JP2008517946A - 熱ショックをかけたメラノーマ細胞体が装填された樹状細胞 - Google Patents
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Abstract
Description
の方法および組成物に関してHwu,et al.に発効された特許文献4に教示されている。簡単に説明すると、組換え樹状細胞が、幹細胞を形質転換し、そして幹細胞を樹状細胞に分化させることにより作成される。生じた樹状細胞はMHCクラスI抗原標的に対してT細胞を活性化する抗原提示細胞になると述べている。またこの開示は組換え樹状細胞によるT細胞活性化に基づくキット、アッセイおよび治療薬も含む。癌、ウイルス感染および寄生生物感染が組換え樹状細胞により、または対応する活性化T細胞により緩和されると述べている。
今、熱ショックで殺した腫瘍細胞、または熱ショックタンパク質またはペプチドを過剰発現している殺した腫瘍体(tumor body)のいずれかを装填した単球誘導化(monocyte−derived)DCが、ナイーブなT細胞を感作し、そしてそれらのより有力な高度に効率的な抗原特異的細胞傷害性Tリンパ球(CTL)への分化を誘導するために使用できることが見いだされた。これらDCの組成物、使用法および調製法を本明細書に開示する。
胞はインターナライズされ、そして抗原提示細胞により少なくとも2時間、プロセシングされる。
ling agent)により行うことができる。別法として、あるいは一緒に、細胞死は癌細胞を照射、熱、低温、浸透圧ショック、圧、研削、剪断、超音波、乾燥、凍結噴霧、穿刺、栄養不足およびそれらの組み合わせに暴露することにより達成することができる。癌細胞は2、4、6または8時間、熱処置されることができ、そして殺した後に、凍結乾燥され、加熱乾燥され、吸引乾燥され、加熱吸引乾燥され、水溶液への蒸発沈殿により凍結され(EPAS)、液体へ噴霧乾燥され(SFL)、貧溶媒沈殿され、または凍結噴霧された状態で使用前に保存することができる。キットの一部として使用する場合、抗原はさらに抗原を再懸濁するための希釈剤、例えば塩水、pH緩衝化塩水、1もしくは複数のサイトカインを含む塩水、アジュバントまたは抗原および/または再懸濁のための任意の他の溶液を含んだものを含むことができる。
ができる樹状細胞を、1もしくは複数の抗原がインターナライズされて免疫細胞へ提示できるために十分な時間、接触させることにより、インビトロで抗原を樹状細胞に送達する方法を含み、ここで抗原は熱ショックをかけ、そして殺した癌細胞を含んでなる。樹状細胞はヒトの細胞であることができ、そして熱ショックをかけた細胞は例えば細胞系、外来抗原を発現するように形質転換された細胞、腫瘍細胞系、異種細胞または腫瘍細胞でよい。熱ショックをかけた細胞は表IIに列挙された細胞系およびその組み合わせからなる群から選択され、そして化学処理、照射、熱、低温、浸透圧ショック、圧、研削、剪断、超音波、乾燥、凍結噴霧、穿刺、栄養不足およびそれらの組み合わせにより殺すことができる。任意の細胞または細胞断片を樹状細胞、例えば熱ショックをかけ、殺した、および/またはアポトーシス細胞断片、泡状突起、またはボディと接触させることができる。しばしば樹状細胞は未成熟であり、そして食作用性(phagocytic)である。当業者は正確な比率を調整しなければならないかもしれないが、熱ショックをかけた細胞 対 樹状細胞の通常の割合の1例は、約1〜10個の熱ショックをかけた細胞 対 約100個の樹状細胞である。
本発明の様々な態様を作成し、そして使用することを以下に詳細に検討するが、これは本発明が広い種々の具体的内容において具現することができる多くの応用可能な革新的概念を提供すると考えるべきである。本明細書で検討する具体的態様は、本発明を作成し、そして使用するための単なる具体的説明であり、そして本発明の範囲を定めるものではない。
