CN101102745A - 用于治疗头皮脂溢性皮炎的丙酸氯倍他索洗发剂 - Google Patents
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Abstract
通过在患有脂溢性皮炎的人个体头皮上，局部施用皮质甾类化合物洗发剂，特别是丙酸氯倍他索洗发剂，来有效/安全地治疗脂溢性皮炎。
Description
发明背景
脂溢性皮炎(SD)是一种皮肤的常见炎症，一般发生在面部、头皮和胸部。参见Gupta AK等，J.Eur Acad Dermatol Venereol 2004；18(1)：13-26；和Kligman AM等，J.Cosmetic Chemists 1976；27：111-39。该疾病的症状包括hyperseborrhae、皮屑、红斑和瘙痒。在一些患者中，也涉及弯曲区域。酵母鳞斑霉，包括糠秕鳞斑霉(Malassezia furfur)，以前称为卵圆形糠秕孢子菌(Pityrosporum ovale)，在SD病理生理学中的确切作用(一种异常的宿主应答和一种对毒素的炎症应答)仍不清楚。参见Bergbrant IM等，Acta Derm Venereol1989；69：332-335；和Parry ME，Sharpe GR.脂溢性皮炎并非由酵母鳞斑霉改变的免疫应答引起(Br J.Dermatol 1998；139：254-63)。
已知皮质甾类化合物极好的效力和抗炎能力，已经使用其治疗SD多年。然而，由于安全的考虑，其越来越多的被抗真菌药例如酮康唑取代。另外，一些研究证明，当一天一次给药时，在整体症状的减轻上酮康唑是至少与1％氢化可的松乳膏一样有效的。参见Peter RU等，Br J.Dermatol 1995；132：441-5；和Stratigos JD等，J.Am.Acad.Dermatol 1988；19：850-3。在WO 99/65456中已经描述了用于治疗牛皮癣的含氯倍他索洗发剂。
因此，需要研发一种使用皮质甾类化合物治疗SD的有效和安全的方法。
发明概述
本发明的特征是通过在患有脂溢性皮炎的人个体头皮上施用一种皮质甾类化合物，丙酸氯倍他索，来有效和安全地治疗脂溢性皮炎。
特别的，在患有脂溢性皮炎的个体中，与使用2％酮康唑泡沫，和含有无活性的安慰剂相比较，本发明方法是有效和安全的。
因此，本发明直接使用有效量的皮质甾类化合物制备洗发剂，用于治疗头皮的脂溢性皮炎。优选，皮质甾类化合物是丙酸氯倍他索。
本发明还涉及一种用于治疗脂溢性皮炎患者的方案，包括以下步骤：
a)将含有效量皮质甾类化合物的洗发剂施加到人头皮上；和
b)在施加洗发剂至少2.5分钟和至多15分钟后，在预定的时间内冲洗头皮以除去洗发剂。
皮质甾类化合物可选自二丙酸阿氯米松、安西奈德、二丙酸倍氯米松、苯甲酸倍他米松、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、布德松、丙酸氯倍他索，特别是，17-丙酸氯倍他索、丁酸氯倍他索、地奈德、脱氧米松、地塞米松、二乙酸二氟拉松、戊酸二氟米松、氟氢缩松、醋酸氟甲叉龙、氟可龙、fluocortine butyl、氟轻松醋酸酯、氟轻松、氟氯奈德、pyvalate氟米松、盐酸feudiline、flumetholone、哈西奈德、氢化可的松、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、戊酸氢化可的松、醋酸甲强龙、糠酸莫米松、甲泼尼龙、泼尼松龙、曲安奈德，特别是倍他米松盐和丙酸氯倍他索。
施用洗发剂后至冲洗头皮除去洗发剂前这一阶段的时间，优选约2.5分钟、五分钟、十分钟或15分钟。
丙酸氯倍他索的浓度优选为洗发剂量的0.02％至1％，且更优选约0.05％。洗发剂还可以含有至少一种表面活性剂和/或醇。
洗发剂可优选含有至少一种以下化合物：醇、椰油基甜菜碱(coco-betaine)、聚氧乙烯十二烷基醚硫酸钠(Sodium LaurethSulfate)、polyquatemium和柠檬酸或其盐。
实施例1-Clobex洗发剂在患有头皮脂溢性皮炎的个体上的效力
评价
研究设计：
Multicentre随机法、investigator-blind、赋形剂和活性物对照、平行群组研究。
患者的选择：
年龄为18至70岁男性或女性个体，患有头皮SD，其定义为具有至少为2的总严重得分(TSS、红斑总数、疏松和粘着的脱屑)；
