脱失した皮膚の小さな斑点に関連している。
白斑は、世界中の人口の0.5%から2%に影響を与えると推定されている(KruegerC、SchallreuterKU。子供/青年および成人における白斑の世界的な有病率のレビュー。Int J Dermatol 2012; 51:1206-1212)。有病率は男性と女性で類似しており、肌のタイプや人種による症状の違いは知られていない。患者のほぼ50%が20歳より前に存在し、その多くは10歳より前に存在する(Rodrigues M、Ezzedine K、Hamzavi I、Pandya AG、Harris JE、VitiligoWorkingGroup。白斑の病因と分類における新しい発見。J Am Acad Dermatol 2017; 77:1-13)。一般化された(非分節性)白斑は最も一般的なタイプであり、症例の最大90%を占める(Taieb A、PicardoM.臨床診療。白斑。N Engl J Med 2009; 360:160-169)。白斑は、サットン母斑、甲状腺障害、若年性糖尿病、悪性貧血、アジソン病などの自己免疫疾患に関連している。病気の自然な経過は一般的に予測不可能であるが、それはしばしば進行性である。ある程度の自発的な再色素沈着は、患者の10%から20%で発生する可能性がある。ただし、通常、外観上は受け入れられない(Castanet J、OrtonneJP。白斑の病態生理。Clin Dermatol 1997:15:845-851)。
白斑は、患者の日々の機能に大きな心理的影響を及ぼし、治療せずに放置すると進行性の経過をたどるため、深刻な病気である。研究によると、白斑が生活の質、特に心理的障害に及ぼす影響は、乾癬やアトピ-性皮膚炎(AD)などの他の皮膚疾患と同様である(Linthorst Homan MW、Spuls PI、de Korte J、Bos JD、Sprangers MA 、van derVeenJP。白斑の負担:生活の質に関連する患者の特徴。J Am Acad Dermatol 2009; 61:411-420)。顔や手などの露出した皮膚の関与は、自尊心に大きな影響を及ぼし、最終的には心理的負担と生活の質につながる可能性がある(Silverberg JI、SilverbergNB。白斑の程度と分布および生活の質の障害との関連。JAMA Dermatol 2013; 149:159-164)。一部の社会では、影響を受けた個人に対する差別の程度まで、病気の受け入れと理解が不十分である(Yazdani Abyaneh MA、Griffith R、Falto-Aizpurua L、NouriK.白い斑点の暗い歴史。JAMA Dermatol 2014; 150:936)。白斑患者の約75%は、外観が中程度から重度に耐えられないと感じており、患者の41%は、状態を改善するためにできることはほとんどないと感じており、絶望感は時間とともに増加する(Salzer BA、SchallreuterKU。白斑患者の人格構造の調査およびカテコ-ルアミン代謝障害との関連の可能性。Dermatology 1995; 190:109-115)。研究では、患者の66%が自分の病気に苦しんでいると報告し、92%が汚名を着せられました(KruegerC、Panske A、SchallreuterKU。病気に関連する行動パターンと経験は、白斑のある子供と青年の生活の質に影響を与える。Int J Dermatol 2014; 53:43-50)。恥ずかしさや拒絶の恐れがあると、白斑患者は引きこもり、個人的関係と職業的関係の両方で社会的孤立につながる可能性がある。白斑の患者の大多数は、見知らぬ人に会ったり、新しい性的関係を始めたりするときに不安や困惑の感情を報告している(Porter J、Beuf A、Lerner Aetal。性的関係に対する白斑の影響。J Am Acad Dermatol 1990; 22:221-222)。さらに、臨床的うつ病またはうつ病の症状は白斑に関連している。白斑のある患者は、健康な対照(ライYC、イチイYW、ケネディC、シュワルツRA)よりもうつ病にかかる可能性が約5倍高かった。白斑とうつ病:観察研究の系統的レビュ-とメタアナリシス。Br J Dermatol 2017; 177:708-718; Osinubi O、Grainge MJ、Hong L、他白斑のある人の心理的併存症の有病率:系統的レビュ-とメタアナリシス。Br J Dermatol 2018; 178:863-878)。最近の分析によると、17のユニ-クな集団(n = 1711)にわたるうつ病のプ-ルされた有病率は29%でした(Wang G、Qiu D、Yang H、Liu W.白斑患者のうつ病の有病率とオッズ:メタアナリシス[2017年12月9日印刷前にオンラインで公開]。J EurAcadDermatolVenereol。土井:10.1111/jdv。14739)。
研究はまた、小児期に始まる白斑の発症は、自尊心に長期的な影響を与える可能性のある重大な心理的外傷と関連している可能性があることを示唆している。白斑の程度は、子供や青年の生活の質(QOL)障害、特に自己意識に関連しているが、いじめやからかいにも関連している。15～17歳のティ-ンエイジャ-は、すべての小児年齢層の中で最も自己意識を経験しているようである(Silverberg、前出)。小児白斑の若年成人患者の社会的発達と健康関連の生活の質を健康な対照と比較した研究では、陰性の小児期の経験を報告した白斑患者は、陰性の経験を報告しなかった患者よりも社会発達において有意に多くの問題を報告した。否定的な子供時代の経験は、成人期初期の健康関連の生活の質の低下と有意に関連していた(Linthorst Homan MW、De Korte J、Grootenhuis MA、Bos JD、Sprangers MA、Van Der Veen JP小児の白斑が成人の生活に及ぼす影響。Br J Dermatol 2008; 159(4):915-20)。白斑は、皮膚科で最も心理的に壊滅的な病気の1つと見なされている。
現在、白斑に対する承認された薬物治療はない。薬物は適応外使用されている。ただし、生成された臨床的証拠は、いくつかの小規模なランダム化比較試験で構成されている。白斑に使用されてきた適応外局所治療には、コルチコステロイド、カルシニュ-リン阻害剤、およびビタミンD類似体が含まれる。他の治療法には、経口薬、光線療法、およびいくつかの外科的方法(例えば、色素脱失病変へのメラノサイトの移植)が含まれる。これらの治療法のいずれかのエビデンスが低いため、白斑の治療に関する決定的な臨床的推奨を提案することはできず、白斑の管理は経験的であり、最新のコンセンサスガイドラインに基づいている。
白斑の病因には、メラノサイト内の内因性の欠陥と、これらの細胞を標的とする自己免疫が含まれる。メラノサイトがストレスを受けると、それらは自然免疫を活性化する炎症性シグナルを放出する。これは白斑の開始イベントを表す可能性がある。ヤヌスキナ-ゼは、白斑の病因に関与する主要な炎症性サイトカインの下流で作用する細胞内シグナル伝達酵素である。次に、酸化ストレス、細胞損傷、および先天性免疫細胞から分泌されるサイトカインが、皮膚細胞によるCXCL10の放出を引き起こし、CD8T細胞をその部位に動員する。活性化されたCD8T細胞は、IFN-γおよびその他の炎症性メディエ-タ-を産生して、メラノサイトを標的にして破壊する(Frisoli ML、HarrisJE。白斑:メカニズムの洞察は、新しい治療法につながる。J Allergy Clin Immunol 2017; 140:654-662)。IFN-γシグナル伝達は、ヤヌスキナ-ゼシグナル伝達物質および転写活性化因子(JAK-STAT)経路を利用する。JAKシグナル伝達の阻害は、白斑の治療に役割を果たす可能性がある。白斑患者にJAK阻害剤を投与した症例報告には、円形脱毛症と白斑の両方を患い、ルキソリチニブ20mg BIDを20週間経口投与した後、白斑に冒された領域の再成長と再色素沈着が見られた患者が含まれる(Harris JE、Rashighi M、Nguyen N、et al。白斑と円形脱毛症(AA)が併存している患者における経口ルキソリチニブの急速な皮膚再色素沈着。J Am Acad Dermatol 2016; 74:370-371)。別の報告では、ステロイド外用薬、タクロリムス軟膏、およびNB-UVB光線療法に反応がなく、5mg QDの経口トファシチニブで治療され、5か月の治療後にほぼ完全な再色素沈着をもたらした広範囲で進行性の白斑の患者(Craiglow BG、キングBA。白斑の治療のためのクエン酸トファシチニブ:病因指向療法。JAMA Dermatol 2015; 151:1110-1112)。最低1%のBSAが影響を受けた白斑の12人の参加者を対象に、局所ルキソリチニブクリ-ムを使用した20週間の非盲検試験があった。結果は、研究を完了した9人の参加者のうち7人(Rothstein B、Joshipura D、Saraiya A、etal。局所ヤヌスキナ-ゼ阻害剤ルキソリチニブによる白斑の治療。J Am Acad Dermatol 2017; 76:1054-1060)。同じグル-プが、オプションのNB-UVB治療を伴う追加の32週間延長試験を実施した(Joshipura D、Alomran A、Zancanaro P、Rosmarin D.局所ヤヌスキナ-ゼ阻害剤ルキソリチニブによる白斑の治療:32週間のオ-プンラベル延長試験オプションの狭帯域紫外線B.JAm Acad Dermatol 2018; 78:1205-1207)。5人の参加者が調査を完了し、そのうち3人がNB-UVBを受け取った。52週目(20週目32週目)の結果では、F VASIが92%、T-VASIが37%向上した。結果はまた、体幹病変に対する以前の光線療法および局所クリ-ム単剤療法に失敗した2人の参加者が併用療法後に反応したことを示した。さらに、参加者は治療中止後6か月でフォロ-アップされ、5人の参加者全員が最大40週間以上の反応を維持した。ただし、結果は、非盲検であり、サンプルサイズが非常に小さい研究からのものでした。したがって、白斑の治療におけるルキソリチニブクリ-ムの有効性は、異なる治療レジメンを除いたランダム化二重盲検ビヒクル対照試験でまだ臨床的に実証されていない。
まとめ
したがって、本発明は、とりわけ、白斑に罹患している患者を、0.15%QD、0.5%QD、1.5%QD、または1.5%BIDでルキソリチニブクリ-ムで治療する方法を提供する。
本開示はさらに、本明細書に記載の方法のいずれかで使用するためのルキソリチニブ組成物またはクリ-ムを提供する。
本開示はまた、本明細書に記載の方法のいずれかで使用するための薬剤を製造するためのルキソリチニブ組成物またはクリ-ムの使用を提供する。
本発明の1つまたは複数の実施形態の詳細は、添付の図および以下の説明に示されている。本発明の他の特徴、目的、および利点は、説明および図面、ならびに特許請求の範囲から明らかになるであろう。
したがって、本発明は、とりわけ、白斑に罹患している患者を、0.15%QD、0.5%QD、1.5%QD、または1.5%BIDでルキソリチニブクリ-ムで治療する方法を提供する。
本開示はさらに、本明細書に記載の方法のいずれかで使用するためのルキソリチニブ組成物またはクリ-ムを提供する。
本開示はまた、本明細書に記載の方法のいずれかで使用するための薬剤を製造するためのルキソリチニブ組成物またはクリ-ムの使用を提供する。
本発明の1つまたは複数の実施形態の詳細は、添付の図および以下の説明に示されている。本発明の他の特徴、目的、および利点は、説明および図面、ならびに特許請求の範囲から明らかになるであろう。
詳細な説明
ルキソリチニブ((R)-3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾ-ル-1-イル)-3-シクロペンチルプロパンニトリル)(INCB018424と呼ばれることもある)、以下に示す構造を有し、その薬学的に許容される塩は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第7,598,257号に以前に記載されている。ルキソリチニブホスフェ-トは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第8,722,693号に記載されている。本開示は、とりわけ、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を使用して一般化された白斑を治療する方法を記載している。
ルキソリチニブ
治療法
したがって、本発明は、白斑に罹患している患者の、ルキソリチニブクリ-ム0.15%QD、0.5%QD、1.5%QD、または1.5%BIDによる治療を提供する。すべてのパ-センテ-ジは、遊離塩基ベ-スで、クリ-ム中のルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩(例えば、リン酸ルキソリチニブ)の(w/w)ベ-スである。
別の実施形態では、本開示は、患者の白斑を治療する方法を提供し、それを必要とする患者に、約0.15%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物(例えば、クリ-ム)を投与することを含む。無料ベ-スベ-ス、1日1回。別の実施形態では、本開示は、患者の白斑を治療する方法を提供し、それを必要とする患者に、約0.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物(例えば、クリ-ム)を投与することを含む。無料ベ-スベ-ス、1日1回。別の実施形態では、本開示は、患者の白斑を治療する方法を提供し、それを必要とする患者に、約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物(例えば、クリ-ム)を投与することを含む。無料ベ-スベ-ス、1日1回。別の実施形態では、本開示は、患者の白斑を治療する方法を提供し、それを必要とする患者に、約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物(例えば、クリ-ム)を投与することを含む。無料ベ-スベ-ス、1日2回。
いくつかの実施形態では、患者は、ルキソリチニブクリ-ム1.5%BIDを最大24週間投与される。
いくつかの実施形態では、患者は、ルキソリチニブクリ-ム1.5%BIDを最大52週間投与される。
いくつかの実施形態では、患者は、ルキソリチニブクリ-ム1.5%QDを最大24週間投与される。
いくつかの実施形態では、患者は、ルキソリチニブクリ-ム1.5%QDを最大52週間投与される。
いくつかの実施形態では、患者は、ルキソリチニブクリ-ム0.5%QDを最大24週間投与される。
いくつかの実施形態では、患者は、最大52週間、0.5%QDのルキソリチニブクリ-ムを投与される。
いくつかの実施形態では、患者は、ルキソリチニブクリ-ム0.15%QDを最大24週間投与される。
いくつかの実施形態では、患者は、ルキソリチニブクリ-ム0.15%QDを最大52週間投与される。
別の実施形態では、本開示は、患者の白斑を治療する方法を提供し、それを必要とする患者に、遊離塩基ベ-スで約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含むクリ-ムを2回投与することを含む。日。いくつかの実施形態において、クリ-ムは、遊離塩基ベ-スで1.5%w/wのリン酸ルキソリチニブを含む。いくつかの実施形態では、患者は、顔面白斑領域スコアリング指数において25%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、顔面白斑領域スコアリング指数において50%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、顔面白斑領域スコアリング指数において75%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、顔面白斑領域スコアリング指数において90%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、全身白斑面積スコアリング指数において25%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、全身白斑面積スコアリング指数において50%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、全身白斑面積スコアリング指数において75%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、0(白い斑点なし)または1(軽度)の顔面患者の全体的な白斑評価応答、およびベ-スラインからの少なくとも1ポイントの減少を達成する。患者は、0(クリア)または1(ほぼクリア)の顔面医師のグロ-バル白斑評価を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、0(明確)または1(ほぼ明確)の総医師の全体的な白斑評価を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、1(非常に改善された)または2(非常に改善された)の白斑の変化の患者全体的な印象を達成する。
さらなる実施形態において、本開示は、それを必要とする患者に、遊離塩基ベ-スで約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含むクリ-ムを1回投与することを含む、患者の白斑を治療する方法を提供する。1日あたり。
いくつかの実施形態において、クリ-ムは、遊離塩基ベ-スで1.5%w/wのリン酸ルキソリチニブを含む。いくつかの実施形態では、患者は、顔面白斑領域スコアリング指数において25%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、顔面白斑領域スコアリング指数において50%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、顔面白斑領域スコアリング指数において75%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、顔面白斑領域スコアリング指数において90%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、全身白斑面積スコアリング指数において25%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、全身白斑面積スコアリング指数において50%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、全身白斑面積スコアリング指数において75%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、0(白い斑点なし)または1(軽度)の顔面患者の全体的な白斑評価応答、およびベ-スラインからの少なくとも1ポイントの減少を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、0(透明)または1(ほぼ透明)の顔面医師の全体的な白斑評価を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、0(明確)または1(ほぼ明確)の総医師の全体的な白斑評価を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、1(非常に改善された)または2(非常に改善された)の白斑の変化の患者全体的な印象を達成する。
別の実施形態では、本開示は、患者の白斑を治療する方法を提供し、それを必要とする患者に、遊離塩基ベ-スで約0.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含むクリ-ムを1回あたり1回投与することを含む。日。いくつかの実施形態において、クリ-ムは、遊離塩基ベ-スで0.5%w/wのリン酸ルキソリチニブを含む。いくつかの実施形態では、患者は、顔面白斑領域スコアリング指数において25%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、顔面白斑領域スコアリング指数において50%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、顔面白斑領域スコアリング指数において75%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、顔面白斑領域スコアリング指数において90%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、全身白斑面積スコアリング指数において25%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、全身白斑面積スコアリング指数において50%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、全身白斑面積スコアリング指数において75%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、0(白い斑点なし)または1(軽度)の顔面患者の全体的な白斑評価応答、およびベ-スラインからの少なくとも1ポイントの減少を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、0(透明)または1(ほぼ透明)の顔面医師の全体的な白斑評価を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、0(明確)または1(ほぼ明確)の総医師の全体的な白斑評価を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、1(非常に改善された)または2(非常に改善された)の白斑の変化の患者全体的な印象を達成する。
別の実施形態では、本開示は、患者の白斑を治療する方法を提供し、それを必要とする患者に、遊離塩基ベ-スで約0.15%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含むクリ-ムを1回あたり1回投与することを含む。日。いくつかの実施形態において、クリ-ムは、遊離塩基ベ-スで0.15%w/wのリン酸ルキソリチニブを含む。いくつかの実施形態では、患者は、顔面白斑領域スコアリング指数において25%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、顔面白斑領域スコアリング指数において50%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、顔面白斑領域スコアリング指数において75%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、顔面白斑領域スコアリング指数において90%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、全身白斑面積スコアリング指数において25%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、全身白斑面積スコアリング指数において50%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、全身白斑面積スコアリング指数において75%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、0(白い斑点なし)または1(軽度)の顔面患者の全体的な白斑評価応答、およびベ-スラインからの少なくとも1ポイントの減少を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、0(透明)または1(ほぼ透明)の顔面医師の全体的な白斑評価を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、0(明確)または1(ほぼ明確)の総医師の全体的な白斑評価を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、1(非常に改善された)または2(非常に改善された)の白斑の変化の患者全体的な印象を達成する。
さらなる実施形態において、本開示は、医薬組成物(例えば、クリ-ム)を患者の患部皮膚領域に局所投与することを含む、患者における白斑の治療を提供し、組成物は、約0.15%、約0.5%、または約1.5を含む。遊離塩基ベ-スの組成物(またはクリ-ム)(w/w)の重量による%ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩。
いくつかの実施形態において、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩は、リン酸ルキソリチニブである。いくつかの実施形態では、組成物はクリ-ムである。
いくつかの実施形態では、組成物(またはクリ-ム)は、遊離塩基ベ-スで0.15%のリン酸ルキソリチニブを含み、患者の皮膚に1日1回(QD)投与される。
いくつかの実施形態では、組成物(またはクリ-ム)は、遊離塩基ベ-スで0.5%のリン酸ルキソリチニブを含み、患者の皮膚に1日1回(QD)投与される。
いくつかの実施形態では、組成物(またはクリ-ム)は、遊離塩基ベ-スで1.5%のリン酸ルキソリチニブを含み、患者の皮膚に1日1回(QD)投与される。
いくつかの実施形態では、組成物(またはクリ-ム)は、遊離塩基ベ-スで1.5%のリン酸ルキソリチニブを含み、患者の皮膚に1日2回(BID)投与される。
いくつかの実施形態では、60グラム以下の組成物(またはクリ-ム)が4日間で投与される。
いくつかの実施形態では、患者の冒された皮膚領域は、患者の顔の冒された皮膚である。
いくつかの実施形態では、患者の影響を受けた皮膚領域は、患者の顔および体の影響を受けた皮膚領域である。
いくつかの実施形態では、患者の患部皮膚領域は、患者の体幹の患部皮膚である。
いくつかの実施形態では、患者の冒された皮膚領域は、上肢の冒された皮膚である。
いくつかの実施形態では、患者の冒された皮膚領域は、下肢の冒された皮膚である。
いくつかの実施形態では、患者の患部皮膚領域は、手の患部皮膚である。
いくつかの実施形態では、患者の患部皮膚領域は、足の患部皮膚である。
いくつかの実施形態では、患者の患部皮膚領域は、頭頸部の患部皮膚である。
いくつかの実施形態では、患者は、頭頸部の白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、4週目に頭と首の白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成する。または第8週。または第12週。または18週目。または24週目。または28週目。または34週目。または40週目。または46週目。または52週目。
いくつかの実施形態では、患者は、上肢の白斑領域スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、4週目に上肢の白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成する。または第8週。または第12週。または18週目。または24週目。または28週目。または34週目。または40週目。または46週目。または52週目。
いくつかの実施形態では、患者は、下肢の白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、4週目に下肢の白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成する。または第8週。または第12週。または18週目。または24週目。または28週目。または34週目。または40週目。または46週目。または52週目。
いくつかの実施形態では、患者は、手の白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、4週目に手で白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成する。または第8週。または第12週。または18週目。または24週目。または28週目。または34週目。または40週目。または46週目。または52週目。
いくつかの実施形態では、患者は、足の白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、4週目に足の白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成する。または第8週。または第12週。または18週目。または24週目。または28週目。または34週目。または40週目。または46週目。または52週目。
いくつかの実施形態では、患者は、頭頸部の白斑面積スコアリング指数スコアの75%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、4週目に頭と首の白斑面積スコアリング指数スコアの75%以上の改善を達成する。または第8週。または第12週。または18週目。または24週目。または28週目。または34週目。または40週目。または46週目。または52週目。
いくつかの実施形態では、患者は、上肢の白斑領域スコアリング指数スコアの75%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、4週目に上肢の白斑面積スコアリング指数スコアの75%以上の改善を達成する。または第8週。または第12週。または18週目。または24週目。または28週目。または34週目。または40週目。または46週目。または52週目。
いくつかの実施形態では、患者は、下肢の白斑面積スコアリング指数スコアの75%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、4週目に下肢の白斑面積スコアリング指数スコアの75%以上の改善を達成する。または第8週。または第12週。または18週目。または24週目。または28週目。または34週目。または40週目。または46週目。または52週目。いくつかの実施形態では、患者は、手の白斑面積スコアリング指数スコアの75%以上の改善を達成する。
いくつかの実施形態では、患者は、足の白斑面積スコアリング指数スコアの75%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、4週目に足の白斑面積スコアリング指数スコアの75%以上の改善を達成する。または第8週。または第12週。または18週目。または24週目。または28週目。または34週目。または40週目。または46週目。または52週目。
いくつかの実施形態では、患者は、頭頸部の白斑面積スコアリング指数スコアの25%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、4週目に頭と首の白斑面積スコアリング指数スコアの25%以上の改善を達成する。または第8週。または第12週。または18週目。または24週目。または28週目。または34週目。または40週目。または46週目。または52週目。
いくつかの実施形態では、患者は、上肢の白斑領域スコアリング指数スコアの25%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、4週目に上肢の白斑面積スコアリング指数スコアの25%以上の改善を達成する。または第8週。または第12週。または18週目。または24週目。または28週目。または34週目。または40週目。または46週目。または52週目。
いくつかの実施形態では、患者は、下肢の白斑面積スコアリング指数スコアの25%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、4週目に下肢の白斑面積スコアリング指数スコアの25%以上の改善を達成する。または第8週。または第12週。または18週目。または24週目。または28週目。または34週目。または40週目。または46週目。または52週目。
いくつかの実施形態では、患者は、手の白斑面積スコアリング指数スコアの25%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、4週目に手で白斑面積スコアリング指数スコアの25%以上の改善を達成する。または第8週。または第12週。または18週目。または24週目。または28週目。または34週目。または40週目。または46週目。または52週目。
いくつかの実施形態では、患者は、足の白斑面積スコアリング指数スコアの25%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、4週目に足の白斑面積スコアリング指数スコアの25%以上の改善を達成する。または第8週。または第12週。または18週目。または24週目。または28週目。または34週目。または40週目。または46週目。または52週目。
いくつかの実施形態では、患者は全身性白斑に苦しんでいる。
いくつかの実施形態では、患者は分節性白斑に苦しんでいる。
いくつかの実施形態では、患者は分節性白斑に苦しんでおり、顔面白斑面積スコアリング指数スコアにおいて25%以上の改善を達成している。いくつかの実施形態では、患者は分節性白斑に苦しんでおり、第4週で顔面白斑面積スコアリング指数スコアの25%以上の改善を達成している。または第8週。または第12週。または18週目。または24週目。または28週目。または34週目。または40週目。または46週目。または52週目。
いくつかの実施形態では、患者は分節性白斑に苦しんでおり、顔面白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成している。いくつかの実施形態では、患者は分節性白斑に苦しんでおり、第4週で顔面白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成している。または第8週。または第12週。または18週目。または24週目。または28週目。または34週目。または40週目。または46週目。または52週目。
いくつかの実施形態では、患者は分節性白斑に苦しんでおり、顔面白斑面積スコアリング指数スコアの75%以上の改善を達成している。いくつかの実施形態では、患者は分節性白斑に苦しんでおり、第4週で顔面白斑面積スコアリング指数スコアの75%以上の改善を達成している。または第8週。または第12週。または18週目。または24週目。または28週目。または34週目。または40週目。または46週目。または52週目。
いくつかの実施形態では、患者は分節性白斑に苦しんでおり、顔面白斑面積スコアリング指数スコアの90%以上の改善を達成している。いくつかの実施形態では、患者は分節性白斑に苦しんでおり、第4週で顔面白斑面積スコアリング指数スコアの90%以上の改善を達成している。または第8週。または第12週。または18週目。または24週目。または28週目。または34週目。または40週目。または46週目。または52週目。
いくつかの実施形態では、患者は分節性白斑に苦しんでおり、全身白斑面積スコアリング指数スコアの25%以上の改善を達成している。いくつかの実施形態では、患者は分節性白斑に苦しんでおり、第4週で全身白斑面積スコアリング指数スコアの25%以上の改善を達成している。または第8週。または第12週。または18週目。または24週目。または28週目。または34週目。または40週目。または46週目。または52週目。
いくつかの実施形態では、患者は分節性白斑に苦しんでおり、全身白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成している。いくつかの実施形態では、患者は分節性白斑に苦しんでおり、第4週で全身白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成している。または第8週。または第12週。または18週目。または24週目。または28週目。または34週目。または40週目。または46週目。または52週目。
いくつかの実施形態では、患者は分節性白斑に苦しんでおり、全身白斑面積スコアリング指数スコアの75%以上の改善を達成している。いくつかの実施形態では、患者は分節性白斑に苦しんでおり、第4週で全身白斑面積スコアリング指数スコアの75%以上の改善を達成している。または第8週。または第12週。または18週目。または24週目。または28週目。または34週目。または40週目。または46週目。または52週目。
いくつかの実施形態では、患者は分節性白斑に苦しんでおり、全身白斑面積スコアリング指数スコアの90%以上の改善を達成している。いくつかの実施形態では、患者は分節性白斑に苦しんでおり、第4週で全身白斑面積スコアリング指数スコアの90%以上の改善を達成している。または第8週。または第12週。または18週目。または24週目。または28週目。または34週目。または40週目。または46週目。または52週目。
いくつかの実施形態では、患者は白人である。
いくつかの実施形態では、患者は非白人である。
いくつかの実施形態では、患者は女性である。
いくつかの実施形態では、患者は男性である。
いくつかの実施形態では、患者は、フィッツパトリックスケ-ルタイプI、II、またはIIIの皮膚タイプを有する。
いくつかの実施形態では、患者は、ベ-スラインで1.5%以下の顔面BSAを有する。
いくつかの実施形態では、患者は、ベ-スラインで0.75から1.5未満のF-VASIスコアを有する。
いくつかの実施形態では、患者はベ-スラインで安定した白斑を有する。
いくつかの実施形態では、患者はベ-スラインで進行性白斑を有する。たとえば、進行性白斑のある患者は、新しい病変および/または活動性疾患の他の客観的な臨床徴候(たとえば、紙吹雪のような斑点および/または三クロム病変)を経験する。
いくつかの実施形態では、患者は、ベ-スラインで少なくとも5年の疾患期間を有する。
いくつかの実施形態では、患者は、ベ-スラインで少なくとも10年の疾患期間を有する。
いくつかの実施形態では、患者は、ベ-スラインで少なくとも20年の疾患期間を有する。
いくつかの実施形態では、患者は以前に局所コルチコステロイドで治療されていた。
いくつかの実施形態では、患者は、20%以下の総BSAを有する。
いくつかの実施形態では、患者は10%以上の総BSAを有する。いくつかの実施形態では、患者は、10%を超える総BSAを有する。
いくつかの実施形態では、患者は15%以上の総BSAを有する。いくつかの実施形態では、患者は、15%を超える総BSAを有する。
いくつかの実施形態では、患者は、20%以上の総BSAを有する。いくつかの実施形態では、患者は、20%を超える総BSAを有する。
いくつかの実施形態において、患者は、長期にわたる白斑を有する。
いくつかの実施形態では、患者は、1.5%を超える白斑(F-BSA)の影響を受けた%の顔面体表面積を有する。
いくつかの実施形態では、患者は、1.5%を超える白斑(F-BSA)の影響を受けた%の顔面体表面積を有し、24週で顔面白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成する。
いくつかの実施形態では、患者は、(i)顔面の0.5%以上の体表面積(BSA)、(ii)非顔面領域の3%以上のBSA、および(iii)色素脱失領域を伴う全身性白斑に苦しんでいる。全身が10%BSAを超えないこと。
いくつかの実施形態では、患者は、(i)顔面の0.5%以上の体表面積(BSA)、(ii)非顔面領域の3%以上のBSA、および(iii)色素脱失領域を伴う全身性白斑に苦しんでいる。全身が20%BSAを超えないこと。
白斑に悩まされている合計%BSA(顔面および非顔面領域を含む)は、Palmarメソッドをガイドとして使用し、手のひらに5桁を加え、指を一緒に押し込み、親指を横に押し込んだ状態(手形)で、0.1%に最も近い値に概算できる。%BSAおよび親指は0.1%BSA。