もしくは複数の抗原に由来する組換えペプチドによりパルスされる又は装填する、即ち1つの態様ではペプチドは抗原であり、そして一般に悪性または哺乳動物による感染に対して向けられるヘルパーT細胞、細胞溶解性Tリンパ球(細胞溶解性T細胞またはCTL)の活性化を特徴とする免疫応答を誘導することができる抗原性断片である。1つの態様では、ペプチドはクラスI MHCまたはクラスII MHC分子により提示される抗原の1もしくは複数のペプチド断片を含む。ペプチド断片は肉腫、リンパ腫、メラノーマまたは他のオートロガスもしくはヘテロロガスな腫瘍または癌により発現される抗原でよい。もちろん当業者は他の抗原の1もしくは複数の断片であるペプチドまたはタンパク質断片を本発明で使用することができ、そして本発明が本明細書に記載する例示的ペプチド、腫瘍細胞、細胞クローン、細胞系、細胞上清、細胞膜および/または抗原に限定されないと認識している。
いる種類のタンパク質である)の発現を増すように処理またはストレスをかけることができる。一般にこれらの熱ショックタンパク質は癌細胞がより高い免疫原性の癌細胞特異的抗原を含むことができるように、内部の癌細胞抗原を安定化する。
Tリンパ球と相互作用すること、すなわちそれらの表面に抗原を提示する細胞の認識、および破壊を引き起こすことが期待される。1つの態様では、抗原装填DCは患者への再導入前にインビトロでT細胞と相互作用することもできる。当業者は注入あたりの抗原装填DCの数、注入の回数および時期をどのように至適化するかを知っている。例えば注入あたり1〜2百万個の抗原でパルスされた細胞を患者に注入することが通常であろうが、より少数の細胞でも所望の免疫応答を誘導するかもしれない。
、分散物、媒質、コーティング、抗バクテリア性および抗菌・カビ剤、等張性および吸収遅延剤等を含む。製薬学的に活性な物質にそのような媒体および作用物質を使用することは当該技術分野では周知である。任意の通例の媒体または作用物質が癌抗原と適合しない場合を除き、作用物質はワクチン生産工程の一部に使用され得る。
BRL)、1%L−グルタミン、1%ペニシリン/ストレプトマイシンおよび10%熱不活化ウシ胎児血清(FCS)からなるを完全培養基(CM)で維持された。T細胞培養に関して、FCSは10%の熱不活化ヒトAB血清に代えた。
141−150(FLTPKKLQCV;配列番号5)を、Bio−Synthesis(ルイスヴィル、テキサス州)により合成した。凍結乾燥したペプチドをDMSOに溶解し、発熱物質を含まない水中に1ミリリットルあたり1マイクログラムに希釈し、そして−80度Cで保存した。
はメラノーマ特異的CTLに分化するために低温メラノーマ体を装填したDCでの3回の刺激を要する(Berard et al.,2000)ことが報告された。したがって高温メラノーマ体を装填することが装填したDCの免疫原性を強化するかどうかに取り組むために、2回の刺激後のCTL分化を測定した。図3A〜3Cに示すように、高温メラノーマ体を装填したDCで2回刺激したHLA−A*0201+CD8+T細胞は、メラノーマ体の供給源として使用したHLA−A*0201+Me275メラノーマ細胞を、30:1のE:Tで33%±3の特異的溶解で殺すことができた(n=3、図3A)。この致死はK562細胞の溶解が見られなかったので特異的であった。予想どおり、低温メラノーマ体を装填したDCで2回刺激したCD8+T細胞は、メラノーマ細胞を殺すことができなかった(図3A)。