使用局部或全身抗SD治疗的个体，将遵守治疗的明确冲洗时段。
治疗：
患者随机使用任意一种：
0.05％丙酸氯倍他索洗发剂施用2.5或5或10分钟(min)；
或丙酸氯倍他索赋形剂10分钟；
或酮康唑，2％泡沫5分钟。
要求所有的患者在指定应用时间后冲洗治疗物。产品每周用两次，使用4周。
特别是，本研究使用的0.05％丙酸氯倍他索洗发剂具有表2所述的配方。
效力评价：
每一调查评估的得分包括：在头皮每一区域的脱屑(疏松和粘着)和红斑。用0至3的七点刻度评价每一调查所出现的体征，允许半个点；
计算每一病症整个头皮的TSS和平均得分；其他的标准是瘙痒，根据患者100mm模拟脱屑和整体改善对每一调查进行评估，通过调查人根据基准以7点刻度(由-1：比基准差，至5：清楚)对每一调查进行评估。
安全评价：
通过基于有害结果的报告评估总的安全性。
结果：
患者研究：
总共55名个体(11名为一个治疗群)进行随机研究；
四名个体退出研究：一名是丙酸氯倍他索10分钟组，1名在氯倍他索5分钟组，均是给药原因，2名在氯倍他索赋形剂组(1名是患者要求和另一名因为缺乏效力)；
54.5％为男性，45.5％为女性。男性和女性个体比率在每一治疗组中是相似的，除了在氯倍他索10分钟组中，其含有多于80％的男性；
所有的治疗组按种组和年龄比较(表1)。
效力：
对于活性治疗组(分别在10分钟、5分钟、2.5分钟给丙酸氯倍他索0.7、0.6、0.8、0.7和酮康唑)和氯倍他索赋形剂组(2.6)之间的平均TSS，在终点有统计学显著性差异(所有的p≤0.02)。
在终点TSS从基准的平均百分变化，施用氯倍他索2.5分钟为75.6％，施用氯倍他索5分钟为82.3％，和酮康唑达到76.9％和赋形剂为17.4％(图1)。统计学显著差异的p值不超过0.001。
对于丙酸氯倍他索5分钟(0.1；p＝0.024)和酮康唑(0.1；p＝0.027)，赋形剂(0.7)和活性治疗物之间的平均红斑数的差异具有统计学显著性。
对于丙酸氯倍他索10分钟(0.3；p＝0.027)，赋形剂(1.0)疏松脱屑具有统计学显著差异。显著性的趋势可在氯倍他索5分钟(0.4；p＝0.051)观察到。重要的是指出，在该标准中酮康唑和赋形剂之间没有发现统计学差异。
对丙酸氯倍他索5分钟(0.1；p＝0.047)，可以显示赋形剂(0.9)粘着脱屑的统计学显著差异。在终点，在所有治疗组中，瘙痒的平均数(用mm表达)从基准减少。对于丙酸氯倍他索5分钟达到4.8的得分，赋形剂数(34)和活性治疗物数之间的差异具有统计学显著性，图2。在酮康唑和赋形剂之间发现没有统计学差异。
在终点，具有至少标记的整体提高的个体百分数，在活性治疗组中(在丙酸氯倍他索10、5和2.5分钟组分别是63.7％、81.9％、45.5％，和在酮康唑组是72.8％)比在丙酸氯倍他索赋形剂组(27.3％)高，图3。
在氯倍他索10分钟治疗的个体中获得45.5％的SD清除率，该百分数比用其他活性治疗物和赋形剂高(酮康唑和赋形剂为9.1％，丙酸氯倍他索赋形剂5和2.5分钟为18.2％)。氯倍他索赋形剂和4种活性治疗物之间的差异具有统计学显著性(p值≤0.05)。
因此，尽管研究提出，鳞斑霉属是致病细菌且杀真菌药治疗是最合适的治疗方法，本发明提供了一种安全和有效的治疗头皮脂溢性皮炎的方法，包括施用包含丙酸氯倍他索的洗发剂短时间接触头皮。
实施例2-评估0.05％丙酸氯倍他索洗发剂眼刺激可能性和压迫HPA
轴可能性
该研究单中心进行，随机，调查人-潜藏，包括牛皮癣和头皮脂溢性皮炎个体的4个平行组竞争者对照。本实验的目的是评估0.05％丙酸氯倍他索洗发剂眼刺激可能性和压迫HPA轴可能性。在4周内，牛皮癣个体必须一天一次用0.05％的氯倍他索洗发剂或用Dermoval/Temovate凝胶治疗其头皮。头皮脂溢性皮炎的个体必须一周两次用0.05％的氯倍他索洗发剂或一天两次用Dermoval/Temovate凝胶治疗其头皮。
建议每位个体在每次调查(4周中的每一周)中进行以下测试，眼睛检查、HPA轴功能、局部和总体安全性。首先，眼科检查、眼内压测定、眼睛主观症状的检查，例如烧灼感、远近视力的检查。之后，他们进行血清氢化可的松水平取样并建议其进行Cosyntropin(二十四肽促皮质)刺激试验。也记录皮肤的安全性(使用B-扫描超声皮肤萎缩和毛细血管扩张)和有害的结果。也通过常规实验室试验和氯倍他索血浆水平、皮肤安全性和在最后研究的DSS评定全身安全性。