いくつかの実施形態では、患者は12歳以上の個人である。
いくつかの実施形態では、患者は50歳以下の個人である。
いくつかの実施形態では、患者は、12歳から50歳の個人である。
いくつかの実施形態では、患者は成人である。
いくつかの実施形態では、患者は青年期である。
いくつかの実施形態では、患者は、フィッツパトリックスケ-ルタイプIまたはIIの皮膚タイプを有する。
いくつかの実施形態では、患者は、フィッツパトリックスケ-ルタイプIII、IV、V、またはVI皮膚タイプを有する。
いくつかの実施形態では、患者は以下ではない:
(i)患部の顔面領域内に色素性の髪がない患者。
(ii)非一般化型の白斑(分節性白斑を含むがこれらに限定されない)または白斑または他の皮膚色素脱失障害(ぶち症、白色粃糠疹、癜風、炎症後を含むがこれらに限定されない)の他の鑑別診断を有する患者色素脱失、進行性黄斑低メラニン症、白斑、化学的白斑、および癜風);
(iii)白斑または他の色素沈着領域の過去の治療のために漂白以外の色素脱失治療を以前に使用した患者。と
(iv)以前に(a)活動性の急性細菌、真菌、またはウイルス性皮膚感染症を使用した患者。(b)血栓症の病歴(深部静脈血栓症(DVT)、肺塞栓症(PE)または動脈血栓症を含む); (c)不安定狭心症、治験薬投与の1日目から6か月以内の急性心筋梗塞、ニュ-ヨ-ク心臓協会クラスIIIまたはIVうっ血性心不全、および治療を必要とする不整脈または制御不能な高血圧(血圧)を含む、臨床的に重大または制御不能な心臓病> 150/90mmHg); (d)現在の肝疾患(既知のB型またはC型肝炎を含み、肝臓または胆管の異常を伴う); (e)スクリ-ニング前の1年以内のアルコ-ル依存症または薬物依存症の病歴、または医師の意見によれば、投与スケジュ-ルおよび治療評価を遵守する参加者の能力を妨げる現在のアルコ-ルまたは薬物使用。(f)司法当局または行政当局のいずれかによって発行された命令によるメンタルヘルス機関。
(v)スクリ-ニング時に検査値のいずれかを有する患者(a)ヘモグロビン(<10g/dL); (b)肝機能検査:アスパラギン酸アミノトランスフェラ-ゼまたはアラニンアミノトランスフェラ-ゼ≧2×正常上限。またはアルカリホスファタ-ゼおよび/またはビリルビン>1.5×正常上限; (c)透析中の重度の腎疾患(血清クレアチニン> 2mg/dL); (d)医師によって決定された、スクリ-ニング時の臨床的に有意な異常な甲状腺刺激ホルモンまたは遊離T4;または(e)HIV抗体のスクリ-ニングで陽性の血清学的検査結果。
(vi)肥満度指数が17未満または40kg/m2を超える患者。と
(vii)妊娠中または授乳中。
いくつかの実施形態では、患者は以下ではない:
(i)患部の顔面領域内に色素性の髪がない患者。
(ii)非一般化型の白斑(分節性白斑を含むがこれらに限定されない)または白斑または他の皮膚色素脱失障害(ぶち症、白色粃糠疹、癜風、炎症後を含むがこれらに限定されない)の他の鑑別診断を有する患者色素脱失、進行性黄斑低メラニン症、白斑、化学的白斑、および癜風);
(iii)白斑または他の色素沈着領域の過去の治療のために漂白以外の色素脱失治療を以前に使用した患者。と
(iv)以前に(a)活動性の急性細菌、真菌、またはウイルス性皮膚感染症を使用した患者。(b)血栓症の病歴(深部静脈血栓症(DVT)、肺塞栓症(PE)または動脈血栓症を含む); (c)不安定狭心症、治験薬投与の1日目から6か月以内の急性心筋梗塞、ニュ-ヨ-ク心臓協会クラスIIIまたはIVうっ血性心不全、および治療を必要とする不整脈または制御不能な高血圧(血圧)を含む、臨床的に重大または制御不能な心臓病> 150/90mmHg); (d)現在の肝疾患(既知のB型またはC型肝炎を含み、肝臓または胆管の異常を伴う); (e)スクリ-ニング前の1年以内のアルコ-ル依存症または薬物依存症の病歴、または医師の意見によれば、投与スケジュ-ルおよび治療評価を遵守する参加者の能力を妨げる現在のアルコ-ルまたは薬物使用。(f)司法当局または行政当局のいずれかによって発行された命令によるメンタルヘルス機関。
(v)スクリ-ニング時に検査値のいずれかを有する患者(a)ヘモグロビン(<10g/dL); (b)肝機能検査:アスパラギン酸アミノトランスフェラ-ゼまたはアラニンアミノトランスフェラ-ゼ≧2×正常上限。またはアルカリホスファタ-ゼおよび/またはビリルビン>1.5×正常上限; (c)透析時の重度の腎疾患(血清クレアチニン> 2mg/dL); (d)医師によって決定された、スクリ-ニング時の臨床的に有意な異常な甲状腺刺激ホルモンまたは遊離T4;または(e)HIV抗体のスクリ-ニングで陽性の血清学的検査結果。
(vi)肥満度指数が17未満または40kg/m2を超える患者。また
(vii)妊娠中または授乳中。
いくつかの実施形態では、患者は、全身的または局所的なJAK阻害剤を以前に受けていなかった。
いくつかの実施形態では、この方法は、患部に局所薬を投与することを含まない(コルチコステロイド、カルシニュ-リン、およびホスホジエステラ-ゼ4型阻害剤またはレチノイドを含むがこれらに限定されない)。いくつかの実施形態では、この方法は、組成物(またはクリ-ム)での治療の開始後1週間以内に、患部に局所薬(コルチコステロイド、カルシニュ-リン、およびホスホジエステラ-ゼ4型阻害剤を含むがこれらに限定されない)を投与することを含まない。レチノイド)。
いくつかの実施形態では、この方法は、メラノサイト刺激剤(アファメラノチドを含むがこれらに限定されない)、免疫調節全身薬(コルチコステロイド、メトトレキサ-ト、シクロスポリンを含むがこれらに限定されない)、皮膚感受性を高める可能性のある全身療法の投与を含まない。UV /可視光または衝撃皮膚色素沈着(テトラサイクリンおよびメトキシソラレンを含むがこれらに限定されない)、および生ワクチン。いくつかの実施形態では、この方法は、組成物(またはクリ-ム)での治療の開始後4週間以内に、メラノサイト刺激剤(アファメラノチドを含むがこれに限定されない)、免疫調節全身薬(コルチコステロイド、メトトレキサ-ト、シクロスポリン)、UV /可視光に対する皮膚の感受性を高めたり、皮膚の色素沈着に影響を与えたりする可能性のある全身療法(テトラサイクリンとメトキシソラレンを含むがこれらに限定されない)、および生ワクチン。
いくつかの実施形態では、この方法は、レ-ザ-または任意の種類の光線療法(日焼けベッドまたは意図的なUV曝露を含むがこれらに限定されない)を投与することを含まない。いくつかの実施形態では、この方法は、組成物(またはクリ-ム)による治療の開始後8週間以内に、レ-ザ-または任意の種類の光線療法(日焼けベッドまたは意図的なUV曝露を含むがこれらに限定されない)を含まない。
いくつかの実施形態では、この方法は、白斑の治療のために生物学的製剤を投与することを含まない。いくつかの実施形態では、この方法は、組成物(またはクリ-ム)での治療の開始後12週間以内に、白斑の治療のための生物学的製剤を投与することを含まない。
いくつかの実施形態では、患者は以前に光線療法を受けた(例えば、狭帯域紫外線B光線療法、ソラレン紫外線A光線化学療法、またはエキシマレ-ザ-を含む)。
いくつかの実施形態では、患者は、顔面白斑面積スコアリング指数(F-VASI50)において50%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、顔面白斑面積スコアリング指数(F-VASI75)において75%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、顔面白斑面積スコアリング指数(F-VASI90)において90%以上の改善を達成する。
いくつかの実施形態では、患者は、24週目に顔面白斑面積スコアリング指数(F-VASI75)の75%以上の改善を達成する。
いくつかの実施形態では、患者は、52週目に顔面白斑面積スコアリング指数(F-VASI75)の75%以上の改善を達成する。
いくつかの実施形態では、患者は、24週目に顔面白斑面積スコアリング指数(F-VASI50)の50%以上の改善を達成する。
いくつかの実施形態では、患者は、52週目に顔面白斑面積スコアリング指数(F-VASI50)の50%以上の改善を達成する。
いくつかの実施形態では、患者は、24週目に顔面白斑面積スコアリング指数(F-VASI90)の90%以上の改善を達成する。
いくつかの実施形態では、患者は、52週目に顔面白斑面積スコアリング指数(F-VASI90)の90%以上の改善を達成する。
いくつかの実施形態では、患者は、全身白斑面積スコアリング指数(T-VASI25)において25%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、全身白斑面積スコアリング指数(T-VASI50)において50%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、全身白斑面積スコアリング指数(T-VASI75)において75%以上の改善を達成する。
いくつかの実施形態では、患者は、24週目に全身白斑面積スコアリング指数(T-VASI25)の25%以上の改善を達成する。
いくつかの実施形態では、患者は、52週目に全身白斑面積スコアリング指数(T-VASI25)の25%以上の改善を達成する。
いくつかの実施形態では、患者は、24週目に全身白斑面積スコアリング指数(T-VASI50)の50%以上の改善を達成する。
いくつかの実施形態では、患者は、52週目に全身白斑面積スコアリング指数(T-VASI50)の50%以上の改善を達成する。
いくつかの実施形態では、患者は、24週目に全身白斑面積スコアリング指数(T-VASI75)の75%以上の改善を達成する。
いくつかの実施形態では、患者は、52週目に全身白斑面積スコアリング指数(T-VASI75)の75%以上の改善を達成する。
いくつかの実施形態では、患者は、白斑注目度尺度(VNS)において4または5のスコアを達成する。VNSは、患者から報告された白斑治療の成功の尺度であり、5段階の尺度(Batchelor JM、Tan W、Tour S、Yong A、Montgomery AA、Thomas KS)がある。白斑の目立ちやすさの尺度の検証:白斑治療の成功の患者報告の結果の尺度。Br J Dermatol 2016; 174:386-394):(1)より目立つ、(2)目立つように、(3)少し目立たない、(4)あまり目立たない、(5)もう目立たない。
いくつかの実施形態において、患者は、ベ-スラインからの白斑(F-BSA)によって影響を受ける%顔面体表面積の改善を達成する。
いくつかの実施形態では、ベ-スラインからのF-BSAの改善は、約10パ-セントポイントである。
いくつかの実施形態では、ベ-スラインからのF-BSAの改善は、約15パ-セントポイントである。
いくつかの実施形態では、ベ-スラインからのF-BSAの改善は、約20パ-セントポイントである。
いくつかの実施形態において、本開示は、患者において非顔面白斑を治療する方法をさらに提供し、それを必要とする患者に、約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物(例えば、クリ-ム)を投与することを含む。、無料ベ-スで、1日2回。
いくつかの実施形態において、本開示は、患者において白斑を治療する方法をさらに提供し、それを必要とする患者に、約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物(例えば、クリ-ム)を投与することを含む。無料ベ-スで、1日2回。ここで、患者は以前に白斑の光線療法を受けていた。
いくつかの実施形態において、本開示は、患者において白斑を治療する方法をさらに提供し、それを必要とする患者に、約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物(例えば、クリ-ム)を投与することを含む。無料ベ-スで、1日2回。ここで、患者は投与段階の前に高い炎症負荷を持っていた。
いくつかの実施形態において、本開示は、患者において白斑を治療する方法をさらに提供し、それを必要とする患者に、約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物(例えば、クリ-ム)を投与することを含む。無料ベ-スで、1日2回。ここで、組成物(例えば、クリ-ム)は、患者の手、足、またはその両方に適用される。
いくつかの実施形態において、本開示は、患者において白斑を治療する方法をさらに提供し、それを必要とする患者に、約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物(例えば、クリ-ム)を投与することを含む。無料ベ-スで、1日2回。ここで、患者は女性であり、50歳以下である。
いくつかの実施形態において、本開示は、患者において白斑を治療する方法をさらに提供し、それを必要とする患者に、約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物(例えば、クリ-ム)を投与することを含む。無料ベ-スで、1日2回。ここで、女性であり、50歳以下の患者は、同じ年齢の男性よりも、組成物(例えば、クリ-ム)を投与してから24週間後に良好に反応する。
いくつかの実施形態において、本開示は、患者において白斑を治療する方法をさらに提供し、それを必要とする患者に、約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物(例えば、クリ-ム)を投与することを含む。無料ベ-スで、1日2回。ここで、患者は女性である。
いくつかの実施形態において、本開示は、患者において白斑を治療する方法をさらに提供し、それを必要とする患者に、約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物(例えば、クリ-ム)を投与することを含む。無料ベ-スで、1日2回。ここで、女性である患者は、男性よりも組成物(例えば、クリ-ム)を投与してから24週間後に良好に反応する。
いくつかの実施形態において、本開示は、患者において白斑を治療する方法をさらに提供し、それを必要とする患者に、約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物(例えば、クリ-ム)を投与することを含む。無料ベ-スで、1日2回。ここで、患者は、投与ステップの前に20年以上白斑を患っている。
いくつかの実施形態において、本開示は、患者において白斑を治療する方法をさらに提供し、それを必要とする患者に、約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物(例えば、クリ-ム)を投与することを含む。無料ベ-スで、1日2回。ここで、投与ステップの前に20年以上白斑を持っていた患者は、投与ステップの前に20年以上白斑を持っていなかった患者よりも、組成物(例えば、クリ-ム)を投与してから24週間後によく反応する。
いくつかの実施形態において、本開示は、患者において白斑を治療する方法をさらに提供し、それを必要とする患者に、約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物(例えば、クリ-ム)を投与することを含む。無料ベ-スで、1日2回。ここで、患者は皮膚タイプI～IIIを有する。
いくつかの実施形態において、本開示は、患者において白斑を治療する方法をさらに提供し、それを必要とする患者に、約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物(例えば、クリ-ム)を投与することを含む。無料ベ-スで、1日2回。ここで、患者は皮膚タイプI～IIを有する。
いくつかの実施形態において、本開示は、患者において白斑を治療する方法をさらに提供し、それを必要とする患者に、約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物(例えば、クリ-ム)を投与することを含む。無料ベ-スで、1日2回。ここで、皮膚タイプI～IIIを有する患者は、皮膚タイプI～IIIを有さない患者よりも、組成物(例えば、クリ-ム)を投与してから24週間後に良好に反応する。
いくつかの実施形態において、本開示は、患者において白斑を治療する方法をさらに提供し、それを必要とする患者に、約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物(例えば、クリ-ム)を投与することを含む。無料ベ-スで、1日2回。ここで、白人患者と非白人患者の間で反応に実質的な違いはない。
いくつかの実施形態において、本開示は、患者において白斑を治療する方法をさらに提供し、それを必要とする患者に、約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物(例えば、クリ-ム)を投与することを含む。無料ベ-スで、1日2回。ここで、安定した白斑を有する患者と進行性の白斑を有する患者との間の反応に実質的な違いはない。
いくつかの実施形態において、本開示は、患者において白斑を治療する方法をさらに提供し、それを必要とする患者に、約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物(例えば、クリ-ム)を投与することを含む。無料ベ-スで、1日2回。ここで、患者は進行性白斑を持っている。
いくつかの実施形態において、本開示は、患者において白斑を治療する方法をさらに提供し、それを必要とする患者に、約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物(例えば、クリ-ム)を投与することを含む。無料ベ-スで、1日2回。ここで、BSAが20以下の患者とBSAが20を超える患者の間で反応に実質的な違いはない。
いくつかの実施形態において、本開示は、患者において白斑を治療する方法をさらに提供し、それを必要とする患者に、約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物(例えば、クリ-ム)を投与することを含む。無料ベ-スで、1日2回。ここで、患者は20を超えるBSAを持っている。
白斑の重症度は、下の表に示すように5段階の尺度を持つ医師のグロ-バル白斑評価(PhGVA)を使用して医師が評価できる。応答は、顔または全体(F-PhGVAまたはT-PhGVA)について報告できる。
いくつかの実施形態において、患者は、白斑の変化に関する患者全体の印象として、1（非常に改善）又は2（かなり改善）を達成する。PaGIC-Vは、ベ-スラインでの白斑領域と参加者の治療された白斑領域とを比較する7点スケ-ルでの患者による改善の評価である:(1)非常に改善された、(2)非常に改善された、(3)最小限に改善された、(4)変化なし、(5)最小限に改善されたさらに悪い、(6)はるかに悪い、および(7)非常に悪い。顔または全身の反応を報告できる(F-PaGVAまたはT-PaGVA)
いくつかの実施形態において、ルキソリチニブの平均血漿濃度は、2時間のBID投与後、150nM未満である。
いくつかの実施形態において、ルキソリチニブの平均血漿濃度は、2時間のBID投与後、120nM未満である。
いくつかの実施形態において、ルキソリチニブの平均血漿濃度は、2時間のQD投与後、80nM未満である。
いくつかの実施形態において、ルキソリチニブの平均血漿濃度は、2時間のQD投与後、60nM未満である。
本明細書で使用される場合、交換可能に使用される「ヒト対象」、「個体」または「患者」という用語は、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他の齧歯動物、ウサギ、犬、猫、ブタ、ウシ、ヒツジを含む任意の動物を指す。馬、または霊長類、そして最も好ましくは人間。いくつかの実施形態では、患者はヒトである。いくつかの実施形態では、患者は12歳以上のヒトである。
本明細書で使用される場合、患者を指す実施形態は、患者を指す実施形態と組み合わせることができ、その逆も可能である。いくつかの実施形態では、「患者」は1人の患者を意味する。いくつかの実施形態では、「患者」は患者集団を意味する。いくつかの実施形態では、「患者」は、1人または複数の患者を意味する。いくつかの実施形態では、「患者」は1人の患者を意味する。いくつかの実施形態では、「患者」は、患者集団を意味する。いくつかの実施形態では、「患者」は、1人または複数の患者を意味する。
本明細書で使用される場合、「含む」は「含む」と同等である。
医薬組成物
いくつかの実施形態では、医薬組成物はクリ-ム製剤である。いくつかの実施形態において、クリ-ム製剤は、水中油型エマルジョンである。いくつかの実施形態において、クリ-ム製剤は、米国特許公開第07/09,096号に記載されている。いいえ。2015/0250790、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態において、水中油型エマルジョンは、遊離塩基ベ-スで、水、油成分、乳化剤、およびルキソリチニブの製剤またはその薬学的に許容される塩の1.5重量%を含む。いくつかの実施形態において、水中油型エマルジョンは、水、油成分、乳化剤、および遊離塩基ベ-スでのリン酸ルキソリチニブの配合物の1.5重量%を含む。
いくつかの実施形態において、クリ-ム製剤のpHは、約2.8から約3.9である。いくつかの実施形態において、クリ-ム製剤のpHは、約2.8から約3.6である。いくつかの実施形態において、クリ-ム製剤のpHは、約2.9から約3.6である。いくつかの実施形態では、クリ-ム製剤のpHは3.6以下である。
本明細書で使用される場合、「乳化剤成分」という用語は、一態様では、流体媒体内で元素または粒子を懸濁状態に維持する物質または物質の混合物を指す。いくつかの実施形態において、乳化剤成分は、水と組み合わされたときに油相がエマルジョンを形成することを可能にする。いくつかの実施形態において、乳化剤成分は、1つ以上の非イオン性界面活性剤を指す。
新たに切除されたマウスの皮膚を用いた輸送研究では、水溶性クリ-ムの強度が0.5%w/wから1.5%w/wに増加すると、水中油型製剤も透過性が増加するという一般的な傾向を示した。さらに、本明細書に記載の製剤は、製剤の反復可能なプロセスで製造するのが比較的簡単である。得られた製品は簡単に包装できる。製剤は、良好な安定性と比較的一貫した浸透プロファイルを持っているように見える。
いくつかの実施形態では、油成分は、製剤の約10重量%から約40重量%の量で存在する。
いくつかの実施形態では、油成分は、製剤の約17重量%から約27重量%の量で存在する。
いくつかの実施形態では、油成分は、製剤の約20重量%から約27重量%の量で存在する。
いくつかの実施形態では、油成分は、製剤の約17重量%から約24重量%の量で存在する。
いくつかの実施形態では、油成分は、ペトロラタム、脂肪アルコ-ル、鉱油、トリグリセリド、およびシリコ-ン油から独立して選択される1つまたは複数の物質を含む。
いくつかの実施形態では、油成分は、白色ペトロラタム、セチルアルコ-ル、ステアリルアルコ-ル、軽質鉱油、中鎖トリグリセリド、およびジメチコンから独立して選択される1つまたは複数の物質を含む。
いくつかの実施形態では、油成分は閉塞剤成分を含む。
いくつかの実施形態において、閉塞剤成分は、製剤の約2重量%から約15重量%の量で存在する。
いくつかの実施形態において、閉塞剤成分は、製剤の約5重量%から約10重量%の量で存在する。
本明細書で使用される場合、「閉塞剤成分」という用語は、角質層からの水の蒸発を防ぐことによって経表皮水分喪失(TEWL)を低減する皮膚上に閉塞膜を形成する疎水性薬剤または疎水性薬剤の混合物を指す。
いくつかの実施形態において、閉塞剤成分は、脂肪酸(例えば、ラノリン酸)、脂肪アルコ-ル(例えば、ラノリンアルコ-ル)、炭化水素油およびワックス(例えば、ペトロラタム)、多価アルコ-ル(例えば、プロピレングリコ-ル)から選択される1つ以上の物質を含む。)、シリコ-ン(例、ジメチコン)、ステロ-ル(例、アルコ-ル)。植物性または動物性脂肪(例、ココアバタ-)、植物性ワックス(例、カルナウバワックス)、およびワックスエステル(例、蜜蝋)。
いくつかの実施形態では、閉塞剤成分は、ラノリン酸脂肪アルコ-ル、ラノリンアルコ-ル、ワセリン、プロピレングリコ-ル、ジメチコン、コレステロ-ル、ココアバタ-、カルナウバワックス、およびミツロウから選択される1つまたは複数の物質を含む。
いくつかの実施形態では、閉塞剤成分はワセリンを含む。
いくつかの実施形態において、閉塞剤成分は、白色ワセリンを含む。
いくつかの実施形態では、油成分は、硬化剤成分を含む。
いくつかの実施形態では、硬化剤成分は、製剤の約2重量%から約8重量%の量で存在する。
いくつかの実施形態では、硬化剤成分は、製剤の約3重量%から約6重量%の量で存在する。
いくつかの実施形態では、硬化剤成分は、製剤の約4重量%から約7重量%の量で存在する。
本明細書で使用される場合、「硬化剤成分」という用語は、配合物の粘度および/またはコンシステンシ-を増加させるか、または配合物のレオロジ-を改善する物質または物質の混合物を指す。
いくつかの実施形態では、硬化剤成分は、脂肪アルコ-ルから独立して選択される1つまたは複数の物質を含む。
いくつかの実施形態において、硬化剤成分は、C12-20脂肪アルコ-ルから独立して選択される1つ以上の物質を含む。
いくつかの実施形態において、硬化剤成分は、C16-18脂肪アルコ-ルから独立して選択される1つ以上の物質を含む。
いくつかの実施形態では、硬化剤成分は、セチルアルコ-ルおよびステアリルアルコ-ルから独立して選択される1つまたは複数の物質を含む。
いくつかの実施形態では、油成分は皮膚軟化剤成分を含む。
いくつかの実施形態において、皮膚軟化剤成分は、製剤の約5重量%から約15重量%の量で存在する。
いくつかの実施形態において、皮膚軟化剤成分は、製剤の約7重量%から約13重量%の量で存在する。
本明細書で使用される場合、「エモリエント成分」という用語は、皮膚を軟化または鎮静化するか、または炎症を起こした内面を鎮静化する薬剤を指す。
いくつかの実施形態では、皮膚軟化剤成分は、鉱油およびトリグリセリドから独立して選択される1つまたは複数の物質を含む。
いくつかの実施形態では、皮膚軟化剤成分は、軽質鉱油および中鎖トリグリセリドから独立して選択される1つまたは複数の物質を含む。
いくつかの実施形態では、皮膚軟化剤成分は、軽質鉱油、中鎖トリグリセリド、およびジメチコンから独立して選択される1つまたは複数の物質を含む。
いくつかの実施形態では、水は、製剤の約35重量%から約65重量%の量で存在する。
いくつかの実施形態では、水は、製剤の約40重量%から約60重量%の量で存在する。
いくつかの実施形態では、水は、製剤の約45重量%から約55重量%の量で存在する。
いくつかの実施形態において、乳化剤成分は、製剤の約1重量%から約9重量%の量で存在する。
いくつかの実施形態において、乳化剤成分は、製剤の約2重量%から約6重量%の量で存在する。
いくつかの実施形態において、乳化剤成分は、製剤の約3重量%から約5重量%の量で存在する。
いくつかの実施形態において、乳化剤成分は、製剤の約4重量%から約7重量%の量で存在する。
いくつかの実施形態において、医薬製剤は、乳化剤成分および硬化剤成分を含み、乳化剤成分および硬化剤成分の合計量は、製剤の少なくとも約8重量%である。
いくつかの実施形態では、乳化剤成分は、グリセリル脂肪酸エステルおよびソルビタン脂肪酸エステルから独立して選択される1つまたは複数の物質を含む。
いくつかの実施形態では、乳化剤成分は、ステアリン酸グリセリルおよびポリソルベ-ト20から独立して選択される1つまたは複数の物質を含む。
いくつかの実施形態において、製剤は、安定剤成分をさらに含む。
いくつかの実施形態において、安定剤成分は、製剤の約0.05重量%から約5重量%の量で存在する。
いくつかの実施形態において、安定剤成分は、製剤の約0.1重量%から約2重量%の量で存在する。
いくつかの実施形態において、安定剤成分は、製剤の約0.3から約0.5重量%の量で存在する。
本明細書で使用される場合、「安定剤成分」という用語は、製剤の安定性および/または製剤中の成分の適合性を改善する物質または物質の混合物を指す。いくつかの実施形態では、安定剤成分は、エマルジョンの凝集を防ぎ、水中油型エマルジョン中の液滴を安定化させる。
いくつかの実施形態では、安定剤成分は、多糖類から独立して選択される1つまたは複数の物質を含む。
いくつかの実施形態では、安定剤成分はキサンタンガムを含む。
いくつかの実施形態において、製剤は、溶媒成分をさらに含む。
いくつかの実施形態において、溶媒成分は、製剤の約10重量%から約35重量%の量で存在する。
いくつかの実施形態において、溶媒成分は、製剤の約15重量%から約30重量%の量で存在する。
いくつかの実施形態において、溶媒成分は、製剤の約20重量%から約25重量%の量で存在する。
本明細書で使用される場合、「溶媒成分」という用語は、製剤中のルキソリチニブまたは他の物質を溶解できる液体物質または液体物質の混合物である。いくつかの実施形態において、溶媒成分は、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩が合理的な溶解性を有する液体物質または液体物質の混合物である。例えば、ルキソリチニブ(遊離塩基)またはそのリン酸塩の溶解度は、米国特許公開の表21に報告されている。いいえ。2015/0250790。いくつかの実施形態において、溶媒は、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩(使用される方)が、少なくとも約10mg/mL以上、少なくとも約15mg/mLまたは米国特許公開の実施例4に記載されているように測定した場合、それ以上、または少なくとも約20mg/mL以上。いいえ。2015/0250790。
いくつかの実施形態において、溶媒成分は、アルキレングリコ-ルおよびポリアルキレングリコ-ルから独立して選択される1つ以上の物質を含む。
いくつかの実施形態では、溶媒成分は、プロピレングリコ-ルおよびポリエチレングリコ-ルから独立して選択される1つまたは複数の物質を含む。
いくつかの実施形態において、治療薬は、遊離塩基ベ-スで、製剤の約0.5重量%から約1.5重量%の量で存在する。
いくつかの実施形態において、治療薬は、遊離塩基ベ-スで、製剤の約0.5重量%の量で存在する。
いくつかの実施形態において、治療薬は、遊離塩基ベ-スで、製剤の約1重量%の量で存在する。
いくつかの実施形態において、治療薬は、遊離塩基ベ-スで、製剤の約1.5重量%の量で存在する。
いくつかの実施形態において、治療薬は、(R)-3-シクロペンチル-3- [4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾ-ル-1-イル]プロパンニトリルホスフェ-トである。
いくつかの実施形態において、製剤は、以下を含む:
製剤の重量で約35%から約65%の水;
配合物の重量で約10%から約40%の油成分;
配合物の重量で乳化剤成分の約1%から約9%。
配合物の重量で約10重量%から約35重量%の溶媒成分。
製剤の重量で約0.05%から約5%の安定剤成分;と
遊離塩基ベ-スでの製剤の約1.5重量%のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩。
いくつかの実施形態において、製剤は、以下を含む:
製剤の重量で約40%から約60%の水;
配合物の重量で約15%から約30%の油成分;
配合物の重量で乳化剤成分の約2%から約6%。
配合物の重量で約15%から約30%の溶媒成分;
製剤の重量で約0.1%から約2%の安定剤成分;と
遊離塩基ベ-スでの製剤の約1.5重量%のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩。
いくつかの実施形態において、製剤は、以下を含む:
製剤の重量で約45%から約55%の水;
配合物の重量で約17%から約27%の油成分。
配合物の重量で乳化剤成分の約3%から約5%。
配合物の重量で約20重量%から約25重量%の溶媒成分。
配合物の重量で約0.3%から約0.5%の安定剤成分。と
遊離塩基ベ-スでの製剤の約1.5重量%のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩。
いくつかの実施形態において、製剤は、以下を含む:
製剤の重量で約45%から約55%の水;
配合物の重量で約17%から約27%の油成分。
配合物の重量で約4%から約7%の乳化剤成分;
配合物の重量で約20重量%から約25重量%の溶媒成分。
配合物の重量で約0.3%から約0.5%の安定剤成分。と
遊離塩基ベ-スでの製剤の約1.5重量%のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩。
いくつかの実施形態において、製剤は、以下を含む:
製剤の重量で約45%から約55%の水;
配合物の重量で約17%から約24%の油成分。
配合物の重量で約4%から約7%の乳化剤成分;
配合物の重量で約20重量%から約25重量%の溶媒成分。
配合物の重量で約0.3%から約0.5%の安定剤成分。と
遊離塩基ベ-スでの製剤の約1.5重量%のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩。
いくつかの実施形態では:
油成分は、ワセリン、脂肪アルコ-ル、鉱油、トリグリセリド、およびジメチコンから独立して選択された1つまたは複数の物質を含む。
乳化剤成分は、グリセリル脂肪酸エステルおよびソルビタン脂肪酸エステルから独立して選択される1つまたは複数の物質を含む。
溶媒成分は、アルキレングリコ-ルおよびポリアルキレングリコ-ルから独立して選択される1つまたは複数の物質を含む。と
安定剤成分は、多糖類から独立して選択される1つまたは複数の物質を含む。
いくつかの実施形態では:
油成分は、白色石油、セチルアルコ-ル、ステアリルアルコ-ル、軽質鉱油、中鎖トリグリセリド、およびジメチコンから独立して選択された1つまたは複数の物質を含む。
乳化剤成分は、ステアリン酸グリセリルおよびポリソルベ-ト20から独立して選択される1つまたは複数の物質を含む。
溶媒成分は、プロピレングリコ-ルおよびポリエチレングリコ-ルから独立して選択される1つまたは複数の物質を含む。と
安定剤成分はキサンタンガムを含む。
いくつかの実施形態において、製剤は、以下を含む:
製剤の重量で約35%から約65%の水;
製剤の重量で閉塞剤成分の約2%から約15%。
配合物の重量で約2%から約8%の硬化剤成分。
製剤の重量で皮膚軟化剤成分の約5%から約15%;
配合物の重量で乳化剤成分の約1%から約9%。
製剤の重量で約0.05%から約5%の安定剤成分;
配合物の重量で約10重量%から約35重量%の溶媒成分。と
遊離塩基ベ-スでの製剤の約1.5重量%のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩。
いくつかの実施形態において、製剤は、以下を含む:
製剤の重量で約40%から約60%の水;
製剤の重量で約5%から約10%の閉塞剤成分;
配合物の重量で約2%から約8%の硬化剤成分。
製剤の重量で皮膚軟化剤成分の約7%から約12%;
配合物の重量で乳化剤成分の約2%から約6%。
製剤の重量で約0.1%から約2%の安定剤;
配合物の重量で約15%から約30%の溶媒成分;と
遊離塩基ベ-スでの製剤の約1.5重量%のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩。
いくつかの実施形態において、製剤は、以下を含む:
製剤の重量で約45%から約55%の水;
製剤の重量で約5%から約10%の閉塞剤成分;
配合物の重量で約3%から約6%の硬化剤成分。
製剤の重量で皮膚軟化剤成分の約7%から約13%;
配合物の重量で乳化剤成分の約3%から約5%。
配合物の重量で約0.3%から約0.5%の安定剤成分。
配合物の重量で約20重量%から約25重量%の溶媒成分。と
遊離塩基ベ-スでの製剤の約1.5重量%のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩。
いくつかの実施形態において、製剤は、以下を含む:
製剤の重量で約45%から約55%の水;
製剤の重量で約5%から約10%の閉塞剤成分;
配合物の重量で約4%から約7%の硬化剤成分。
製剤の重量で皮膚軟化剤成分の約7%から約13%;
配合物の重量で約4%から約7%の乳化剤成分;
配合物の重量で約0.3%から約0.5%の安定剤成分。
配合物の重量で約20重量%から約25重量%の溶媒成分。と
遊離塩基ベ-スでの製剤の約1.5重量%のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩。
いくつかの実施形態において、製剤は、以下を含む:
製剤の重量で約45%から約55%の水;
製剤の重量で約7%の閉塞剤成分;
配合物の重量で約4.5%から約5%の硬化剤成分;
製剤の重量で皮膚軟化剤成分の約10%;
配合物の重量で約4%から約4.5%の乳化剤成分;
製剤の重量で約0.4%の安定剤成分;
配合物の重量で約22%の溶媒成分;と
遊離塩基ベ-スでの製剤の約1.5重量%のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩。
いくつかの実施形態において、硬化剤成分および乳化剤成分の合計量は、配合物の少なくとも約8重量%である。
いくつかの実施形態では:
閉塞剤成分はワセリンを含む。
硬化剤成分は、1つまたは複数の脂肪アルコ-ルから独立して選択される1つまたは複数の物質を含む。
皮膚軟化剤成分は、鉱油およびトリグリセリドから独立して選択された1つまたは複数の物質を含む。
乳化剤成分は、グリセリル脂肪酸エステルおよびソルビタン脂肪酸エステルから独立して選択される1つまたは複数の物質を含む。
安定剤成分は、多糖類から独立して選択される1つまたは複数の物質を含む。と
溶媒成分は、アルキレングリコ-ルおよびポリアルキレングリコ-ルから独立して選択される1つまたは複数の物質を含む。
いくつかの実施形態では:
閉塞剤成分は白いワセリンを含む。
硬化剤成分は、セチルアルコ-ルおよびステアリルアルコ-ルから独立して選択される1つまたは複数の物質を含む。
皮膚軟化剤成分は、軽質鉱油、中鎖トリグリセリド、およびジメチコンから独立して選択された1つまたは複数の物質を含む。
乳化剤成分は、ステアリン酸グリセリルおよびポリソルベ-ト20から独立して選択される1つまたは複数の物質を含む。
安定剤成分はキサンタンガムを含む。と
溶媒成分は、プロピレングリコ-ルおよびポリエチレングリコ-ルから独立して選択される1つまたは複数の物質を含む。
いくつかの実施形態において、製剤は、抗菌性防腐剤成分をさらに含む。
いくつかの実施形態において、抗菌性防腐剤成分は、製剤の約0.05重量%から約3重量%の量で存在する。
いくつかの実施形態において、抗菌性防腐剤成分は、製剤の約0.1重量%から約1重量%の量で存在する。
本明細書で使用される場合、「抗菌防腐剤成分」という句は、製剤中の微生物の増殖を阻害する物質または物質の混合物である。
いくつかの実施形態では、抗菌防腐剤成分は、アルキルパラベンおよびフェノキシエタノ-ルから独立して選択される1つまたは複数の物質を含む。
いくつかの実施形態では、抗菌防腐剤成分は、メチルパラベン、プロピルパラベン、およびフェノキシエタノ-ルから独立して選択される1つまたは複数の物質を含む。
いくつかの実施形態において、製剤は、キレ-ト剤成分をさらに含む。
本明細書で使用される場合、「キレ-ト剤成分」という句は、金属イオンと強く結合する能力を有する化合物または化合物の混合物を指す。
いくつかの実施形態において、キレ-ト剤成分は、エデト酸二ナトリウムを含む。
本明細書で使用される場合、「配合物の重量%」は、配合物中の成分のパ-セント濃度が重量/重量ベ-スであることを意味する。たとえば、成分Aの1%w/w = [(成分Aの質量)/(配合物の総質量)]x100。