さらに2回の刺激の後、高温Me275メラノーマ体を装填したDCで感作したCD8+T細胞はHLA−A*0201+Me290メラノーマ細胞を殺すことができ(n=3、図3B)、これら2つのメラノーマ細胞系の間で共有される抗原に対する感作が示唆された。メラノーマ細胞を殺すことは、標的細胞をMHCクラスIブロッキングmAb W6/32を用いて前処理することにより、異なるE:T比率でMe275およびMe290の致死>60%阻害を生じるので(W6/32mAb無しでは15:1のE:T比率で15%の溶解、そしてW6/32mAb有りでは4%の溶解、図3C、データは示さず)、それらのMHCクラスIの発現により制限される。
75メラノーマ細胞に対して感作したHLA−A*0201+CD8+T細胞がHLA−A*0201+Me290メラノーマ細胞の増殖を阻害する能力によりさらに確認した(図5D)。すなわちメラノーマ細胞の生存/増殖はトリパンブルー排除および光学顕微鏡を使用した生存細胞の計数により測定した。3回の実験ではMe290メラノーマ細胞の増殖/生存の制御において、高温Me275メラノーマ体を装填したDCで感作したCD8+T細胞が低温Me275体を装填したDCよりもかなり効率的であった(図5D)。すなわちナイーブなCD8+T細胞の、メラノーマ細胞系の増殖/生存を制御することができるCTLへの分化を誘導するためにわずか2回の刺激が必要であるので、DCに高温メラノーマ体を装填することはそれらの免疫原性を強化する。
表II.癌細胞
細胞系 腫瘍型
J82 移行性−細胞癌腫、膀胱
RT4 移行性−細胞乳頭腫、膀胱
ScaBER 鱗状癌腫、膀胱
T24 移行性−細胞癌腫、膀胱
TCCSUP 移行性−細胞癌腫、膀胱,1次段階IV
5637 癌腫、膀胱、1次
SK−N−MC 神経芽腫、眼窩上の領域への転移
SK−N−SH 神経芽腫、骨髄への転移
SW1088 星状細胞腫
SW1783 星状細胞腫
U−87 MG 多形グリア芽腫、星状細胞腫、段階III
U−118 MG 多形グリア芽腫
U−138 MG 多形グリア芽腫
U−373 MG 多形グリア芽腫、星状細胞腫、段階III
Y79 網膜芽腫
BT−20 癌腫、乳房
BT−474 腺癌腫、乳房
MCF7 乳房腺癌、胸水
MDA−MB−134−V 乳房、腺管癌(ductal carcinom
a)、
胸膜I滲出
MDA−MD−157 乳房髄質、癌腫、胸水
MDA−MB−175−V 乳房、腺管癌(ductal carcinom
a)、
胸膜II
滲出
MDA−MB−361 腺癌、乳房、脳への転移
SK−BR−3 腺癌、乳房、悪性胸水
C−33A 癌腫、頚
HT−3 癌腫、頚、リンパ節への転移
ME−180 類表皮癌、頚、網への転移
MEL−175 メラノーマ
MEL−290 メラノーマ
HLA−A*0201 メラノーマ細胞
MS751 類表皮癌、頚、リンパ節への転移
SiHa 鱗状癌腫、頚
JEG−3 絨毛癌、
Caco−2 腺癌、結腸
HT−29 腺癌、結腸、穏やかに十分分化した段階II
SK−CO−1 腺癌、結腸、腹水
HuTu80 腺癌、十二指腸
A−253 類表皮癌、顎下腺
FaDu 鱗状細胞癌腫、咽頭
A−498 癌腫、腎臓
A−704 腺癌、腎臓
Caki−1 澄んだ細胞癌腫、腎性原始に一致、皮膚への転移
Caki−2 澄んだ細胞癌腫、腎性原始に一致
SK−NEP−1 ウィルムス腫瘍、胸水
SW839 腺癌、腎臓
SK−HEP−1 腺癌、肝臓、腹水
A−427 癌腫、肺
Calu−1 類表皮癌段階III、肺、胸膜への転移
Calu−3 腺癌、肺、胸水
Calu−6 未分化癌、恐らく肺
SK−LU−1 腺癌、不十分な分化と一致、段階III
SK−MES−1 鱗状癌腫、肺、胸水
SW900 鱗状細胞癌腫、肺
EB1 バーキットリンパ腫、上顎骨
EB2 バーキットリンパ腫、卵巣
P3HR−1 バーキットリンパ腫、腹水