年龄为18至56岁的52名个体加入到研究中且4名个体中止(即，一名因为本身要求和三名因为不相关产品的有害结果中止)。
鉴于眼科检查，在角膜和结膜症状以及眼内压的裂隙灯检查中没有发现变化。
在头皮脂溢性皮炎组或在头皮牛皮癣组，使用0.05％丙酸氯倍他索洗发剂的个体没有一个遭受HPA轴压迫。对在两种疾病组中施用Dermoval/Temovate凝胶的个体，进行相同的观测。然而，在研究中少数个体呈现至少一次，或刺激前氢化可的松水平低于10μg/dl或刺激后增加的氢化可的松水平低于8μg/dl。由于两种情况没有同时出现，他们中没人认为是表现出HPA轴压迫。
考虑到评估的第二个标准，所有个体的眼睛主观测定不显示任何烧灼感或刺痛感反应。所测产品的皮肤安全性检查都很好。在任一进行该研究的个体中，没有观察到视力上的临床相关变化，和可疑的对视力有影响的治疗。因此，在研究中，0.05％丙酸氯倍他索洗发剂和Dermoval/Temovate凝胶对所有个体的眼睛耐受性是极好的。在分析的任一45名个体血清样品中，没有发现可探测的17-丙酸氯倍他索。
从研究的基准至最后，包括在该研究中的所有个体在实验室试验评价(即，血液学、血液化学和尿液分析)中没有发现临床显著变化。
在研究条件下，对患有头皮脂溢性皮炎或头皮牛皮癣的任一个体，0.05％丙酸氯倍他索没有显示任何眼刺激的可能或压迫HPA轴功能的能力。在研究中，整个眼睛、皮肤和耐受性表现良好。
在研究期间，没有HPA轴压迫、毛细血管扩张或皮肤萎缩的案例报告。
实施例3释放-渗透评估研究
本研究的目的是，在相同的施用条件下(局部施用16小时后)，对比17-丙酸氯倍他索Clobex洗发剂与0.05％(w/w)17-丙酸氯倍他索的商业制剂(Temovate Scalp Application)的体外游离渗透性。皮肤保持在静态扩散细胞中。在非闭塞的状态下向人类皮肤上施用制剂。
制剂测试
含有17-丙酸氯倍他索的两种制剂是：
A：含有0.05％(w/w)17-丙酸氯倍他索的Clobex洗发剂
B：含有0.05％(w/w)17-丙酸氯倍他索的Temovate ScalpApplication。
使用来自不同女性供体的六种皮肤样品，以比较两种制剂(两种洗发剂的施用时间)，每种制剂中含有共计12个细胞。目标剂量为10mg的制剂(5微克17-丙酸氯倍他索)使用于每细胞1cm2的皮肤表面。
关于Clobex洗发剂，评定17-丙酸氯倍他索的经皮透入，局部施用15分钟后用自来水(施用的常规状态)冲洗或不冲洗皮肤表面。皮肤样品保持在静态扩散细胞中16小时。在非闭塞的状态下向人类皮肤上施用制剂。根据设计进行的施用方案包括实验效果(其与皮肤来源有关)、细胞(其与皮肤厚度有关)和制剂。使用HPLC-APLC-MS方法测定17-丙酸氯倍他索的浓度。用量限制为每mL样品中有5ng的17-丙酸氯倍他索。
结果
在相同的施用条件下(局部施用16小时后)，Clobex洗发剂与0.05％(w/w)商业制剂(Temovate Scalp Application)的体外比较，实验结果显示：在施用16小时后，总的皮肤透性(表皮和真皮)从
(7％的应用剂量，Temovate Scalp application)至
变化(19％的应用剂量Clobex洗发剂)。
在此指出/显示的每一专利、专利申请、出版物和文献文章/报告，在此引入作为参考。然而，根据多种特定的和优选的实施方案描述本发明，本领域普通技术人员可意识到，多种修饰、取代、省略和改变将不超出本发明的本质。因此，意味着本发明的范围仅通过以下权利要求范围限制，包括其等效物。
表1：基准特征
| 人口统计学 | 氯倍他索10min | 氯倍他索5min | 氯倍他索2.5min | 酮康唑5min | 氯倍他索赋形剂 | 总计 |
| 个体数量 | N＝11(％) | N＝11(％) | N＝11(％) | N＝11(％) | N＝11(％) | N＝55(％) |
| 年龄(岁数)平均值±SD最小值最大值 | 39.7±13.220.063.0 | 36.8±13.318.058.0 | 35.5±15.520.064.0 | 35.6±8.425.046.0 | 37.0±10.523.053.0 | 39.6±12.118.064.0 |