本明細書で使用される場合、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩の「遊離塩基ベ-スの製剤の重量%」は、%w/wが製剤全体中のルキソリチニブの重量に基づいて計算されることを意味する。例えば、リン酸ルキソリチニブの「遊離塩基ベ-スで0.5%w/w」は、製剤全体の100グラムに対して、製剤中にリン酸ルキソリチニブが0.66グラム含まれることを意味する(これは、遊離塩基、ルキソリチニブの0.5グラムに相当する)。
いくつかの実施形態では、成分は、指定された範囲に正確に存在する(例えば、「約」という用語は存在しない)。いくつかの実施形態では、「約」は、値のプラスマイナス10%を意味する。
理解されるように、本明細書に記載される製剤のいくつかの成分は、複数の機能を有できる。例えば、所与の物質は、乳化剤成分および安定剤の両方として作用し得る。そのような場合、そのプロパティが複数の機能を許可する場合でも、特定のコンポ-ネントの機能は単一であると見なすことができる。いくつかの実施形態では、製剤の各成分は、異なる物質または物質の混合物を含む。
本明細書で使用される場合、「成分」という用語は、1つの物質または物質の混合物を意味できる。
本明細書で使用される場合、「脂肪酸」という用語は、飽和または不飽和である脂肪酸を指す。いくつかの実施形態において、脂肪酸は、異なる脂肪酸の混合物中にある。いくつかの実施形態において、脂肪酸は、平均して約8から約30の炭素を有する。いくつかの実施形態において、脂肪酸は、平均して約12から20、14～20、または16～18個の炭素を有する。適切な脂肪酸には、セチル酸、ステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、エルシン酸、パルミチン酸、パルミトリン酸、カプリン酸、カプリル酸、オレイン酸、リノ-ル酸、リノレン酸、ヒドロキシステアリン酸が含まれるが、これらに限定されない。12-ヒドロキシステアリン酸、セトステアリン酸、イソステアリン酸、セスキオレイン酸、セスキ-9-オクタデカン酸、セスキイソオクタデカン酸、ベヘン酸、イソベヘン酸、およびアラキドン酸、またはそれらの混合物。
本明細書で使用される場合、「脂肪アルコ-ル」という用語は、飽和または不飽和である脂肪族アルコ-ルを指す。いくつかの実施形態において、脂肪アルコ-ルは、異なる脂肪アルコ-ルの混合物中にある。いくつかの実施形態において、脂肪アルコ-ルは、平均して、約12から約20、約14から約20、または約16から約18の炭素を有する。適切な脂肪アルコ-ルには、ステアリルアルコ-ル、ラウリルアルコ-ル、パルミチルアルコ-ル、セチルアルコ-ル、カプリルアルコ-ル、カプリリルアルコ-ル、オレイルアルコ-ル、リノレニルアルコ-ル、アラキドニックアルコ-ル、ベヘニルアルコ-ル、イソベヘニルアルコ-ル、セラチルアルコ-ル、キミルアルコ-ルが含まれるが、これらに限定されない。およびリノレイルアルコ-ル、またはそれらの混合物。
本明細書で使用される場合、「ポリアルキレングリコ-ル」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用され、オキシアルキレンモノマ-単位を含むポリマ-、または異なるオキシアルキレンモノマ-単位のコポリマ-を指し、ここで、アルキレン基は2から6、2から4を有する。または2～3個の炭素原子。本明細書で使用される場合、「オキシアルキレン」という用語は、単独で、または他の用語と組み合わせて使用され、式-O-アルキレン-の群を指す。いくつかの実施形態では、ポリアルキレングリコ-ルはポリエチレングリコ-ルである。
本明細書で使用される場合、「ソルビタン脂肪エステル」という用語は、ソルビタンまたはソルビト-ルおよび脂肪酸、および任意選択で、ソルビタンエステルおよびポリエトキシル化ソルビタンエステルを含むポリ(エチレングリコ-ル)単位から誘導される生成物を含む。いくつかの実施形態において、ソルビタン脂肪エステルは、ポリエトキシル化ソルビタンエステルである。
本明細書で使用される場合、「ソルビタンエステル」という用語は、ソルビト-ルおよび少なくとも1つの脂肪酸のエステル化から誘導される化合物または化合物の混合物を指す。ソルビタンエステルを誘導するのに有用な脂肪酸には、本明細書に記載されているものが含まれるが、これらに限定されない。適切なソルビタンエステルには、SpanTMシリ-ズ(Uniqemaから入手可能)が含まれる。これには、Span 20(ソルビタンモノラウレ-ト)、40(ソルビタンモノパルミテ-ト)、60(ソルビタンモノステアレ-ト)、65(ソルビタントリステアレ-ト)、80(ソルビタンモノオレエ-ト)、および85(ソルビタントリオレエ-ト)。他の適切なソルビタンエステルには、RCRoweおよびPJShesky、医薬品添加剤のハンドブック、(2006)、第5版に記載されているものが含まれ、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される場合、「ポリエトキシル化ソルビタンエステル」という用語は、ソルビタンエステルのエトキシル化から誘導される化合物またはそれらの混合物を指す。化合物のポリオキソエチレン部分は、脂肪酸エステルとソルビタン部分の間にあり得る。本明細書で使用される場合、「ソルビタンエステル」という用語は、ソルビト-ルおよび少なくとも1つの脂肪酸のエステル化から誘導される化合物または化合物の混合物を指す。ポリエトキシル化ソルビタンエステルを誘導するのに有用な脂肪酸には、本明細書に記載されているものが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、化合物または混合物のポリオキシエチレン部分は、約2から約200のオキシエチレン単位を有する。いくつかの実施形態では、化合物または混合物のポリオキシエチレン部分は、約2から約100のオキシエチレン単位を有する。いくつかの実施形態では、化合物または混合物のポリオキシエチレン部分は、約4から約80のオキシエチレン単位を有する。いくつかの実施形態では、化合物または混合物のポリオキシエチレン部分は、約4から約40のオキシエチレン単位を有する。いくつかの実施形態では、化合物または混合物のポリオキシエチレン部分は、約4から約20のオキシエチレン単位を有する。適切なポリエトキシル化ソルビタンエステルには、Tween 20(POE(20)ソルビタンモノラウレ-ト)、21(POE(4)ソルビタンモノラウレ-ト)、40(POE(20))を含むTweenTMシリ-ズ(Uniqemaから入手可能)が含まれるが、これらに限定されない。ソルビタンモノオレミテ-ト)、60(POE(20)ソルビタンモノステアレ-ト)、60K(POE(20)ソルビタンモノステアレ-ト)、61(POE(4)ソルビタンモノステアレ-ト)、65(POE(20)ソルビタントリステアレ-ト)、80(POE(20)ソルビタンモノオレエ-ト)、80K(POE(20)ソルビタンモノオレエ-ト)、81(POE(5)ソルビタンモノオレエ-ト)、および85(POE(20)ソルビタントリオレエ-ト)。本明細書で使用される場合、略語「POE」は、ポリオキシエチレンを指す。POEの略語に続く数字は、化合物のオキシエチレン繰り返し単位の数を示す。他の適切なポリエトキシル化ソルビタンエステルには、RCRoweおよびPJShesky、医薬品添加剤のハンドブック、(2006)、第5版に記載されているポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが含まれ、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態において、ポリエトキシル化ソルビタンエステルは、ポリソルベ-トである。いくつかの実施形態において、ポリエトキシル化ソルビタンエステルは、ポリソルベ-ト20である。
本明細書で使用される場合、「グリセリル脂肪酸エステル」という用語は、脂肪酸のモノ、ジ、またはトリグリセリドを指す。グリセリル脂肪酸エステルは、必要に応じて、スルホン酸基、またはその薬学的に許容される塩で置換できる。脂肪酸のグリセリドを誘導するための適切な脂肪酸には、本明細書に記載されるものが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、グリセリル脂肪酸エステルは、12から18個の炭素原子を有する脂肪酸のモノグリセリドである。いくつかの実施形態において、グリセリル脂肪エステルは、ステアリン酸グリセリルである。
本明細書で使用される場合、「トリグリセリド」という用語は、脂肪酸のトリグリセリドを指す。いくつかの実施形態では、トリグリセリドは中鎖トリグリセリドである。
本明細書で使用される場合、「アルキレングリコ-ル」という用語は、式-O-アルキレン-の基を指し、ここで、アルキレン基は、2から6、2から4、または2から3個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキレングリコ-ルは、プロピレングリコ-ル(1,2-プロパンジオ-ル)である。
本明細書で使用される場合、「ポリエチレングリコ-ル」という用語は、式-O-CH2-CH2-のエチレングリコ-ルモノマ-単位を含むポリマ-を指す。適切なポリエチレングリコ-ルは、ポリマ-分子の各末端に遊離ヒドロキシル基を有し得るか、または低級アルキル、例えばメチル基でエ-テル化された1つ以上のヒドロキシル基を有し得る。エステル化可能なカルボキシ基を有するポリエチレングリコ-ルの誘導体もまた適切である。本発明において有用なポリエチレングリコ-ルは、任意の鎖長または分子量のポリマ-であり得、そして分岐を含み得る。いくつかの実施形態において、ポリエチレングリコ-ルの平均分子量は、約200から約9000である。いくつかの実施形態において、ポリエチレングリコ-ルの平均分子量は、約200から約5000である。いくつかの実施形態において、ポリエチレングリコ-ルの平均分子量は、約200から約900である。いくつかの実施形態において、ポリエチレングリコ-ルの平均分子量は、約400である。適切なポリエチレングリコ-ルには、ポリエチレングリコ-ル-200、ポリエチレングリコ-ル-300、ポリエチレングリコ-ル-400、ポリエチレングリコ-ル-600、およびポリエチレングリコ-ル-900が含まれるが、これらに限定されない。名前のダッシュに続く数字は、ポリマ-の平均分子量を示している。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、生物学的サンプルは、血液、血清、血漿、尿、脊髄液、唾液、涙液、または汗である。いくつかの実施形態では、生物学的サンプルは、血液、血清、または血漿である。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態において、タンパク質の濃度は、免疫学的方法によって測定される(例えば、酵素結合免疫吸着アッセイ、酵素イムノアッセイ、ラジオイムノアッセイ、化学発光イムノアッセイ、エレクトロケミルミネッセンスイムノアッセイ、ラテックス比濁イムノアッセイからなる群から選択される)。ラテックスフォトメトリックイムノアッセイ、イムノクロマトグラフィ-アッセイ、およびウエスタンブロッティング)。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、タンパク質の濃度は、質量分析によって測定される。
タンパク質の「ベ-スライン濃度」という用語は、ルキソリチニブによる治療を開始する前の対象におけるタンパク質の濃度を指す。
「低濃度」という用語は、対照または前のサンプルにおけるそのタンパク質の濃度よりも低い、分析されているタンパク質の濃度を意味する。例えば、分析されるタンパク質の濃度は、少なくとも1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、25、50、75、または100分の1、または少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800% 、900%、1,000%、1,500%、2,000%、2,500%、3,000%、3,500%、4,000%、4,500%、または5,000%は、コントロ-ルのそのタンパク質の濃度よりも低くなっている。
「増加した濃度」という用語は、対照または前のサンプルにおけるそのタンパク質の濃度よりも高い、分析されているタンパク質の濃度を意味する。例えば、分析されるタンパク質の濃度は、少なくとも1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、25、50、75、または100倍高く、または少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800% 、900%、1,000%、1,500%、2,000%、2,500%、3,000%、3,500%、4,000%、4,500%、または5,000%は、コントロ-ルのそのタンパク質の濃度よりも高くなっている。
「治療に反応する」という用語は、治療を受けた対象が、提供されたルキソリチニブ治療に対して陽性反応を示すことを意味する。
併用療法
例えば、抗炎症剤、ステロイド、免疫抑制剤などの1つまたは複数の追加の薬剤、ならびに、例えば、WO 2006/056399に記載されているものなどのBcr-Abl、Flt-3、RAFおよびFAKキナ-ゼ阻害剤。、または他の薬剤は、白斑の治療のために本発明の製剤と組み合わせて使用できる。1つまたは複数の追加の医薬品を同時にまたは連続して患者に投与できる。
ステロイドの例には、デキサメタゾンまたはプレドニゾンなどのコルチコステロイドが含まれる。
例示的なBcr-Abl阻害剤には、米国特許第5,419,096号に開示されている属および種の化合物、およびその薬学的に許容される塩が含まれる。米国特許第5,521,184号、WO 04/005281、およびUSSer。番号60/578,491。
例示的な適切なFlt-3阻害剤には、WO 03/037347、WO 03/099771、およびWO 04/046120に開示されているように、化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
例示的な適切なRAF阻害剤には、WO00/09495およびWO 05/028444に開示されているように、化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
例示的な適切なFAK阻害剤には、WO04/080980、WO 04/056786、WO 03/024967、WO 01/064655、WO 00/053595、およびWO 01/018402に開示されるような化合物およびそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
いくつかの実施形態において、本発明の製剤は、特にイマチニブまたは他のキナ-ゼ阻害剤に耐性のある患者を治療するために、イマチニブを含む1つ以上の他のキナ-ゼ阻害剤と組み合わせて使用できる。
いくつかの実施形態において、デキサメタゾンなどのコルチコステロイドは、デキサメタゾンが連続的にではなく断続的に投与される本発明の化合物と組み合わせて患者に投与される。
以下の実施形態が提供される:
1.患者の白斑を治療する方法であり、それを必要とする患者に、遊離塩基ベ-スで約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含むクリ-ムを1日2回投与することを含む。
2.クリ-ムが遊離塩基ベ-スで1.5%w/wのリン酸ルキソリチニブを含む、実施形態1に記載の方法。
3.患者が顔面白斑面積スコアリング指数において25%以上の改善を達成する、実施形態1～2のいずれか1つに記載の方法。
4.患者が顔面白斑面積スコアリング指数において50%以上の改善を達成する、実施形態1～2のいずれか1つに記載の方法。
5.患者が顔面白斑面積スコアリング指数において75%以上の改善を達成する、実施形態1～2のいずれか1つに記載の方法。
6.患者が顔面白斑面積スコアリング指数において90%以上の改善を達成する、実施形態1～2のいずれか1つに記載の方法。
7.患者が全身白斑面積スコアリング指数において25%以上の改善を達成する、実施形態1～6のいずれか1つに記載の方法。
8.患者が全身白斑面積スコアリング指数において50%以上の改善を達成する、実施形態1～6のいずれか1つに記載の方法。
9.患者が全身白斑面積スコアリング指数において75%以上の改善を達成する、実施形態1～6のいずれか1つに記載の方法。
10.患者が0(白い斑点なし)または1(軽度)の顔面患者の全体的な白斑評価応答を達成し、ベ-スラインから少なくとも1ポイント減少する、実施形態1～9のいずれか1つに記載の方法。
11.患者が0(透明)または1(ほぼ透明)の顔面医師の全体的な白斑評価を達成する、実施形態1～9のいずれか1つに記載の方法。
12.患者が0(明確)または1(ほぼ明確)の総医師の全体的白斑評価を達成する、実施形態1～9のいずれか1つに記載の方法。
13.患者が1(非常に改善された)または2(非常に改善された)の白斑の変化の患者の全体的な印象を達成する、実施形態1～9のいずれか1つに記載の方法。
14.患者がベ-スラインで少なくとも10年の疾患期間を有する、実施形態1～13のいずれか1つに記載の方法。
15.患者がベ-スラインで少なくとも20年の疾患期間を有する、実施形態1～13のいずれか1つに記載の方法。
16.患者がベ-スラインで進行性白斑を有する、実施形態1～13のいずれか1つに記載の方法。
17.患者が分節性白斑に罹患している、実施形態1～13のいずれか1つに記載の方法。
18.投与が最大24週間である、実施形態1～17のいずれか1つに記載の方法。
19.投与が最大52週間である、実施形態1～17のいずれか1つに記載の方法。
20.患者が分節性白斑に苦しんでおり、第52週で顔面白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成する、実施形態1に記載の方法。
21.患者が分節性白斑に苦しんでおり、第52週で顔面白斑面積スコアリング指数スコアの75%以上の改善を達成する、実施形態1に記載の方法。
22.患者が分節性白斑に苦しんでおり、第52週で全身白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成する、実施形態1および20～21のいずれか1つに記載の方法。
23.患者が24週目に上肢の白斑面積スコアリング指数スコアにおいて25%以上の改善を達成する、実施形態1に記載の方法。
24.患者が24週目に上肢の白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成する、実施形態1の方法。
25.患者が24週目に上肢の白斑面積スコアリング指数スコアにおいて75%以上の改善を達成する、実施形態1に記載の方法。
26.患者が52週目に上肢の白斑面積スコアリング指数スコアにおいて25%以上の改善を達成する、実施形態1に記載の方法。
27.患者が52週目に上肢の白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成する、実施形態1の方法。
28.患者が52週目に上肢の白斑面積スコアリング指数スコアにおいて75%以上の改善を達成する、実施形態1に記載の方法。
29.患者が24週目に下肢の白斑面積スコアリング指数スコアにおいて25%以上の改善を達成する、実施形態1に記載の方法。
30.患者が24週目に下肢の白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成する、実施形態1の方法。
31.患者が24週目に下肢の白斑面積スコアリング指数スコアにおいて75%以上の改善を達成する、実施形態1に記載の方法。
32.患者が52週目に下肢の白斑面積スコアリング指数スコアにおいて25%以上の改善を達成する、実施形態1に記載の方法。
33.患者が52週目に下肢の白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成する、実施形態1に記載の方法。
34.患者が52週目に下肢の白斑面積スコアリング指数スコアにおいて75%以上の改善を達成する、実施形態1に記載の方法。
35.患者が24週目に手で白斑面積スコアリング指数スコアの25%以上の改善を達成する、実施形態1の方法。
36.患者が24週目に手で白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成する、実施形態1の方法。
37.患者が24週目に手で白斑面積スコアリング指数スコアの75%以上の改善を達成する、実施形態1の方法。
38.患者が52週目に手で白斑面積スコアリング指数スコアの25%以上の改善を達成する、実施形態1の方法。
39.患者が52週目に手で白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成する、実施形態1の方法。
40.患者が52週目に手で白斑面積スコアリング指数スコアの75%以上の改善を達成する、実施形態1の方法。
41.患者が24週目に足の白斑面積スコアリング指数スコアにおいて25%以上の改善を達成する、実施形態1に記載の方法。
42.患者が24週目に足の白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成する、実施形態1に記載の方法。
43.患者が24週目に足の白斑面積スコアリング指数スコアにおいて75%以上の改善を達成する、実施形態1に記載の方法。
44.患者が52週目に足の白斑面積スコアリング指数スコアの25%以上の改善を達成する、実施形態1に記載の方法。
45.患者が52週目に足の白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成する、実施形態1に記載の方法。
46.患者が52週目に足の白斑面積スコアリング指数スコアの75%以上の改善を達成する、実施形態1に記載の方法。
47.クリ-ムが水中油型エマルジョンである、実施形態1～46のいずれか1つに記載の方法。
48.クリ-ムが約2.8から約3.9のpHを有する、実施形態1～47のいずれか1つに記載の方法。
49.患者が、1.5%を超える白斑(F-BSA)の影響を受けた%の顔面体表面積を有する、実施形態1～48のいずれか1つに記載の方法。
50.患者が1.5%を超える白斑(F-BSA)の影響を受けた%の顔面体表面積を有し、顔面白斑面積スコアリング指数スコアにおいて50%以上の改善を達成する、実施形態1～48のいずれか1つに記載の方法。24週目。
51.患者が50歳以下の個人である、実施形態1～50のいずれか1つに記載の方法。
52.患者が女性である、実施形態1～51のいずれか1つに記載の方法。
53.患者が以前に光線療法を受けた、実施形態1～52のいずれか1つに記載の方法。
54.患者の白斑を治療する方法であり、それを必要とする患者に、遊離塩基ベ-スで約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含むクリ-ムを1日2回投与することを含む。
55.クリ-ムが遊離塩基ベ-スで1.5%w/wのリン酸ルキソリチニブを含む、実施形態54の方法。
56.患者が顔面白斑面積スコアリング指数において25%以上の改善を達成する、実施形態54の方法。
57.患者が顔面白斑面積スコアリング指数において50%以上の改善を達成する、実施形態54の方法。
58.患者が顔白斑面積スコアリング指数において75%以上の改善を達成する、実施形態54の方法。
59.患者が顔面白斑面積スコアリング指数において90%以上の改善を達成する、実施形態54の方法。
60.患者が全身白斑面積スコアリング指数において25%以上の改善を達成する、実施形態54の方法。
61.患者が全身白斑面積スコアリング指数において50%以上の改善を達成する、実施形態54の方法。
62.患者が全身白斑面積スコアリング指数において75%以上の改善を達成する、実施形態54の方法。
63.患者が0(白い斑点なし)または1(軽度)の顔面患者の全体的な白斑評価応答を達成し、ベ-スラインから少なくとも1ポイント減少する、実施形態54の方法。
64.患者が0(透明)または1(ほぼ透明)の顔面医師の全体的な白斑評価を達成する実施形態54の方法。
65.患者が0(明確)または1(ほぼ明確)の総医師の全体的白斑評価を達成する実施形態54の方法。
66.患者が1(非常に改善された)または2(非常に改善された)の白斑の変化の患者の全体的な印象を達成する、実施形態54の方法。
67.患者の白斑を治療する方法であり、それを必要とする患者に、遊離塩基ベ-スで約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含むクリ-ムを1日1回投与することを含む。
68.クリ-ムが遊離塩基ベ-スで1.5%w/wのリン酸ルキソリチニブを含む、実施形態67の方法。
69.患者が顔面白斑面積スコアリング指数において25%以上の改善を達成する、実施形態67の方法。
70.患者が顔面白斑面積スコアリング指数において50%以上の改善を達成する、実施形態67の方法。
71.患者が顔白斑面積スコアリング指数において75%以上の改善を達成する、実施形態67の方法。
72.患者が顔面白斑面積スコアリング指数において90%以上の改善を達成する、実施形態67の方法。
73.患者が全身白斑面積スコアリング指数において25%以上の改善を達成する、実施形態67の方法。
74.患者が全身白斑面積スコアリング指数において50%以上の改善を達成する、実施形態67の方法。
75.患者が全身白斑面積スコアリング指数において75%以上の改善を達成する、実施形態67の方法。
76.患者が0(白い斑点なし)または1(軽度)の顔面患者の全体的な白斑評価応答を達成し、ベ-スラインから少なくとも1ポイント減少する、実施形態67の方法。
77.患者が0(透明)または1(ほぼ透明)の顔面医師の全体的な白斑評価を達成する実施形態67の方法。
78.患者が0(明確)または1(ほぼ明確)の総医師の全体的白斑評価を達成する実施形態67の方法。
79.患者が1(非常に改善された)または2(非常に改善された)の白斑の変化の患者の全体的な印象を達成する、実施形態67の方法。
80.患者の白斑を治療する方法は、それを必要とする患者に、遊離塩基ベ-スで約0.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含むクリ-ムを1日1回投与することを含む。
81.クリ-ムが遊離塩基ベ-スで0.5%w/wのリン酸ルキソリチニブを含む、実施形態80の方法。
82.患者が顔面白斑面積スコアリング指数において25%以上の改善を達成する、実施形態80の方法。
83.患者が顔面白斑面積スコアリング指数において50%以上の改善を達成する、実施形態80の方法。
84.患者が顔面白斑面積スコアリング指数において75%以上の改善を達成する、実施形態80の方法。
85.患者が顔面白斑面積スコアリング指数において90%以上の改善を達成する、実施形態80の方法。
86.患者が全身白斑面積スコアリング指数において25%以上の改善を達成する、実施形態80の方法。
87.患者が全身白斑面積スコアリング指数において50%以上の改善を達成する、実施形態80の方法。
88.患者が全身白斑面積スコアリング指数において75%以上の改善を達成する、実施形態80の方法。
89.患者が0(白い斑点なし)または1(軽度)の顔面患者の全体的な白斑評価応答を達成し、ベ-スラインから少なくとも1ポイント減少する、実施形態80の方法。
90.患者が0(透明)または1(ほぼ透明)の顔面医師の全体的な白斑評価を達成する実施形態80の方法。
91.患者が0(明確)または1(ほぼ明確)の総医師の全体的白斑評価を達成する実施形態80の方法。
92.患者が1(非常に改善された)または2(非常に改善された)の白斑の変化の患者の全体的な印象を達成する、実施形態80の方法。
93.患者の白斑を治療する方法であり、それを必要とする患者に、遊離塩基ベ-スで約0.15%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含むクリ-ムを1日1回投与することを含む。
94.クリ-ムが遊離塩基ベ-スで0.15%w/wのリン酸ルキソリチニブを含む、実施形態93の方法。
95.患者が顔面白斑面積スコアリング指数において25%以上の改善を達成する、実施形態93の方法。
96.患者が顔面白斑面積スコアリング指数において50%以上の改善を達成する、実施形態93の方法。
97.患者が顔白斑面積スコアリング指数において75%以上の改善を達成する、実施形態93の方法。
98.患者が顔面白斑面積スコアリング指数において90%以上の改善を達成する、実施形態93の方法。
99.患者が全身白斑面積スコアリング指数において25%以上の改善を達成する、実施形態93の方法。
100.患者が全身白斑面積スコアリング指数において50%以上の改善を達成する、実施形態93の方法。
101.患者が全身白斑面積スコアリング指数において75%以上の改善を達成する、実施形態93の方法。
102.患者が0(白い斑点なし)または1(軽度)の顔面患者の全体的な白斑評価応答を達成し、ベ-スラインから少なくとも1ポイント減少する、実施形態93の方法。
103.患者が0(透明)または1(ほぼ透明)の顔面医師の全体的な白斑評価を達成する実施形態93の方法。
104.患者が0(明確)または1(ほぼ明確)の総医師の全体的白斑評価を達成する実施形態93の方法。
105.患者が1(非常に改善された)または2(非常に改善された)の白斑の変化の患者の全体的な印象を達成する、実施形態93の方法。
106.白斑を必要とする患者の患部皮膚領域に、遊離塩基ベ-スで約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を1日2回局所投与することを含む、患者の白斑を治療する方法。
107.白斑が一般化された白斑である、実施形態106の方法。
108.白斑を必要とする患者の患部皮膚領域に、遊離塩基ベ-スで約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を1日2回局所投与することを含む、患者の白斑を治療する方法。ここで、患部は、下肢、体幹、手、上肢、および足から選択される。
109.影響を受ける皮膚領域が患者の下肢である、実施形態108の方法。
110.影響を受けた皮膚領域が患者の体幹である、実施形態108の方法。
111.影響を受ける皮膚領域が患者の手である、実施形態108の方法。
112.影響を受ける皮膚領域が患者の上肢である、実施形態108の方法。
113.影響を受ける皮膚領域が患者の足である、実施形態108の方法。
114.患者が患部皮膚領域の白斑領域スコアリング指数において25%以上の改善を達成する、実施形態108～113のいずれか1つに記載の方法。
115.患者が患部皮膚領域の白斑領域スコアリング指数の50%以上の改善を達成する、実施形態108～114のいずれか1つに記載の方法。
116.患者が患部皮膚領域の白斑領域スコアリング指数において75%以上の改善を達成する、実施形態108～115のいずれか1つに記載の方法。
117.患者が第4週、第8週、第18週、第24週、第32週、第32週において、患者の手で白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成する、実施形態108～116のいずれか1つに記載の方法。38、42週、48週、または52週。
118.患者が第4週、第8週、第18週、第24週、第32週で、患者の上肢の白斑面積スコアリング指数スコアにおいて50%以上の改善を達成する、実施形態108～117のいずれか1つに記載の方法。38週、42週、48週、または52週。
119.患者が第4週、第8週、第18週、第24週、第32週、第32週で、患者の足の白斑面積スコアリング指数スコアにおいて50%以上の改善を達成する、実施形態108～118のいずれか1つに記載の方法。38、42週、48週、または52週。
120.患者が第4週、第8週、第18週、第24週、第32週で、患者の下肢の白斑面積スコアリング指数スコアにおいて50%以上の改善を達成する、実施形態108～119のいずれか1つに記載の方法。38週、42週、48週、または52週。
121.患者が第4週、第8週、第18週、第24週、第32週、第32週で、患者の体幹の白斑面積スコアリング指数スコアにおいて50%以上の改善を達成する、実施形態108～120のいずれか1つに記載の方法。38、42週、48週、または52週。
122.ここで、実施形態108の方法:
影響を受ける領域は、下肢、体幹、手、上肢、および足から選択される。
患者は、(i)顔の体表面積(BSA)が0.5%以上、(ii)顔面以外の領域が3%以上、(iii)10%を超えない色素脱失領域を伴う全身性白斑に苦しんでいる。全身面積のBSA;
この方法は、レ-ザ-またはいかなる種類の光線療法の投与を含まない。と
患者は、患部の皮膚領域の白斑領域スコアリング指数スコアで50%以上の改善を達成する。
123.ここで、実施形態108の方法:
影響を受ける領域は、下肢、体幹、および足から選択される。
患者は、(i)顔の体表面積(BSA)が0.5%以上、(ii)顔面以外の領域が3%以上、(iii)10%を超えない色素脱失領域を伴う全身性白斑に苦しんでいる。全身面積のBSA;
この方法は、レ-ザ-またはいかなる種類の光線療法の投与を含まない。と
患者は、患部の皮膚領域の白斑領域スコアリング指数スコアで50%以上の改善を達成する。
124.患者の全身性白斑を治療する方法は、それを必要とする患者の患部皮膚領域に、遊離塩基ベ-スで約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を1回あたり2回局所投与することを含む。患者が少なくとも20年の白斑疾患期間を有し、患者が顔面白斑スコアリング指数において50%以上の改善を達成する日。
125.患部が顔である、実施形態124の方法。
126.患部が頭頸部である、実施形態124の方法。
127.患部が下肢、体幹、手、上肢、および足から選択される、実施形態124の方法。
128.患者の白斑を治療する方法であり、それを必要とする患者の患部皮膚領域に、遊離塩基ベ-スで約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を1回あたり2回局所投与することを含む。患者が医薬組成物の投与中に白斑の光線療法を受けない日。
129.患者が顔面白斑面積スコアリング指数において25%以上の改善を達成する、実施形態106～128のいずれか1つに記載の方法。
130.患者が顔面白斑面積スコアリング指数において50%以上の改善を達成する、実施形態106～129のいずれか1つに記載の方法。
131.患者が顔面白斑面積スコアリング指数において75%以上の改善を達成する、実施形態106～130のいずれか1つに記載の方法。
132.患者が顔面白斑面積スコアリング指数において90%以上の改善を達成する、実施形態106～311のいずれか1つに記載の方法。
133.患者が全身白斑面積スコアリング指数において25%以上の改善を達成する、実施形態106～132のいずれか1つに記載の方法。
134.患者が全身白斑面積スコアリング指数において50%以上の改善を達成する、実施形態106～133のいずれか1つに記載の方法。
135.患者が全身白斑面積スコアリング指数において75%以上の改善を達成する、実施形態106～ 134のいずれか1つに記載の方法。
136.投与が最大24週間である、実施形態106～135のいずれか1つに記載の方法。
137.投与が最大52週間である、実施形態106～136のいずれか1つに記載の方法。
138.患者が白斑(F-BSA)によって影響を受ける少なくとも1.5%の顔面体表面積を有する、実施形態106～137のいずれか1つに記載の方法。
139.患者が白斑(F-BSA)の影響を受けた少なくとも1.5%の顔面体表面積を有し、24週で顔面白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成する、実施形態106～138のいずれか1つに記載の方法。
140.患者が白斑(F-BSA)の影響を受けた1.5%の顔面体表面積を有し、52週目に顔面白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成する、実施形態106～139のいずれか1つに記載の方法。
141.患者が白斑(F-BSA)の影響を受けた1.5%の顔面体表面積を有し、24週で顔面白斑面積スコアリング指数スコアの75%以上の改善を達成する、実施形態106～140のいずれか1つに記載の方法。
142.患者が白斑(F-BSA)の影響を受けた少なくとも1.5%の顔面体表面積を有し、52週で顔面白斑面積スコアリング指数スコアの75%以上の改善を達成する、実施形態106～141のいずれか1つに記載の方法。
143.患者が24週目に全身白斑面積スコアリング指数スコアにおいて25%以上の改善を達成する、実施形態106～142のいずれか1つに記載の方法。
144.患者が52週目に全身白斑面積スコアリング指数スコアにおいて25%以上の改善を達成する、実施形態106～143のいずれか1つに記載の方法。
145.患者が24週目に全身白斑面積スコアリング指数スコアにおいて50%以上の改善を達成する、実施形態106～144のいずれか1つに記載の方法。
146.患者が52週目に全身白斑面積スコアリング指数スコアにおいて50%以上の改善を達成する、実施形態106～145のいずれか1つに記載の方法。
147.患者が24週目に全身白斑面積スコアリング指数スコアにおいて75%以上の改善を達成する、実施形態106～146のいずれか1つに記載の方法。
148.患者が52週目に全身白斑面積スコアリング指数スコアにおいて75%以上の改善を達成する、実施形態106～147のいずれか1つに記載の方法。
149. 患者が白斑(T-BSA)によって影響を受ける総体表面積が10%以下である、実施形態106～148のいずれか1つに記載の方法。
150.患者が白斑と臨床的に診断されている、実施形態106～149のいずれか1つに記載の方法。
151.患者が12歳以上である、実施形態106～150のいずれか1つに記載の方法。
152.患者が18歳以上である、実施形態106～150のいずれか1つに記載の方法。
153.患者が18歳から75歳である、実施形態106～150のいずれか1つに記載の方法。
154.患者が50歳以下である、実施形態106～150のいずれか1つに記載の方法。
155.患者がベ-スラインで進行性白斑を有する、実施形態106～154のいずれか1つに記載の方法。
156.患者が白斑の影響を受ける少なくとも0.5%の顔面体表面積を有する、実施形態106～155のいずれか1つに記載の方法。
157.患者が白斑の影響を受ける少なくとも3%の非顔面体表面積を有する、実施形態106～156のいずれか1つに記載の方法。
158.患者が白斑の影響を受ける全身表面積が10%以下である、実施形態106～157のいずれか1つに記載の方法。
159.患者がベ-スラインで少なくとも10年の疾患期間を有する、実施形態106～158のいずれか1つに記載の方法。
160.白斑の治療のために患者が他の薬剤を投与しない、実施形態106～159のいずれか1つに記載の方法。
161.患者が以前に光線療法を受けた、実施形態106～160のいずれか1つに記載の方法。
162.方法がレ-ザ-または任意の種類の光線療法を投与することを含まない、実施形態106～161のいずれか1つに記載の方法。
163.52週での患者のヘモグロビンレベルがベ-スラインでの患者のヘモグロビンレベルと類似している、実施形態106～162のいずれか1つに記載の方法。
164.52週での患者の血小板レベルがベ-スラインでの患者の血小板レベルと類似している、実施形態106～163のいずれか1つに記載の方法。
165.白斑の影響を受けるベ-スラインの総体表面積が20%以下の患者と、白斑の影響を受けるベ-スラインの総体表面積が20%を超える患者との間で応答に実質的な差がない、実施形態106～164のいずれか1つに記載の方法。20%。
166.ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩がリン酸ルキソリチニブである、実施形態106～165のいずれか1つに記載の方法。
167.医薬組成物がクリ-ムである、実施形態106～166のいずれか1つに記載の方法。
168.クリ-ムが水中油型エマルジョンである、実施形態167の方法。
169.クリ-ムが遊離塩基ベ-スで1.5%w/wのリン酸ルキソリチニブを含む、実施形態168の方法。
170.クリ-ムが約2.8から約3.9のpHを有する、実施形態169の方法。
171.白斑が分節性白斑である、実施形態106の方法。
172.実施形態106～171の方法のいずれかで使用するための医薬組成物。
173.実施形態106～171の方法のいずれかで使用するための薬剤を調製するための医薬組成物の使用。
174.白斑を必要とする患者の患部皮膚領域に、遊離塩基ベ-スで約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を1日2回局所投与することを含む、患者の白斑を治療する方法。ここで、患部は、下肢、体幹、手、上肢、および足から選択される。
175.ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩がリン酸ルキソリチニブである、実施形態174の方法。
176.この方法は、レ-ザ-または任意の種類の光線療法を投与することを含まない、実施形態174の方法。
177.影響を受ける皮膚領域が患者の下肢である、実施形態174の方法。
178.影響を受けた皮膚領域が患者の体幹である、実施形態174の方法。
179.影響を受ける皮膚領域が患者の手である、実施形態174の方法。
180.影響を受ける皮膚領域が患者の上肢である、実施形態174の方法。
181.影響を受ける皮膚領域が患者の足である、実施形態174の方法。
182.患者が患部皮膚領域の白斑領域スコアリング指数の25%以上の改善を達成する、実施形態174の方法。
183.患者が患部皮膚領域の白斑領域スコアリング指数の50%以上の改善を達成する、実施形態174の方法。
184.患者が患部皮膚領域の白斑領域スコアリング指数の75%以上の改善を達成する、実施形態174の方法。
185.患者が白斑の影響を受ける少なくとも0.5%の顔面体表面積を有する、実施形態174の方法。
186.患者が白斑の影響を受けた少なくとも3%の非顔面体表面積を有する、実施形態174の方法。
187.患者が白斑によって影響を受ける少なくとも0.5%の顔面体表面積および白斑によって影響を受ける少なくとも3%の非顔面体表面積を有する、実施形態174の方法。
188.患者が白斑と臨床的に診断されている、実施形態174の方法。
189.患者が白斑の治療のために他の薬剤を投与しない、実施形態174の方法。
190.患者が18歳から75歳である、実施形態174の方法。
191.患者が第4週、第8週、第18週、第24週、第32週、第38週、第42週において、患者の手で白斑面積スコアリング指数スコアの25%以上の改善を達成する、実施形態174の方法。48週目または52週目。
192.患者が第4週、第8週、第18週、第24週、第32週、第38週、第42週において、患者の上肢の白斑面積スコアリング指数スコアにおいて25%以上の改善を達成する、実施形態174の方法。、第48週、または第52週。
193.患者が第4週、第8週、第18週、第24週、第32週、第38週、第42週において、患者の足の白斑面積スコアリング指数スコアにおいて25%以上の改善を達成する、実施形態174の方法。48週目または52週目。
194.患者が第4週、第8週、第18週、第24週、第32週、第38週、第42週において、患者の下肢の白斑面積スコアリング指数スコアにおいて25%以上の改善を達成する、実施形態174の方法。、第48週、または第52週。
195.患者が第4週、第8週、第18週、第24週、第32週、第38週、第42週において、患者の体幹の白斑面積スコアリング指数スコアにおいて25%以上の改善を達成する、実施形態174の方法。48週目または52週目。
196.患者が第4週、第8週、第18週、第24週、第32週、第38週、第42週において、患者の手で白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成する、実施形態174の方法。48週目または52週目。
197.患者が第4週、第8週、第18週、第24週、第32週、第38週、第42週において、患者の上肢の白斑面積スコアリング指数スコアにおいて50%以上の改善を達成する、実施形態174の方法。、第48週、または第52週。
198.患者が第4週、第8週、第18週、第24週、第32週、第38週、第42週において、患者の足の白斑面積スコアリング指数スコアにおいて50%以上の改善を達成する、実施形態174の方法。48週目または52週目。
199.患者が第4週、第8週、第18週、第24週、第32週、第38週、第42週において、患者の下肢の白斑面積スコアリング指数スコアにおいて50%以上の改善を達成する、実施形態174の方法。、第48週、または第52週。
200.患者が第4週、第8週、第18週、第24週、第32週、第38週、第42週において、患者の体幹の白斑面積スコアリング指数スコアにおいて50%以上の改善を達成する、実施形態174の方法。48週目または52週目。
201.患者が第4週、第8週、第18週で、患者の下肢、上肢、足、手、または体幹の白斑面積スコアリング指数スコアにおいて75%以上の改善を達成する、実施形態174の方法。24、32週、38週、42週、48週、または52週。
202.医薬組成物がクリ-ムである、実施形態174の方法。
203.クリ-ムが水中油型エマルジョンである、実施形態202の方法。
204.クリ-ムが遊離塩基ベ-スで1.5%w/wのリン酸ルキソリチニブを含む、実施形態203の方法。
205.クリ-ムが約2.8から約3.9のpHを有する、実施形態204の方法。
206.白斑(T-BSA)の影響を受けるベ-スライン総表面積が20%以下の患者とベ-スラインT-BSAが20%を超える患者との間で応答に実質的な差がない、実施形態174の方法。
207.患者の全身性白斑を治療する方法であって、それを必要とする患者の患部皮膚領域に、遊離塩基ベ-スで1.5%w/wのリン酸ルキソリチニブを含むクリ-ムを1日2回局所投与することを含む方法。
影響を受ける領域は、下肢、体幹、手、上肢、および足から選択される。
患者は18歳以上である。
患者は、(i)顔の体表面積(BSA)が0.5%以上、(ii)顔面以外の領域が3%以上、(iii)10%を超えない色素脱失領域を伴う全身性白斑に苦しんでいる。全身面積のBSA;
この方法は、レ-ザ-またはいかなる種類の光線療法の投与を含まない。と
患者は、患部の皮膚領域の白斑領域スコアリング指数スコアで50%以上の改善を達成する。
208.患者の全身性白斑を治療する方法であって、それを必要とする患者の患部皮膚領域に、遊離塩基ベ-スで1.5%w/wのリン酸ルキソリチニブを含むクリ-ムを1日2回局所投与することを含む方法。
影響を受ける領域は、下肢、体幹、および足から選択される。
患者は18歳以上である。
患者は、(i)顔の体表面積(BSA)が0.5%以上、(ii)顔面以外の領域が3%以上、(iii)10%を超えない色素脱失領域を伴う全身性白斑に苦しんでいる。全身面積のBSA;
この方法は、レ-ザ-またはいかなる種類の光線療法の投与を含まない。と
患者は、患部の皮膚領域の白斑領域スコアリング指数スコアで50%以上の改善を達成する。
209.患者の全身性白斑を治療する方法は、それを必要とする患者の患部皮膚領域に、遊離塩基ベ-スで約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を1回あたり2回局所投与することを含む。患者が少なくとも20年の白斑疾患期間を有し、患者が顔面白斑スコアリング指数において50%以上の改善を達成する日。
210.ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩がリン酸ルキソリチニブである、実施形態209の方法。
211.医薬組成物がクリ-ムである、実施形態209の方法。
212.クリ-ムが水中油型エマルジョンである、実施形態211の方法。
213.クリ-ムが遊離塩基ベ-スで1.5%w/wのリン酸ルキソリチニブを含む、実施形態212に記載の方法。
214.クリ-ムが約2.8から約3.9のpHを有する、実施形態213の方法。
215.患者が白斑の影響を受ける少なくとも0.5%の顔面体表面積を有する、実施形態209の方法。
216.患者が白斑の影響を受けた少なくとも3%の非顔面体表面積を有する、実施形態209の方法。
217.患者が、(i)白斑によって影響を受ける少なくとも0.5%の顔面体表面積、および(ii)白斑によって影響を受ける少なくとも3%の非顔面体表面積の色素脱失領域を有する全身性白斑に罹患している、実施形態209の方法。
218.患者が白斑の影響を受ける全身表面積が10%以下である、実施形態209の方法。
219.患者が顔面白斑面積スコアリング指数において75%以上の改善を達成する、実施形態209の方法。
220.患者が顔面白斑面積スコアリング指数において90%以上の改善を達成する、実施形態209の方法。
221.患者が全身白斑面積スコアリング指数において25%以上の改善を達成する、実施形態209の方法。
222.患者が全身白斑面積スコアリング指数において50%以上の改善を達成する、実施形態209の方法。
223.患者が全身白斑面積スコアリング指数において75%以上の改善を達成する、実施形態209の方法。
224.患者が白斑の影響を受ける少なくとも1.5%の顔面体表面積を有する、実施形態209の方法。
225.患者が白斑の影響を受けた顔面体表面積が少なくとも1.5%あり、24週目に顔面白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成する、実施形態209の方法。
226.患者が白斑の影響を受けた顔面体表面積が少なくとも1.5%あり、52週目に顔面白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成する、実施形態209の方法。
227.患者が白斑の影響を受けた少なくとも1.5%の顔面体表面積を有し、24週目に顔面白斑面積スコアリング指数スコアにおいて75%以上の改善を達成する、実施形態209の方法。
228.患者が白斑の影響を受けた顔面体表面積が少なくとも1.5%あり、52週目に顔面白斑面積スコアリング指数スコアの75%以上の改善を達成する、実施形態209の方法。
229.患者が24週目に全身白斑面積スコアリング指数スコアにおいて25%以上の改善を達成する、実施形態209の方法。
230.患者が52週目に全身白斑面積スコアリング指数スコアにおいて25%以上の改善を達成する、実施形態209の方法。
231.患者が24週目に全身白斑面積スコアリング指数スコアにおいて50%以上の改善を達成する、実施形態209の方法。
232.患者が52週目に全身白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成する、実施形態209の方法。
233.患者が24週目に全身白斑面積スコアリング指数スコアにおいて75%以上の改善を達成する、実施形態209の方法。
234.患者が52週目に全身白斑面積スコアリング指数スコアにおいて75%以上の改善を達成する、実施形態209の方法。
235.患者が白斑と臨床的に診断されている、実施形態209の方法。
236.患者が白斑の治療のために他の薬剤を投与しない、実施形態209の方法。
237.患者が18歳から75歳である、実施形態209の方法。
238.患者が50歳以下である、実施形態209の方法。
239.患者が以前に光線療法を受けた、実施形態209の方法。
240.方法が、レ-ザ-または任意の種類の光線療法を投与することを含まない、実施形態209の方法。
241.52週での患者のヘモグロビンレベルが、ベ-スラインで観察された患者のヘモグロビンレベルと類似している、実施形態209の方法。
242.52週での患者の血小板レベルが、ベ-スラインで観察された患者の血小板レベルと類似している、実施形態209の方法。
243.ベ-スラインの総体表面積が20%以下である患者とベ-スラインの総体表面積が20%を超える患者との間で応答に実質的な差がない、実施形態209の方法。
244.患部が顔である、実施形態209の方法。
245.患部が頭頸部である、実施形態209の方法。
246.患部が下肢、体幹、手、上肢、および足から選択される、実施形態209の方法。
247.医薬組成物の投与中に患者が白斑の光線療法を受けない、実施形態209の方法。
248.患者がベ-スラインで進行性白斑を有する、実施形態209の方法。
249.患者の全身性白斑を治療する方法であり、それを必要とする患者の患部皮膚領域に、遊離塩基ベ-スで約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を2回局所投与することを含む。1日あたり。
250. 患者の白斑を治療する方法であり、それを必要とする患者の患部皮膚領域に、遊離塩基ベ-スで約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を1回あたり2回局所投与することを含む。患者が医薬組成物の投与中に白斑の光線療法を受けない日。
251.ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩がリン酸ルキソリチニブである、実施形態249または250の方法。
252.患者が顔面白斑面積スコアリング指数において25%以上の改善を達成する、実施形態249または250の方法。
253.患者が顔面白斑面積スコアリング指数において50%以上の改善を達成する、実施形態249または250の方法。
254.患者が顔面白斑面積スコアリング指数において75%以上の改善を達成する、実施形態249または250の方法。
255.患者が顔面白斑面積スコアリング指数において90%以上の改善を達成する、実施形態249または250の方法。
256.患者が全身白斑面積スコアリング指数において25%以上の改善を達成する、実施形態249または250の方法。
257.患者が全身白斑面積スコアリング指数において50%以上の改善を達成する、実施形態249または250の方法。
258.患者が全身白斑面積スコアリング指数において75%以上の改善を達成する、実施形態249または250の方法。
259.投与が最大24週間である、実施形態249または250の方法。
260.投与が最大52週間である、実施形態249または250の方法。
261.患者が白斑の影響を受ける少なくとも1.5%の顔面体表面積を有する、実施形態249または250の方法。
262.患者が白斑の影響を受けた顔面体表面積が少なくとも1.5%あり、24週目に顔面白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成する、実施形態249または250の方法。
263.患者が白斑の影響を受けた顔の体表面積が1.5%であり、52週で顔の白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成する、実施形態249または250の方法。
264.患者が白斑の影響を受けた顔の体表面積が1.5%であり、24週目に顔の白斑面積スコアリング指数スコアの75%以上の改善を達成する、実施形態249または250の方法。
265.患者が白斑の影響を受けた顔面体表面積が少なくとも1.5%あり、52週目に顔面白斑面積スコアリング指数スコアの75%以上の改善を達成する、実施形態249または250の方法。
266.患者が24週目に全身白斑面積スコアリング指数スコアにおいて25%以上の改善を達成する、実施形態249または250の方法。
267.患者が52週目に全身白斑面積スコアリング指数スコアにおいて25%以上の改善を達成する、実施形態249または250の方法。
268.患者が24週目に全身白斑面積スコアリング指数スコアにおいて50%以上の改善を達成する、実施形態249または250の方法。
269.患者が52週目に全身白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成する、実施形態249または250の方法。
270.患者が24週目に全身白斑面積スコアリング指数スコアにおいて75%以上の改善を達成する、実施形態249または250の方法。
271.患者が52週目に全身白斑面積スコアリング指数スコアにおいて75%以上の改善を達成する、実施形態249または250の方法。
272.患者が白斑の影響を受ける全身表面積が10%以下である、実施形態249または250の方法。
273.医薬組成物がクリ-ムである、実施形態249または250の方法。
274.クリ-ムが水中油型エマルジョンである、実施形態273の方法。
275.クリ-ムが遊離塩基ベ-スで1.5%w/wのリン酸ルキソリチニブを含む、実施形態274の方法。
276.クリ-ムが約2.8から約3.9のpHを有する、実施形態275の方法。
277.患者が50歳以下である、実施形態249または250の方法。
278.患者がベ-スラインで進行性白斑を有する、実施形態249または250の方法。
279.患者が以前に光線療法を受けた、実施形態249または250の方法。
280.52週での患者のヘモグロビンレベルがベ-スラインでの患者のヘモグロビンレベルと類似している、実施形態249または250の方法。
281.52週での患者の血小板レベルがベ-スラインでの患者の血小板レベルと類似している、実施形態249または250の方法。
282.ベ-スラインの総体表面積スコアが20%以下である患者とベ-スラインの総体表面積スコアが20%を超える患者との間で応答に実質的な差がない、実施形態249または250の方法。
283.白斑が分節性白斑である、実施形態249または250の方法。
284.患者が最後の20年の白斑疾患期間を有する、実施形態249または250の方法。
285.患者がベ-スラインで少なくとも10年の疾患期間を有する、実施形態249または250の方法。
286.影響を受ける皮膚領域が顔である、実施形態249または250の方法。
287.影響を受ける皮膚領域が頭頸部である、実施形態249または250の方法。
288.影響を受ける皮膚領域が、下肢、体幹、手、上肢、および足から選択される、実施形態249または250の方法。
289.影響を受ける皮膚領域が非アクラル下肢および非アクラル上肢から選択される、実施形態249または250の方法。
290.患者が白斑の影響を受ける少なくとも0.5%の顔面体表面積を有する、実施形態249または250の方法。
291.患者が白斑の影響を受ける少なくとも3%の非顔面体表面積を有する、実施形態249または250の方法。
292.患者が白斑によって影響を受ける少なくとも0.5%の顔面体表面積および白斑によって影響を受ける少なくとも3%の非顔面体表面積を有する、実施形態249または250の方法。
293.患者が白斑と臨床的に診断されている、実施形態249または250の方法。
294.患者が白斑の治療のために他の薬剤を投与しない、実施形態249または250の方法。
295.患者が18歳から75歳である、実施形態249または250の方法。
以下は、本発明の実施例である。それらは、いかなる方法でも本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。
例
例1-ルキソリチニブによる白斑の治療に関する第II相試験
INCB 18424-211は、顔に少なくとも0.5%のBSA、顔以外の領域に少なくとも3%のBSAを含む色素脱失領域を有する白斑の成人を対象とした、第II相ランダム化二重盲検車両制御の3部構成の研究でした。合計157人の参加者が均等にランダム化され、ルキソリチニブクリ-ム1.5%BID、1.5%QD、0.5%QD、0.15%QD、またはビヒクルBIDを24週間投与された。クリ-ム製剤中のルキソリチニブは、遊離塩基ベ-スで%w/wとしてのパ-センテ-ジでリン酸ルキソリチニブとして存在した。0.5%および1.5%のクリ-ム配合物は、米国特許公開第3号および第5号の表3および5に記載されている水中油型クリ-ム配合物であった。いいえ。2015/0250790、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
平均(SD)年齢は48.3(12.9)歳で、患者の46.5%が男性で、84.1%が白人でした。ベ-スラインの疾患特性の分布は、治療群間で類似していた。患者の人口統計とベ-スラインの疾患特性については、表1を参照すること。ほとんどの患者(93.0%)は、非分節性白斑および皮膚タイプII～III(63.7%)でした。疾患期間の中央値(範囲)は14.0(0.3-67.9)年でした。ベ-スラインでのT-BSAおよびF-BSA関与の平均(SD)パ-センテ-ジは、それぞれ22.1%(18.4%)および1.48%(0.86%)であり、ベ-スライン平均(SD)T-VASIおよびF-VASIスコアは18.0でした。それぞれ(15.5)と1.26(0.82)。中止率は52週まで低かった。24週目までに、18人の患者(11.5%)が試験治療を中止した。主な理由は、患者による離脱(6.4%)、AE(1.9%)、追跡不能例(1.3%)、プロトコルの逸脱(1.3%)、および治験薬の不遵守(0.6%)でした。
研究の第2部では、最初に車両BIDにランダム化されたすべての参加者と、F-VASIでベ-スラインから25%以上の改善を達成しなかった0.15%QDに最初にランダム化された参加者は、追加の3つの高用量グル-プの1つに再ランダム化された28週間。他のすべての参加者は、52週まで同じ治療を維持した。52週目以降、参加者はさらに52週間、非盲検1.5%BIDを受け取ることができる。主要評価項目は、24週目にF-VASI50でベ-スラインから50%以上の改善を達成した参加者の割合でした。副次的評価項目には、24週目の医師のグロ-バル白斑評価(F-PhGVA)で明確またはほぼ明確なスコア(F-PhGVAは0または1)を達成することが含まれる。参加者の割合は52週目にT-VASI50を達成する。安全性と忍容性は、最後の投与から少なくとも30日後、最大120週間、有害事象(AE)の頻度、期間、および重症度を監視することによって評価される。日焼けベッドを含むあらゆる種類の光線療法を受けていた被験者は、研究から除外された。また、白斑以外に他の皮膚疾患を患っている被験者も除外される。その存在または治療により、再色素沈着の評価が複雑になる可能性がある。白斑または他の色素沈着領域の過去の治療のために美白治療を使用したことがある被験者。スクリ-ニングの12週間または5半減期(いずれか長い方)以内に白斑の生物学的、治験的、または実験的治療または手順の使用など、指定された最小時間枠内に以下の治療のいずれかを受けた被験者、スクリ-ニングから8週間以内の日焼けベッドを含むレ-ザ-または光ベ-スの白斑治療、および免疫調節経口または全身薬(例、コルチコステロイド、メトトレキサ-ト、シクロスポリン)または白斑に影響を与える可能性のある局所治療(例、コルチコステロイド、タクロリムス/スクリ-ニングから4週間以内にピメクロリムス、白斑);スクリ-ニングから8週間以内に光線過敏症または皮膚色素沈着を引き起こす薬物(例えば、テトラサイクリン、抗真菌剤などの抗生物質)を含む、研究者の裁量により研究の目的を妨げる可能性のある上記以外の以前の併用療法を使用する被験者;スクリ-ニング時に臨床的に有意な異常な甲状腺刺激ホルモンまたは遊離T4を有する被験者;スクリ-ニング時にプロトコルで定義された血球減少症の被験者。重度の肝機能障害のある被験者;腎機能障害のある被験者;強力な全身性チトクロ-ムP4503A4阻害剤またはフルコナゾ-ルを2週間または5半減期のいずれか長い方の期間内にベ-スライン訪問前に服用している被験者、および以前に全身または局所でJAK阻害剤療法を受けたことがある被験者。この研究では、F-VASIについて分析された顔の領域には、額から生え際まで、頬から顎まで、顎のラインに対して垂直に、そして口の角から耳珠まで横方向の領域が含まれていた。分析された顔の領域には、唇、頭皮、まぶた、耳、または首の表面積は含まれていなかったが、鼻は含まれていた。
表1。患者の人口統計とベ-スライン疾患の特徴
24週目
すべてのルキソリチニブ治療群は、臨床的に意味のある有効性とビヒクルに対する優位性を示した。24週目にF-VASI50を達成した参加者の割合は、ルキソリチニブクリ-ムの回答率が32.3%、25.8%、50.0%、45.5%、3.2%で、ルキソリチニブクリ-ムのQDが0.15%、0.5%で、ビヒクルと比較して統計的に有意に高かった。QD、1.5%QD、1.5%BID、および車両。
すべてのルキソリチニブ治療群は一般的に安全で忍容性が高く、重大なTEAEや適用部位のイベントはなく、臨床的に関連する血液学的変化もあらなかった。24週間までの治療の中止は少なかった(全体で11.5%)。第24週の分析の主要なエンドポイントは、表2にまとめられている。
表2:24週目のINCB18424-211有効性エンドポイントの要約
第24週の分析の結果を図1に示す。1から4。
イチジク。62は、患者の人口統計および皮膚タイプ別の24週目のルキソリチニブクリ-ム1.5%BIDに対するF-VASI50の反応を示している。ルキソリチニブクリ-ム1.5%BIDを投与された33人の患者のうち、若年(≦50歳; n = 17 [58.8%])および女性(n = 15 [60.0%])の患者の大部分は24歳でF-VASI50応答者でした。数週間。白人と非白人の反応者、または皮膚タイプI-IIとIII-VIの反応者には、実質的な違いは見られませんでした。
イチジク。図63は、ベ-スラインの白斑病変の特徴による、24週目のルキソリチニブクリ-ム1.5%BIDに対するF-VASI50の反応を示している。ルキソリチニブクリ-ム1.5%BIDを投与された患者のうち、ベ-スラインF-BSAに影響を及ぼした患者の割合が1.5%以下(n = 19 [52.6%])で、24週目にF-VASI50レスポンダ-でした。ベ-スラインT-BSA≦20%と> 20%のレスポンダ-間に実質的な差はなく、ルキソリチニブクリ-ムが高い疾病負荷の患者でも有効であったことを示している。
イチジク。64は、疾患の特徴と以前の治療による、24週目のルキソリチニブクリ-ム1.5%BIDに対するF-VASI50の反応を示している。ルキソリチニブクリ-ム1.5%BIDで治療された患者の中で、より長い疾患期間(>20年;n= 10 [60.0%])の患者の大部分がF-VASI50応答者でした。安定した疾患と進行性の疾患を持っていたレスポンダ-の間で実質的な違いは見られませんでした。これは、ルキソリチニブクリ-ムが、炎症負荷の高い(皮膚表面の色素脱失の程度によって示される)長期にわたる広範な疾患の患者の白斑の治療に有効であったことを示している。コルチコステロイド(n = 14 [50.0%])またはカルシニュ-リン阻害剤(n = 14 [42.9%])とは対照的に、以前に光線療法を受けた患者(n = 12 [66.7%])の大部分はF-VASI50レスポンダ-でした。
第24週の評価の完了後、ビヒクルにランダム化された被験者は、ブラインドを維持しながら、1:1:1の比率で3つのより高いアクティブな治療グル-プの1つにランダム化された。F-VASIのベ-スラインから25%以上の改善を達成しなかったルキソリチニブ(INCB018424)0.15%QD用量群の被験者(F VASI25の非応答者)は、ブラインドを維持しながら、3つの高活性治療群の1つに再ランダム化された。F-VASIのベ-スラインから25%以上の改善を達成したルキソリチニブ0.15%QDにランダム化された被験者は、52週まで同じ用量のままでした。ルキソリチニブ1.5%BID、1.5%QD、および0.5%QDにランダム化された被験者は、52週まで同じ用量のままでした。
主要評価項目である24週目のF-VASI50は、ルキソリチニブクリ-ムの任意の用量で治療された有意に多くの患者によって達成された(1.5%BID、45.5%[P <0.001]; 1.5%QD、50.0%[P <0.001]; 0.5% QD、25.8%[P <0.05]; 0.15%QD、32.3%[P <0.01])車両(3.1%;図5)より。24週目にF-PhGVAでクリアまたはほぼクリアのスコアを達成するという追加の重要な副次的評価項目は、ルキソリチニブクリ-ムで治療された患者によってのみ達成された(用量全体で3.2%～13.3%;図3)。
サブグル-プ分析では、患者の人口統計とベ-スライン特性による反応を調査した。結果は、24週目の治療群間で概ね類似していた。ルキソリチニブクリ-ム1.5%BID(n = 33; F-VASI50レスポンダ-、45.5%)を投与された患者のうち、以下のサブグル-プの患者の大部分はF-VASI50レスポンダ-でした。女性患者(60.0%);皮膚タイプI-III(50.0%)、≦1.5%の患者はベ-スラインの顔のBSA(52.6%)に影響を及ぼし、ベ-スラインのF-VASIスコアは0.75から<1.5(75.0%)、疾患期間は> 20年(60.0%)でした。および局所コルチコステロイドの以前のレシピエント(50.0%)。白人(44.8%)と非白人(50.0%)、安定した(46.2%)と進行性疾患(45.0%)、または総BSAが20%以下(45.0%)と>の回答者の間に実質的な違いはあらなかった。20%(46.2%)。ルキソリチニブクリ-ムは、長期にわたる広範な疾患の患者を含む、人口統計学的および臨床的特徴を超えた白斑の治療に効果的だった。
52週目
第52週の分析の結果を図1に示す。5から22および表3。頭頸部、手、上肢、体幹、下肢、および足のT-VASIスコアについてもサブ分析が行われました。このサブ分析の結果を図1に示す。23から53。追加の結果が図3に示されている。54から61。
表3
ルキソリチニブクリ-ム単剤療法の52週間後に継続的な改善が達成され、1.5%BIDがF-VASI50(57.6%)、F VASI75(51.5%)、およびF-VASI90(33.3%)で最高の反応を示した。(図5、図9、および図11)。すべての色素脱失した皮膚(ベ-スラインT-BSA≦20%)を治療した患者の中で、T-VASI50応答は52週目で45.0%(1.5%BID)でした(図54)。重要な副次的評価項目である52週目のT-VASI50は、用量依存的に患者によって達成された(図17-1.5%BID、36.4%; 1.5%QD、30.0%; 0.5%QD、25.8%)。VASI(図14(F-VASI)および図16(T-VASI))およびBSA(図55(F-BSA)および図22(T-BSA))のベ-スラインからの平均変化率は明確な分離を示したほとんどのルキソリチニブクリ-ム用量での治療の8週目から始まる顔と全身のためのビヒクルから。
F-VASI75およびF-VASI90の反応は、完全またはほぼ完全な再色素沈着の望ましい患者の転帰を概算する(Eleftheriadou、et al。、Br J Dermatol 2019; 180:574-9);これらの反応は、52週目のPhGVAおよびPaGVAスコアの改善と平行していた。52週目では、F-PhGVAおよびT-PhGVAの評価ごとに、ベ-スラインに対して明らかな疾患から軽度の疾患の患者が増えました(図56)。同様に、より多くの患者が、ベ-スラインに対してルキソリチニブクリ-ムで52週間治療した後、F-PaGVAおよびT-PaGVAごとに軽度の疾患または白い斑点がないことを報告した(図57)。ルキソリチニブクリ-ムを任意の用量で投与された患者は、顔面および非顔面の白斑病変の再色素沈着に目に見える改善を示した。再色素沈着は1.5%のQDと1.5%のBIDで最も顕著であり、患者は52週目まで継続的な改善を示した(図58、体幹と手を示している)。
サブグル-プ分析では、影響を受けた体の面積によって、52週目に総白斑面積スコアリング指数(T-VASI50およびT VASI75)でベ-スラインから50%以上および75%以上の改善を達成した患者の割合を決定した。ルキソリチニブクリ-ムの塗布は総BSAの20%以下に制限されており、分析はこれらの患者でのみ実施された。ルキソリチニブクリ-ム1.5%BIDは、ほとんどの体の部位で最高の反応を示した。52週目に、1.5%BIDは、頭/首(60.0%および55.0%)(図24および25)、体幹(図24および25)のすべての身体領域にわたって実質的な全体的なT-VASI50およびT-VASI75応答(45.0%および15.0%)を生成した。29.4%および11.8%)(図39および40)、上肢(52.9%および23.5%)(図34および35)、下肢(52.6%および26.3%)(図43および45)、手(図43および45) 15.0%および5.0%)(図29および30)、およびフィ-ト(29.4%および17.6%)(図48および50)。要約すると、ルキソリチニブクリ-ムは、以前の治療法では報告されていない、手/足を含む白斑患者のすべての体の領域の再色素沈着を引き起こした。
157人の被験者のうち、分節性白斑の患者は11人でした。患者のうち4人には、0.5%QDまたは1.5%BIDのルキソリチニブクリ-ムが投与された。1.5%ルキソリチニブクリ-ムを投与された2人の患者は、52週目にF-VASI75とT-VASI50を達成することがわかった(表4)。
表4
治療に起因するAE(TEAE)の発生率と種類は、治療群間で類似していた(図59)。4人の患者が重篤なTEAEを経験した(1.5%BID、硬膜下血腫[n = 1]; 1.5%QD、発作[n = 1]; 0.5%QD、冠状動脈閉塞[n =1]および食道アカラシア[n=1])研究治療とは無関係。塗布部位掻痒は、ルキソリチニブクリ-ムで治療された患者の中で最も一般的な治療関連AEでした(1.5%BID、n = 1 [3.0%]; 1.5%QD、n = 3 [10.0%]; 0.5%QD、n = 3 [ 9.7%]; 0.15%QD、n = 6 [19.4%])およびビヒクル(n = 3 [9.4%];図59)。にきびは、ルキソリチニブクリ-ムを投与された13人の患者(8.3%)およびビヒクルを投与された1人の患者(3.1%)で治療関連のAEとして注目された。治療に関連するすべてのAEは、重症度が軽度(グレ-ド1)または中等度(グレ-ド2)でした。3人の患者がTEAEを経験し、治療中止に至った(0.15%QDおよびビヒクル[両方n = 1]、頭痛[0.15%QDの治療に関連]; 1.5%QD [n = 1]、発作)。
検査値に臨床的に関連する変化はあらなかった。ヘモグロビン(図60)および血小板(図61)レベルの正常範囲内の一時的なシフトが、二重盲検治療を通して観察された。52週目では、ヘモグロビンと血小板のレベルは、ベ-スラインで観察されたものとほぼ同じでした。ルキソリチニブクリ-ムの全身曝露は制限されており、適用された局所投与量の約4%から5%に相当する。
例2-ルキソリチニブによる白斑の治療に関する第III相試験
顔に少なくとも0.5%以上のBSA、0.5以上のF-VASIを含む色素脱失領域を有する非分節性白斑と診断された青年および成人(12歳以上)の参加者を対象とした第III相ランダム化比較試験、非顔面領域で少なくとも3%以上のBSA、および3以上のT-VASIが実施されている。全身(顔面および非顔面)の白斑は10%BSAを超えてはなりません。参加者は、ルキソリチニブクリ-ム1.5%BIDまたはビヒクルにランダム化され、年齢(≦40または> 40歳)および皮膚タイプ(フィッツパトリックスケ-ルタイプIおよびIIとタイプIII、IV、V、およびVI)で層別化され、24週間。クリ-ム製剤中のルキソリチニブは、遊離塩基ベ-スで%w/wとしてのパ-センテ-ジでリン酸ルキソリチニブとして存在した。クリ-ム配合物は、米国特許公開の表5に記載されているような水中油型クリ-ム配合物であった。いいえ。2015/0250790、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。青年は調査対象集団の少なくとも10%を占め、参加者の50%以下が40歳を超える。この研究では、F-VASIで分析される顔の領域には、額から元の生え際まで、頬から顎まで、顎のラインに対して垂直に、横方向に口の角から耳珠までの領域が含まれる。分析される顔の領域には、唇、頭皮、耳、または首の表面積は含まれないが、鼻とまぶたは含まれる。
VASIは、ベ-スラインでの白斑パッチの総面積と、これらのパッチ内の黄斑の再色素沈着の程度の経時的な複合推定に基づいている。顔面VASIは、白斑の関与の割合(BSAの%)と色素脱失の程度によって測定される。BSA(ハンドユニット)白斑の関与の割合は、パルマ-法を使用して研究者によって推定される(セクション8.2.1を参照)。ハンドユニットは、参加者の手のサイズに基づいている。調査員は自分の手を使用して参加者の手のサイズを模倣し、BSA白斑の関与の割合を評価する。各白斑病変部位の色素脱失の程度は、0、10%、25%、50%、75%、90%、または100%の最も近い割合で決定および推定される。100%の色素脱失では、色素は存在しない。90%では、顔料の斑点が存在する。75%では、色素脱失した領域が色素沈着した領域を超えている。50%では、色素脱失と色素沈着の面積は等しくなる。25%では、色素沈着した領域が色素脱失した領域を超える。10%では、色素脱失の斑点のみが存在する。次に、F-VASIは、白斑の関与について評価された値に、顔の各部位の影響を受けた皮膚の割合を掛け、すべての部位の値を合計することによって導き出される(可能な範囲は0～3)。
全身VASIは、すべての身体領域(可能な範囲、0 100)からの寄与を含む式を使用して計算される。
体は次の6つの別々の相互に排他的な部位に分けられる:(1)頭/首、(2)手、(3)上肢(手を除く)、(4)体幹、(5)下肢(足を除く) 、および(6)フィ-ト。白斑の関与の割合は、研究の全過程を通じて同じ研究者によって手単位(BSAの%)で推定される。ハンドユニットは、参加者の手のサイズに基づいている。調査員は自分の手を使用して参加者の手のサイズを模倣し、%BSA白斑の関与を評価する。各身体部位の色素脱失の程度は、0、10%、25%、50%、75%、90%、または100%の最も近い割合で決定および推定される。次に、T-VASIは、白斑の関与について評価された値に、各身体部位の影響を受けた皮膚の割合を掛け、すべての身体部位の値を合計することによって導き出される(Hamzavi I、Jain H、McLean D、Shapiro J、Zeng H 、Lui H.新しい定量的ツ-ルを使用した白斑の狭帯域UV-B光線療法のパラメトリックモデリング:白斑面積スコアリングインデックス。Arch Dermatol 2004; 140:677-683)。
第24週の評価が完了した後、参加者には、ルキソリチニブクリ-ム1.5%BIDによる非盲検延長治療の追加の28週間を受ける機会が提供される。資格を得るには、参加者はベ-スラインと第24週の訪問評価を完了し、治験薬に準拠し、%BSAと除外基準に必要な下限または上限がないことを除いてすべての包含/除外基準を満たしている必要があります最初の24週間の二重盲検ビヒクル対照期間にルキソリチニブクリ-ムを投与された参加者には、以前のJAK阻害剤治療は適用されない。処理面積は10%BSAまたは20%BSAを超えてはなりません。完全に再色素沈着した領域では、参加者は治験薬の適用を中止し、引き続き観察される可能性がある。追加の領域(新しい白斑領域または既存の白斑領域の拡張)を治療するための承認は、非盲検延長期間中に電話で行われる場合があるが、治験責任医師は、彼/彼女の裁量で、参加者に予定外の訪問に戻るように求めることができる。日焼けベッドや意図的なUV照射を含む、レ-ザ-またはあらゆる種類の光線療法を受けている患者は、研究から除外される。また、顔の白斑領域のいずれにも色素沈着した髪がない被験者も除外される。他の形態の白斑(例えば、分節性)または他の白斑または他の皮膚色素脱失障害(例えば、ぶち症、白色粃糠疹、粃糠疹、炎症後色素脱失、進行性斑点色素脱失、母斑アネミカス、化学的白斑、および癜風)の他の鑑別診断を有する対象;白斑または他の色素沈着領域の過去の治療のために色素脱失治療(例えば、モノベンゾン)を使用した被験者;ベ-スライン前の示されたウォッシュアウト期間内にプロトコル定義の治療を使用する被験者。
この研究の主要なエンドポイントは、24週目にF-VASI75を達成した参加者の割合である。副次的評価項目は次の通りである。24週目のF-BSA(顔面体表面積)のベ-スラインからの変化率。24週目にF-VASI50を達成した参加者の割合。24週目にF-VASI90を達成した参加者の割合。24週目にT-VASI50を達成した参加者の割合。52週目にF-VASI75を達成した参加者の割合。52週目にF-VASI90を達成した参加者の割合。52週目にT-VASI50を達成した参加者の割合。52週目にT-VASI75を達成した参加者の割合。そして、24週目に4("あまり目立たない")または5("もう目立たない)の白斑気づき尺度(VNS)を達成した患者の割合。初めて報告された有害事象または治験薬の初回投与後の既存の事象の悪化のいずれかを含む、56週間までの治療に起因する有害事象の数。52週間までにF-VASI25/50/75/90を達成した参加者の割合(F-VASIスコアのベ-スラインから25%/ 50%/ 75%/ 90%以上の改善); F-VASIのベ-スラインから52週間までの変化率。F-BSAのベ-スラインから52週間までの変化率。T-VASIのベ-スラインから52週間までの変化率。総体表面積(T-BSA)のベ-スラインから52週間までの変化率。52週間でT-VASI25/50/75/90を達成した参加者の割合(≧25%/ 50%/ 75%/ 90%T-VASIの改善); 52週でのVNSの各カテゴリ-の参加者の割合。4週目におけるルキソリチニブの集団ベ-ス(トラフ)血漿濃度; 24週目におけるルキソリチニブの集団ベ-ス(トラフ)血漿濃度; 40週目におけるルキソリチニブの集団ベ-ス(トラフ)血漿濃度。この研究では、ルキソリチニブクリ-ムの使用に関連する有害事象の頻度、期間、重症度も追跡する。
ルキソリチニブ((R)-3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾ-ル-1-イル)-3-シクロペンチルプロパンニトリル)(INCB018424と呼ばれることもある)、以下に示す構造を有し、その薬学的に許容される塩は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第7,598,257号に以前に記載されている。ルキソリチニブホスフェ-トは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第8,722,693号に記載されている。本開示は、とりわけ、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を使用して一般化された白斑を治療する方法を記載している。
治療法
したがって、本発明は、白斑に罹患している患者の、ルキソリチニブクリ-ム0.15%QD、0.5%QD、1.5%QD、または1.5%BIDによる治療を提供する。すべてのパ-センテ-ジは、遊離塩基ベ-スで、クリ-ム中のルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩(例えば、リン酸ルキソリチニブ)の(w/w)ベ-スである。
別の実施形態では、本開示は、患者の白斑を治療する方法を提供し、それを必要とする患者に、約0.15%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物(例えば、クリ-ム)を投与することを含む。無料ベ-スベ-ス、1日1回。別の実施形態では、本開示は、患者の白斑を治療する方法を提供し、それを必要とする患者に、約0.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物(例えば、クリ-ム)を投与することを含む。無料ベ-スベ-ス、1日1回。別の実施形態では、本開示は、患者の白斑を治療する方法を提供し、それを必要とする患者に、約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物(例えば、クリ-ム)を投与することを含む。無料ベ-スベ-ス、1日1回。別の実施形態では、本開示は、患者の白斑を治療する方法を提供し、それを必要とする患者に、約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物(例えば、クリ-ム)を投与することを含む。無料ベ-スベ-ス、1日2回。
いくつかの実施形態では、患者は、ルキソリチニブクリ-ム1.5%BIDを最大24週間投与される。
いくつかの実施形態では、患者は、ルキソリチニブクリ-ム1.5%BIDを最大52週間投与される。
いくつかの実施形態では、患者は、ルキソリチニブクリ-ム1.5%QDを最大24週間投与される。
いくつかの実施形態では、患者は、ルキソリチニブクリ-ム1.5%QDを最大52週間投与される。
いくつかの実施形態では、患者は、ルキソリチニブクリ-ム0.5%QDを最大24週間投与される。
いくつかの実施形態では、患者は、最大52週間、0.5%QDのルキソリチニブクリ-ムを投与される。
いくつかの実施形態では、患者は、ルキソリチニブクリ-ム0.15%QDを最大24週間投与される。
いくつかの実施形態では、患者は、ルキソリチニブクリ-ム0.15%QDを最大52週間投与される。
別の実施形態では、本開示は、患者の白斑を治療する方法を提供し、それを必要とする患者に、遊離塩基ベ-スで約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含むクリ-ムを2回投与することを含む。日。いくつかの実施形態において、クリ-ムは、遊離塩基ベ-スで1.5%w/wのリン酸ルキソリチニブを含む。いくつかの実施形態では、患者は、顔面白斑領域スコアリング指数において25%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、顔面白斑領域スコアリング指数において50%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、顔面白斑領域スコアリング指数において75%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、顔面白斑領域スコアリング指数において90%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、全身白斑面積スコアリング指数において25%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、全身白斑面積スコアリング指数において50%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、全身白斑面積スコアリング指数において75%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、0(白い斑点なし)または1(軽度)の顔面患者の全体的な白斑評価応答、およびベ-スラインからの少なくとも1ポイントの減少を達成する。患者は、0(クリア)または1(ほぼクリア)の顔面医師のグロ-バル白斑評価を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、0(明確)または1(ほぼ明確)の総医師の全体的な白斑評価を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、1(非常に改善された)または2(非常に改善された)の白斑の変化の患者全体的な印象を達成する。
さらなる実施形態において、本開示は、それを必要とする患者に、遊離塩基ベ-スで約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含むクリ-ムを1回投与することを含む、患者の白斑を治療する方法を提供する。1日あたり。
いくつかの実施形態において、クリ-ムは、遊離塩基ベ-スで1.5%w/wのリン酸ルキソリチニブを含む。いくつかの実施形態では、患者は、顔面白斑領域スコアリング指数において25%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、顔面白斑領域スコアリング指数において50%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、顔面白斑領域スコアリング指数において75%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、顔面白斑領域スコアリング指数において90%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、全身白斑面積スコアリング指数において25%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、全身白斑面積スコアリング指数において50%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、全身白斑面積スコアリング指数において75%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、0(白い斑点なし)または1(軽度)の顔面患者の全体的な白斑評価応答、およびベ-スラインからの少なくとも1ポイントの減少を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、0(透明)または1(ほぼ透明)の顔面医師の全体的な白斑評価を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、0(明確)または1(ほぼ明確)の総医師の全体的な白斑評価を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、1(非常に改善された)または2(非常に改善された)の白斑の変化の患者全体的な印象を達成する。
別の実施形態では、本開示は、患者の白斑を治療する方法を提供し、それを必要とする患者に、遊離塩基ベ-スで約0.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含むクリ-ムを1回あたり1回投与することを含む。日。いくつかの実施形態において、クリ-ムは、遊離塩基ベ-スで0.5%w/wのリン酸ルキソリチニブを含む。いくつかの実施形態では、患者は、顔面白斑領域スコアリング指数において25%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、顔面白斑領域スコアリング指数において50%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、顔面白斑領域スコアリング指数において75%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、顔面白斑領域スコアリング指数において90%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、全身白斑面積スコアリング指数において25%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、全身白斑面積スコアリング指数において50%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、全身白斑面積スコアリング指数において75%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、0(白い斑点なし)または1(軽度)の顔面患者の全体的な白斑評価応答、およびベ-スラインからの少なくとも1ポイントの減少を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、0(透明)または1(ほぼ透明)の顔面医師の全体的な白斑評価を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、0(明確)または1(ほぼ明確)の総医師の全体的な白斑評価を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、1(非常に改善された)または2(非常に改善された)の白斑の変化の患者全体的な印象を達成する。
別の実施形態では、本開示は、患者の白斑を治療する方法を提供し、それを必要とする患者に、遊離塩基ベ-スで約0.15%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含むクリ-ムを1回あたり1回投与することを含む。日。いくつかの実施形態において、クリ-ムは、遊離塩基ベ-スで0.15%w/wのリン酸ルキソリチニブを含む。いくつかの実施形態では、患者は、顔面白斑領域スコアリング指数において25%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、顔面白斑領域スコアリング指数において50%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、顔面白斑領域スコアリング指数において75%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、顔面白斑領域スコアリング指数において90%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、全身白斑面積スコアリング指数において25%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、全身白斑面積スコアリング指数において50%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、全身白斑面積スコアリング指数において75%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、0(白い斑点なし)または1(軽度)の顔面患者の全体的な白斑評価応答、およびベ-スラインからの少なくとも1ポイントの減少を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、0(透明)または1(ほぼ透明)の顔面医師の全体的な白斑評価を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、0(明確)または1(ほぼ明確)の総医師の全体的な白斑評価を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、1(非常に改善された)または2(非常に改善された)の白斑の変化の患者全体的な印象を達成する。
さらなる実施形態において、本開示は、医薬組成物(例えば、クリ-ム)を患者の患部皮膚領域に局所投与することを含む、患者における白斑の治療を提供し、組成物は、約0.15%、約0.5%、または約1.5を含む。遊離塩基ベ-スの組成物(またはクリ-ム)(w/w)の重量による%ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩。
いくつかの実施形態において、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩は、リン酸ルキソリチニブである。いくつかの実施形態では、組成物はクリ-ムである。
いくつかの実施形態では、組成物(またはクリ-ム)は、遊離塩基ベ-スで0.15%のリン酸ルキソリチニブを含み、患者の皮膚に1日1回(QD)投与される。
いくつかの実施形態では、組成物(またはクリ-ム)は、遊離塩基ベ-スで0.5%のリン酸ルキソリチニブを含み、患者の皮膚に1日1回(QD)投与される。
いくつかの実施形態では、組成物(またはクリ-ム)は、遊離塩基ベ-スで1.5%のリン酸ルキソリチニブを含み、患者の皮膚に1日1回(QD)投与される。
いくつかの実施形態では、組成物(またはクリ-ム)は、遊離塩基ベ-スで1.5%のリン酸ルキソリチニブを含み、患者の皮膚に1日2回(BID)投与される。
いくつかの実施形態では、60グラム以下の組成物(またはクリ-ム)が4日間で投与される。
いくつかの実施形態では、患者の冒された皮膚領域は、患者の顔の冒された皮膚である。
いくつかの実施形態では、患者の影響を受けた皮膚領域は、患者の顔および体の影響を受けた皮膚領域である。
いくつかの実施形態では、患者の患部皮膚領域は、患者の体幹の患部皮膚である。
いくつかの実施形態では、患者の冒された皮膚領域は、上肢の冒された皮膚である。
いくつかの実施形態では、患者の冒された皮膚領域は、下肢の冒された皮膚である。
いくつかの実施形態では、患者の患部皮膚領域は、手の患部皮膚である。
いくつかの実施形態では、患者の患部皮膚領域は、足の患部皮膚である。
いくつかの実施形態では、患者の患部皮膚領域は、頭頸部の患部皮膚である。
いくつかの実施形態では、患者は、頭頸部の白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、4週目に頭と首の白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成する。または第8週。または第12週。または18週目。または24週目。または28週目。または34週目。または40週目。または46週目。または52週目。
いくつかの実施形態では、患者は、上肢の白斑領域スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、4週目に上肢の白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成する。または第8週。または第12週。または18週目。または24週目。または28週目。または34週目。または40週目。または46週目。または52週目。
いくつかの実施形態では、患者は、下肢の白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、4週目に下肢の白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成する。または第8週。または第12週。または18週目。または24週目。または28週目。または34週目。または40週目。または46週目。または52週目。
いくつかの実施形態では、患者は、手の白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、4週目に手で白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成する。または第8週。または第12週。または18週目。または24週目。または28週目。または34週目。または40週目。または46週目。または52週目。
いくつかの実施形態では、患者は、足の白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、4週目に足の白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成する。または第8週。または第12週。または18週目。または24週目。または28週目。または34週目。または40週目。または46週目。または52週目。
いくつかの実施形態では、患者は、頭頸部の白斑面積スコアリング指数スコアの75%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、4週目に頭と首の白斑面積スコアリング指数スコアの75%以上の改善を達成する。または第8週。または第12週。または18週目。または24週目。または28週目。または34週目。または40週目。または46週目。または52週目。
いくつかの実施形態では、患者は、上肢の白斑領域スコアリング指数スコアの75%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、4週目に上肢の白斑面積スコアリング指数スコアの75%以上の改善を達成する。または第8週。または第12週。または18週目。または24週目。または28週目。または34週目。または40週目。または46週目。または52週目。
いくつかの実施形態では、患者は、下肢の白斑面積スコアリング指数スコアの75%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、4週目に下肢の白斑面積スコアリング指数スコアの75%以上の改善を達成する。または第8週。または第12週。または18週目。または24週目。または28週目。または34週目。または40週目。または46週目。または52週目。いくつかの実施形態では、患者は、手の白斑面積スコアリング指数スコアの75%以上の改善を達成する。
いくつかの実施形態では、患者は、足の白斑面積スコアリング指数スコアの75%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、4週目に足の白斑面積スコアリング指数スコアの75%以上の改善を達成する。または第8週。または第12週。または18週目。または24週目。または28週目。または34週目。または40週目。または46週目。または52週目。
いくつかの実施形態では、患者は、頭頸部の白斑面積スコアリング指数スコアの25%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、4週目に頭と首の白斑面積スコアリング指数スコアの25%以上の改善を達成する。または第8週。または第12週。または18週目。または24週目。または28週目。または34週目。または40週目。または46週目。または52週目。
いくつかの実施形態では、患者は、上肢の白斑領域スコアリング指数スコアの25%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、4週目に上肢の白斑面積スコアリング指数スコアの25%以上の改善を達成する。または第8週。または第12週。または18週目。または24週目。または28週目。または34週目。または40週目。または46週目。または52週目。
いくつかの実施形態では、患者は、下肢の白斑面積スコアリング指数スコアの25%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、4週目に下肢の白斑面積スコアリング指数スコアの25%以上の改善を達成する。または第8週。または第12週。または18週目。または24週目。または28週目。または34週目。または40週目。または46週目。または52週目。
いくつかの実施形態では、患者は、手の白斑面積スコアリング指数スコアの25%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、4週目に手で白斑面積スコアリング指数スコアの25%以上の改善を達成する。または第8週。または第12週。または18週目。または24週目。または28週目。または34週目。または40週目。または46週目。または52週目。
いくつかの実施形態では、患者は、足の白斑面積スコアリング指数スコアの25%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、4週目に足の白斑面積スコアリング指数スコアの25%以上の改善を達成する。または第8週。または第12週。または18週目。または24週目。または28週目。または34週目。または40週目。または46週目。または52週目。
いくつかの実施形態では、患者は全身性白斑に苦しんでいる。
いくつかの実施形態では、患者は分節性白斑に苦しんでいる。
いくつかの実施形態では、患者は分節性白斑に苦しんでおり、顔面白斑面積スコアリング指数スコアにおいて25%以上の改善を達成している。いくつかの実施形態では、患者は分節性白斑に苦しんでおり、第4週で顔面白斑面積スコアリング指数スコアの25%以上の改善を達成している。または第8週。または第12週。または18週目。または24週目。または28週目。または34週目。または40週目。または46週目。または52週目。
いくつかの実施形態では、患者は分節性白斑に苦しんでおり、顔面白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成している。いくつかの実施形態では、患者は分節性白斑に苦しんでおり、第4週で顔面白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成している。または第8週。または第12週。または18週目。または24週目。または28週目。または34週目。または40週目。または46週目。または52週目。
いくつかの実施形態では、患者は分節性白斑に苦しんでおり、顔面白斑面積スコアリング指数スコアの75%以上の改善を達成している。いくつかの実施形態では、患者は分節性白斑に苦しんでおり、第4週で顔面白斑面積スコアリング指数スコアの75%以上の改善を達成している。または第8週。または第12週。または18週目。または24週目。または28週目。または34週目。または40週目。または46週目。または52週目。
いくつかの実施形態では、患者は分節性白斑に苦しんでおり、顔面白斑面積スコアリング指数スコアの90%以上の改善を達成している。いくつかの実施形態では、患者は分節性白斑に苦しんでおり、第4週で顔面白斑面積スコアリング指数スコアの90%以上の改善を達成している。または第8週。または第12週。または18週目。または24週目。または28週目。または34週目。または40週目。または46週目。または52週目。
いくつかの実施形態では、患者は分節性白斑に苦しんでおり、全身白斑面積スコアリング指数スコアの25%以上の改善を達成している。いくつかの実施形態では、患者は分節性白斑に苦しんでおり、第4週で全身白斑面積スコアリング指数スコアの25%以上の改善を達成している。または第8週。または第12週。または18週目。または24週目。または28週目。または34週目。または40週目。または46週目。または52週目。
いくつかの実施形態では、患者は分節性白斑に苦しんでおり、全身白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成している。いくつかの実施形態では、患者は分節性白斑に苦しんでおり、第4週で全身白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成している。または第8週。または第12週。または18週目。または24週目。または28週目。または34週目。または40週目。または46週目。または52週目。
いくつかの実施形態では、患者は分節性白斑に苦しんでおり、全身白斑面積スコアリング指数スコアの75%以上の改善を達成している。いくつかの実施形態では、患者は分節性白斑に苦しんでおり、第4週で全身白斑面積スコアリング指数スコアの75%以上の改善を達成している。または第8週。または第12週。または18週目。または24週目。または28週目。または34週目。または40週目。または46週目。または52週目。
いくつかの実施形態では、患者は分節性白斑に苦しんでおり、全身白斑面積スコアリング指数スコアの90%以上の改善を達成している。いくつかの実施形態では、患者は分節性白斑に苦しんでおり、第4週で全身白斑面積スコアリング指数スコアの90%以上の改善を達成している。または第8週。または第12週。または18週目。または24週目。または28週目。または34週目。または40週目。または46週目。または52週目。
いくつかの実施形態では、患者は白人である。
いくつかの実施形態では、患者は非白人である。
いくつかの実施形態では、患者は女性である。
いくつかの実施形態では、患者は男性である。
いくつかの実施形態では、患者は、フィッツパトリックスケ-ルタイプI、II、またはIIIの皮膚タイプを有する。
いくつかの実施形態では、患者は、ベ-スラインで1.5%以下の顔面BSAを有する。
いくつかの実施形態では、患者は、ベ-スラインで0.75から1.5未満のF-VASIスコアを有する。
いくつかの実施形態では、患者はベ-スラインで安定した白斑を有する。
いくつかの実施形態では、患者はベ-スラインで進行性白斑を有する。たとえば、進行性白斑のある患者は、新しい病変および/または活動性疾患の他の客観的な臨床徴候(たとえば、紙吹雪のような斑点および/または三クロム病変)を経験する。
いくつかの実施形態では、患者は、ベ-スラインで少なくとも5年の疾患期間を有する。
いくつかの実施形態では、患者は、ベ-スラインで少なくとも10年の疾患期間を有する。
いくつかの実施形態では、患者は、ベ-スラインで少なくとも20年の疾患期間を有する。
いくつかの実施形態では、患者は以前に局所コルチコステロイドで治療されていた。
いくつかの実施形態では、患者は、20%以下の総BSAを有する。
いくつかの実施形態では、患者は10%以上の総BSAを有する。いくつかの実施形態では、患者は、10%を超える総BSAを有する。
いくつかの実施形態では、患者は15%以上の総BSAを有する。いくつかの実施形態では、患者は、15%を超える総BSAを有する。
いくつかの実施形態では、患者は、20%以上の総BSAを有する。いくつかの実施形態では、患者は、20%を超える総BSAを有する。
いくつかの実施形態において、患者は、長期にわたる白斑を有する。
いくつかの実施形態では、患者は、1.5%を超える白斑(F-BSA)の影響を受けた%の顔面体表面積を有する。
いくつかの実施形態では、患者は、1.5%を超える白斑(F-BSA)の影響を受けた%の顔面体表面積を有し、24週で顔面白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成する。
いくつかの実施形態では、患者は、(i)顔面の0.5%以上の体表面積(BSA)、(ii)非顔面領域の3%以上のBSA、および(iii)色素脱失領域を伴う全身性白斑に苦しんでいる。全身が10%BSAを超えないこと。
いくつかの実施形態では、患者は、(i)顔面の0.5%以上の体表面積(BSA)、(ii)非顔面領域の3%以上のBSA、および(iii)色素脱失領域を伴う全身性白斑に苦しんでいる。全身が20%BSAを超えないこと。
白斑に悩まされている合計%BSA(顔面および非顔面領域を含む)は、Palmarメソッドをガイドとして使用し、手のひらに5桁を加え、指を一緒に押し込み、親指を横に押し込んだ状態(手形)で、0.1%に最も近い値に概算できる。%BSAおよび親指は0.1%BSA。
いくつかの実施形態では、患者は12歳以上の個人である。
いくつかの実施形態では、患者は50歳以下の個人である。
いくつかの実施形態では、患者は、12歳から50歳の個人である。
いくつかの実施形態では、患者は成人である。
いくつかの実施形態では、患者は青年期である。
いくつかの実施形態では、患者は、フィッツパトリックスケ-ルタイプIまたはIIの皮膚タイプを有する。
いくつかの実施形態では、患者は、フィッツパトリックスケ-ルタイプIII、IV、V、またはVI皮膚タイプを有する。
いくつかの実施形態では、患者は以下ではない:
(i)患部の顔面領域内に色素性の髪がない患者。
(ii)非一般化型の白斑(分節性白斑を含むがこれらに限定されない)または白斑または他の皮膚色素脱失障害(ぶち症、白色粃糠疹、癜風、炎症後を含むがこれらに限定されない)の他の鑑別診断を有する患者色素脱失、進行性黄斑低メラニン症、白斑、化学的白斑、および癜風);
(iii)白斑または他の色素沈着領域の過去の治療のために漂白以外の色素脱失治療を以前に使用した患者。と
(iv)以前に(a)活動性の急性細菌、真菌、またはウイルス性皮膚感染症を使用した患者。(b)血栓症の病歴(深部静脈血栓症(DVT)、肺塞栓症(PE)または動脈血栓症を含む); (c)不安定狭心症、治験薬投与の1日目から6か月以内の急性心筋梗塞、ニュ-ヨ-ク心臓協会クラスIIIまたはIVうっ血性心不全、および治療を必要とする不整脈または制御不能な高血圧(血圧)を含む、臨床的に重大または制御不能な心臓病> 150/90mmHg); (d)現在の肝疾患(既知のB型またはC型肝炎を含み、肝臓または胆管の異常を伴う); (e)スクリ-ニング前の1年以内のアルコ-ル依存症または薬物依存症の病歴、または医師の意見によれば、投与スケジュ-ルおよび治療評価を遵守する参加者の能力を妨げる現在のアルコ-ルまたは薬物使用。(f)司法当局または行政当局のいずれかによって発行された命令によるメンタルヘルス機関。
(v)スクリ-ニング時に検査値のいずれかを有する患者(a)ヘモグロビン(<10g/dL); (b)肝機能検査:アスパラギン酸アミノトランスフェラ-ゼまたはアラニンアミノトランスフェラ-ゼ≧2×正常上限。またはアルカリホスファタ-ゼおよび/またはビリルビン>1.5×正常上限; (c)透析中の重度の腎疾患(血清クレアチニン> 2mg/dL); (d)医師によって決定された、スクリ-ニング時の臨床的に有意な異常な甲状腺刺激ホルモンまたは遊離T4;または(e)HIV抗体のスクリ-ニングで陽性の血清学的検査結果。
(vi)肥満度指数が17未満または40kg/m2を超える患者。と
(vii)妊娠中または授乳中。
いくつかの実施形態では、患者は以下ではない:
(i)患部の顔面領域内に色素性の髪がない患者。
(ii)非一般化型の白斑(分節性白斑を含むがこれらに限定されない)または白斑または他の皮膚色素脱失障害(ぶち症、白色粃糠疹、癜風、炎症後を含むがこれらに限定されない)の他の鑑別診断を有する患者色素脱失、進行性黄斑低メラニン症、白斑、化学的白斑、および癜風);
(iii)白斑または他の色素沈着領域の過去の治療のために漂白以外の色素脱失治療を以前に使用した患者。と
(iv)以前に(a)活動性の急性細菌、真菌、またはウイルス性皮膚感染症を使用した患者。(b)血栓症の病歴(深部静脈血栓症(DVT)、肺塞栓症(PE)または動脈血栓症を含む); (c)不安定狭心症、治験薬投与の1日目から6か月以内の急性心筋梗塞、ニュ-ヨ-ク心臓協会クラスIIIまたはIVうっ血性心不全、および治療を必要とする不整脈または制御不能な高血圧(血圧)を含む、臨床的に重大または制御不能な心臓病> 150/90mmHg); (d)現在の肝疾患(既知のB型またはC型肝炎を含み、肝臓または胆管の異常を伴う); (e)スクリ-ニング前の1年以内のアルコ-ル依存症または薬物依存症の病歴、または医師の意見によれば、投与スケジュ-ルおよび治療評価を遵守する参加者の能力を妨げる現在のアルコ-ルまたは薬物使用。(f)司法当局または行政当局のいずれかによって発行された命令によるメンタルヘルス機関。
(v)スクリ-ニング時に検査値のいずれかを有する患者(a)ヘモグロビン(<10g/dL); (b)肝機能検査:アスパラギン酸アミノトランスフェラ-ゼまたはアラニンアミノトランスフェラ-ゼ≧2×正常上限。またはアルカリホスファタ-ゼおよび/またはビリルビン>1.5×正常上限; (c)透析時の重度の腎疾患(血清クレアチニン> 2mg/dL); (d)医師によって決定された、スクリ-ニング時の臨床的に有意な異常な甲状腺刺激ホルモンまたは遊離T4;または(e)HIV抗体のスクリ-ニングで陽性の血清学的検査結果。
(vi)肥満度指数が17未満または40kg/m2を超える患者。また
(vii)妊娠中または授乳中。
いくつかの実施形態では、患者は、全身的または局所的なJAK阻害剤を以前に受けていなかった。
いくつかの実施形態では、この方法は、患部に局所薬を投与することを含まない(コルチコステロイド、カルシニュ-リン、およびホスホジエステラ-ゼ4型阻害剤またはレチノイドを含むがこれらに限定されない)。いくつかの実施形態では、この方法は、組成物(またはクリ-ム)での治療の開始後1週間以内に、患部に局所薬(コルチコステロイド、カルシニュ-リン、およびホスホジエステラ-ゼ4型阻害剤を含むがこれらに限定されない)を投与することを含まない。レチノイド)。
いくつかの実施形態では、この方法は、メラノサイト刺激剤(アファメラノチドを含むがこれらに限定されない)、免疫調節全身薬(コルチコステロイド、メトトレキサ-ト、シクロスポリンを含むがこれらに限定されない)、皮膚感受性を高める可能性のある全身療法の投与を含まない。UV /可視光または衝撃皮膚色素沈着(テトラサイクリンおよびメトキシソラレンを含むがこれらに限定されない)、および生ワクチン。いくつかの実施形態では、この方法は、組成物(またはクリ-ム)での治療の開始後4週間以内に、メラノサイト刺激剤(アファメラノチドを含むがこれに限定されない)、免疫調節全身薬(コルチコステロイド、メトトレキサ-ト、シクロスポリン)、UV /可視光に対する皮膚の感受性を高めたり、皮膚の色素沈着に影響を与えたりする可能性のある全身療法(テトラサイクリンとメトキシソラレンを含むがこれらに限定されない)、および生ワクチン。
いくつかの実施形態では、この方法は、レ-ザ-または任意の種類の光線療法(日焼けベッドまたは意図的なUV曝露を含むがこれらに限定されない)を投与することを含まない。いくつかの実施形態では、この方法は、組成物(またはクリ-ム)による治療の開始後8週間以内に、レ-ザ-または任意の種類の光線療法(日焼けベッドまたは意図的なUV曝露を含むがこれらに限定されない)を含まない。
いくつかの実施形態では、この方法は、白斑の治療のために生物学的製剤を投与することを含まない。いくつかの実施形態では、この方法は、組成物(またはクリ-ム)での治療の開始後12週間以内に、白斑の治療のための生物学的製剤を投与することを含まない。
いくつかの実施形態では、患者は以前に光線療法を受けた(例えば、狭帯域紫外線B光線療法、ソラレン紫外線A光線化学療法、またはエキシマレ-ザ-を含む)。
いくつかの実施形態では、患者は、顔面白斑面積スコアリング指数(F-VASI50)において50%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、顔面白斑面積スコアリング指数(F-VASI75)において75%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、顔面白斑面積スコアリング指数(F-VASI90)において90%以上の改善を達成する。
いくつかの実施形態では、患者は、24週目に顔面白斑面積スコアリング指数(F-VASI75)の75%以上の改善を達成する。
いくつかの実施形態では、患者は、52週目に顔面白斑面積スコアリング指数(F-VASI75)の75%以上の改善を達成する。
いくつかの実施形態では、患者は、24週目に顔面白斑面積スコアリング指数(F-VASI50)の50%以上の改善を達成する。
いくつかの実施形態では、患者は、52週目に顔面白斑面積スコアリング指数(F-VASI50)の50%以上の改善を達成する。
いくつかの実施形態では、患者は、24週目に顔面白斑面積スコアリング指数(F-VASI90)の90%以上の改善を達成する。
いくつかの実施形態では、患者は、52週目に顔面白斑面積スコアリング指数(F-VASI90)の90%以上の改善を達成する。
いくつかの実施形態では、患者は、全身白斑面積スコアリング指数(T-VASI25)において25%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、全身白斑面積スコアリング指数(T-VASI50)において50%以上の改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、全身白斑面積スコアリング指数(T-VASI75)において75%以上の改善を達成する。
いくつかの実施形態では、患者は、24週目に全身白斑面積スコアリング指数(T-VASI25)の25%以上の改善を達成する。
いくつかの実施形態では、患者は、52週目に全身白斑面積スコアリング指数(T-VASI25)の25%以上の改善を達成する。
いくつかの実施形態では、患者は、24週目に全身白斑面積スコアリング指数(T-VASI50)の50%以上の改善を達成する。
いくつかの実施形態では、患者は、52週目に全身白斑面積スコアリング指数(T-VASI50)の50%以上の改善を達成する。
いくつかの実施形態では、患者は、24週目に全身白斑面積スコアリング指数(T-VASI75)の75%以上の改善を達成する。
いくつかの実施形態では、患者は、52週目に全身白斑面積スコアリング指数(T-VASI75)の75%以上の改善を達成する。
いくつかの実施形態では、患者は、白斑注目度尺度(VNS)において4または5のスコアを達成する。VNSは、患者から報告された白斑治療の成功の尺度であり、5段階の尺度(Batchelor JM、Tan W、Tour S、Yong A、Montgomery AA、Thomas KS)がある。白斑の目立ちやすさの尺度の検証:白斑治療の成功の患者報告の結果の尺度。Br J Dermatol 2016; 174:386-394):(1)より目立つ、(2)目立つように、(3)少し目立たない、(4)あまり目立たない、(5)もう目立たない。
いくつかの実施形態において、患者は、ベ-スラインからの白斑(F-BSA)によって影響を受ける%顔面体表面積の改善を達成する。
いくつかの実施形態では、ベ-スラインからのF-BSAの改善は、約10パ-セントポイントである。
いくつかの実施形態では、ベ-スラインからのF-BSAの改善は、約15パ-セントポイントである。
いくつかの実施形態では、ベ-スラインからのF-BSAの改善は、約20パ-セントポイントである。
いくつかの実施形態において、本開示は、患者において非顔面白斑を治療する方法をさらに提供し、それを必要とする患者に、約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物(例えば、クリ-ム)を投与することを含む。、無料ベ-スで、1日2回。
いくつかの実施形態において、本開示は、患者において白斑を治療する方法をさらに提供し、それを必要とする患者に、約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物(例えば、クリ-ム)を投与することを含む。無料ベ-スで、1日2回。ここで、患者は以前に白斑の光線療法を受けていた。
いくつかの実施形態において、本開示は、患者において白斑を治療する方法をさらに提供し、それを必要とする患者に、約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物(例えば、クリ-ム)を投与することを含む。無料ベ-スで、1日2回。ここで、患者は投与段階の前に高い炎症負荷を持っていた。
いくつかの実施形態において、本開示は、患者において白斑を治療する方法をさらに提供し、それを必要とする患者に、約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物(例えば、クリ-ム)を投与することを含む。無料ベ-スで、1日2回。ここで、組成物(例えば、クリ-ム)は、患者の手、足、またはその両方に適用される。
いくつかの実施形態において、本開示は、患者において白斑を治療する方法をさらに提供し、それを必要とする患者に、約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物(例えば、クリ-ム)を投与することを含む。無料ベ-スで、1日2回。ここで、患者は女性であり、50歳以下である。
いくつかの実施形態において、本開示は、患者において白斑を治療する方法をさらに提供し、それを必要とする患者に、約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物(例えば、クリ-ム)を投与することを含む。無料ベ-スで、1日2回。ここで、女性であり、50歳以下の患者は、同じ年齢の男性よりも、組成物(例えば、クリ-ム)を投与してから24週間後に良好に反応する。
いくつかの実施形態において、本開示は、患者において白斑を治療する方法をさらに提供し、それを必要とする患者に、約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物(例えば、クリ-ム)を投与することを含む。無料ベ-スで、1日2回。ここで、患者は女性である。
いくつかの実施形態において、本開示は、患者において白斑を治療する方法をさらに提供し、それを必要とする患者に、約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物(例えば、クリ-ム)を投与することを含む。無料ベ-スで、1日2回。ここで、女性である患者は、男性よりも組成物(例えば、クリ-ム)を投与してから24週間後に良好に反応する。
いくつかの実施形態において、本開示は、患者において白斑を治療する方法をさらに提供し、それを必要とする患者に、約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物(例えば、クリ-ム)を投与することを含む。無料ベ-スで、1日2回。ここで、患者は、投与ステップの前に20年以上白斑を患っている。
いくつかの実施形態において、本開示は、患者において白斑を治療する方法をさらに提供し、それを必要とする患者に、約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物(例えば、クリ-ム)を投与することを含む。無料ベ-スで、1日2回。ここで、投与ステップの前に20年以上白斑を持っていた患者は、投与ステップの前に20年以上白斑を持っていなかった患者よりも、組成物(例えば、クリ-ム)を投与してから24週間後によく反応する。
いくつかの実施形態において、本開示は、患者において白斑を治療する方法をさらに提供し、それを必要とする患者に、約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物(例えば、クリ-ム)を投与することを含む。無料ベ-スで、1日2回。ここで、患者は皮膚タイプI～IIIを有する。
いくつかの実施形態において、本開示は、患者において白斑を治療する方法をさらに提供し、それを必要とする患者に、約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物(例えば、クリ-ム)を投与することを含む。無料ベ-スで、1日2回。ここで、患者は皮膚タイプI～IIを有する。
いくつかの実施形態において、本開示は、患者において白斑を治療する方法をさらに提供し、それを必要とする患者に、約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物(例えば、クリ-ム)を投与することを含む。無料ベ-スで、1日2回。ここで、皮膚タイプI～IIIを有する患者は、皮膚タイプI～IIIを有さない患者よりも、組成物(例えば、クリ-ム)を投与してから24週間後に良好に反応する。
いくつかの実施形態において、本開示は、患者において白斑を治療する方法をさらに提供し、それを必要とする患者に、約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物(例えば、クリ-ム)を投与することを含む。無料ベ-スで、1日2回。ここで、白人患者と非白人患者の間で反応に実質的な違いはない。
いくつかの実施形態において、本開示は、患者において白斑を治療する方法をさらに提供し、それを必要とする患者に、約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物(例えば、クリ-ム)を投与することを含む。無料ベ-スで、1日2回。ここで、安定した白斑を有する患者と進行性の白斑を有する患者との間の反応に実質的な違いはない。
いくつかの実施形態において、本開示は、患者において白斑を治療する方法をさらに提供し、それを必要とする患者に、約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物(例えば、クリ-ム)を投与することを含む。無料ベ-スで、1日2回。ここで、患者は進行性白斑を持っている。
いくつかの実施形態において、本開示は、患者において白斑を治療する方法をさらに提供し、それを必要とする患者に、約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物(例えば、クリ-ム)を投与することを含む。無料ベ-スで、1日2回。ここで、BSAが20以下の患者とBSAが20を超える患者の間で反応に実質的な違いはない。
いくつかの実施形態において、本開示は、患者において白斑を治療する方法をさらに提供し、それを必要とする患者に、約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物(例えば、クリ-ム)を投与することを含む。無料ベ-スで、1日2回。ここで、患者は20を超えるBSAを持っている。
白斑の重症度は、下の表に示すように5段階の尺度を持つ医師のグロ-バル白斑評価(PhGVA)を使用して医師が評価できる。応答は、顔または全体(F-PhGVAまたはT-PhGVA)について報告できる。
いくつかの実施形態において、ルキソリチニブの平均血漿濃度は、2時間のBID投与後、150nM未満である。
いくつかの実施形態において、ルキソリチニブの平均血漿濃度は、2時間のBID投与後、120nM未満である。
いくつかの実施形態において、ルキソリチニブの平均血漿濃度は、2時間のQD投与後、80nM未満である。
いくつかの実施形態において、ルキソリチニブの平均血漿濃度は、2時間のQD投与後、60nM未満である。
本明細書で使用される場合、交換可能に使用される「ヒト対象」、「個体」または「患者」という用語は、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他の齧歯動物、ウサギ、犬、猫、ブタ、ウシ、ヒツジを含む任意の動物を指す。馬、または霊長類、そして最も好ましくは人間。いくつかの実施形態では、患者はヒトである。いくつかの実施形態では、患者は12歳以上のヒトである。
本明細書で使用される場合、患者を指す実施形態は、患者を指す実施形態と組み合わせることができ、その逆も可能である。いくつかの実施形態では、「患者」は1人の患者を意味する。いくつかの実施形態では、「患者」は患者集団を意味する。いくつかの実施形態では、「患者」は、1人または複数の患者を意味する。いくつかの実施形態では、「患者」は1人の患者を意味する。いくつかの実施形態では、「患者」は、患者集団を意味する。いくつかの実施形態では、「患者」は、1人または複数の患者を意味する。
本明細書で使用される場合、「含む」は「含む」と同等である。
医薬組成物
いくつかの実施形態では、医薬組成物はクリ-ム製剤である。いくつかの実施形態において、クリ-ム製剤は、水中油型エマルジョンである。いくつかの実施形態において、クリ-ム製剤は、米国特許公開第07/09,096号に記載されている。いいえ。2015/0250790、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態において、水中油型エマルジョンは、遊離塩基ベ-スで、水、油成分、乳化剤、およびルキソリチニブの製剤またはその薬学的に許容される塩の1.5重量%を含む。いくつかの実施形態において、水中油型エマルジョンは、水、油成分、乳化剤、および遊離塩基ベ-スでのリン酸ルキソリチニブの配合物の1.5重量%を含む。
いくつかの実施形態において、クリ-ム製剤のpHは、約2.8から約3.9である。いくつかの実施形態において、クリ-ム製剤のpHは、約2.8から約3.6である。いくつかの実施形態において、クリ-ム製剤のpHは、約2.9から約3.6である。いくつかの実施形態では、クリ-ム製剤のpHは3.6以下である。
本明細書で使用される場合、「乳化剤成分」という用語は、一態様では、流体媒体内で元素または粒子を懸濁状態に維持する物質または物質の混合物を指す。いくつかの実施形態において、乳化剤成分は、水と組み合わされたときに油相がエマルジョンを形成することを可能にする。いくつかの実施形態において、乳化剤成分は、1つ以上の非イオン性界面活性剤を指す。
新たに切除されたマウスの皮膚を用いた輸送研究では、水溶性クリ-ムの強度が0.5%w/wから1.5%w/wに増加すると、水中油型製剤も透過性が増加するという一般的な傾向を示した。さらに、本明細書に記載の製剤は、製剤の反復可能なプロセスで製造するのが比較的簡単である。得られた製品は簡単に包装できる。製剤は、良好な安定性と比較的一貫した浸透プロファイルを持っているように見える。
いくつかの実施形態では、油成分は、製剤の約10重量%から約40重量%の量で存在する。
いくつかの実施形態では、油成分は、製剤の約17重量%から約27重量%の量で存在する。
いくつかの実施形態では、油成分は、製剤の約20重量%から約27重量%の量で存在する。
いくつかの実施形態では、油成分は、製剤の約17重量%から約24重量%の量で存在する。
いくつかの実施形態では、油成分は、ペトロラタム、脂肪アルコ-ル、鉱油、トリグリセリド、およびシリコ-ン油から独立して選択される1つまたは複数の物質を含む。
いくつかの実施形態では、油成分は、白色ペトロラタム、セチルアルコ-ル、ステアリルアルコ-ル、軽質鉱油、中鎖トリグリセリド、およびジメチコンから独立して選択される1つまたは複数の物質を含む。
いくつかの実施形態では、油成分は閉塞剤成分を含む。
いくつかの実施形態において、閉塞剤成分は、製剤の約2重量%から約15重量%の量で存在する。
いくつかの実施形態において、閉塞剤成分は、製剤の約5重量%から約10重量%の量で存在する。
本明細書で使用される場合、「閉塞剤成分」という用語は、角質層からの水の蒸発を防ぐことによって経表皮水分喪失(TEWL)を低減する皮膚上に閉塞膜を形成する疎水性薬剤または疎水性薬剤の混合物を指す。
いくつかの実施形態において、閉塞剤成分は、脂肪酸(例えば、ラノリン酸)、脂肪アルコ-ル(例えば、ラノリンアルコ-ル)、炭化水素油およびワックス(例えば、ペトロラタム)、多価アルコ-ル(例えば、プロピレングリコ-ル)から選択される1つ以上の物質を含む。)、シリコ-ン(例、ジメチコン)、ステロ-ル(例、アルコ-ル)。植物性または動物性脂肪(例、ココアバタ-)、植物性ワックス(例、カルナウバワックス)、およびワックスエステル(例、蜜蝋)。
いくつかの実施形態では、閉塞剤成分は、ラノリン酸脂肪アルコ-ル、ラノリンアルコ-ル、ワセリン、プロピレングリコ-ル、ジメチコン、コレステロ-ル、ココアバタ-、カルナウバワックス、およびミツロウから選択される1つまたは複数の物質を含む。
いくつかの実施形態では、閉塞剤成分はワセリンを含む。
いくつかの実施形態において、閉塞剤成分は、白色ワセリンを含む。
いくつかの実施形態では、油成分は、硬化剤成分を含む。
いくつかの実施形態では、硬化剤成分は、製剤の約2重量%から約8重量%の量で存在する。
いくつかの実施形態では、硬化剤成分は、製剤の約3重量%から約6重量%の量で存在する。
いくつかの実施形態では、硬化剤成分は、製剤の約4重量%から約7重量%の量で存在する。
本明細書で使用される場合、「硬化剤成分」という用語は、配合物の粘度および/またはコンシステンシ-を増加させるか、または配合物のレオロジ-を改善する物質または物質の混合物を指す。
いくつかの実施形態では、硬化剤成分は、脂肪アルコ-ルから独立して選択される1つまたは複数の物質を含む。
いくつかの実施形態において、硬化剤成分は、C12-20脂肪アルコ-ルから独立して選択される1つ以上の物質を含む。
いくつかの実施形態において、硬化剤成分は、C16-18脂肪アルコ-ルから独立して選択される1つ以上の物質を含む。
いくつかの実施形態では、硬化剤成分は、セチルアルコ-ルおよびステアリルアルコ-ルから独立して選択される1つまたは複数の物質を含む。
いくつかの実施形態では、油成分は皮膚軟化剤成分を含む。
いくつかの実施形態において、皮膚軟化剤成分は、製剤の約5重量%から約15重量%の量で存在する。
いくつかの実施形態において、皮膚軟化剤成分は、製剤の約7重量%から約13重量%の量で存在する。
本明細書で使用される場合、「エモリエント成分」という用語は、皮膚を軟化または鎮静化するか、または炎症を起こした内面を鎮静化する薬剤を指す。
いくつかの実施形態では、皮膚軟化剤成分は、鉱油およびトリグリセリドから独立して選択される1つまたは複数の物質を含む。
いくつかの実施形態では、皮膚軟化剤成分は、軽質鉱油および中鎖トリグリセリドから独立して選択される1つまたは複数の物質を含む。
いくつかの実施形態では、皮膚軟化剤成分は、軽質鉱油、中鎖トリグリセリド、およびジメチコンから独立して選択される1つまたは複数の物質を含む。
いくつかの実施形態では、水は、製剤の約35重量%から約65重量%の量で存在する。
いくつかの実施形態では、水は、製剤の約40重量%から約60重量%の量で存在する。
いくつかの実施形態では、水は、製剤の約45重量%から約55重量%の量で存在する。
いくつかの実施形態において、乳化剤成分は、製剤の約1重量%から約9重量%の量で存在する。
いくつかの実施形態において、乳化剤成分は、製剤の約2重量%から約6重量%の量で存在する。
いくつかの実施形態において、乳化剤成分は、製剤の約3重量%から約5重量%の量で存在する。
いくつかの実施形態において、乳化剤成分は、製剤の約4重量%から約7重量%の量で存在する。
いくつかの実施形態において、医薬製剤は、乳化剤成分および硬化剤成分を含み、乳化剤成分および硬化剤成分の合計量は、製剤の少なくとも約8重量%である。
いくつかの実施形態では、乳化剤成分は、グリセリル脂肪酸エステルおよびソルビタン脂肪酸エステルから独立して選択される1つまたは複数の物質を含む。
いくつかの実施形態では、乳化剤成分は、ステアリン酸グリセリルおよびポリソルベ-ト20から独立して選択される1つまたは複数の物質を含む。
いくつかの実施形態において、製剤は、安定剤成分をさらに含む。
いくつかの実施形態において、安定剤成分は、製剤の約0.05重量%から約5重量%の量で存在する。
いくつかの実施形態において、安定剤成分は、製剤の約0.1重量%から約2重量%の量で存在する。
いくつかの実施形態において、安定剤成分は、製剤の約0.3から約0.5重量%の量で存在する。
本明細書で使用される場合、「安定剤成分」という用語は、製剤の安定性および/または製剤中の成分の適合性を改善する物質または物質の混合物を指す。いくつかの実施形態では、安定剤成分は、エマルジョンの凝集を防ぎ、水中油型エマルジョン中の液滴を安定化させる。
いくつかの実施形態では、安定剤成分は、多糖類から独立して選択される1つまたは複数の物質を含む。
いくつかの実施形態では、安定剤成分はキサンタンガムを含む。
いくつかの実施形態において、製剤は、溶媒成分をさらに含む。
いくつかの実施形態において、溶媒成分は、製剤の約10重量%から約35重量%の量で存在する。
いくつかの実施形態において、溶媒成分は、製剤の約15重量%から約30重量%の量で存在する。
いくつかの実施形態において、溶媒成分は、製剤の約20重量%から約25重量%の量で存在する。
本明細書で使用される場合、「溶媒成分」という用語は、製剤中のルキソリチニブまたは他の物質を溶解できる液体物質または液体物質の混合物である。いくつかの実施形態において、溶媒成分は、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩が合理的な溶解性を有する液体物質または液体物質の混合物である。例えば、ルキソリチニブ(遊離塩基)またはそのリン酸塩の溶解度は、米国特許公開の表21に報告されている。いいえ。2015/0250790。いくつかの実施形態において、溶媒は、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩(使用される方)が、少なくとも約10mg/mL以上、少なくとも約15mg/mLまたは米国特許公開の実施例4に記載されているように測定した場合、それ以上、または少なくとも約20mg/mL以上。いいえ。2015/0250790。
いくつかの実施形態において、溶媒成分は、アルキレングリコ-ルおよびポリアルキレングリコ-ルから独立して選択される1つ以上の物質を含む。
いくつかの実施形態では、溶媒成分は、プロピレングリコ-ルおよびポリエチレングリコ-ルから独立して選択される1つまたは複数の物質を含む。
いくつかの実施形態において、治療薬は、遊離塩基ベ-スで、製剤の約0.5重量%から約1.5重量%の量で存在する。
いくつかの実施形態において、治療薬は、遊離塩基ベ-スで、製剤の約0.5重量%の量で存在する。
いくつかの実施形態において、治療薬は、遊離塩基ベ-スで、製剤の約1重量%の量で存在する。
いくつかの実施形態において、治療薬は、遊離塩基ベ-スで、製剤の約1.5重量%の量で存在する。
いくつかの実施形態において、治療薬は、(R)-3-シクロペンチル-3- [4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾ-ル-1-イル]プロパンニトリルホスフェ-トである。
いくつかの実施形態において、製剤は、以下を含む:
製剤の重量で約35%から約65%の水;
配合物の重量で約10%から約40%の油成分;
配合物の重量で乳化剤成分の約1%から約9%。
配合物の重量で約10重量%から約35重量%の溶媒成分。
製剤の重量で約0.05%から約5%の安定剤成分;と
遊離塩基ベ-スでの製剤の約1.5重量%のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩。
いくつかの実施形態において、製剤は、以下を含む:
製剤の重量で約40%から約60%の水;
配合物の重量で約15%から約30%の油成分;
配合物の重量で乳化剤成分の約2%から約6%。
配合物の重量で約15%から約30%の溶媒成分;
製剤の重量で約0.1%から約2%の安定剤成分;と
遊離塩基ベ-スでの製剤の約1.5重量%のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩。
いくつかの実施形態において、製剤は、以下を含む:
製剤の重量で約45%から約55%の水;
配合物の重量で約17%から約27%の油成分。
配合物の重量で乳化剤成分の約3%から約5%。
配合物の重量で約20重量%から約25重量%の溶媒成分。
配合物の重量で約0.3%から約0.5%の安定剤成分。と
遊離塩基ベ-スでの製剤の約1.5重量%のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩。
いくつかの実施形態において、製剤は、以下を含む:
製剤の重量で約45%から約55%の水;
配合物の重量で約17%から約27%の油成分。
配合物の重量で約4%から約7%の乳化剤成分;
配合物の重量で約20重量%から約25重量%の溶媒成分。
配合物の重量で約0.3%から約0.5%の安定剤成分。と
遊離塩基ベ-スでの製剤の約1.5重量%のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩。
いくつかの実施形態において、製剤は、以下を含む:
製剤の重量で約45%から約55%の水;
配合物の重量で約17%から約24%の油成分。
配合物の重量で約4%から約7%の乳化剤成分;
配合物の重量で約20重量%から約25重量%の溶媒成分。
配合物の重量で約0.3%から約0.5%の安定剤成分。と
遊離塩基ベ-スでの製剤の約1.5重量%のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩。
いくつかの実施形態では:
油成分は、ワセリン、脂肪アルコ-ル、鉱油、トリグリセリド、およびジメチコンから独立して選択された1つまたは複数の物質を含む。
乳化剤成分は、グリセリル脂肪酸エステルおよびソルビタン脂肪酸エステルから独立して選択される1つまたは複数の物質を含む。
溶媒成分は、アルキレングリコ-ルおよびポリアルキレングリコ-ルから独立して選択される1つまたは複数の物質を含む。と
安定剤成分は、多糖類から独立して選択される1つまたは複数の物質を含む。
いくつかの実施形態では:
油成分は、白色石油、セチルアルコ-ル、ステアリルアルコ-ル、軽質鉱油、中鎖トリグリセリド、およびジメチコンから独立して選択された1つまたは複数の物質を含む。
乳化剤成分は、ステアリン酸グリセリルおよびポリソルベ-ト20から独立して選択される1つまたは複数の物質を含む。
溶媒成分は、プロピレングリコ-ルおよびポリエチレングリコ-ルから独立して選択される1つまたは複数の物質を含む。と
安定剤成分はキサンタンガムを含む。
いくつかの実施形態において、製剤は、以下を含む:
製剤の重量で約35%から約65%の水;
製剤の重量で閉塞剤成分の約2%から約15%。
配合物の重量で約2%から約8%の硬化剤成分。
製剤の重量で皮膚軟化剤成分の約5%から約15%;
配合物の重量で乳化剤成分の約1%から約9%。
製剤の重量で約0.05%から約5%の安定剤成分;
配合物の重量で約10重量%から約35重量%の溶媒成分。と
遊離塩基ベ-スでの製剤の約1.5重量%のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩。
いくつかの実施形態において、製剤は、以下を含む:
製剤の重量で約40%から約60%の水;
製剤の重量で約5%から約10%の閉塞剤成分;
配合物の重量で約2%から約8%の硬化剤成分。
製剤の重量で皮膚軟化剤成分の約7%から約12%;
配合物の重量で乳化剤成分の約2%から約6%。
製剤の重量で約0.1%から約2%の安定剤;
配合物の重量で約15%から約30%の溶媒成分;と
遊離塩基ベ-スでの製剤の約1.5重量%のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩。
いくつかの実施形態において、製剤は、以下を含む:
製剤の重量で約45%から約55%の水;
製剤の重量で約5%から約10%の閉塞剤成分;
配合物の重量で約3%から約6%の硬化剤成分。
製剤の重量で皮膚軟化剤成分の約7%から約13%;
配合物の重量で乳化剤成分の約3%から約5%。
配合物の重量で約0.3%から約0.5%の安定剤成分。
配合物の重量で約20重量%から約25重量%の溶媒成分。と
遊離塩基ベ-スでの製剤の約1.5重量%のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩。
いくつかの実施形態において、製剤は、以下を含む:
製剤の重量で約45%から約55%の水;
製剤の重量で約5%から約10%の閉塞剤成分;
配合物の重量で約4%から約7%の硬化剤成分。
製剤の重量で皮膚軟化剤成分の約7%から約13%;
配合物の重量で約4%から約7%の乳化剤成分;
配合物の重量で約0.3%から約0.5%の安定剤成分。
配合物の重量で約20重量%から約25重量%の溶媒成分。と
遊離塩基ベ-スでの製剤の約1.5重量%のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩。
いくつかの実施形態において、製剤は、以下を含む:
製剤の重量で約45%から約55%の水;
製剤の重量で約7%の閉塞剤成分;
配合物の重量で約4.5%から約5%の硬化剤成分;
製剤の重量で皮膚軟化剤成分の約10%;
配合物の重量で約4%から約4.5%の乳化剤成分;
製剤の重量で約0.4%の安定剤成分;
配合物の重量で約22%の溶媒成分;と
遊離塩基ベ-スでの製剤の約1.5重量%のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩。
いくつかの実施形態において、硬化剤成分および乳化剤成分の合計量は、配合物の少なくとも約8重量%である。
いくつかの実施形態では:
閉塞剤成分はワセリンを含む。
硬化剤成分は、1つまたは複数の脂肪アルコ-ルから独立して選択される1つまたは複数の物質を含む。
皮膚軟化剤成分は、鉱油およびトリグリセリドから独立して選択された1つまたは複数の物質を含む。
乳化剤成分は、グリセリル脂肪酸エステルおよびソルビタン脂肪酸エステルから独立して選択される1つまたは複数の物質を含む。
安定剤成分は、多糖類から独立して選択される1つまたは複数の物質を含む。と
溶媒成分は、アルキレングリコ-ルおよびポリアルキレングリコ-ルから独立して選択される1つまたは複数の物質を含む。
いくつかの実施形態では:
閉塞剤成分は白いワセリンを含む。
硬化剤成分は、セチルアルコ-ルおよびステアリルアルコ-ルから独立して選択される1つまたは複数の物質を含む。
皮膚軟化剤成分は、軽質鉱油、中鎖トリグリセリド、およびジメチコンから独立して選択された1つまたは複数の物質を含む。
乳化剤成分は、ステアリン酸グリセリルおよびポリソルベ-ト20から独立して選択される1つまたは複数の物質を含む。
安定剤成分はキサンタンガムを含む。と
溶媒成分は、プロピレングリコ-ルおよびポリエチレングリコ-ルから独立して選択される1つまたは複数の物質を含む。
いくつかの実施形態において、製剤は、抗菌性防腐剤成分をさらに含む。
いくつかの実施形態において、抗菌性防腐剤成分は、製剤の約0.05重量%から約3重量%の量で存在する。
いくつかの実施形態において、抗菌性防腐剤成分は、製剤の約0.1重量%から約1重量%の量で存在する。
本明細書で使用される場合、「抗菌防腐剤成分」という句は、製剤中の微生物の増殖を阻害する物質または物質の混合物である。
いくつかの実施形態では、抗菌防腐剤成分は、アルキルパラベンおよびフェノキシエタノ-ルから独立して選択される1つまたは複数の物質を含む。
いくつかの実施形態では、抗菌防腐剤成分は、メチルパラベン、プロピルパラベン、およびフェノキシエタノ-ルから独立して選択される1つまたは複数の物質を含む。
いくつかの実施形態において、製剤は、キレ-ト剤成分をさらに含む。
本明細書で使用される場合、「キレ-ト剤成分」という句は、金属イオンと強く結合する能力を有する化合物または化合物の混合物を指す。
いくつかの実施形態において、キレ-ト剤成分は、エデト酸二ナトリウムを含む。
本明細書で使用される場合、「配合物の重量%」は、配合物中の成分のパ-セント濃度が重量/重量ベ-スであることを意味する。たとえば、成分Aの1%w/w = [(成分Aの質量)/(配合物の総質量)]x100。
本明細書で使用される場合、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩の「遊離塩基ベ-スの製剤の重量%」は、%w/wが製剤全体中のルキソリチニブの重量に基づいて計算されることを意味する。例えば、リン酸ルキソリチニブの「遊離塩基ベ-スで0.5%w/w」は、製剤全体の100グラムに対して、製剤中にリン酸ルキソリチニブが0.66グラム含まれることを意味する(これは、遊離塩基、ルキソリチニブの0.5グラムに相当する)。
いくつかの実施形態では、成分は、指定された範囲に正確に存在する(例えば、「約」という用語は存在しない)。いくつかの実施形態では、「約」は、値のプラスマイナス10%を意味する。
理解されるように、本明細書に記載される製剤のいくつかの成分は、複数の機能を有できる。例えば、所与の物質は、乳化剤成分および安定剤の両方として作用し得る。そのような場合、そのプロパティが複数の機能を許可する場合でも、特定のコンポ-ネントの機能は単一であると見なすことができる。いくつかの実施形態では、製剤の各成分は、異なる物質または物質の混合物を含む。
本明細書で使用される場合、「成分」という用語は、1つの物質または物質の混合物を意味できる。
本明細書で使用される場合、「脂肪酸」という用語は、飽和または不飽和である脂肪酸を指す。いくつかの実施形態において、脂肪酸は、異なる脂肪酸の混合物中にある。いくつかの実施形態において、脂肪酸は、平均して約8から約30の炭素を有する。いくつかの実施形態において、脂肪酸は、平均して約12から20、14～20、または16～18個の炭素を有する。適切な脂肪酸には、セチル酸、ステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、エルシン酸、パルミチン酸、パルミトリン酸、カプリン酸、カプリル酸、オレイン酸、リノ-ル酸、リノレン酸、ヒドロキシステアリン酸が含まれるが、これらに限定されない。12-ヒドロキシステアリン酸、セトステアリン酸、イソステアリン酸、セスキオレイン酸、セスキ-9-オクタデカン酸、セスキイソオクタデカン酸、ベヘン酸、イソベヘン酸、およびアラキドン酸、またはそれらの混合物。
本明細書で使用される場合、「脂肪アルコ-ル」という用語は、飽和または不飽和である脂肪族アルコ-ルを指す。いくつかの実施形態において、脂肪アルコ-ルは、異なる脂肪アルコ-ルの混合物中にある。いくつかの実施形態において、脂肪アルコ-ルは、平均して、約12から約20、約14から約20、または約16から約18の炭素を有する。適切な脂肪アルコ-ルには、ステアリルアルコ-ル、ラウリルアルコ-ル、パルミチルアルコ-ル、セチルアルコ-ル、カプリルアルコ-ル、カプリリルアルコ-ル、オレイルアルコ-ル、リノレニルアルコ-ル、アラキドニックアルコ-ル、ベヘニルアルコ-ル、イソベヘニルアルコ-ル、セラチルアルコ-ル、キミルアルコ-ルが含まれるが、これらに限定されない。およびリノレイルアルコ-ル、またはそれらの混合物。
本明細書で使用される場合、「ポリアルキレングリコ-ル」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用され、オキシアルキレンモノマ-単位を含むポリマ-、または異なるオキシアルキレンモノマ-単位のコポリマ-を指し、ここで、アルキレン基は2から6、2から4を有する。または2～3個の炭素原子。本明細書で使用される場合、「オキシアルキレン」という用語は、単独で、または他の用語と組み合わせて使用され、式-O-アルキレン-の群を指す。いくつかの実施形態では、ポリアルキレングリコ-ルはポリエチレングリコ-ルである。
本明細書で使用される場合、「ソルビタン脂肪エステル」という用語は、ソルビタンまたはソルビト-ルおよび脂肪酸、および任意選択で、ソルビタンエステルおよびポリエトキシル化ソルビタンエステルを含むポリ(エチレングリコ-ル)単位から誘導される生成物を含む。いくつかの実施形態において、ソルビタン脂肪エステルは、ポリエトキシル化ソルビタンエステルである。
本明細書で使用される場合、「ソルビタンエステル」という用語は、ソルビト-ルおよび少なくとも1つの脂肪酸のエステル化から誘導される化合物または化合物の混合物を指す。ソルビタンエステルを誘導するのに有用な脂肪酸には、本明細書に記載されているものが含まれるが、これらに限定されない。適切なソルビタンエステルには、SpanTMシリ-ズ(Uniqemaから入手可能)が含まれる。これには、Span 20(ソルビタンモノラウレ-ト)、40(ソルビタンモノパルミテ-ト)、60(ソルビタンモノステアレ-ト)、65(ソルビタントリステアレ-ト)、80(ソルビタンモノオレエ-ト)、および85(ソルビタントリオレエ-ト)。他の適切なソルビタンエステルには、RCRoweおよびPJShesky、医薬品添加剤のハンドブック、(2006)、第5版に記載されているものが含まれ、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される場合、「ポリエトキシル化ソルビタンエステル」という用語は、ソルビタンエステルのエトキシル化から誘導される化合物またはそれらの混合物を指す。化合物のポリオキソエチレン部分は、脂肪酸エステルとソルビタン部分の間にあり得る。本明細書で使用される場合、「ソルビタンエステル」という用語は、ソルビト-ルおよび少なくとも1つの脂肪酸のエステル化から誘導される化合物または化合物の混合物を指す。ポリエトキシル化ソルビタンエステルを誘導するのに有用な脂肪酸には、本明細書に記載されているものが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、化合物または混合物のポリオキシエチレン部分は、約2から約200のオキシエチレン単位を有する。いくつかの実施形態では、化合物または混合物のポリオキシエチレン部分は、約2から約100のオキシエチレン単位を有する。いくつかの実施形態では、化合物または混合物のポリオキシエチレン部分は、約4から約80のオキシエチレン単位を有する。いくつかの実施形態では、化合物または混合物のポリオキシエチレン部分は、約4から約40のオキシエチレン単位を有する。いくつかの実施形態では、化合物または混合物のポリオキシエチレン部分は、約4から約20のオキシエチレン単位を有する。適切なポリエトキシル化ソルビタンエステルには、Tween 20(POE(20)ソルビタンモノラウレ-ト)、21(POE(4)ソルビタンモノラウレ-ト)、40(POE(20))を含むTweenTMシリ-ズ(Uniqemaから入手可能)が含まれるが、これらに限定されない。ソルビタンモノオレミテ-ト)、60(POE(20)ソルビタンモノステアレ-ト)、60K(POE(20)ソルビタンモノステアレ-ト)、61(POE(4)ソルビタンモノステアレ-ト)、65(POE(20)ソルビタントリステアレ-ト)、80(POE(20)ソルビタンモノオレエ-ト)、80K(POE(20)ソルビタンモノオレエ-ト)、81(POE(5)ソルビタンモノオレエ-ト)、および85(POE(20)ソルビタントリオレエ-ト)。本明細書で使用される場合、略語「POE」は、ポリオキシエチレンを指す。POEの略語に続く数字は、化合物のオキシエチレン繰り返し単位の数を示す。他の適切なポリエトキシル化ソルビタンエステルには、RCRoweおよびPJShesky、医薬品添加剤のハンドブック、(2006)、第5版に記載されているポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが含まれ、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態において、ポリエトキシル化ソルビタンエステルは、ポリソルベ-トである。いくつかの実施形態において、ポリエトキシル化ソルビタンエステルは、ポリソルベ-ト20である。
本明細書で使用される場合、「グリセリル脂肪酸エステル」という用語は、脂肪酸のモノ、ジ、またはトリグリセリドを指す。グリセリル脂肪酸エステルは、必要に応じて、スルホン酸基、またはその薬学的に許容される塩で置換できる。脂肪酸のグリセリドを誘導するための適切な脂肪酸には、本明細書に記載されるものが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、グリセリル脂肪酸エステルは、12から18個の炭素原子を有する脂肪酸のモノグリセリドである。いくつかの実施形態において、グリセリル脂肪エステルは、ステアリン酸グリセリルである。
本明細書で使用される場合、「トリグリセリド」という用語は、脂肪酸のトリグリセリドを指す。いくつかの実施形態では、トリグリセリドは中鎖トリグリセリドである。
本明細書で使用される場合、「アルキレングリコ-ル」という用語は、式-O-アルキレン-の基を指し、ここで、アルキレン基は、2から6、2から4、または2から3個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキレングリコ-ルは、プロピレングリコ-ル(1,2-プロパンジオ-ル)である。
本明細書で使用される場合、「ポリエチレングリコ-ル」という用語は、式-O-CH2-CH2-のエチレングリコ-ルモノマ-単位を含むポリマ-を指す。適切なポリエチレングリコ-ルは、ポリマ-分子の各末端に遊離ヒドロキシル基を有し得るか、または低級アルキル、例えばメチル基でエ-テル化された1つ以上のヒドロキシル基を有し得る。エステル化可能なカルボキシ基を有するポリエチレングリコ-ルの誘導体もまた適切である。本発明において有用なポリエチレングリコ-ルは、任意の鎖長または分子量のポリマ-であり得、そして分岐を含み得る。いくつかの実施形態において、ポリエチレングリコ-ルの平均分子量は、約200から約9000である。いくつかの実施形態において、ポリエチレングリコ-ルの平均分子量は、約200から約5000である。いくつかの実施形態において、ポリエチレングリコ-ルの平均分子量は、約200から約900である。いくつかの実施形態において、ポリエチレングリコ-ルの平均分子量は、約400である。適切なポリエチレングリコ-ルには、ポリエチレングリコ-ル-200、ポリエチレングリコ-ル-300、ポリエチレングリコ-ル-400、ポリエチレングリコ-ル-600、およびポリエチレングリコ-ル-900が含まれるが、これらに限定されない。名前のダッシュに続く数字は、ポリマ-の平均分子量を示している。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、生物学的サンプルは、血液、血清、血漿、尿、脊髄液、唾液、涙液、または汗である。いくつかの実施形態では、生物学的サンプルは、血液、血清、または血漿である。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態において、タンパク質の濃度は、免疫学的方法によって測定される(例えば、酵素結合免疫吸着アッセイ、酵素イムノアッセイ、ラジオイムノアッセイ、化学発光イムノアッセイ、エレクトロケミルミネッセンスイムノアッセイ、ラテックス比濁イムノアッセイからなる群から選択される)。ラテックスフォトメトリックイムノアッセイ、イムノクロマトグラフィ-アッセイ、およびウエスタンブロッティング)。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、タンパク質の濃度は、質量分析によって測定される。
タンパク質の「ベ-スライン濃度」という用語は、ルキソリチニブによる治療を開始する前の対象におけるタンパク質の濃度を指す。
「低濃度」という用語は、対照または前のサンプルにおけるそのタンパク質の濃度よりも低い、分析されているタンパク質の濃度を意味する。例えば、分析されるタンパク質の濃度は、少なくとも1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、25、50、75、または100分の1、または少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800% 、900%、1,000%、1,500%、2,000%、2,500%、3,000%、3,500%、4,000%、4,500%、または5,000%は、コントロ-ルのそのタンパク質の濃度よりも低くなっている。
「増加した濃度」という用語は、対照または前のサンプルにおけるそのタンパク質の濃度よりも高い、分析されているタンパク質の濃度を意味する。例えば、分析されるタンパク質の濃度は、少なくとも1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、25、50、75、または100倍高く、または少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800% 、900%、1,000%、1,500%、2,000%、2,500%、3,000%、3,500%、4,000%、4,500%、または5,000%は、コントロ-ルのそのタンパク質の濃度よりも高くなっている。
「治療に反応する」という用語は、治療を受けた対象が、提供されたルキソリチニブ治療に対して陽性反応を示すことを意味する。
併用療法
例えば、抗炎症剤、ステロイド、免疫抑制剤などの1つまたは複数の追加の薬剤、ならびに、例えば、WO 2006/056399に記載されているものなどのBcr-Abl、Flt-3、RAFおよびFAKキナ-ゼ阻害剤。、または他の薬剤は、白斑の治療のために本発明の製剤と組み合わせて使用できる。1つまたは複数の追加の医薬品を同時にまたは連続して患者に投与できる。
ステロイドの例には、デキサメタゾンまたはプレドニゾンなどのコルチコステロイドが含まれる。
例示的なBcr-Abl阻害剤には、米国特許第5,419,096号に開示されている属および種の化合物、およびその薬学的に許容される塩が含まれる。米国特許第5,521,184号、WO 04/005281、およびUSSer。番号60/578,491。
例示的な適切なFlt-3阻害剤には、WO 03/037347、WO 03/099771、およびWO 04/046120に開示されているように、化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
例示的な適切なRAF阻害剤には、WO00/09495およびWO 05/028444に開示されているように、化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
例示的な適切なFAK阻害剤には、WO04/080980、WO 04/056786、WO 03/024967、WO 01/064655、WO 00/053595、およびWO 01/018402に開示されるような化合物およびそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
いくつかの実施形態において、本発明の製剤は、特にイマチニブまたは他のキナ-ゼ阻害剤に耐性のある患者を治療するために、イマチニブを含む1つ以上の他のキナ-ゼ阻害剤と組み合わせて使用できる。
いくつかの実施形態において、デキサメタゾンなどのコルチコステロイドは、デキサメタゾンが連続的にではなく断続的に投与される本発明の化合物と組み合わせて患者に投与される。
以下の実施形態が提供される:
1.患者の白斑を治療する方法であり、それを必要とする患者に、遊離塩基ベ-スで約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含むクリ-ムを1日2回投与することを含む。
2.クリ-ムが遊離塩基ベ-スで1.5%w/wのリン酸ルキソリチニブを含む、実施形態1に記載の方法。
3.患者が顔面白斑面積スコアリング指数において25%以上の改善を達成する、実施形態1～2のいずれか1つに記載の方法。
4.患者が顔面白斑面積スコアリング指数において50%以上の改善を達成する、実施形態1～2のいずれか1つに記載の方法。
5.患者が顔面白斑面積スコアリング指数において75%以上の改善を達成する、実施形態1～2のいずれか1つに記載の方法。
6.患者が顔面白斑面積スコアリング指数において90%以上の改善を達成する、実施形態1～2のいずれか1つに記載の方法。
7.患者が全身白斑面積スコアリング指数において25%以上の改善を達成する、実施形態1～6のいずれか1つに記載の方法。
8.患者が全身白斑面積スコアリング指数において50%以上の改善を達成する、実施形態1～6のいずれか1つに記載の方法。
9.患者が全身白斑面積スコアリング指数において75%以上の改善を達成する、実施形態1～6のいずれか1つに記載の方法。
10.患者が0(白い斑点なし)または1(軽度)の顔面患者の全体的な白斑評価応答を達成し、ベ-スラインから少なくとも1ポイント減少する、実施形態1～9のいずれか1つに記載の方法。
11.患者が0(透明)または1(ほぼ透明)の顔面医師の全体的な白斑評価を達成する、実施形態1～9のいずれか1つに記載の方法。
12.患者が0(明確)または1(ほぼ明確)の総医師の全体的白斑評価を達成する、実施形態1～9のいずれか1つに記載の方法。
13.患者が1(非常に改善された)または2(非常に改善された)の白斑の変化の患者の全体的な印象を達成する、実施形態1～9のいずれか1つに記載の方法。
14.患者がベ-スラインで少なくとも10年の疾患期間を有する、実施形態1～13のいずれか1つに記載の方法。
15.患者がベ-スラインで少なくとも20年の疾患期間を有する、実施形態1～13のいずれか1つに記載の方法。
16.患者がベ-スラインで進行性白斑を有する、実施形態1～13のいずれか1つに記載の方法。
17.患者が分節性白斑に罹患している、実施形態1～13のいずれか1つに記載の方法。
18.投与が最大24週間である、実施形態1～17のいずれか1つに記載の方法。
19.投与が最大52週間である、実施形態1～17のいずれか1つに記載の方法。
20.患者が分節性白斑に苦しんでおり、第52週で顔面白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成する、実施形態1に記載の方法。
21.患者が分節性白斑に苦しんでおり、第52週で顔面白斑面積スコアリング指数スコアの75%以上の改善を達成する、実施形態1に記載の方法。
22.患者が分節性白斑に苦しんでおり、第52週で全身白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成する、実施形態1および20～21のいずれか1つに記載の方法。
23.患者が24週目に上肢の白斑面積スコアリング指数スコアにおいて25%以上の改善を達成する、実施形態1に記載の方法。
24.患者が24週目に上肢の白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成する、実施形態1の方法。
25.患者が24週目に上肢の白斑面積スコアリング指数スコアにおいて75%以上の改善を達成する、実施形態1に記載の方法。
26.患者が52週目に上肢の白斑面積スコアリング指数スコアにおいて25%以上の改善を達成する、実施形態1に記載の方法。
27.患者が52週目に上肢の白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成する、実施形態1の方法。
28.患者が52週目に上肢の白斑面積スコアリング指数スコアにおいて75%以上の改善を達成する、実施形態1に記載の方法。
29.患者が24週目に下肢の白斑面積スコアリング指数スコアにおいて25%以上の改善を達成する、実施形態1に記載の方法。
30.患者が24週目に下肢の白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成する、実施形態1の方法。
31.患者が24週目に下肢の白斑面積スコアリング指数スコアにおいて75%以上の改善を達成する、実施形態1に記載の方法。
32.患者が52週目に下肢の白斑面積スコアリング指数スコアにおいて25%以上の改善を達成する、実施形態1に記載の方法。
33.患者が52週目に下肢の白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成する、実施形態1に記載の方法。
34.患者が52週目に下肢の白斑面積スコアリング指数スコアにおいて75%以上の改善を達成する、実施形態1に記載の方法。
35.患者が24週目に手で白斑面積スコアリング指数スコアの25%以上の改善を達成する、実施形態1の方法。
36.患者が24週目に手で白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成する、実施形態1の方法。
37.患者が24週目に手で白斑面積スコアリング指数スコアの75%以上の改善を達成する、実施形態1の方法。
38.患者が52週目に手で白斑面積スコアリング指数スコアの25%以上の改善を達成する、実施形態1の方法。
39.患者が52週目に手で白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成する、実施形態1の方法。
40.患者が52週目に手で白斑面積スコアリング指数スコアの75%以上の改善を達成する、実施形態1の方法。
41.患者が24週目に足の白斑面積スコアリング指数スコアにおいて25%以上の改善を達成する、実施形態1に記載の方法。
42.患者が24週目に足の白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成する、実施形態1に記載の方法。
43.患者が24週目に足の白斑面積スコアリング指数スコアにおいて75%以上の改善を達成する、実施形態1に記載の方法。
44.患者が52週目に足の白斑面積スコアリング指数スコアの25%以上の改善を達成する、実施形態1に記載の方法。
45.患者が52週目に足の白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成する、実施形態1に記載の方法。
46.患者が52週目に足の白斑面積スコアリング指数スコアの75%以上の改善を達成する、実施形態1に記載の方法。
47.クリ-ムが水中油型エマルジョンである、実施形態1～46のいずれか1つに記載の方法。
48.クリ-ムが約2.8から約3.9のpHを有する、実施形態1～47のいずれか1つに記載の方法。
49.患者が、1.5%を超える白斑(F-BSA)の影響を受けた%の顔面体表面積を有する、実施形態1～48のいずれか1つに記載の方法。
50.患者が1.5%を超える白斑(F-BSA)の影響を受けた%の顔面体表面積を有し、顔面白斑面積スコアリング指数スコアにおいて50%以上の改善を達成する、実施形態1～48のいずれか1つに記載の方法。24週目。
51.患者が50歳以下の個人である、実施形態1～50のいずれか1つに記載の方法。
52.患者が女性である、実施形態1～51のいずれか1つに記載の方法。
53.患者が以前に光線療法を受けた、実施形態1～52のいずれか1つに記載の方法。
54.患者の白斑を治療する方法であり、それを必要とする患者に、遊離塩基ベ-スで約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含むクリ-ムを1日2回投与することを含む。
55.クリ-ムが遊離塩基ベ-スで1.5%w/wのリン酸ルキソリチニブを含む、実施形態54の方法。
56.患者が顔面白斑面積スコアリング指数において25%以上の改善を達成する、実施形態54の方法。
57.患者が顔面白斑面積スコアリング指数において50%以上の改善を達成する、実施形態54の方法。
58.患者が顔白斑面積スコアリング指数において75%以上の改善を達成する、実施形態54の方法。
59.患者が顔面白斑面積スコアリング指数において90%以上の改善を達成する、実施形態54の方法。
60.患者が全身白斑面積スコアリング指数において25%以上の改善を達成する、実施形態54の方法。
61.患者が全身白斑面積スコアリング指数において50%以上の改善を達成する、実施形態54の方法。
62.患者が全身白斑面積スコアリング指数において75%以上の改善を達成する、実施形態54の方法。
63.患者が0(白い斑点なし)または1(軽度)の顔面患者の全体的な白斑評価応答を達成し、ベ-スラインから少なくとも1ポイント減少する、実施形態54の方法。
64.患者が0(透明)または1(ほぼ透明)の顔面医師の全体的な白斑評価を達成する実施形態54の方法。
65.患者が0(明確)または1(ほぼ明確)の総医師の全体的白斑評価を達成する実施形態54の方法。
66.患者が1(非常に改善された)または2(非常に改善された)の白斑の変化の患者の全体的な印象を達成する、実施形態54の方法。
67.患者の白斑を治療する方法であり、それを必要とする患者に、遊離塩基ベ-スで約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含むクリ-ムを1日1回投与することを含む。
68.クリ-ムが遊離塩基ベ-スで1.5%w/wのリン酸ルキソリチニブを含む、実施形態67の方法。
69.患者が顔面白斑面積スコアリング指数において25%以上の改善を達成する、実施形態67の方法。
70.患者が顔面白斑面積スコアリング指数において50%以上の改善を達成する、実施形態67の方法。
71.患者が顔白斑面積スコアリング指数において75%以上の改善を達成する、実施形態67の方法。
72.患者が顔面白斑面積スコアリング指数において90%以上の改善を達成する、実施形態67の方法。
73.患者が全身白斑面積スコアリング指数において25%以上の改善を達成する、実施形態67の方法。
74.患者が全身白斑面積スコアリング指数において50%以上の改善を達成する、実施形態67の方法。
75.患者が全身白斑面積スコアリング指数において75%以上の改善を達成する、実施形態67の方法。
76.患者が0(白い斑点なし)または1(軽度)の顔面患者の全体的な白斑評価応答を達成し、ベ-スラインから少なくとも1ポイント減少する、実施形態67の方法。
77.患者が0(透明)または1(ほぼ透明)の顔面医師の全体的な白斑評価を達成する実施形態67の方法。
78.患者が0(明確)または1(ほぼ明確)の総医師の全体的白斑評価を達成する実施形態67の方法。
79.患者が1(非常に改善された)または2(非常に改善された)の白斑の変化の患者の全体的な印象を達成する、実施形態67の方法。
80.患者の白斑を治療する方法は、それを必要とする患者に、遊離塩基ベ-スで約0.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含むクリ-ムを1日1回投与することを含む。
81.クリ-ムが遊離塩基ベ-スで0.5%w/wのリン酸ルキソリチニブを含む、実施形態80の方法。
82.患者が顔面白斑面積スコアリング指数において25%以上の改善を達成する、実施形態80の方法。
83.患者が顔面白斑面積スコアリング指数において50%以上の改善を達成する、実施形態80の方法。
84.患者が顔面白斑面積スコアリング指数において75%以上の改善を達成する、実施形態80の方法。
85.患者が顔面白斑面積スコアリング指数において90%以上の改善を達成する、実施形態80の方法。
86.患者が全身白斑面積スコアリング指数において25%以上の改善を達成する、実施形態80の方法。
87.患者が全身白斑面積スコアリング指数において50%以上の改善を達成する、実施形態80の方法。
88.患者が全身白斑面積スコアリング指数において75%以上の改善を達成する、実施形態80の方法。
89.患者が0(白い斑点なし)または1(軽度)の顔面患者の全体的な白斑評価応答を達成し、ベ-スラインから少なくとも1ポイント減少する、実施形態80の方法。
90.患者が0(透明)または1(ほぼ透明)の顔面医師の全体的な白斑評価を達成する実施形態80の方法。
91.患者が0(明確)または1(ほぼ明確)の総医師の全体的白斑評価を達成する実施形態80の方法。
92.患者が1(非常に改善された)または2(非常に改善された)の白斑の変化の患者の全体的な印象を達成する、実施形態80の方法。
93.患者の白斑を治療する方法であり、それを必要とする患者に、遊離塩基ベ-スで約0.15%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含むクリ-ムを1日1回投与することを含む。
94.クリ-ムが遊離塩基ベ-スで0.15%w/wのリン酸ルキソリチニブを含む、実施形態93の方法。
95.患者が顔面白斑面積スコアリング指数において25%以上の改善を達成する、実施形態93の方法。
96.患者が顔面白斑面積スコアリング指数において50%以上の改善を達成する、実施形態93の方法。
97.患者が顔白斑面積スコアリング指数において75%以上の改善を達成する、実施形態93の方法。
98.患者が顔面白斑面積スコアリング指数において90%以上の改善を達成する、実施形態93の方法。
99.患者が全身白斑面積スコアリング指数において25%以上の改善を達成する、実施形態93の方法。
100.患者が全身白斑面積スコアリング指数において50%以上の改善を達成する、実施形態93の方法。
101.患者が全身白斑面積スコアリング指数において75%以上の改善を達成する、実施形態93の方法。
102.患者が0(白い斑点なし)または1(軽度)の顔面患者の全体的な白斑評価応答を達成し、ベ-スラインから少なくとも1ポイント減少する、実施形態93の方法。
103.患者が0(透明)または1(ほぼ透明)の顔面医師の全体的な白斑評価を達成する実施形態93の方法。
104.患者が0(明確)または1(ほぼ明確)の総医師の全体的白斑評価を達成する実施形態93の方法。
105.患者が1(非常に改善された)または2(非常に改善された)の白斑の変化の患者の全体的な印象を達成する、実施形態93の方法。
106.白斑を必要とする患者の患部皮膚領域に、遊離塩基ベ-スで約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を1日2回局所投与することを含む、患者の白斑を治療する方法。
107.白斑が一般化された白斑である、実施形態106の方法。
108.白斑を必要とする患者の患部皮膚領域に、遊離塩基ベ-スで約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を1日2回局所投与することを含む、患者の白斑を治療する方法。ここで、患部は、下肢、体幹、手、上肢、および足から選択される。
109.影響を受ける皮膚領域が患者の下肢である、実施形態108の方法。
110.影響を受けた皮膚領域が患者の体幹である、実施形態108の方法。
111.影響を受ける皮膚領域が患者の手である、実施形態108の方法。
112.影響を受ける皮膚領域が患者の上肢である、実施形態108の方法。
113.影響を受ける皮膚領域が患者の足である、実施形態108の方法。
114.患者が患部皮膚領域の白斑領域スコアリング指数において25%以上の改善を達成する、実施形態108～113のいずれか1つに記載の方法。
115.患者が患部皮膚領域の白斑領域スコアリング指数の50%以上の改善を達成する、実施形態108～114のいずれか1つに記載の方法。
116.患者が患部皮膚領域の白斑領域スコアリング指数において75%以上の改善を達成する、実施形態108～115のいずれか1つに記載の方法。
117.患者が第4週、第8週、第18週、第24週、第32週、第32週において、患者の手で白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成する、実施形態108～116のいずれか1つに記載の方法。38、42週、48週、または52週。
118.患者が第4週、第8週、第18週、第24週、第32週で、患者の上肢の白斑面積スコアリング指数スコアにおいて50%以上の改善を達成する、実施形態108～117のいずれか1つに記載の方法。38週、42週、48週、または52週。
119.患者が第4週、第8週、第18週、第24週、第32週、第32週で、患者の足の白斑面積スコアリング指数スコアにおいて50%以上の改善を達成する、実施形態108～118のいずれか1つに記載の方法。38、42週、48週、または52週。
120.患者が第4週、第8週、第18週、第24週、第32週で、患者の下肢の白斑面積スコアリング指数スコアにおいて50%以上の改善を達成する、実施形態108～119のいずれか1つに記載の方法。38週、42週、48週、または52週。
121.患者が第4週、第8週、第18週、第24週、第32週、第32週で、患者の体幹の白斑面積スコアリング指数スコアにおいて50%以上の改善を達成する、実施形態108～120のいずれか1つに記載の方法。38、42週、48週、または52週。
122.ここで、実施形態108の方法:
影響を受ける領域は、下肢、体幹、手、上肢、および足から選択される。
患者は、(i)顔の体表面積(BSA)が0.5%以上、(ii)顔面以外の領域が3%以上、(iii)10%を超えない色素脱失領域を伴う全身性白斑に苦しんでいる。全身面積のBSA;
この方法は、レ-ザ-またはいかなる種類の光線療法の投与を含まない。と
患者は、患部の皮膚領域の白斑領域スコアリング指数スコアで50%以上の改善を達成する。
123.ここで、実施形態108の方法:
影響を受ける領域は、下肢、体幹、および足から選択される。
患者は、(i)顔の体表面積(BSA)が0.5%以上、(ii)顔面以外の領域が3%以上、(iii)10%を超えない色素脱失領域を伴う全身性白斑に苦しんでいる。全身面積のBSA;
この方法は、レ-ザ-またはいかなる種類の光線療法の投与を含まない。と
患者は、患部の皮膚領域の白斑領域スコアリング指数スコアで50%以上の改善を達成する。
124.患者の全身性白斑を治療する方法は、それを必要とする患者の患部皮膚領域に、遊離塩基ベ-スで約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を1回あたり2回局所投与することを含む。患者が少なくとも20年の白斑疾患期間を有し、患者が顔面白斑スコアリング指数において50%以上の改善を達成する日。
125.患部が顔である、実施形態124の方法。
126.患部が頭頸部である、実施形態124の方法。
127.患部が下肢、体幹、手、上肢、および足から選択される、実施形態124の方法。
128.患者の白斑を治療する方法であり、それを必要とする患者の患部皮膚領域に、遊離塩基ベ-スで約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を1回あたり2回局所投与することを含む。患者が医薬組成物の投与中に白斑の光線療法を受けない日。
129.患者が顔面白斑面積スコアリング指数において25%以上の改善を達成する、実施形態106～128のいずれか1つに記載の方法。
130.患者が顔面白斑面積スコアリング指数において50%以上の改善を達成する、実施形態106～129のいずれか1つに記載の方法。
131.患者が顔面白斑面積スコアリング指数において75%以上の改善を達成する、実施形態106～130のいずれか1つに記載の方法。
132.患者が顔面白斑面積スコアリング指数において90%以上の改善を達成する、実施形態106～311のいずれか1つに記載の方法。
133.患者が全身白斑面積スコアリング指数において25%以上の改善を達成する、実施形態106～132のいずれか1つに記載の方法。
134.患者が全身白斑面積スコアリング指数において50%以上の改善を達成する、実施形態106～133のいずれか1つに記載の方法。
135.患者が全身白斑面積スコアリング指数において75%以上の改善を達成する、実施形態106～ 134のいずれか1つに記載の方法。
136.投与が最大24週間である、実施形態106～135のいずれか1つに記載の方法。
137.投与が最大52週間である、実施形態106～136のいずれか1つに記載の方法。
138.患者が白斑(F-BSA)によって影響を受ける少なくとも1.5%の顔面体表面積を有する、実施形態106～137のいずれか1つに記載の方法。
139.患者が白斑(F-BSA)の影響を受けた少なくとも1.5%の顔面体表面積を有し、24週で顔面白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成する、実施形態106～138のいずれか1つに記載の方法。
140.患者が白斑(F-BSA)の影響を受けた1.5%の顔面体表面積を有し、52週目に顔面白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成する、実施形態106～139のいずれか1つに記載の方法。
141.患者が白斑(F-BSA)の影響を受けた1.5%の顔面体表面積を有し、24週で顔面白斑面積スコアリング指数スコアの75%以上の改善を達成する、実施形態106～140のいずれか1つに記載の方法。
142.患者が白斑(F-BSA)の影響を受けた少なくとも1.5%の顔面体表面積を有し、52週で顔面白斑面積スコアリング指数スコアの75%以上の改善を達成する、実施形態106～141のいずれか1つに記載の方法。
143.患者が24週目に全身白斑面積スコアリング指数スコアにおいて25%以上の改善を達成する、実施形態106～142のいずれか1つに記載の方法。
144.患者が52週目に全身白斑面積スコアリング指数スコアにおいて25%以上の改善を達成する、実施形態106～143のいずれか1つに記載の方法。
145.患者が24週目に全身白斑面積スコアリング指数スコアにおいて50%以上の改善を達成する、実施形態106～144のいずれか1つに記載の方法。
146.患者が52週目に全身白斑面積スコアリング指数スコアにおいて50%以上の改善を達成する、実施形態106～145のいずれか1つに記載の方法。
147.患者が24週目に全身白斑面積スコアリング指数スコアにおいて75%以上の改善を達成する、実施形態106～146のいずれか1つに記載の方法。
148.患者が52週目に全身白斑面積スコアリング指数スコアにおいて75%以上の改善を達成する、実施形態106～147のいずれか1つに記載の方法。
149. 患者が白斑(T-BSA)によって影響を受ける総体表面積が10%以下である、実施形態106～148のいずれか1つに記載の方法。
150.患者が白斑と臨床的に診断されている、実施形態106～149のいずれか1つに記載の方法。
151.患者が12歳以上である、実施形態106～150のいずれか1つに記載の方法。
152.患者が18歳以上である、実施形態106～150のいずれか1つに記載の方法。
153.患者が18歳から75歳である、実施形態106～150のいずれか1つに記載の方法。
154.患者が50歳以下である、実施形態106～150のいずれか1つに記載の方法。
155.患者がベ-スラインで進行性白斑を有する、実施形態106～154のいずれか1つに記載の方法。
156.患者が白斑の影響を受ける少なくとも0.5%の顔面体表面積を有する、実施形態106～155のいずれか1つに記載の方法。
157.患者が白斑の影響を受ける少なくとも3%の非顔面体表面積を有する、実施形態106～156のいずれか1つに記載の方法。
158.患者が白斑の影響を受ける全身表面積が10%以下である、実施形態106～157のいずれか1つに記載の方法。
159.患者がベ-スラインで少なくとも10年の疾患期間を有する、実施形態106～158のいずれか1つに記載の方法。
160.白斑の治療のために患者が他の薬剤を投与しない、実施形態106～159のいずれか1つに記載の方法。
161.患者が以前に光線療法を受けた、実施形態106～160のいずれか1つに記載の方法。
162.方法がレ-ザ-または任意の種類の光線療法を投与することを含まない、実施形態106～161のいずれか1つに記載の方法。
163.52週での患者のヘモグロビンレベルがベ-スラインでの患者のヘモグロビンレベルと類似している、実施形態106～162のいずれか1つに記載の方法。
164.52週での患者の血小板レベルがベ-スラインでの患者の血小板レベルと類似している、実施形態106～163のいずれか1つに記載の方法。
165.白斑の影響を受けるベ-スラインの総体表面積が20%以下の患者と、白斑の影響を受けるベ-スラインの総体表面積が20%を超える患者との間で応答に実質的な差がない、実施形態106～164のいずれか1つに記載の方法。20%。
166.ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩がリン酸ルキソリチニブである、実施形態106～165のいずれか1つに記載の方法。
167.医薬組成物がクリ-ムである、実施形態106～166のいずれか1つに記載の方法。
168.クリ-ムが水中油型エマルジョンである、実施形態167の方法。
169.クリ-ムが遊離塩基ベ-スで1.5%w/wのリン酸ルキソリチニブを含む、実施形態168の方法。
170.クリ-ムが約2.8から約3.9のpHを有する、実施形態169の方法。
171.白斑が分節性白斑である、実施形態106の方法。
172.実施形態106～171の方法のいずれかで使用するための医薬組成物。
173.実施形態106～171の方法のいずれかで使用するための薬剤を調製するための医薬組成物の使用。
174.白斑を必要とする患者の患部皮膚領域に、遊離塩基ベ-スで約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を1日2回局所投与することを含む、患者の白斑を治療する方法。ここで、患部は、下肢、体幹、手、上肢、および足から選択される。
175.ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩がリン酸ルキソリチニブである、実施形態174の方法。
176.この方法は、レ-ザ-または任意の種類の光線療法を投与することを含まない、実施形態174の方法。
177.影響を受ける皮膚領域が患者の下肢である、実施形態174の方法。
178.影響を受けた皮膚領域が患者の体幹である、実施形態174の方法。
179.影響を受ける皮膚領域が患者の手である、実施形態174の方法。
180.影響を受ける皮膚領域が患者の上肢である、実施形態174の方法。
181.影響を受ける皮膚領域が患者の足である、実施形態174の方法。
182.患者が患部皮膚領域の白斑領域スコアリング指数の25%以上の改善を達成する、実施形態174の方法。
183.患者が患部皮膚領域の白斑領域スコアリング指数の50%以上の改善を達成する、実施形態174の方法。
184.患者が患部皮膚領域の白斑領域スコアリング指数の75%以上の改善を達成する、実施形態174の方法。
185.患者が白斑の影響を受ける少なくとも0.5%の顔面体表面積を有する、実施形態174の方法。
186.患者が白斑の影響を受けた少なくとも3%の非顔面体表面積を有する、実施形態174の方法。
187.患者が白斑によって影響を受ける少なくとも0.5%の顔面体表面積および白斑によって影響を受ける少なくとも3%の非顔面体表面積を有する、実施形態174の方法。
188.患者が白斑と臨床的に診断されている、実施形態174の方法。
189.患者が白斑の治療のために他の薬剤を投与しない、実施形態174の方法。
190.患者が18歳から75歳である、実施形態174の方法。
191.患者が第4週、第8週、第18週、第24週、第32週、第38週、第42週において、患者の手で白斑面積スコアリング指数スコアの25%以上の改善を達成する、実施形態174の方法。48週目または52週目。
192.患者が第4週、第8週、第18週、第24週、第32週、第38週、第42週において、患者の上肢の白斑面積スコアリング指数スコアにおいて25%以上の改善を達成する、実施形態174の方法。、第48週、または第52週。
193.患者が第4週、第8週、第18週、第24週、第32週、第38週、第42週において、患者の足の白斑面積スコアリング指数スコアにおいて25%以上の改善を達成する、実施形態174の方法。48週目または52週目。
194.患者が第4週、第8週、第18週、第24週、第32週、第38週、第42週において、患者の下肢の白斑面積スコアリング指数スコアにおいて25%以上の改善を達成する、実施形態174の方法。、第48週、または第52週。
195.患者が第4週、第8週、第18週、第24週、第32週、第38週、第42週において、患者の体幹の白斑面積スコアリング指数スコアにおいて25%以上の改善を達成する、実施形態174の方法。48週目または52週目。
196.患者が第4週、第8週、第18週、第24週、第32週、第38週、第42週において、患者の手で白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成する、実施形態174の方法。48週目または52週目。
197.患者が第4週、第8週、第18週、第24週、第32週、第38週、第42週において、患者の上肢の白斑面積スコアリング指数スコアにおいて50%以上の改善を達成する、実施形態174の方法。、第48週、または第52週。
198.患者が第4週、第8週、第18週、第24週、第32週、第38週、第42週において、患者の足の白斑面積スコアリング指数スコアにおいて50%以上の改善を達成する、実施形態174の方法。48週目または52週目。
199.患者が第4週、第8週、第18週、第24週、第32週、第38週、第42週において、患者の下肢の白斑面積スコアリング指数スコアにおいて50%以上の改善を達成する、実施形態174の方法。、第48週、または第52週。
200.患者が第4週、第8週、第18週、第24週、第32週、第38週、第42週において、患者の体幹の白斑面積スコアリング指数スコアにおいて50%以上の改善を達成する、実施形態174の方法。48週目または52週目。
201.患者が第4週、第8週、第18週で、患者の下肢、上肢、足、手、または体幹の白斑面積スコアリング指数スコアにおいて75%以上の改善を達成する、実施形態174の方法。24、32週、38週、42週、48週、または52週。
202.医薬組成物がクリ-ムである、実施形態174の方法。
203.クリ-ムが水中油型エマルジョンである、実施形態202の方法。
204.クリ-ムが遊離塩基ベ-スで1.5%w/wのリン酸ルキソリチニブを含む、実施形態203の方法。
205.クリ-ムが約2.8から約3.9のpHを有する、実施形態204の方法。
206.白斑(T-BSA)の影響を受けるベ-スライン総表面積が20%以下の患者とベ-スラインT-BSAが20%を超える患者との間で応答に実質的な差がない、実施形態174の方法。
207.患者の全身性白斑を治療する方法であって、それを必要とする患者の患部皮膚領域に、遊離塩基ベ-スで1.5%w/wのリン酸ルキソリチニブを含むクリ-ムを1日2回局所投与することを含む方法。
影響を受ける領域は、下肢、体幹、手、上肢、および足から選択される。
患者は18歳以上である。
患者は、(i)顔の体表面積(BSA)が0.5%以上、(ii)顔面以外の領域が3%以上、(iii)10%を超えない色素脱失領域を伴う全身性白斑に苦しんでいる。全身面積のBSA;
この方法は、レ-ザ-またはいかなる種類の光線療法の投与を含まない。と
患者は、患部の皮膚領域の白斑領域スコアリング指数スコアで50%以上の改善を達成する。
208.患者の全身性白斑を治療する方法であって、それを必要とする患者の患部皮膚領域に、遊離塩基ベ-スで1.5%w/wのリン酸ルキソリチニブを含むクリ-ムを1日2回局所投与することを含む方法。
影響を受ける領域は、下肢、体幹、および足から選択される。
患者は18歳以上である。
患者は、(i)顔の体表面積(BSA)が0.5%以上、(ii)顔面以外の領域が3%以上、(iii)10%を超えない色素脱失領域を伴う全身性白斑に苦しんでいる。全身面積のBSA;
この方法は、レ-ザ-またはいかなる種類の光線療法の投与を含まない。と
患者は、患部の皮膚領域の白斑領域スコアリング指数スコアで50%以上の改善を達成する。
209.患者の全身性白斑を治療する方法は、それを必要とする患者の患部皮膚領域に、遊離塩基ベ-スで約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を1回あたり2回局所投与することを含む。患者が少なくとも20年の白斑疾患期間を有し、患者が顔面白斑スコアリング指数において50%以上の改善を達成する日。
210.ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩がリン酸ルキソリチニブである、実施形態209の方法。
211.医薬組成物がクリ-ムである、実施形態209の方法。
212.クリ-ムが水中油型エマルジョンである、実施形態211の方法。
213.クリ-ムが遊離塩基ベ-スで1.5%w/wのリン酸ルキソリチニブを含む、実施形態212に記載の方法。
214.クリ-ムが約2.8から約3.9のpHを有する、実施形態213の方法。
215.患者が白斑の影響を受ける少なくとも0.5%の顔面体表面積を有する、実施形態209の方法。
216.患者が白斑の影響を受けた少なくとも3%の非顔面体表面積を有する、実施形態209の方法。
217.患者が、(i)白斑によって影響を受ける少なくとも0.5%の顔面体表面積、および(ii)白斑によって影響を受ける少なくとも3%の非顔面体表面積の色素脱失領域を有する全身性白斑に罹患している、実施形態209の方法。
218.患者が白斑の影響を受ける全身表面積が10%以下である、実施形態209の方法。
219.患者が顔面白斑面積スコアリング指数において75%以上の改善を達成する、実施形態209の方法。
220.患者が顔面白斑面積スコアリング指数において90%以上の改善を達成する、実施形態209の方法。
221.患者が全身白斑面積スコアリング指数において25%以上の改善を達成する、実施形態209の方法。
222.患者が全身白斑面積スコアリング指数において50%以上の改善を達成する、実施形態209の方法。
223.患者が全身白斑面積スコアリング指数において75%以上の改善を達成する、実施形態209の方法。