HT−144 悪性メラノーマ、皮下組織への転移
Malme−3M 悪性メラノーマ、肺への転移
RPMI−7951 悪性メラノーマ、リンパ節への転移
SK−MEL−1 悪性メラノーマ、リンパ系への転移
SK−MEL−2 悪性メラノーマ、大腿の皮膚への転移
SK−MEL−3 悪性メラノーマ、リンパ節への転移
SK−MEL−5 悪性メラノーマ、腋窩節への転移
SK−MEL−24 悪性メラノーマ、節への転移
SK−MEL−28 悪性メラノーマ
SK−MEL−31 悪性メラノーマ
Caov−3 腺癌、卵巣、1次に一致
Caov−4 腺癌、卵巣、ファローピウス管の漿膜下組織への転移SK−OV−3 腺癌、卵巣、悪性腹水
SW626 腺癌、卵巣
Capan−1 腺癌、膵臓、肝臓への転移
Capan−2 腺癌、膵臓、
DU145 癌腫、前立腺、脳への転移
A−204 横紋筋肉腫
Saos−2 骨原性肉腫、1次
SK−ES−1 未分化骨肉腫 対 スイング肉腫、骨
SK−LNS−1 平滑筋肉腫、外陰部、1次
SW684 繊維肉腫
SW872 脂肪肉腫
SW982 腋窩滑液肉腫
SW1353 軟骨肉腫、上腕骨
U−2OS 骨原性肉腫、骨1次
Malme−3 皮膚繊維芽細胞
KATOIII 胃癌腫
Cate−1B 胎生期癌、精巣、リンパ節への転移
Tera−1 胎生期癌、肺への転移と一致する悪性
Tera−2 胎生期癌、肺への転移と一致する悪性
SW579 甲状腺癌腫
AN3 CA 子宮内膜腺癌、転移性
HEC−1−A 子宮内膜腺癌
HEC−1−B 子宮内膜腺癌
SK−UT−1 子宮、混合中胚葉腫瘍、平滑筋肉腫段階IIIと一致SK−UT−1B 子宮、混合中胚葉腫瘍、平滑筋肉腫段階IIIと一致Sk−Mel28 メラノーマ
SW954 鱗状細胞癌腫、外陰部
SW962 癌腫、外陰部、リンパ節転移
NCI−H69 小細胞癌腫、肺
NCI−H128 小細胞癌腫、肺
BT−483 腺管癌、乳房
BT−549 腺管癌、乳房
DU4475 転移性皮膚小節、乳房癌腫
HBL−100 乳房
Hs578Bst 乳房、正常
Hs578T 腺管癌、乳房
MDA−MB−330 癌腫、乳房
MDA−MB−415 腺癌、乳房
MDA−MB−435S 腺管癌、乳房
MDA−MB−436 腺癌、乳房
MDA−MB−453 癌腫、乳房
MDA−MB−468 腺癌、乳房
T−47D 腺管癌、乳房、胸水
Hs766T 癌腫、膵臓、リンパ節への転移
Hs746T 癌腫、胃、左脚への転移
Hs695T メラニン欠乏性メラノーマ、リンパ節への転移
Hs683 神経膠腫
Hs294T メラノーマ、リンパ節への転移
Hs602 リンパ腫、頚部
JAR 絨毛癌、胎盤
Hs445 リンパ系、ホジキン病
Hs700T 腺癌、骨盤への転移
H4 ニューログリオーマ(neuroglioma)、
脳
Hs696 腺癌1次、未知、骨−仙骨への転移
Hs913T 繊維肉腫、肺への転移
Hs729 横紋筋肉腫、左脚
FHs738Lu 肺、正常胎児
FHs173We 全胚、正常
FHs738B1 膀胱、正常胎児
NIH:OVCAR−3 卵巣、腺癌
Hs67 胸腺、正常
RD−ES ユーイング肉腫
ChaGo K−1 気管支癌腫、皮下転移、ヒト
WERI−Rb−1 網膜芽腫
NCI−H446 小細胞癌腫、肺
NCI−H209 小細胞癌腫、肺
NCI−H146 小細胞癌腫、肺
NCI−H441 乳頭腺癌、胚
NCI−H82 小細胞癌腫、肺
H9 T細胞リンパ腫
NCI−H460 大細胞癌腫、肺
NCI−H596 腺偏平上皮癌、肺
NCI−H676B 腺癌、肺
NCI−H345 小細胞癌腫、肺
NCI−H820 乳頭腺癌、胚
NCI−H520 偏平上皮癌、肺
NCI−H661 大細胞癌腫、肺
NCI−H510A 小細胞癌腫、肺外起源、転移性
