JP2008522639A - カゼインキナーゼ2アンチセンス療法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は癌療法、より具体的にはカゼインキナーゼ2アンチセンス分子を用いる癌療法に関する。
カゼインタンパク質キナーゼ2(CK2)は、細胞の成長および増殖ならびにアポトーシスの調節を含む、細胞における複数の機能への関与が示唆されている普遍的タンパク質セリン/スレオニンキナーゼである(たとえば、Tawfic et al., 2001, Histol. Histopathol., 16:573-82を参照されたい)。CK2は高度に保存された酵素であり、細胞生存に必須であると示唆されている。本キナーゼは2つのβサブユニットと複合体を形成している2つの触媒サブユニット(αおよび/またはα’)からなるヘテロ四量体である。CK2が細胞成長を調節する手段の一つは、核マトリックスおよびクロマチンがCK2の選択的標的であると考えられる核内でのシグナリングを介したものである。
本発明はCK2核酸配列にハイブリダイズするアンチセンスオリゴヌクレオチドおよびそのようなアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いてCK2の発現を阻害し固形腫瘍のサイズを低減する方法を提供する。
本発明はアンチセンス化合物、具体的にはオリゴヌクレオチドを、標的核酸分子の発現を阻害するために使用する。本明細書において用いられているように、「標的核酸」という用語は、cDNA、ゲノムDNA、および合成(たとえば、化学的に合成された)DNAを含む、RNAならびにDNAの両方を指す。標的核酸は二本鎖でも一本鎖(すなわち、センスまたはアンチセンス一本鎖)でもよい。いくつかの態様において、標的核酸はカゼインキナーゼ2(CK2)ポリペプチドをコードする。このため、「標的核酸」はCK2をコードするDNA、そのようなDNAから転写されたRNA(プレ-mRNAおよびmRNAを含む)、ならびにそのようなRNAに由来するcDNAも包含する。「アンチセンス」化合物は、1)標的核酸に特異的にハイブリダイズして標的核酸の機能、調節、またはプロセシングを妨げることができる、2)タンパク質に特異的に結合して標的タンパク質の機能を妨げることができる、もしくは3)病原性感染を模倣して、細胞プロセスを標的核酸種に対抗させることができる、核酸または核酸アナログを含む化合物である。アンチセンスオリゴヌクレオチドによる標的核酸またはタンパク質の発現阻害は通常、アンチセンス技術と呼ばれる。このように、アンチセンス分子はsiRNA、アンタゴミール(antagomir)、アプタマー、およびmRNAまたはその他の任意の標的RNA、DNA、もしくはタンパク質に相補的な配列を含む。
アンチセンスオリゴヌクレオチドはCK2核酸分子内の特異的な標的に向けられることが好ましい。マウス由来の代表的なCK2-α配列はGenBankアクセッション番号NM 009974に見いだすことができ;ヒト由来の代表的なCK2-α配列はGenBankアクセッション番号NM 001892、S72393、およびX70251に見いだすことができ;ならびにヒト由来の代表的なCK2-β配列はGenBankアクセッション番号NM 001320に見いだすことができる。代表的なCK2アンチセンスオリゴヌクレオチドは本明細書ならびに米国特許出願公開第2002/0147163号に開示されている。
一つまたは複数の標的部位が同定されたならば、標的に対し十分相補的な(すなわち、所望の効果を与えるのに十分な強度および特異性を持ってハイブリダイズする)アンチセンスオリゴヌクレオチドを合成することができる。本発明の文脈において、所望の効果とはCK2の細胞レベルが低減するようにCK2の発現を阻害することである。標的核酸の発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドの有効性は、たとえばノーザンブロッティング、RT-PCR、ウエスタンブロッティング、ELISA、または免疫組織化学染色を用いて、CK2のmRNAまたはタンパク質のレベルを測ることで評価できる。抗CK2抗体についての説明は、たとえばFaust et al. (1999, Int. J. Biochem. Cell. Biol., 31:941-9)、Nastaincyzyk et al. (1995, Hybridoma, 14:335-9)およびそれらにおける参考文献に見いだすことができる。
本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは研究、診断、および治療的使用に有用である。たとえば、CK2をコードする核酸へのアンチセンスオリゴヌクレオチドのハイブリダイゼーションに基づくアッセイを用いて組織試料におけるCK2レベルを評価することができる。CK2をコードする核酸と本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドのハイブリダイゼーションは当技術分野において公知の手段で検出できる。そのような手段には、アンチセンスオリゴヌクレオチドに酵素を結合させること、アンチセンスオリゴヌクレオチドを放射標識すること、またはその他の任意の適切な検出手段が含まれ得る。
核酸コンストラクト(たとえば、プラスミドベクター)は核酸を宿主細胞に輸送することができる。適切な宿主細胞には原核または真核細胞が含まれる(たとえば、大腸菌(E. coli)のような細菌細胞、昆虫細胞、酵母細胞、および哺乳動物細胞)。コンストラクトの中にはそれらが導入される宿主細胞内で自律的に複製することができるものもある(たとえば、細菌の複製起点を有する細菌ベクターおよびエピソーム哺乳動物ベクター)。その他のベクター(たとえば、非エピソーム哺乳動物ベクター)は、宿主細胞への導入時に宿主細胞のゲノムに組み込まれ、宿主ゲノムと共に複製される。
本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは包装材料と組み合わされ、CK2の発現を阻害するためのキットとして販売され得る。製造品目を産生するための成分および方法は周知である。製造品目は上記の節に詳述された一つまたは複数のアンチセンスオリゴヌクレオチドを組み合わせてもよい。さらに、製造品目は緩衝剤、ハイブリダイゼーション試薬、またはCK2の発現を低減および/またはモニターするためのその他のコントロール試薬をさらに含んでもよい。アンチセンスオリゴヌクレオチドを用いてCK2の発現を阻害することができる方法について記載している説明書がそのようなキットに含まれていてもよい。
実施例1-CK2アンチセンスオリゴヌクレオチドの腫瘍内投与
様々な癌細胞株(ALVA-41、PC-3、LNCaP、およびCa9-22)においてCK2シグナルを妨げることの効果を、CK2のαおよびβサブユニットに対するアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いて調べた。結果から、アンチセンスCK2αおよびアンチセンスCK2βは、細胞を低濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドに曝露した場合に、細胞に強力なアポトーシス応答を誘発したことが示された。結果から、癌細胞において強力なアポトーシス応答を達成するにはCK2αの中程度のダウンレギュレーションのみが必要であることが示唆された。
直接注射できない腫瘍または遠隔転移を処置するために静脈内投与が必要であるので、静脈内投与後にCK2αアンチセンスオリゴヌクレオチドがインビボで前立腺腫瘍および膀胱腫瘍を除去する能力を決定した。始めに、転移性ヒト前立腺癌細胞株PC3-LN4(200μl中2×106細胞)を雄の無胸腺のヌードマウスに前立腺内注射した。腫瘍をサイズが6〜8mmになるまで3週間成長させた。マウスを無作為に3つの群に3〜4匹ずつ分けた。アンチセンスCK2αオリゴヌクレオチド(5'-cct gct tgg cac ggg tcc cga cat-3'(SEQ ID NO:1)ホスホロチオアート;高純度無塩、1.0μmolスケール、MWG Biotech, Highpoint, NCにより調製された;200μlの食塩水中に300μgまたは約10mg/kg)を0日目および3日目に尾静脈から注射し、腫瘍をその後7日間観察した。無作為配列のDNAオリゴヌクレオチドまたは食塩水をコントロール処置に用いた。腫瘍を初回処置から10日後に回収し、測定、計量、およびネクローシスをスコア化した。ホスホロチオアートCK2αアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いた静脈内処置は2度目の処置から7日後に腫瘍容積で65%の低減をもたらし、CK2αが限られた回数の静脈内投薬のみの後で、腫瘍サイズの低減に有効であるこを示唆した(表2)。
