JP6487927B2 - 細胞を振動で処置する医療装置 - Google Patents

Description

本発明は、被験者（対象）を内部的に振動させる装置に関し、具体的には、細胞内でメカノトランスダクション(mechanotransduction)を誘発する方法及び装置に関する。

多くの種類の細胞が、「メカノトランスダクション」という用語の下でグループ分けされるある範囲のプロセスによって、それらの微環境の機械的状態を感知し得る。メカノトランスダクションによって引き起こされる既知の影響の１つは、プログラムされた細胞死又はアポプトーシスである。学術論文であるIngber, “Cellular mechanotransduction: putting all the pieces together again,” FASEB Journal, vol. 20 no. 7 811-827, doi: 10.1096/fj.05-542revは、メカノトランスダクションの評論を提供している。

学術論文であるEhman et al. 「Vibration safety limits for magnetic resonance elastography」 Phys. Med. Biol. 2008, 54(3): 925-935は、振動による全身及び四肢加速に対する限界に関する欧州連合指示との比較を行うよう磁気共鳴エラストグラフィ(magnetic resonance elastography)によって引き起こされる振動の大きさの研究を記述している。

American Association for Cancer Research 73(2103)3345の第１０４年次総会のProc.におけるPh. Garteiser et al.による「Induction of apoptosis by high levels of oscillatory shear strain: proof of concept in a human colon cancer metastasis cell line」という抄録は、低周波数振動性ひずみによって細胞死を選択的に引き起こす理論上の可能性の概念実証を開示している。

本発明は、独立項において、医療装置、コンピュータプログラム、及び方法を提供する。実施態様は、従属項中に与えられる。当業者によって理解されるように、本発明の特徴は、装置、方法、又はコンピュータプログラムとして具現されてよい。従って、本発明の特徴は、全体的にハードウェアの実施態様の形態、全体的にソフトウェア（ファームウェア、常駐ソフトウェア、マイクロコード等を含む）の実施態様の形態、又は、ここでは、全てを「回路」、「モジュール」又は「システム」と一般的に呼ぶことがある、ソフトウェア特徴とハードウェア特徴とを組み合わせた実施態様の形態を取ってよい。更に、本発明の特徴は、１つ又はそれよりも多くのコンピュータ可読媒体において具現されるコンピュータプログラムの形態を取ってよく、コンピュータ可読媒体は、その上で具現されるコンピュータ実行可能なコードを有する。

１つ又はそれよりも多くのコンピュータ可読媒体の任意の組み合わせが利用されてよい。コンピュータ可読媒体は、コンピュータ可読信号媒体又はコンピュータ可読ストレージ媒体であってよい。ここにおいて用いるとき、「コンピュータ可読ストレージ媒体」は、コンピュータデバイスのプロセッサによって実行可能である指令を格納してよい、あらゆる有形のストレージ媒体を含む。コンピュータ可読ストレージ媒体をコンピュータ可読不揮発性ストレージ媒体と呼ぶことがある。コンピュータ可読ストレージ媒体を有形のコンピュータ可読媒体と呼ぶこともある。幾つかの実施態様において、コンピュータ可読ストレージ媒体は、コンピュータデバイスのプロセッサによってアクセスされ得るデータも格納し得る。コンピュータ可読ストレージ媒体の実施例は、フロッピーディスク、磁気ハードディスクドライブ、ソリッドステートハードディスク、フラッシュメモリ、ＵＳＢサムドライブ、ランダムアクセス記憶装置（ＲＡＭ）、読出し専用記憶装置（ＲＯＭ）、光ディスク、磁気光学ディスク、及びプロセッサのレジスターファイルを含むが、これらに限定されない。光ディスクの実施例は、コンパクトディスク（ＣＤ）、デジタル多用途ディスク（ＤＶＤ）、例えば、ＣＤ−ＲＯＭ、ＣＤ−ＲＷ、ＣＤ−Ｒ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＷ、又はＤＶＤ−Ｒディスクを含む。コンピュータ可読ストレージ媒体という用語は、ネットワーク又は通信リンクを介してコンピュータデバイスによってアクセスされ得る様々な種類の記録媒体も指す。例えば、データは、モデムを通じて、インターネットを通じて、或いは構内ネットワークを通じて引き出されてよい。コンピュータ可読媒体上に具現されるコンピュータ実行可能なコードは、ワイヤレス、ワイヤライン、光ファイバケーブル、ＲＦ等、又は前述のものの任意の適切な組み合わせを含む、任意の適切な媒体を用いて送信されてよいが、それらに限定されない。