D283 Med 髄芽種
Daoy 髄芽種
D341 Med 髄芽種
AML−193 急性単球白血病
MV4−11 白血病、2形質性
術レベルを示す。すべての刊行物および特許出願は、各々個別の刊行物または特許出願が具体的かつ個別に引用により包含されるならば、それと同程度に引用により本明細書に編入される。
Claims (61)
- 熱ショックをかけ、そして殺した1もしくは複数の癌細胞に暴露することにより感作された、単離され、そして精製された抗原提示細胞を含んでなる、患者の癌に対する免疫を誘導するための組成物。
- 抗原提示細胞が樹状細胞を含んでなる請求項1に記載の組成物。
- 抗原提示細胞が熱ショックをかけ、熱で殺した癌細胞を装填されている請求項1に記載の組成物。
- 癌細胞が患者から単離される請求項1に記載の組成物。
- 癌細胞が同種異系癌細胞を含んでなる請求項1に記載の組成物。
- 熱ショックをかけ、そして殺した癌細胞がインターナライズされ、そして抗原提示細胞により少なくとも2時間、プロセシングされる、請求項1に記載の組成物。
- 癌細胞が1もしくは複数の腫瘍細胞系を含んでなる請求項1に記載の組成物。
- 1もしくは複数の癌細胞に少なくとも約42℃の温度で少なくとも2時間、熱ショックをかけて、熱ショックをかけた癌細胞を形成し;
熱ショックをかけた癌細胞を殺して、熱ショックをかけ、殺した癌細胞を形成し;
患者から単離した1もしくは複数の抗原提示細胞を、熱ショックをかけ、殺した癌細胞とともに少なくとも3時間インキュベーションし;そして
1もしくは複数の単離され、装填された抗原提示細胞を患者に投与する、
工程を含んでなる患者の癌に対する免疫の誘導方法。 - 抗原提示細胞が、患者に投与される前に1もしくは複数のサイトカインで成熟化される請求項8に記載の方法。
- 抗原提示細胞が樹状細胞である請求項8に記載の方法。
- 癌細胞が1もしくは複数の腫瘍細胞系を含んでなる請求項8に記載の方法。
- 患者から抗原提示細胞を取得し;
同種異系癌細胞を少なくとも約42℃の温度で少なくとも2時間インキュベーションして、熱ショックをかけた同種異系癌細胞を形成し;
熱ショックをかけた同種異系癌細胞を殺して、熱ショックをかけ、殺した同種異系癌細胞を形成し;
抗原提示細胞を、熱ショックをかけ、殺した同種異系癌細胞に少なくとも3時間暴露して装填された抗原提示細胞を形成し;
単離された装填抗原提示細胞を成熟させ;そして
単離された装填抗原提示細胞を患者に投与する、
工程を含んでなる患者の癌に対する免疫の誘導方法。 - 抗原提示細胞が樹状細胞を含んでなる請求項12に記載の方法。
- 熱ショックをかけ、殺した癌細胞が抗原提示細胞によりインターナライズされ、そして抗原提示細胞が1もしくは複数のサイトカインにより成熟化される請求項12に記載の方
法。 - 癌細胞が表IIから選択される請求項12に記載の方法。
- 個体から抗原提示細胞を単離し;
1もしくは複数の癌細胞にストレスをかけ、そして癌細胞を殺すことにより抗原を調製し;
抗原提示細胞に抗原を少なくとも3時間装填し;そして
装填された抗原提示細胞を単離し、そして精製する、
工程を含んでなる免疫原性の単離された抗原提示細胞の調製方法。 - 癌細胞を殺す前に、癌細胞に熱ショック、低温ショック、グルコース欠乏、酸素欠乏、細胞代謝を改変する少なくとも1つの薬剤への暴露、および少なくとも1つの細胞傷害剤への暴露からなる群から選択される方法によりストレスをかける、請求項16に記載の方法。
- 癌細胞が同種異系癌細胞である請求項16に記載の方法。
- 抗原提示細胞に抗原を装填する工程が熱ショック下で行われる、請求項16に記載の方法。
- 癌細胞を殺す前に癌細胞にストレスをかけることを含んでなる、ストレスをかけ、そして殺した癌細胞の腫瘍抗原の発現を増大させる方法。