ネクローシススケール:0=なし、1=腫瘍面積の5%未満、2=中央部ネクローシスを伴わず25%未満、3=中央部ネクローシスを伴って25%未満、4=中央部ネクローシスを伴って腫瘍面積の25%超。
アンチセンスオリゴヌクレオチドの送達を全身に供与することはできるが、腫瘍を特異的に標的化できないためにその有効性は限定的である。GeneSegues, Inc.(Chaska, MN)は、分子サイズのカーゴを新生物上の受容体に特異的なリガンドでコーティングしたナノカプセル(50nm未満)に封入することを含む送達システムを開発した。PC3-LN4(200μl中2×106細胞)を雄の無胸腺のヌードマウスに前立腺内注射した。腫瘍をサイズが6〜8mmになるまで3週間成長させた。CK2αホスホロチオアートアンチセンスオリゴヌクレオチド(SEQ ID NO:1;200μlの食塩水中に300μgまたは約10mg/kg)をカーゴとしてナノカプセルにパッケージした(GeneSegues, Inc.;たとえば米国特許第6,632,671号を参照されたい)。このナノ封入したアンチセンスCK2αを0日目および3日目に尾静脈から注射し、腫瘍をその後7日間観察した。DNAオリゴヌクレオチドおよび食塩水をコントロール処置として用いた。腫瘍を初回処置から10日後に回収し、腫瘍低減およびネクローシスについて評価した。ナノ封入したCK2aを用いた静脈内処置は7日後に前立腺腫瘍の完全な液状化(liquification)をもたらし、結果的にごくわずかな生存可能な腫瘍が残存している嚢腫性病変が生じた(表3)。
ネクローシススケール:0=なし、1=腫瘍面積の5%未満、2=中央部ネクローシスを伴わず25%未満、3=中央部ネクローシスを伴って25%未満、4=中央部ネクローシスを伴って腫瘍面積の25%超。
アンチセンスCK2αの分子的効果を評価するために、パラフィンに包埋された腫瘍切片を、CK2α、ヒストン脱アセチル化酵素1(HDAC1)、活性型カスパーゼ3(aC3)、およびCd 31(Pecam-1)の存在について免疫組織蛍光により解析した。これらのタンパク質はそれぞれ、アンチセンスCK2αのその分子標的に対する効果、細胞分化のプロセス、アポトーシスのプロセス、および腫瘍血管系の優勢を特徴付ける。CK2の直接的な標的であるHDAC1は、クロマチンに作用し、転写因子に対し染色体結合部位の利用可能性を変化させる酵素である。高活性のHDAC1は細胞の増殖活性に相当し、低活性は最終分化および成長休止のプログラムと合致する。CK2の免疫シグナルは明るく、核で、未処置の腫瘍にわたってきわめて均一である。付随して、i)活性型カスパーゼ3の上昇がない、ii)明るく、均一なHDAC1免疫シグナル、およびiii)Cd31/Pecam-1により検出される血管の豊富な存在によりそれぞれ明示されるように、アポトーシスの徴候も、分化/HDAC1阻害の徴候も、抗アポトーシスの徴候も存在しない。残存している生存可能な腫瘍領域において、アンチセンスCK2は、組織分化の誘導と合致する、HDAC1の免疫シグナルの抑制に随伴して、CK2の核免疫シグナルの部分的な低減をもたらす。これらのデータはアンチセンスCK2が限定的な静脈内投薬後に腫瘍組織に所望の分子的変化をもたらすことができることを示す。
ヒトの腫瘍の半分より多くには、p53腫瘍サプレッサータンパク質に、それを過剰に安定にする変異(Mutp53)が見られる。多剤トランスポーター(たとえばMDR-1)および複数の成長/生残カスケードを活性化する優性の変異体タンパク質として作用することで、Mutp53発癌タンパク質は薬物耐性現象および進行疾患の進行において幅広い役割を果たすと考えられている。直接的なタンパク質結合を介して、変異体p53はまた野生型のp53を不活性化し、著しい細胞損傷後の正常なアポトーシスの活性化ができないようにする。腫瘍細胞におけるゲノム不安定性の増大もMutp53と高度に相関し、かつゲノム不安定性の増大はMutp53のトポイソメラーゼIとの直接的な結合およびそれに伴うミスマッチDNA修復酵素であるmshのダウンレギュレーションによって媒介される可能性がある。したがって、この中心的なタンパク質の安定性の増大が患者へもたらす結果は、化学療法、放射線療法への耐性および予後不良である。
CK2作用を阻害する効果的なアンチセンス配列を同定するため、表5に示したアンチセンスオリゴヌクレオチドの存在下で、インビトロでいくつかのSSCHN(squamous cell carcinoma of the head and neck)腫瘍株において、チミジン取り込みにより成長阻害をアッセイした。
いくつかのSSCHN異種移植片腫瘍モデルにおける抗腫瘍活性について、新規の配列をインビボでアッセイした。マウスにUM-11bまたはFadu株のいずれかの3×106細胞を側腹部に皮内接種した。両方の腫瘍株はその放射線抵抗性について調べられている。さらに、UM-11b株は高度に炎症性かつ即時転移性である一方、Fadu株はもっと後で転移するが、変異体p53-(+)でありかつ高度に化学療法抵抗性である。マウスを、腫瘍の直径が4〜5mmであるか容積が約50〜100mm3である時に被験物をi.v.注射して処置した。局所的な腫瘍の容積をカリパス測定により追跡し、各群につき3〜8匹のマウスの平均値を図3Aおよび3Bにプロットする。通常、マウスに48時間空けて2用量を投与した。ホスホジエステルキメラおよびPBS中(「裸」)またはテンフィブゲン(tenfibgen)ベースのナノ粒子(「ナノ粒子」; Wang et al., 2005, MoI. Cell Biochem., 274:77-84)に調剤されたかのいずれかで投与されて、シーケンスが実行された。
本発明はその詳細な説明に関連して記載されてきたが、前述の説明は例示を意図し、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を限定することを意図しないことが理解される。その他の局面、利点、および改変が特許請求の範囲に含まれる。
Claims (16)
- カゼインキナーゼ2核酸配列にハイブリダイズし、かつその発現を低減させるアンチセンスオリゴヌクレオチドを、固形腫瘍に送達する段階
を含む、固形腫瘍におけるカゼインキナーゼ2の発現を阻害する方法。 - 送達が腫瘍内または静脈内である、請求項1記載の方法。
- アンチセンスオリゴヌクレオチドが封入アンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項1記載の方法。
- アンチセンスオリゴヌクレオチドがホスホロチオアートアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項1記載の方法。
- アンチセンスオリゴヌクレオチドがSEQ ID NO:1またはSEQ ID NO:2に示されている配列を有する、請求項1記載の方法。
- アンチセンスオリゴヌクレオチドがSEQ ID NO:3、4、5、6、7、または8に示されている配列を有する、請求項1記載の方法。
- カゼインキナーゼ2がカゼインキナーゼ2-αである、請求項1記載の方法。
- カゼインキナーゼ2がカゼインキナーゼ2-βである、請求項1記載の方法。
- 固形腫瘍が前立腺、膀胱、乳房、肝臓、腎臓、脳、頭部、および頚部からなる群より選択される位置に由来する、請求項1記載の方法。
- カゼインキナーゼ2核酸配列にハイブリダイズし、かつその発現を低減させるアンチセンスオリゴヌクレオチドを、固形腫瘍に送達する段階
を含む、個体内の固形腫瘍のサイズを低減する方法であって、カゼインキナーゼ2の発現の低減が該腫瘍のサイズの低減をもたらす、方法。 - カゼインキナーゼ2核酸配列にハイブリダイズし、かつその発現を低減させるアンチセンスオリゴヌクレオチド、および薬学的に許容される担体を含む組成物。
- 封入されている、請求項11記載の組成物。
- アンチセンスオリゴヌクレオチドがSEQ ID NO:1またはSEQ ID NO:2に示されている配列を有する、請求項11記載の組成物。
- アンチセンスオリゴヌクレオチドがSEQ ID NO:3、4、5、6、7、または8に示されている配列を有する、請求項11記載の組成物。
- SEQ ID NO:1または2の少なくとも8核酸塩基部分を含む、最長50核酸塩基長のアンチセンスオリゴヌクレオチドであって、ヒトカゼインキナーゼ2-αの発現を阻害する、アンチセンスオリゴヌクレオチド。
- SEQ ID NO:3、4、5、6、7、または8の少なくとも8核酸塩基部分を含む、最長50核酸塩基長のアンチセンスオリゴヌクレオチドであって、ヒトカゼインキナーゼ2-αの発現を阻害する、アンチセンスオリゴヌクレオチド。
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