| 性别男女 | 9(81.9％)2(18.2％) | 5(45.5％)6(54.5％) | 5(45.5％)6(54.5％) | 5(45.5％)6(54.5％) | 6(54.5％)5(45.5％) | 30(54.5％)25(45.5％) |
| 种族白种人/高加索种人其他或混血 | 11(100％)- | 11(100％)- | 11(100％)- | 10(90.9％)1(9.1％) | 11(100％)- | 54(98.2％)1(1.8％) |
| 红斑平均值±SD | 1.5±0.6 | 0.9±0.4 | 1.0±0.4 | 1.0±0.7 | 1.0±0.4 | 1.1±0.5 |
| 疏松脱屑平均值±SD | 1.4±0.6 | 1.2±0.7 | 1.4±0.7 | 1.4±0.5 | 1.3±0.5 | 1.4±0.6 |
| 粘着脱屑平均值±SD | 1.2±0.6 | 1.0±0.6 | 1.1±0.5 | 1.0±0.4 | 1.1±0.5 | 1.1±0.5 |
| TSS平均值±SD | 4.1±1.4 | 3.0±1.5 | 3.6±1.1 | 3.4±0.9 | 3.4±0.8 | 3.5±1.2 |
| 瘙痒平均值±SD | 40.7±27.7 | 36.1±15.2 | 56.5±2.62 | 43.5±20.1 | 48.7±20.8 | 45.1±22.8 |
表2配方ID No.662,066
| 成分1 | 百分比(w/w) | 每克 |
| 丙酸氯倍他索，USP | 0.05％ | 0.5mg |
| 酒精(乙醇95％-96％)，USP | 10.0％ | 100mg |
| 椰油基甜菜碱(30％) | 6.0％ | 60mg |
| 聚氧乙烯十二烷基醚硫酸钠(70％) | 17.0％ | 170mg |
| Polyquatemium-10 | 2.0％ | 20mg |
| 二水合柠檬酸钠，USP | 2.6％ | 26mg |
| 一水合柠檬酸，USP | 0.24％ | 2.4mg |
| 纯净水，USP | 62.11％ | 621.1mg |
1配方识别编码号662,066是一种GALDERMA实验室研究编码。在本申请的其他文献和部分中出现的该配方识别编码，认为是配方的主要识别编码。
Claims (13)
1.一种用于治疗脂溢性皮炎个体的方法，所述方法包括以下步骤：
a)将含有效量皮质甾类化合物的洗发剂施加到人头皮上；和
b)在施加洗发剂至少2.5分钟和至多15分钟后，在预定的时间内冲洗头皮以除去洗发剂。
2.一种用于治疗患有脂溢性皮炎的人的方法，所述方法包括以下步骤：
a)将含有效量丙酸氯倍他索的洗发剂施加到人头皮上；和
b)在施加洗发剂至少2.5分钟和至多15分钟后，在预定的时间内冲洗头皮以除去洗发剂。
3.如权力要求2所定义的方法，其中丙酸氯倍他索的浓度是洗发剂的约0.05％。
4.如权力要求1或2所定义的方法，其中洗发剂还包含至少一种表面活性剂。
5.如权力要求4所定义的方法，其中洗发剂还包含醇。
6.如权力要求1或2所定义的方法，其中洗发剂还含有至少一种选自醇、椰油基甜菜碱、聚氧乙烯十二烷基醚硫酸钠、polyquatemium和柠檬酸或其盐的化合物。
7.如权力要求1或2所定义的方法，其中当在头皮施用洗发剂约2.5分钟后冲洗头皮。
8.如权力要求1或2所定义的方法，其中当在头皮施用洗发剂约五分钟后冲洗头皮。
9.如权力要求1或2所定义的方法，其中当在头皮施用洗发剂约十分钟后冲洗头皮。
10.如权力要求1或2所定义的方法，其中当在头皮施用洗发剂约十五分钟后冲洗头皮，头皮是干的或湿的。
11.一种有效量皮质甾类化合物在制备用于治疗头皮脂溢性皮炎的洗发剂中的用途。
12.权利要求11所定义的用途，其中皮质甾类化合物是丙酸氯倍他索。
13.权利要求11或12所定义的用途，其中洗发剂为以下配方(以w/w表示)：
-丙酸氯倍他索 0.05％
-酒精(乙醇95-96％) 10.0％
-椰油基甜菜碱(30％) 6.0％
-聚氧乙烯十二烷基醚硫酸钠(70％) 17.0％
-Polyquatemium-10 2.0％
-二水合物柠檬酸钠 2.6％
-一水合柠檬酸 0.24％
-纯净水 62.11％。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |