KR20070085637A - 두피의 지루성 피부염의 치료를 위한 클로베타솔프로피오네이트 샴푸 - Google Patents

Abstract

지루성 피부염은 크로티코스테로이드 샴푸, 특히 클로베타솔 프로피오네이트 샴푸를 이를 앓는 인간 환자의 두피에 국소 사용함으로써 효과적이고/안전하게 치료한다.

Description

두피의 지루성 피부염의 치료를 위한 클로베타솔 프로피오네이트 샴푸{CLOBETASOL PROPIONATE SHAMPOOS FOR THE TREATMENT OF SEBORRHEIC DERMATITIS OF THE SCALP}

지루성 피부염 (SD)은 일반적으로 얼굴, 두피 및 가슴에 발생하는 흔한 피부 염증이다. 문헌 [Gupta AK, 등, J. Eur Acad Dermatol Venereol 2004; 18(1):13-26; 및 Kligman AM, 등, J. Cosmetic Chemists 1976; 27:111-39]를 참고하라. 질환의 증상으로서 과다기름, 비듬, 홍반 및 가려움을 들 수 있다. 일부 환자에 있어서, 굴측 부위도 포함될 수 있다. SD 병리생리학 (독소에 대한 비정상적 숙주 반응 및 염증 반응)에 있어서 말라세지아 효모, 예컨대 예전의 피티로스 포룸 오발레(Pityrosporum ovale)인 말라세지아 푸르푸르(Malassezia furfur)의 정확한 역할은 불명료하게 남아있다. 문헌 [Bergbrant IM, 등, Acta Derm Venereol 1989; 69:332-335; 및 Parry ME, Sharpe GR]를 참고하라. 지루성 피부염은 말라세지아 효모에 대한 변경된 염증 반응에 의해 야기되지 않는다 (Br J. Dermatol 1998; 139:254-63).

탁월한 효능 및 항염증 프로파일로 공지되어 있는 코르티코스테로이드가 다년간 SD를 치료하기 위해 사용되어 왔다. 그러나, 안전성 문제로 인하여, 이들은 항진균제, 예컨대 케토코나졸로 점차 대체되고 있다. 또한, 일부 연구는 케 토코나졸이 일일 1회 도포시 증상의 전체적인 감소에 있어서 적어도 히드로코르티손 1% 크림만큼 효과적임을 증명하였다. 문헌 [Peter RU, 등, Br J. Dermatol 1995; 132:441-5; 및 Stratigos JD 등, J. Am. Acad. Dermatol 1988; 19: 850-3]를 참고하라. WO 99/65456에서 건선의 치료를 위한 클로베타솔을 포함하는 샴푸가 이미 기재되어 있다.

따라서, 코르티코스테로이드를 사용하여 SD를 치료하는 효과적이고 안전한 방법을 개발할 필요성이 있다.

발명의 요약

본 발명은 지루성 피부염에 걸린 인간 환자의 두피에 코르티코스테로이드, 클로베타솔 프로피오네이트를 도포함으로써 지루성 피부염을 효과적이고 안전하게 치료하는 것을 특징으로 한다. 구체적으로, 본 섭생법(regime) 또는 요법(regimen)은 지루성 피부염에 걸린 환자에 있어서 케토코나졸 2% 포말, 및 활성 물질을 함유하지 않는 플라시보와 비교시 효과적이고 안전하다.

따라서, 본 발명은 두피의 지루성 피부염을 치료하기 위한 샴푸의 제조를 위한 코르티코스테로이드의 유효량의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, 코르티코스테로이드는 클로베타솔 프로피오네이트이다.

또한, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 지루성 피부염을 앓는 인간을 치료하기 위한 섭생법 또는 요법에 관한 것이다:

a) 코르티코스테로이드의 유효량을 포함하는 샴푸를 인간의 두피에 도포하는 단계; 및

b) 샴푸의 도포 후 2.5분 이상 및 15분 이하의 예정된 기간 내에 두피를 세정하여 샴푸를 제거하는 단계.