- 癌細胞を殺す前に、癌細胞に熱ショック、低温ショック、グルコース欠乏、酸素欠乏、細胞代謝を改変する少なくとも1つの薬剤への暴露、および少なくとも1つの細胞傷害剤への暴露からなる群から選択される方法によりストレスをかける、請求項19に記載の方法。
- 癌細胞にストレスをかけ、そして癌細胞を殺し、そして抗原提示細胞を、ストレスをかけ、そして殺した癌細胞に暴露することを含んでなるストレスをかけ、そして殺した癌細胞を装填した抗原提示細胞における腫瘍抗原の抗原性を増大させる方法。
- 癌細胞を殺す前に、癌細胞に熱ショック、低温、グルコース欠乏、酸素欠乏、細胞代謝を改変する少なくとも1つの薬剤への暴露、および少なくとも1つの細胞傷害剤への暴露からなる群から選択される方法によりストレスをかける、請求項21に記載の方法。
- 熱ショックをかけた癌細胞およびその部分を含んでなる抗原。
- 1もしくは複数の癌細胞系を熱処理し、そして細胞を1もしくは複数の細胞死誘導剤又は方法で殺すことを含んでなる抗原の調製法。
- 細胞死誘導剤が、ベツリン酸、パクリタキセル、カンプトテシン、エリプチシン、ミトラマイシンA、エトポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、イオノマイシンおよびそれらの組み合わせを含んでなる、請求項24に記載の方法。
- 細胞死誘導方法が照射、熱、低温、浸透圧ショック、圧、研削、剪断、超音波、乾燥、凍結噴霧、穿刺、栄養不足およびそれらの組み合わせを含んでなる、請求項24に記載の方法。
- 癌細胞が表IIから選択される請求項24に記載の方法。
- 癌細胞が2、4、6または8時間、熱処置される請求項24に記載の方法。
- 癌細胞が高温メラノーマおよびその部分を含んでなるとさらに定義される、請求項24に記載の方法。
- 熱ショックをかけ、そして殺した癌細胞およびその部分を含んでなる抗原。
- 抗原が凍結乾燥され、加熱乾燥され、真空乾燥され、加熱真空乾燥され、水溶液への蒸発沈殿により凍結され(EPAS)、液体へ噴霧乾燥され(SFL)、貧溶媒沈殿され、または凍結噴霧される、請求項30に記載の抗原。
- さらにアジュバントを含んでなる請求項30に記載の抗原。
- 熱ショックをかけた癌細胞およびその部分が、ベツリン酸、パクリタキセル、カンプトテシン、エリプチシン、ミトラマイシンA、エトポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、イオノマイシンおよびそれらの組み合わせにより殺される、請求項30に記載の抗原。
- 熱ショックをかけた癌細胞およびその部分が、照射、熱、低温、浸透圧ショック、圧、研削、剪断、超音波、乾燥、凍結噴霧、穿刺、栄養不足およびそれらの組み合わせにより殺される、請求項30に記載の抗原。
- 熱ショックをかけ、殺した同種異系癌細胞を形成するために、少なくとも42℃の温度で少なくとも2時間、熱ショックをかけて殺した同種異系癌細胞を含んでなるワクチン。
- 癌細胞を少なくとも42℃の温度で少なくとも2時間、インキュベーションし;
熱ショックをかけた癌細胞を殺し;そして
抗原提示細胞に熱ショックをかけ、そして殺した癌細胞を装填する、
工程を含んでなる方法により製造される癌ワクチン。 - 単離された装填抗原提示細胞を患者に投与するために適合している請求項36に記載のワクチン。
- 非アポトーシス性の、熱ショックをかけ、そして殺した癌細胞を装填した1もしくは複数の少なくとも部分的に成熟した抗原提示細胞を含んでなる、患者に使用するための癌ワクチン。
- 非アポトーシス性の、熱ショックをかけ、そして殺した癌細胞を装填した1もしくは複数の少なくとも部分的に成熟した抗原提示細胞を含んでなる癌ワクチンで患者を免疫感作することを含んでなる、癌患者を処置する方法。
- 1もしくは複数の少なくとも部分的に成熟した抗原提示細胞がオートロガスである、請求項39に記載の方法。
- 熱ショックをかけ、そして殺した癌細胞がオートロガスである、請求項39に記載の方法。
- 熱ショックをかけ、そして殺した癌細胞が表IIの細胞から選択される、請求項39に
記載の方法。 - 癌細胞のHSP60、HSP90およびgp96が殺す前にアップレギュレートされる、請求項39に記載の方法。
- 癌細胞がHSP60、HSP90およびgp96を過剰発現するようにトランスフェクトされる、請求項39に記載の方法。
- 癌細胞が、ベツリン酸、パクリタキセル、カンプトテシン、エリプチシン、ミトラマイシンA、エトポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、イオノマイシンおよびそれらの組み合わせにより殺される、請求項39に記載の方法。
- 癌細胞が照射、熱、低温、浸透圧ショック、圧、研削、剪断、超音波、乾燥、凍結噴霧、穿刺、栄養不足およびそれらの組み合わせにより殺される、請求項39に記載の方法。
- 抗原提示のための1もしくは複数の抗原をインターナライズすることができる樹状細胞を、1もしくは複数の抗原がインターナライズされて免疫細胞への提示を可能にするために十分な時間、接触させることを含んでなり、ここで抗原が熱ショックをかけ、そして殺した癌細胞を含んでなるインビトロで抗原を樹状細胞に送達する方法。
- 樹状細胞がヒトの細胞である請求項47に記載の方法。
- 熱ショックをかけた細胞が細胞系、外来抗原を発現するように形質転換された細胞、腫瘍細胞系、異種細胞または腫瘍細胞からなる群から選択される、請求項47に記載の方法。
- 熱ショックをかけた細胞が表IIに列挙された細胞系およびその組み合わせからなる群から選択される、請求項47に記載の方法。
- 細胞が化学処理、照射、熱、低温、浸透圧ショック、圧、研削、剪断、超音波、乾燥、凍結噴霧、穿刺、栄養不足およびそれらの組み合わせにより殺される、請求項47に記載の方法。
- 樹状細胞が、熱ショックをかけたアポトーシス細胞断片、泡状突起、または抗原を含んでなるボディの調製物に暴露される、請求項47に記載の方法。
- 樹状細胞が未成熟で、食作用性である請求項47に記載の方法。
- 癌細胞がアポトーシスにより殺す請求項47に記載の方法。
- 熱ショックをかけた細胞 対 樹状細胞の割合が、約1〜10の熱ショックをかけた細胞対約100の樹状細胞である、請求項47に記載の方法。
- 樹状細胞を成熟因子に、樹状細胞の成熟を誘導するために十分な時間暴露する成熟化工程をさらに含んでなる請求項47に記載の方法。
- 成熟化工程が、CD83、TNFα、IL−1β、IL−6、PGE2、IFNα、CD40リガンドを発現するようにCD83ネガティブ樹状細胞を成熟させる、単球コンディショニング培地、および熱ショックをかけ、そして殺した細胞からなる群から選択される少なくとも1つの成熟化因子と、CD83ネガティブ樹状細胞を接触させることを含ん
でなる請求項47に記載の方法。 - 成熟化因子が単球コンディショニング培地;IFNα、およびIL−1β、IL−6およびTNFαからなる群から選択される少なくとも1つの他の因子;および熱ショックをかけた細胞からなる群から選択される請求項47に記載の方法。
- 抗原が、さらにウイルスを含んでなる腫瘍細胞である、請求項47に記載の方法。
- 樹状細胞が抗原と接触している間、CD83ネガティブ樹状細胞である請求項47に記載の方法。
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