224.患者が白斑の影響を受ける少なくとも1.5%の顔面体表面積を有する、実施形態209の方法。
225.患者が白斑の影響を受けた顔面体表面積が少なくとも1.5%あり、24週目に顔面白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成する、実施形態209の方法。
226.患者が白斑の影響を受けた顔面体表面積が少なくとも1.5%あり、52週目に顔面白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成する、実施形態209の方法。
227.患者が白斑の影響を受けた少なくとも1.5%の顔面体表面積を有し、24週目に顔面白斑面積スコアリング指数スコアにおいて75%以上の改善を達成する、実施形態209の方法。
228.患者が白斑の影響を受けた顔面体表面積が少なくとも1.5%あり、52週目に顔面白斑面積スコアリング指数スコアの75%以上の改善を達成する、実施形態209の方法。
229.患者が24週目に全身白斑面積スコアリング指数スコアにおいて25%以上の改善を達成する、実施形態209の方法。
230.患者が52週目に全身白斑面積スコアリング指数スコアにおいて25%以上の改善を達成する、実施形態209の方法。
231.患者が24週目に全身白斑面積スコアリング指数スコアにおいて50%以上の改善を達成する、実施形態209の方法。
232.患者が52週目に全身白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成する、実施形態209の方法。
233.患者が24週目に全身白斑面積スコアリング指数スコアにおいて75%以上の改善を達成する、実施形態209の方法。
234.患者が52週目に全身白斑面積スコアリング指数スコアにおいて75%以上の改善を達成する、実施形態209の方法。
235.患者が白斑と臨床的に診断されている、実施形態209の方法。
236.患者が白斑の治療のために他の薬剤を投与しない、実施形態209の方法。
237.患者が18歳から75歳である、実施形態209の方法。
238.患者が50歳以下である、実施形態209の方法。
239.患者が以前に光線療法を受けた、実施形態209の方法。
240.方法が、レ-ザ-または任意の種類の光線療法を投与することを含まない、実施形態209の方法。
241.52週での患者のヘモグロビンレベルが、ベ-スラインで観察された患者のヘモグロビンレベルと類似している、実施形態209の方法。
242.52週での患者の血小板レベルが、ベ-スラインで観察された患者の血小板レベルと類似している、実施形態209の方法。
243.ベ-スラインの総体表面積が20%以下である患者とベ-スラインの総体表面積が20%を超える患者との間で応答に実質的な差がない、実施形態209の方法。
244.患部が顔である、実施形態209の方法。
245.患部が頭頸部である、実施形態209の方法。
246.患部が下肢、体幹、手、上肢、および足から選択される、実施形態209の方法。
247.医薬組成物の投与中に患者が白斑の光線療法を受けない、実施形態209の方法。
248.患者がベ-スラインで進行性白斑を有する、実施形態209の方法。
249.患者の全身性白斑を治療する方法であり、それを必要とする患者の患部皮膚領域に、遊離塩基ベ-スで約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を2回局所投与することを含む。1日あたり。
250. 患者の白斑を治療する方法であり、それを必要とする患者の患部皮膚領域に、遊離塩基ベ-スで約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を1回あたり2回局所投与することを含む。患者が医薬組成物の投与中に白斑の光線療法を受けない日。
251.ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩がリン酸ルキソリチニブである、実施形態249または250の方法。
252.患者が顔面白斑面積スコアリング指数において25%以上の改善を達成する、実施形態249または250の方法。
253.患者が顔面白斑面積スコアリング指数において50%以上の改善を達成する、実施形態249または250の方法。
254.患者が顔面白斑面積スコアリング指数において75%以上の改善を達成する、実施形態249または250の方法。
255.患者が顔面白斑面積スコアリング指数において90%以上の改善を達成する、実施形態249または250の方法。
256.患者が全身白斑面積スコアリング指数において25%以上の改善を達成する、実施形態249または250の方法。
257.患者が全身白斑面積スコアリング指数において50%以上の改善を達成する、実施形態249または250の方法。
258.患者が全身白斑面積スコアリング指数において75%以上の改善を達成する、実施形態249または250の方法。
259.投与が最大24週間である、実施形態249または250の方法。
260.投与が最大52週間である、実施形態249または250の方法。
261.患者が白斑の影響を受ける少なくとも1.5%の顔面体表面積を有する、実施形態249または250の方法。
262.患者が白斑の影響を受けた顔面体表面積が少なくとも1.5%あり、24週目に顔面白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成する、実施形態249または250の方法。
263.患者が白斑の影響を受けた顔の体表面積が1.5%であり、52週で顔の白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成する、実施形態249または250の方法。
264.患者が白斑の影響を受けた顔の体表面積が1.5%であり、24週目に顔の白斑面積スコアリング指数スコアの75%以上の改善を達成する、実施形態249または250の方法。
265.患者が白斑の影響を受けた顔面体表面積が少なくとも1.5%あり、52週目に顔面白斑面積スコアリング指数スコアの75%以上の改善を達成する、実施形態249または250の方法。
266.患者が24週目に全身白斑面積スコアリング指数スコアにおいて25%以上の改善を達成する、実施形態249または250の方法。
267.患者が52週目に全身白斑面積スコアリング指数スコアにおいて25%以上の改善を達成する、実施形態249または250の方法。
268.患者が24週目に全身白斑面積スコアリング指数スコアにおいて50%以上の改善を達成する、実施形態249または250の方法。
269.患者が52週目に全身白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成する、実施形態249または250の方法。
270.患者が24週目に全身白斑面積スコアリング指数スコアにおいて75%以上の改善を達成する、実施形態249または250の方法。
271.患者が52週目に全身白斑面積スコアリング指数スコアにおいて75%以上の改善を達成する、実施形態249または250の方法。
272.患者が白斑の影響を受ける全身表面積が10%以下である、実施形態249または250の方法。
273.医薬組成物がクリ-ムである、実施形態249または250の方法。
274.クリ-ムが水中油型エマルジョンである、実施形態273の方法。
275.クリ-ムが遊離塩基ベ-スで1.5%w/wのリン酸ルキソリチニブを含む、実施形態274の方法。
276.クリ-ムが約2.8から約3.9のpHを有する、実施形態275の方法。
277.患者が50歳以下である、実施形態249または250の方法。
278.患者がベ-スラインで進行性白斑を有する、実施形態249または250の方法。
279.患者が以前に光線療法を受けた、実施形態249または250の方法。
280.52週での患者のヘモグロビンレベルがベ-スラインでの患者のヘモグロビンレベルと類似している、実施形態249または250の方法。
281.52週での患者の血小板レベルがベ-スラインでの患者の血小板レベルと類似している、実施形態249または250の方法。
282.ベ-スラインの総体表面積スコアが20%以下である患者とベ-スラインの総体表面積スコアが20%を超える患者との間で応答に実質的な差がない、実施形態249または250の方法。
283.白斑が分節性白斑である、実施形態249または250の方法。
284.患者が最後の20年の白斑疾患期間を有する、実施形態249または250の方法。
285.患者がベ-スラインで少なくとも10年の疾患期間を有する、実施形態249または250の方法。
286.影響を受ける皮膚領域が顔である、実施形態249または250の方法。
287.影響を受ける皮膚領域が頭頸部である、実施形態249または250の方法。
288.影響を受ける皮膚領域が、下肢、体幹、手、上肢、および足から選択される、実施形態249または250の方法。
289.影響を受ける皮膚領域が非アクラル下肢および非アクラル上肢から選択される、実施形態249または250の方法。
290.患者が白斑の影響を受ける少なくとも0.5%の顔面体表面積を有する、実施形態249または250の方法。
291.患者が白斑の影響を受ける少なくとも3%の非顔面体表面積を有する、実施形態249または250の方法。
292.患者が白斑によって影響を受ける少なくとも0.5%の顔面体表面積および白斑によって影響を受ける少なくとも3%の非顔面体表面積を有する、実施形態249または250の方法。
293.患者が白斑と臨床的に診断されている、実施形態249または250の方法。
294.患者が白斑の治療のために他の薬剤を投与しない、実施形態249または250の方法。
295.患者が18歳から75歳である、実施形態249または250の方法。
以下は、本発明の実施例である。それらは、いかなる方法でも本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。
例
例1-ルキソリチニブによる白斑の治療に関する第II相試験
INCB 18424-211は、顔に少なくとも0.5%のBSA、顔以外の領域に少なくとも3%のBSAを含む色素脱失領域を有する白斑の成人を対象とした、第II相ランダム化二重盲検車両制御の3部構成の研究でした。合計157人の参加者が均等にランダム化され、ルキソリチニブクリ-ム1.5%BID、1.5%QD、0.5%QD、0.15%QD、またはビヒクルBIDを24週間投与された。クリ-ム製剤中のルキソリチニブは、遊離塩基ベ-スで%w/wとしてのパ-センテ-ジでリン酸ルキソリチニブとして存在した。0.5%および1.5%のクリ-ム配合物は、米国特許公開第3号および第5号の表3および5に記載されている水中油型クリ-ム配合物であった。いいえ。2015/0250790、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
平均(SD)年齢は48.3(12.9)歳で、患者の46.5%が男性で、84.1%が白人でした。ベ-スラインの疾患特性の分布は、治療群間で類似していた。患者の人口統計とベ-スラインの疾患特性については、表1を参照すること。ほとんどの患者(93.0%)は、非分節性白斑および皮膚タイプII～III(63.7%)でした。疾患期間の中央値(範囲)は14.0(0.3-67.9)年でした。ベ-スラインでのT-BSAおよびF-BSA関与の平均(SD)パ-センテ-ジは、それぞれ22.1%(18.4%)および1.48%(0.86%)であり、ベ-スライン平均(SD)T-VASIおよびF-VASIスコアは18.0でした。それぞれ(15.5)と1.26(0.82)。中止率は52週まで低かった。24週目までに、18人の患者(11.5%)が試験治療を中止した。主な理由は、患者による離脱(6.4%)、AE(1.9%)、追跡不能例(1.3%)、プロトコルの逸脱(1.3%)、および治験薬の不遵守(0.6%)でした。
研究の第2部では、最初に車両BIDにランダム化されたすべての参加者と、F-VASIでベ-スラインから25%以上の改善を達成しなかった0.15%QDに最初にランダム化された参加者は、追加の3つの高用量グル-プの1つに再ランダム化された28週間。他のすべての参加者は、52週まで同じ治療を維持した。52週目以降、参加者はさらに52週間、非盲検1.5%BIDを受け取ることができる。主要評価項目は、24週目にF-VASI50でベ-スラインから50%以上の改善を達成した参加者の割合でした。副次的評価項目には、24週目の医師のグロ-バル白斑評価(F-PhGVA)で明確またはほぼ明確なスコア(F-PhGVAは0または1)を達成することが含まれる。参加者の割合は52週目にT-VASI50を達成する。安全性と忍容性は、最後の投与から少なくとも30日後、最大120週間、有害事象(AE)の頻度、期間、および重症度を監視することによって評価される。日焼けベッドを含むあらゆる種類の光線療法を受けていた被験者は、研究から除外された。また、白斑以外に他の皮膚疾患を患っている被験者も除外される。その存在または治療により、再色素沈着の評価が複雑になる可能性がある。白斑または他の色素沈着領域の過去の治療のために美白治療を使用したことがある被験者。スクリ-ニングの12週間または5半減期(いずれか長い方)以内に白斑の生物学的、治験的、または実験的治療または手順の使用など、指定された最小時間枠内に以下の治療のいずれかを受けた被験者、スクリ-ニングから8週間以内の日焼けベッドを含むレ-ザ-または光ベ-スの白斑治療、および免疫調節経口または全身薬(例、コルチコステロイド、メトトレキサ-ト、シクロスポリン)または白斑に影響を与える可能性のある局所治療(例、コルチコステロイド、タクロリムス/スクリ-ニングから4週間以内にピメクロリムス、白斑);スクリ-ニングから8週間以内に光線過敏症または皮膚色素沈着を引き起こす薬物(例えば、テトラサイクリン、抗真菌剤などの抗生物質)を含む、研究者の裁量により研究の目的を妨げる可能性のある上記以外の以前の併用療法を使用する被験者;スクリ-ニング時に臨床的に有意な異常な甲状腺刺激ホルモンまたは遊離T4を有する被験者;スクリ-ニング時にプロトコルで定義された血球減少症の被験者。重度の肝機能障害のある被験者;腎機能障害のある被験者;強力な全身性チトクロ-ムP4503A4阻害剤またはフルコナゾ-ルを2週間または5半減期のいずれか長い方の期間内にベ-スライン訪問前に服用している被験者、および以前に全身または局所でJAK阻害剤療法を受けたことがある被験者。この研究では、F-VASIについて分析された顔の領域には、額から生え際まで、頬から顎まで、顎のラインに対して垂直に、そして口の角から耳珠まで横方向の領域が含まれていた。分析された顔の領域には、唇、頭皮、まぶた、耳、または首の表面積は含まれていなかったが、鼻は含まれていた。
表1。患者の人口統計とベ-スライン疾患の特徴
すべてのルキソリチニブ治療群は、臨床的に意味のある有効性とビヒクルに対する優位性を示した。24週目にF-VASI50を達成した参加者の割合は、ルキソリチニブクリ-ムの回答率が32.3%、25.8%、50.0%、45.5%、3.2%で、ルキソリチニブクリ-ムのQDが0.15%、0.5%で、ビヒクルと比較して統計的に有意に高かった。QD、1.5%QD、1.5%BID、および車両。
すべてのルキソリチニブ治療群は一般的に安全で忍容性が高く、重大なTEAEや適用部位のイベントはなく、臨床的に関連する血液学的変化もあらなかった。24週間までの治療の中止は少なかった(全体で11.5%)。第24週の分析の主要なエンドポイントは、表2にまとめられている。
表2:24週目のINCB18424-211有効性エンドポイントの要約
イチジク。62は、患者の人口統計および皮膚タイプ別の24週目のルキソリチニブクリ-ム1.5%BIDに対するF-VASI50の反応を示している。ルキソリチニブクリ-ム1.5%BIDを投与された33人の患者のうち、若年(≦50歳; n = 17 [58.8%])および女性(n = 15 [60.0%])の患者の大部分は24歳でF-VASI50応答者でした。数週間。白人と非白人の反応者、または皮膚タイプI-IIとIII-VIの反応者には、実質的な違いは見られませんでした。
イチジク。図63は、ベ-スラインの白斑病変の特徴による、24週目のルキソリチニブクリ-ム1.5%BIDに対するF-VASI50の反応を示している。ルキソリチニブクリ-ム1.5%BIDを投与された患者のうち、ベ-スラインF-BSAに影響を及ぼした患者の割合が1.5%以下(n = 19 [52.6%])で、24週目にF-VASI50レスポンダ-でした。ベ-スラインT-BSA≦20%と> 20%のレスポンダ-間に実質的な差はなく、ルキソリチニブクリ-ムが高い疾病負荷の患者でも有効であったことを示している。
イチジク。64は、疾患の特徴と以前の治療による、24週目のルキソリチニブクリ-ム1.5%BIDに対するF-VASI50の反応を示している。ルキソリチニブクリ-ム1.5%BIDで治療された患者の中で、より長い疾患期間(>20年;n= 10 [60.0%])の患者の大部分がF-VASI50応答者でした。安定した疾患と進行性の疾患を持っていたレスポンダ-の間で実質的な違いは見られませんでした。これは、ルキソリチニブクリ-ムが、炎症負荷の高い(皮膚表面の色素脱失の程度によって示される)長期にわたる広範な疾患の患者の白斑の治療に有効であったことを示している。コルチコステロイド(n = 14 [50.0%])またはカルシニュ-リン阻害剤(n = 14 [42.9%])とは対照的に、以前に光線療法を受けた患者(n = 12 [66.7%])の大部分はF-VASI50レスポンダ-でした。
第24週の評価の完了後、ビヒクルにランダム化された被験者は、ブラインドを維持しながら、1:1:1の比率で3つのより高いアクティブな治療グル-プの1つにランダム化された。F-VASIのベ-スラインから25%以上の改善を達成しなかったルキソリチニブ(INCB018424)0.15%QD用量群の被験者(F VASI25の非応答者)は、ブラインドを維持しながら、3つの高活性治療群の1つに再ランダム化された。F-VASIのベ-スラインから25%以上の改善を達成したルキソリチニブ0.15%QDにランダム化された被験者は、52週まで同じ用量のままでした。ルキソリチニブ1.5%BID、1.5%QD、および0.5%QDにランダム化された被験者は、52週まで同じ用量のままでした。
主要評価項目である24週目のF-VASI50は、ルキソリチニブクリ-ムの任意の用量で治療された有意に多くの患者によって達成された(1.5%BID、45.5%[P <0.001]; 1.5%QD、50.0%[P <0.001]; 0.5% QD、25.8%[P <0.05]; 0.15%QD、32.3%[P <0.01])車両(3.1%;図5)より。24週目にF-PhGVAでクリアまたはほぼクリアのスコアを達成するという追加の重要な副次的評価項目は、ルキソリチニブクリ-ムで治療された患者によってのみ達成された(用量全体で3.2%～13.3%;図3)。
サブグル-プ分析では、患者の人口統計とベ-スライン特性による反応を調査した。結果は、24週目の治療群間で概ね類似していた。ルキソリチニブクリ-ム1.5%BID(n = 33; F-VASI50レスポンダ-、45.5%)を投与された患者のうち、以下のサブグル-プの患者の大部分はF-VASI50レスポンダ-でした。女性患者(60.0%);皮膚タイプI-III(50.0%)、≦1.5%の患者はベ-スラインの顔のBSA(52.6%)に影響を及ぼし、ベ-スラインのF-VASIスコアは0.75から<1.5(75.0%)、疾患期間は> 20年(60.0%)でした。および局所コルチコステロイドの以前のレシピエント(50.0%)。白人(44.8%)と非白人(50.0%)、安定した(46.2%)と進行性疾患(45.0%)、または総BSAが20%以下(45.0%)と>の回答者の間に実質的な違いはあらなかった。20%(46.2%)。ルキソリチニブクリ-ムは、長期にわたる広範な疾患の患者を含む、人口統計学的および臨床的特徴を超えた白斑の治療に効果的だった。
52週目
第52週の分析の結果を図1に示す。5から22および表3。頭頸部、手、上肢、体幹、下肢、および足のT-VASIスコアについてもサブ分析が行われました。このサブ分析の結果を図1に示す。23から53。追加の結果が図3に示されている。54から61。
表3
F-VASI75およびF-VASI90の反応は、完全またはほぼ完全な再色素沈着の望ましい患者の転帰を概算する(Eleftheriadou、et al。、Br J Dermatol 2019; 180:574-9);これらの反応は、52週目のPhGVAおよびPaGVAスコアの改善と平行していた。52週目では、F-PhGVAおよびT-PhGVAの評価ごとに、ベ-スラインに対して明らかな疾患から軽度の疾患の患者が増えました(図56)。同様に、より多くの患者が、ベ-スラインに対してルキソリチニブクリ-ムで52週間治療した後、F-PaGVAおよびT-PaGVAごとに軽度の疾患または白い斑点がないことを報告した(図57)。ルキソリチニブクリ-ムを任意の用量で投与された患者は、顔面および非顔面の白斑病変の再色素沈着に目に見える改善を示した。再色素沈着は1.5%のQDと1.5%のBIDで最も顕著であり、患者は52週目まで継続的な改善を示した(図58、体幹と手を示している)。
サブグル-プ分析では、影響を受けた体の面積によって、52週目に総白斑面積スコアリング指数(T-VASI50およびT VASI75)でベ-スラインから50%以上および75%以上の改善を達成した患者の割合を決定した。ルキソリチニブクリ-ムの塗布は総BSAの20%以下に制限されており、分析はこれらの患者でのみ実施された。ルキソリチニブクリ-ム1.5%BIDは、ほとんどの体の部位で最高の反応を示した。52週目に、1.5%BIDは、頭/首(60.0%および55.0%)(図24および25)、体幹(図24および25)のすべての身体領域にわたって実質的な全体的なT-VASI50およびT-VASI75応答(45.0%および15.0%)を生成した。29.4%および11.8%)(図39および40)、上肢(52.9%および23.5%)(図34および35)、下肢(52.6%および26.3%)(図43および45)、手(図43および45) 15.0%および5.0%)(図29および30)、およびフィ-ト(29.4%および17.6%)(図48および50)。要約すると、ルキソリチニブクリ-ムは、以前の治療法では報告されていない、手/足を含む白斑患者のすべての体の領域の再色素沈着を引き起こした。
157人の被験者のうち、分節性白斑の患者は11人でした。患者のうち4人には、0.5%QDまたは1.5%BIDのルキソリチニブクリ-ムが投与された。1.5%ルキソリチニブクリ-ムを投与された2人の患者は、52週目にF-VASI75とT-VASI50を達成することがわかった(表4)。
表4
検査値に臨床的に関連する変化はあらなかった。ヘモグロビン(図60)および血小板(図61)レベルの正常範囲内の一時的なシフトが、二重盲検治療を通して観察された。52週目では、ヘモグロビンと血小板のレベルは、ベ-スラインで観察されたものとほぼ同じでした。ルキソリチニブクリ-ムの全身曝露は制限されており、適用された局所投与量の約4%から5%に相当する。
例2-ルキソリチニブによる白斑の治療に関する第III相試験
顔に少なくとも0.5%以上のBSA、0.5以上のF-VASIを含む色素脱失領域を有する非分節性白斑と診断された青年および成人(12歳以上)の参加者を対象とした第III相ランダム化比較試験、非顔面領域で少なくとも3%以上のBSA、および3以上のT-VASIが実施されている。全身(顔面および非顔面)の白斑は10%BSAを超えてはなりません。参加者は、ルキソリチニブクリ-ム1.5%BIDまたはビヒクルにランダム化され、年齢(≦40または> 40歳)および皮膚タイプ(フィッツパトリックスケ-ルタイプIおよびIIとタイプIII、IV、V、およびVI)で層別化され、24週間。クリ-ム製剤中のルキソリチニブは、遊離塩基ベ-スで%w/wとしてのパ-センテ-ジでリン酸ルキソリチニブとして存在した。クリ-ム配合物は、米国特許公開の表5に記載されているような水中油型クリ-ム配合物であった。いいえ。2015/0250790、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。青年は調査対象集団の少なくとも10%を占め、参加者の50%以下が40歳を超える。この研究では、F-VASIで分析される顔の領域には、額から元の生え際まで、頬から顎まで、顎のラインに対して垂直に、横方向に口の角から耳珠までの領域が含まれる。分析される顔の領域には、唇、頭皮、耳、または首の表面積は含まれないが、鼻とまぶたは含まれる。
VASIは、ベ-スラインでの白斑パッチの総面積と、これらのパッチ内の黄斑の再色素沈着の程度の経時的な複合推定に基づいている。顔面VASIは、白斑の関与の割合(BSAの%)と色素脱失の程度によって測定される。BSA(ハンドユニット)白斑の関与の割合は、パルマ-法を使用して研究者によって推定される(セクション8.2.1を参照)。ハンドユニットは、参加者の手のサイズに基づいている。調査員は自分の手を使用して参加者の手のサイズを模倣し、BSA白斑の関与の割合を評価する。各白斑病変部位の色素脱失の程度は、0、10%、25%、50%、75%、90%、または100%の最も近い割合で決定および推定される。100%の色素脱失では、色素は存在しない。90%では、顔料の斑点が存在する。75%では、色素脱失した領域が色素沈着した領域を超えている。50%では、色素脱失と色素沈着の面積は等しくなる。25%では、色素沈着した領域が色素脱失した領域を超える。10%では、色素脱失の斑点のみが存在する。次に、F-VASIは、白斑の関与について評価された値に、顔の各部位の影響を受けた皮膚の割合を掛け、すべての部位の値を合計することによって導き出される(可能な範囲は0～3)。
全身VASIは、すべての身体領域(可能な範囲、0 100)からの寄与を含む式を使用して計算される。
第24週の評価が完了した後、参加者には、ルキソリチニブクリ-ム1.5%BIDによる非盲検延長治療の追加の28週間を受ける機会が提供される。資格を得るには、参加者はベ-スラインと第24週の訪問評価を完了し、治験薬に準拠し、%BSAと除外基準に必要な下限または上限がないことを除いてすべての包含/除外基準を満たしている必要があります最初の24週間の二重盲検ビヒクル対照期間にルキソリチニブクリ-ムを投与された参加者には、以前のJAK阻害剤治療は適用されない。処理面積は10%BSAまたは20%BSAを超えてはなりません。完全に再色素沈着した領域では、参加者は治験薬の適用を中止し、引き続き観察される可能性がある。追加の領域(新しい白斑領域または既存の白斑領域の拡張)を治療するための承認は、非盲検延長期間中に電話で行われる場合があるが、治験責任医師は、彼/彼女の裁量で、参加者に予定外の訪問に戻るように求めることができる。日焼けベッドや意図的なUV照射を含む、レ-ザ-またはあらゆる種類の光線療法を受けている患者は、研究から除外される。また、顔の白斑領域のいずれにも色素沈着した髪がない被験者も除外される。他の形態の白斑(例えば、分節性)または他の白斑または他の皮膚色素脱失障害(例えば、ぶち症、白色粃糠疹、粃糠疹、炎症後色素脱失、進行性斑点色素脱失、母斑アネミカス、化学的白斑、および癜風)の他の鑑別診断を有する対象;白斑または他の色素沈着領域の過去の治療のために色素脱失治療(例えば、モノベンゾン)を使用した被験者;ベ-スライン前の示されたウォッシュアウト期間内にプロトコル定義の治療を使用する被験者。
この研究の主要なエンドポイントは、24週目にF-VASI75を達成した参加者の割合である。副次的評価項目は次の通りである。24週目のF-BSA(顔面体表面積)のベ-スラインからの変化率。24週目にF-VASI50を達成した参加者の割合。24週目にF-VASI90を達成した参加者の割合。24週目にT-VASI50を達成した参加者の割合。52週目にF-VASI75を達成した参加者の割合。52週目にF-VASI90を達成した参加者の割合。52週目にT-VASI50を達成した参加者の割合。52週目にT-VASI75を達成した参加者の割合。そして、24週目に4("あまり目立たない")または5("もう目立たない)の白斑気づき尺度(VNS)を達成した患者の割合。初めて報告された有害事象または治験薬の初回投与後の既存の事象の悪化のいずれかを含む、56週間までの治療に起因する有害事象の数。52週間までにF-VASI25/50/75/90を達成した参加者の割合(F-VASIスコアのベ-スラインから25%/ 50%/ 75%/ 90%以上の改善); F-VASIのベ-スラインから52週間までの変化率。F-BSAのベ-スラインから52週間までの変化率。T-VASIのベ-スラインから52週間までの変化率。総体表面積(T-BSA)のベ-スラインから52週間までの変化率。52週間でT-VASI25/50/75/90を達成した参加者の割合(≧25%/ 50%/ 75%/ 90%T-VASIの改善); 52週でのVNSの各カテゴリ-の参加者の割合。4週目におけるルキソリチニブの集団ベ-ス(トラフ)血漿濃度; 24週目におけるルキソリチニブの集団ベ-ス(トラフ)血漿濃度; 40週目におけるルキソリチニブの集団ベ-ス(トラフ)血漿濃度。この研究では、ルキソリチニブクリ-ムの使用に関連する有害事象の頻度、期間、重症度も追跡する。
Claims (68)
- 白斑を必要とする患者の患部皮膚領域に、遊離塩基ベースで約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を1日2回局所投与することを含む、患者の白斑を治療する方法。
- 白斑が一般化された白斑である、請求項1に記載の方法。
- 白斑を必要とする患者の患部皮膚領域に、遊離塩基ベースで約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を1日2回局所投与することを含む、患者の白斑を治療する方法であって、患部は、下肢、体幹、手、上肢、および足から選択される、方法。
- 冒された皮膚領域が患者の下肢である、請求項3に記載の方法。
- 冒された皮膚領域が患者の体幹である、請求項3に記載の方法。
- 冒された皮膚領域が患者の手である、請求項3に記載の方法。
- 冒された皮膚領域が患者の上肢である、請求項3に記載の方法。
- 影響を受ける皮膚領域が患者の足である、請求項3に記載の方法。
- 患者が、患部の皮膚領域の白斑領域スコアリング指数において25%以上の改善を達成する、請求項3～8のいずれか一項に記載の方法。
- 患者が、患部の皮膚領域の白斑領域スコアリング指数において50%以上の改善を達成する、請求項3～9のいずれか一項に記載の方法。
- 患者が、患部の皮膚領域の白斑領域スコアリング指数において75%以上の改善を達成する、請求項3～10のいずれか一項に記載の方法。
- 患者が第4週、第8週、第18週、第24週、第32週、第38週、第42週、第48週、または第52週において、患者の手で白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成する、請求項3～11のいずれか一項に記載の方法。
- 患者が第4週、第8週、第18週、第24週、第32週、第38週、第42週、第48週、または第52週で、患者の上肢の白斑面積スコアリング指数スコアにおいて50%以上の改善を達成する、請求項3～12のいずれか一項に記載の方法。
- 患者が第4週、第8週、第18週、第24週、第32週、第38週、第42週、第48週、または第52週において、患者の足の白斑面積スコアリング指数スコアにおいて50%以上の改善を達成する、請求項3～13のいずれか一項に記載の方法。
- 患者が第4週、第8週、第18週、第24週、第32週、第38週、第42週、第48週、または第52週で、患者の下肢の白斑面積スコアリング指数スコアにおいて50%以上の改善を達成する、請求項3～14のいずれか一項に記載の方法。
- 患者が第4週、第8週、第18週、第24週、第32週、第38週、第42週、第48週、または第52週で、患者の体幹の白斑面積スコアリング指数スコアにおいて50%以上の改善を達成する、請求項3～15のいずれか一項に記載の方法。
- 影響を受ける領域は、下肢、体幹、手、上肢、および足から選択され；
患者は、(i)顔の体表面積(BSA)が0.5%以上、(ii)顔面以外の領域が3%以上、(iii)全身面積のBSAが10%を超えない色素脱失領域を伴う全身性白斑に苦しんでおり;
この方法は、レーザーまたはいかなる種類の光線療法の投与を含まず；
患者は、患部の皮膚領域の白斑領域スコアリング指数スコアで50%以上の改善を達成する、
請求項3に記載の方法。 - 影響を受ける領域は、下肢、体幹、および足から選択され；
患者は、(i)顔の体表面積(BSA)が0.5%以上、(ii)顔面以外の領域が3%以上、(iii)全身面積のBSAが10%を超えない色素脱失領域を伴う全身性白斑に苦しんでおり;
この方法は、レーザーまたはいかなる種類の光線療法の投与を含まず；
患者は、患部の皮膚領域の白斑領域スコアリング指数スコアで50%以上の改善を達成する、
請求項3に記載の方法。 - 患者の全身性白斑を治療する方法であって、それを必要とする患者の患部皮膚領域に、遊離塩基ベースで約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を1日あたり2回局所投与することを含み、患者が少なくとも20年の白斑疾患期間を有し、患者が顔面白斑スコアリング指数において50%以上の改善を達成する、方法。
- 患部が顔面である、請求項19に記載の方法。
- 患部が頭頸部である、請求項19に記載の方法。
- 患部が下肢、体幹、手、上肢、および足から選択される、請求項19に記載の方法。
- 患者の白斑を治療する方法であって、それを必要とする患者の患部皮膚領域に、遊離塩基ベースで約1.5%w/wのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を1日あたり2回局所投与することを含み、患者が医薬組成物の投与中に白斑の光線療法を受けない、方法。
- 患者が顔面白斑面積スコアリング指数において25%以上の改善を達成する、請求項1～23のいずれか一項に記載の方法。
- 患者が顔面白斑面積スコアリング指数において50%以上の改善を達成する、請求項1～24のいずれか一項に記載の方法。
- 患者が顔面白斑面積スコアリング指数において75%以上の改善を達成する、請求項1～25のいずれか一項に記載の方法。
- 患者が顔面白斑面積スコアリング指数において90%以上の改善を達成する、請求項1～26のいずれか一項に記載の方法。
- 患者が全身白斑面積スコアリング指数において25%以上の改善を達成する、請求項1～27のいずれか一項に記載の方法。
- 患者が全身白斑面積スコアリング指数において50%以上の改善を達成する、請求項1～28のいずれか一項に記載の方法。
- 患者が全身白斑面積スコアリング指数において75%以上の改善を達成する、請求項1～29のいずれか一項に記載の方法。
- 投与が最大24週間である、請求項1～30のいずれか一項に記載の方法。
- 投与が最大52週間である、請求項1～31のいずれか一項に記載の方法。
- 患者が白斑(F-BSA)によって影響を受ける少なくとも1.5%の顔面体表面積を有する、請求項1～32のいずれか一項に記載の方法。
- 患者が白斑(F-BSA)の影響を受けた顔面体表面積が少なくとも1.5%あり、24週目に顔面白斑面積スコアリング指数スコアが50%以上改善する、請求項1～33のいずれか一項に記載の方法。
- 患者が白斑(F-BSA)の影響を受けた顔の体表面積が1.5%であり、第52週で顔の白斑面積スコアリング指数スコアの50%以上の改善を達成する、請求項1～34のいずれか一項に記載の方法。
- 患者が白斑(F-BSA)の影響を受けた顔の体表面積が1.5%であり、第24週で顔の白斑面積スコアリング指数スコアの75%以上の改善を達成する、請求項1～35のいずれか一項に記載の方法。
- 患者が白斑(F-BSA)の影響を受けた顔面体表面積が少なくとも1.5%あり、52週目に顔面白斑面積スコアリング指数スコアが75%以上改善する、請求項1～36のいずれか一項に記載の方法。
- 患者が第24週で全身白斑面積スコアリング指数スコアにおいて25%以上の改善を達成する、請求項1～37のいずれか一項に記載の方法。
- 患者が第52週で全身白斑面積スコアリング指数スコアにおいて25%以上の改善を達成する、請求項1～38のいずれか一項に記載の方法。
- 患者が第24週で全身白斑面積スコアリング指数スコアにおいて50%以上の改善を達成する、請求項1～39のいずれか一項に記載の方法。
- 患者が第52週で全身白斑面積スコアリング指数スコアにおいて50%以上の改善を達成する、請求項1～40のいずれか一項に記載の方法。
- 患者が第24週で全身白斑面積スコアリング指数スコアにおいて75%以上の改善を達成する、請求項1～41のいずれか一項に記載の方法。
- 患者が第52週で全身白斑面積スコアリング指数スコアにおいて75%以上の改善を達成する、請求項1～42のいずれか一項に記載の方法。
- 患者が白斑(T-BSA)の影響を受ける全身表面積が10%以下である、請求項1～43のいずれか一項に記載の方法。
- 患者が白斑と臨床的に診断されている、請求項1～44のいずれか一項に記載の方法。
- 患者が12歳以上である、請求項1～45のいずれか一項に記載の方法。
- 患者が18歳以上である、請求項1～45のいずれか一項に記載の方法。
- 患者が18歳から75歳である、請求項1～45のいずれか一項に記載の方法。
- 患者が50歳以下である、請求項1～45のいずれか一項に記載の方法。
- 患者がベースラインで進行性白斑を有する、請求項1～49のいずれか一項に記載の方法。
- 患者が白斑の影響を受けた少なくとも0.5%の顔面体表面積を有する、請求項1～50のいずれか一項に記載の方法。
- 患者が白斑の影響を受けた少なくとも3%の非顔面体表面積を有する、請求項1～51のいずれか一項に記載の方法。
- 患者が白斑の影響を受ける全身表面積が10%以下である、請求項1～52のいずれか一項に記載の方法。
- 患者がベースラインで少なくとも10年の疾患期間を有する、請求項1～53のいずれか一項に記載の方法。
- 患者が白斑の治療のために他の薬剤を投与しない、請求項1～54のいずれか一項に記載の方法。
- 患者が以前に光線療法を受けた、請求項1～55のいずれか一項に記載の方法。
- 方法が、レーザーまたは任意の種類の光線療法を投与することを含まない、請求項1～56のいずれか一項に記載の方法。
- 52週での患者のヘモグロビンレベルがベースラインでの患者のヘモグロビンレベルと類似している、請求項1～57のいずれか一項に記載の方法。
- 52週での患者の血小板レベルがベースラインでの患者の血小板レベルと類似している、請求項1～58のいずれか一項に記載の方法。
- 白斑の影響を受けるベースラインの総体表面積が20%以下である患者と、白斑の影響を受けるベースラインの総体表面積が20%を超える患者との間で応答に実質的な差がない、請求項1～59のいずれか一項に記載の方法。
- ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩がリン酸ルキソリチニブである、請求項1～60のいずれか一項に記載の方法。
- 医薬組成物がクリームである、請求項1～61のいずれか一項に記載の方法。
- クリームが水中油型エマルジョンである、請求項62に記載の方法。
- クリームが遊離塩基ベースで1.5%w/wのリン酸ルキソリチニブを含む、請求項63に記載の方法。
- クリームが約2.8から約3.9のpHを有する、請求項64に記載の方法。
- 白斑が分節性白斑である、請求項1に記載の方法。
- 請求項1～66のいずれかの方法で使用するための医薬組成物。
- 請求項1～66のいずれかの方法で使用するための薬剤を調製するための医薬組成物の使用。
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