코르티코스테로이드는 알클로메타손 디프로피오네이트 암시노나이드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 벤조에이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 발레레이트, 부데소나이드, 클로베타솔 프로피오네이트, 특히 클로베타솔 17-프로피오네이트, 클로베타솔 부티레이트, 데소나이드, 데속시메타손, 덱사메타손, 디플로라손 디아세테이트, 디플루코르톨론 발레레이트, 플루란드레놀론, 플루프레드니덴 아세테이트, 플루코르톨론, 플루코르틴 부틸, 플루시노니아드, 플루시놀론 아세토나이드, 플루클로롤론 아세토나이드, 플루메타손 피발레이트, 페우딜린 클로르히드레이트, 플루메톨론, 할시노나이드, 히드로코르티손, 히드로코르티손 아세테이트, 히드로코르티손 부티레이트, 히드로코르티손 발레레이트, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 모메타손 푸로에이트, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 트리암시놀론 아세토나이드, 특히 베타메타손 염 및 클로베타솔 프로피오네이트 중에서 선택할 수 있다.

샴푸의 도포 이후 및 두피로부터 샴푸를 세정하기 이전의 상기 기간은 바람직하게는 약 2.5분, 5분, 10분 또는 15분일 수 있다.

클로베타솔 프로피오네이트의 농도는 샴푸 중 바람직하게는 0.02 ∼ 1%, 더 바람직하게는 약 0.05%로 포함된다. 샴푸는 하나 이상의 계면활성제 및/또는 알콜을 더 포함할 수 있다.

샴푸는 바람직하게는 하기 화합물 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 알콜, 코코-베타인, 나트륨 라우레스 설페이트, 폴리쿼터늄 및 시트르산 또는 이의 염.

실시예 1 - 두피 지루성 피부염에 걸린 환자에 대한 클로벡스 ( Clobex ) 샴푸의 효능

연구 디자인:

다 시설(multicentre), 무작위, 맹검(investor-blind), 비히클 및 활성 조절된 평행 집단 연구.

환자 선택:

총 심각성 점수 (TSS; 홍반, 유리(loose) 및 유착성(adherent) 표피 탈락의 합)가 2 이상으로서 정의된, 두피 SD에 걸린 18 ∼ 70세의 남성 또는 여성 환자;

국소 또는 전신 항-SD 치료를 사용하는 환자는 치료 특이적 휴약기를 지킬 것이다.

치료:

환자는 무작위로 하기 중 하나를 투여받는다:

0.05%의 클로베타솔 프로피오네이트 샴푸를 2.5 또는 5 또는 10분 동안 도포하거나;

또는 클로베타솔 프로피오네이트 비히클을 10분 동안 도포하거나;

또는 케토코나졸, 2% 포말을 5분 동안 도포함.

모든 환자는 명시된 도포 시간 이후에 치료제를 세정할 것으로 요청된다. 제품은 4주 동안 매주 2회 도포하였다.

구체적으로, 연구에 사용된 0.05%의 클로베타솔 프로피오네이트 샴푸는 표 2에 기재된 제형을 갖는다.

효능 평가:

각 시찰시 점수 평가는 하기를 포함한다: 두피의 각 1/4 상의 표피 탈락 (유리 및 유착성) 및 홍반. 0.5점이 허용되는 0 ∼ 3의 7점 척도를 사용하여 각 시찰시 징후를 평가하였다;

각 징후에 대한 TSS 및 평균 점수를 전 두피에 대해 계산하였다;

베이스라인 이후 각 시찰시 조사자에 의해 7점 척도(-1: 베이스라인보다 악화됨 ∼ 5: 깨끗함)로 평가시, 각 시찰시 환자에 의해 100 mm 사상 척도 및 전체적 개선에 대하여 평가시 기타 기준은 가려움이었다.

안전성 평가:

이상 반응 보고를 기준으로 전체적 안전성을 철저히 평가하였다.

결과:

연구된 환자:

총 55명의 환자(각 처리군 중 11명)을 무작위로 연구하였다;

연구로부터 4명의 환자를 제외하였다; 1명은 클로베타솔 프로피오네이트 10분 군이고, 1명은 클로베타솔 5분 군이며, 이들 모두 투약의 이유이고, 2명은 클로베타솔 비히클 군이었다(1명은 환자의 요청에 의해, 나머지 1명은 효능의 부족으로 인하여);

54.5%는 남성이었고 45.5%는 여성이었다. 남성 및 여성 환자의 비율은 각 처리군에서 유사하며, 단 클로베타솔 10분 군은 80% 초과의 남성을 포함하였다;

모든 처리군은 인종 및 연령이 비슷하였다 (표 1).

효능:

말기에 활성 처리군 (클로베타솔 프로피오네이트 10분, 5분, 2.5분 및 케토코나졸 각각에 대하여 0.7; 0.6; 0.8; 0.7) 및 클로베타솔 비히클 군 (2.6) 간에 평균 TSS에 대하여 통계적으로 유의한 차이 (모두 p ≤ 0.02)가 있었다.

말기에 베이스라인으로부터 TSS에 대한 평균 백분율 변화는 2.5분 도포의 경우 75.6%로부터 5분 도포의 경우 82.3%까지의 범위였고, 케토코나졸의 경우 76.9%였으며 비히클의 경우는 17.4%였다 (도 1). 차이는 통계적으로 유의했으며 p-값은 0.01을 초과하지 않았다.

비히클 (0.7) 및 활성 처리 간의 평균 홍반 점수의 차이는 클로베타솔 프로피오네이트 5분 (0.1; p = 0.024) 및 케토코나졸 (0.1; p = 0.027)에 대하여 통계적으로 유의하였다.

유리 표피 탈락의 경우, 비히클 (1.0)에 대한 차이는 클로베타솔 프로피오네이트 10분 (0.3; p = 0.027)의 경우 통계적으로 유의하였다. 클로베타솔 5분의 경우 유의한 경향이 관측되었다 (0.4; p = 0.051). 상기 기준에 대하여 케토코나졸 및 비히클 간에 어떠한 통계적 차이도 발견될 수 없었다는 점을 주목하는 것이 중요하다.

유착성 표피 탈락의 경우, 클로베타솔 프로피오네이트 5분 (0,1; p = 0.047)에 대하여 비히클 (0.9)에 대한 통계적으로 유의한 차이가 나타났다. 말기에, 가려움에 대한 평균 점수 (mm로 표시함)는 모든 처리군에 있어서 베이스라인으로부터 감소하였다. 비히클 점수 (34) 및 활성 처리 점수 간의 차이는 클로베타솔 프로피오네이트 5분의 경우 통계적으로 유의하였으며, 그 점수는 4.8 (p = 0.007) 이었다 (도 2). 케토코나졸 및 비히클 간에 어떠한 통계적 차이도 관측되지 않았다.

말기에 적어도 현저한 전체적 개선을 나타내는 환자의 백분율은 클로베타솔 프로피오네이트 비히클 군 (27.3%)보다 활성 처리군 (클로베타솔 프로피오네트 10, 5 및 2.5분 군에서 각각 63.7%, 81.9%, 45.5% 및 케토코나졸 군에서 72.8%)에 있어서 더 높았다 (도 3).

SD의 제거율은 클로베타솔 10분 처리된 환자의 경우 45.5%가 달성되었고, 상기 백분율은 기타 활성 처리 및 비히클보다 높은 것이다 (케토코나졸 및 비히클에 대하여 9.1%, 클로베타솔 프로피오네이트 5 및 2.5분에 대하여 18.2%). 클로베타솔 비히클 및 4개의 활성 처리 간의 차이는 통계적으로 유의하였다 (p-값 ≤ 0.05).

따라서, 최근 연구는 말라세지아가 질환의 표면적인(casual) 유기체이고, 항진균 치료가 가장 적절한 치료임을 암시하는 반면, 본 발명은 클로베타솔 프로피오네이트를 함유하는 샴푸를 두피에 짧게 접촉 도포하는 것을 포함하는 두피의 지루성 피부염의 안전하고 효과전인 치료 방법을 제공한다.

실시예 2 - 클로베타솔 프로피오네이트 샴푸, 0.05%의 안( ophthalmological ) 자극 잠재성 및 HPA 축을 억제하는 잠재성의 평가

건선 및 두피 지루성 피부염 환자를 포함하는 4개의 평행 군의 단일 시설, 무작위, 맹검, 및 경쟁자 비교로서 본 연구를 수행하였다. 본 실험의 목적은 클로베타솔 프로피오네이트 샴푸, 0.05%의 안 자극 잠재성 및 HPA 축을 억제하는 잠재성을 평가하는 것이다. 4주 동안, 건선 환자는 클로베타솔 샴푸, 0.05% 또는 더모발(Dermoval)/테모베이트(Temovate) 겔로 1일 1회 두피를 치료해야 했다. 두피 지루성 피부염 환자는 클로베타솔 샴푸, 0.05% 또는 더모발/테모베이트 겔로 매주 2회 두피를 치료해야 했다.

각 시찰시 (4주 동안 매주) 각 환자에게 하기 시험, 눈 검사, HPA-축 기능, 국소 및 일반적인 안전성 시험을 실시하였다. 먼저, 안과 검사, 안압 측정, 눈 자각 증상, 예컨대 작열감의 검지, 원거리 및 근거리 시력 측정을 하였다. 다음으로, 이들에 대하여 혈청 코르티솔 수준을 샘플링하고 코신트로핀(Synacthene) 자극 검사를 실시하였다. 피부 안전성 (B-스캔 초음파를 사용한 피부 위축 및 모세관 확장증) 및 이상 반응도 기록하였다. 또한, 연구의 말기에 일상적 실험실 시험 및 클로베타솔 혈장 수준의 검지, 피부 안전성, 및 DSS에 의해 전신 안전성을 평가하였다.

18 ∼ 56세의 52명의 환자를 연구에 등록하였고, 4명의 환자가 중단하였다 (즉, 한 환자는 요청으로 인하여, 3명의 환자는 연구 제품과 관련없는 이상 반응으로 인하여).

안과 검사를 보면, 각막 및 결막 징후에 대한 슬립 램프(slip lamp) 검사 뿐만 아니라 안압에 있어서 어떠한 변화도 관측되지 않았다.

두피 지루성 피부염 군 및 두피 건선 군에 있어서 클로베타솔 프로피오네이트 샴푸 0.05%를 사용한 어떠한 환자도 HPA 축 억제가 나타나지 않았다. 양쪽 질환 군에 있어서 더모발/테모베이트 겔을 사용한 환자에 있어서 동일한 관측 결과가 나타났다. 그러나, 몇몇 환자가 연구 동안 1회 이상 자극 전 10 ㎍/㎗ 미만의 코르티솔 수준 또는 자극 후 8 ㎍/㎗ 미만의 코르티솔 수준의 증가를 나타내었다. 이들 중 누구도 HPA 축 억제를 보여주는 것으로 생각되지 않는데, 왜냐하면 두 증상은 동시에 관측되지 않았기 때문이다.

평가에 대한 2차 기준에 있어서, 눈 자각 평가 결과 모든 환자에 있어서 임의의 작열 또는 찌르는 반응이 나타나지 않았다. 피부 안전 검사는 모든 시험된 제품에서 매우 양호하였다. 연구 동안 임의의 환자에 있어서 어떠한 임상적으로 관련된 시력 변화 및 시력에 대한 어떠한 처리 효과도 의심되지 않았다. 따라서, 클로베타솔 프로피오네이트 샴푸 0.05% 및 더모발/테모베이트 겔에 대한 눈 내성은 연구 동안 모든 환자에 있어서 우수하였다. 분석된 45명의 환자의 혈장 샘플 중 임의의 것에서 어떠한 검지가능한 양의 클로베타솔 17-프로피오네이트도 관측되지 않았다.

실험실 시험 값 (즉, 혈액학, 혈액 화학 및 소변 검사)에 있어서 베이스라인으로부터 연구 말기에까지 연구에 포함된 모든 환자에 있어서 어떠한 임상적으로 유의한 변화도 관측되지 않았다.

연구 조건 하에서, 클로베타솔 프로피오네이트 샴푸 0.05%는 두피 지루성 피부염 또는 두피 건선을 갖는 임의의 환자에 있어서 어떠한 안 자극 잠재성 또는 HPA 축 기능을 억제하는 능력을 나타내지 않았다. 전체적 눈, 피부 및 내성은 연구 동안 우수하였다.

연구 과정 동안 HPA 축 억제, 모세관 확장증 또는 피부 수축의 사례가 보고되지 않았다.

실시예 3 - 유리 - 침투 평가 연구

본 연구의 목적은 동일한 도포 조건 (16시간의 국소 도포 후) 하에서 0.05% (w/w) 시판 제형 (테모베이트 두피 연고) 중 하나에 대하여 클로벡스 샴푸로부터의 클로베타솔 17-프로피오네이트의 실험실내 유리-침투를 비교하는 것이다. 피부를 정적 확산 세포 중에서 유지하였다. 비-차단 조건 하에 제형을 인간 피부에 도포하였다.

시험된 제형

클로베타솔 17-프로피오네이트를 함유하는 2가지 제형은 하기와 같다:

A: 0.05% (w/w)의 클로베타솔 17-프로피오네이트를 함유하는 클로벡스 샴푸

B: 0.05% (w/w)의 클로베타솔 17-프로피오네이트를 함유하는 테모베이트 두피 연고

상이한 여성 기증자로부터의 6개의 피부 샘플을 사용하여 제형당 총 12개의 세포로 2개의 제형을 비교하였다 (샴푸에 대하여 2회의 도포 시간). 10 ㎎의 제형의 표적 선량 (5 ㎍의 클로베타솔 17-프로피오네이트)을 세포당 1 ㎠의 피부 표면에 도포하였다.

클로벡스 샴푸에 있어서, 클로베타솔 17-프로피오네이트의 경피 침투를 국소 도포의 15분 후 수돗물로 피부 표면을 세정하거나 하지 않고 (일반적인 도포 조건) 평가하였다. 피부 샘플을 16시간 동안 정적 확산 세포 중에 유지하였다. 제형을 비-차단 조건 하에 인간 피부에 도포하였다. 도포 일정은 실험의 효과 (피부 출처에 따름), 세포 (피부 두께에 따름) 및 제형을 비롯한 계획에 따라 수행하였다. 클로베타솔 17-프로피오네이트의 농도를 HPLC-APCL-MS 방법을 사용하여 측정하였다. 정량의 제한은 샘플 ㎖당 클로베타솔 17-프로피오네이트 5 ng이었다.

결과

동일한 도포 조건 (국소 도포의 16시간 이후)에서 0.05% (w/w)의 시판되는 제형 (테모베이트 두피 연고)에 대한 클로벡스 샴푸의 실험실내 비교에 있어서, 실험 결과는 하기와 같다: 도포의 16시간 이후 총 피부 침투 (표피 및 진피)는 0.32

0.05 ㎍ (7%의 도포량, 테모베이트 두피 연고) ∼ 0.81

0.25 ㎍ (19%의 도포량, 클로벡스 샴푸)로 다양하였다.

본원에 인용되거나 기재된 각 특허, 특허 출원, 공보 및 문헌/보고는 본원에서 명백히 참고로 인용한다. 본 발명은 각종 구체적이고 바람직한 실시양태에 의해 기재된 반면, 당업자는 이의 의미로부터 벗어나지 않고 각종 변형, 대체, 생략 및 변경을 할 수 있다는 점을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명의 범위는 그 등가물을 비롯한 하기 특허청구범위에 의해서만 제한될 것이다.

[표 1]

베이스라인 특징

[표 2]

제형 ID No. 662,066
성분1	퍼센트 (w/w)	그램당
클로베타솔 프로피오네이트, USP	0.05%	0.5 ㎎
알콜 (에탄올 95% ∼ 96%), USP	10.0%	100 ㎎
코코-베타인 (30%)	6.0%	60 ㎎
나트륨 라우레스 설페이트 (70%)	17.0%	170 ㎎
폴리쿼터늄-10	2.0%	20 ㎎
나트륨 시트레이트 디히드레이트, USP	2.6%	26 ㎎
시트르산 모노히드레이트, USP	0.24%	2.4 ㎎
정제수, USP	62.11%	621.1 ㎎
1 제형 식별 코드 번호 662,066은 갈데르마 실험실 개발 코드이다. 상기 제형 ID 코드는 본 출원을 포함하여 기타 문헌 및 단락에도 나오며 이는 제형에 대한 고유 ID 코드로서 생각한다.

Claims (13)

1. 하기 단계를 포함하는, 지루성 피부염을 앓는 인간을 치료하기 위한 섭생법(regime) 또는 요법(regimen):

   a) 코르티코스테로이드의 유효량을 포함하는 샴푸를 인간의 두피에 도포하는 단계; 및

   b) 샴푸의 도포 후 2.5분 이상 및 15분 이하의 예정된 기간 내에 두피를 세정하여 샴푸를 제거하는 단계.
2. 하기 단계를 포함하는, 지루성 피부염을 앓는 인간을 치료하기 위한 섭생법 또는 요법:

   a) 클로베타솔 프로피오네이트의 유효량을 포함하는 샴푸를 인간의 두피에 도포하는 단계; 및

   b) 샴푸의 도포 후 2.5분 이상 및 15분 이하의 예정된 기간 내에 두피를 세정하여 샴푸를 제거하는 단계.
3. 제 2 항에 있어서, 클로베타솔 프로피오네이트의 농도가 샴푸의 약 0.05%인 섭생법 또는 요법.
4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 샴푸가 하나 이상의 계면활성제를 더 포함 하는 섭생법 또는 요법.
5. 제 4 항에 있어서, 샴푸가 알콜을 더 포함하는 섭생법 또는 요법.
6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 샴푸가 에탄올, 코코-베타인, 나트륨 라우레스 설페이트, 폴리쿼터늄, 및 시트르산 또는 이의 염으로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물 하나 이상을 더 포함하는 섭생법 또는 요법.
7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 두피는 샴푸가 두피에 도포된 후 약 2.5분 에 세정되는 섭생법 또는 요법.
8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 두피는 샴푸가 두피에 도포된 후 약 5분에 세정되는 섭생법 또는 요법.
9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 두피는 샴푸가 두피에 도포된 후 약 10분에 세정되는 섭생법 또는 요법.
10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 두피는 샴푸가 두피에 도포된 후 약 15분 에 세정되며, 상기 두피는 건조하거나 젖은 섭생법 또는 요법.
11. 두피의 지루성 피부염의 치료를 위한 샴푸의 제조를 위한 유효량의 코르티코스테로이드의 용도.
12. 제 11 항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드가 클로베타솔 프로피오네이트인 용도.
13. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서, 샴푸가 하기 제형 (w/w)을 갖는 용도:

    - 클로베타솔 프로피오네이트 0.05%

    - 알콜 (에탄올 95 ∼ 96%) 10.0%

    - 코코베타인 (30%) 6.0%

    - 나트륨 라우레스 설페이트 (70%) 17.0%

    - 폴리쿼터늄-10 2.0%

    - 나트륨 시트레이트 디히드레이트 2.6%

    - 시트르산 모노히드레이트 0.24%

    - 정제수 62.11%

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