コンピュータ可読信号媒体は、コンピュータ実行可能なコードがその中に具現される、例えば、ベースバンド内に或いは搬送波の一部として具現される、伝搬データ信号を含んでよい。そのような伝搬信号は、電気磁気的、光学的、又はそれらの任意の適切な組み合わせを含む、様々な形態のうちのいずれかを取ってよいが、それらに限定されない。コンピュータ可読信号媒体は、コンピュータ可読ストレージ媒体でない、並びに、指令実行システム、装置、又はデバイスによる或いはそれらとの組み合わせにおける使用のためのプログラムと通信し、それを伝搬し、或いはそれを輸送し得る、如何なるコンピュータ可読媒体であってもよい。

「コンピュータメモリ」又は「メモリ」は、コンピュータ可読ストレージ媒体の一例である。コンピュータメモリは、プロセッサに直接的にアクセス可能な、あらゆるメモリである。「コンピュータストレージ」又は「ストレージ」は、コンピュータ可読ストレージ媒体の更なる一例である。コンピュータストレージは、あらゆる不揮発性のコンピュータ可読ストレージ媒体である。幾つかの実施態様において、コンピュータストレージは、コンピュータメモリであってもよく、逆も同様である。

ここにおいて用いるとき、「プロセッサ」は、プログラム又は機械可読な指令又はコンピュータ実行可能なコードを実行し得る、電子部品である。「プロセッサ」を含むコンピュータデバイスへの言及は、１つよりも多くのプロセッサ又は処理コアを場合によっては含むものとして解釈されなければならない。プロセッサは、例えば、マルチコアプロセッサであってよい。プロセッサは、単一のコンピュータシステム内の又は多数のコンピュータシステム中に分散される一群のプロセッサを指すこともある。コンピュータデバイスという用語は、各々がプロセッサ又は複数のプロセッサを含む一群のコンピュータデバイス又はコンピュータデバイスのネットワークを場合によっては指すものとしても解釈されなければならない。コンピュータ実行可能なコードは、同じコンピュータデバイス内にあってよい多数のプロセッサによって実行されてよく、或いはそれは多数のコンピュータデバイスに亘って分散させられてさえもよい。

コンピュータ実行可能なコードは、機械実行可能な指令又はプロセッサに本発明の特徴を行わせるプログラムを含んでよい。本発明の特徴のための動作を実施するコンピュータ実行可能なコードは、Java（登録商標）、Smalltalk、Ｃ++、又は同等のプルグラム言語のような、オブジェクト指向プログラム言語や、「Ｃ」プログラム言語又は類似のプログラム言語のような、従来的な手続きプログラム言語を含む、１つ又はそれよりも多くのプログラム言語のあらゆる組み合わせにおいて記述されてよく、機械実行可能な指令にコンパイルされてよい。ある場合には、コンピュータ実行可能なコードは、高水準言語の形態又はプレコンパイルド形態にあってよく、機械実行可能な指令をオンザフライに生成するインタープリターと共に用いられてよい。

コンピュータ実行可能なコードは、ユーザー（使用者）のコンピュータ上で全体的に実行されてよく、ユーザーのコンピュータ上で部分的に実行されてよく、スタンドアローン（独立型）ソフトウェアパッケージとして実行されてよく、ユーザーのコンピュータ上で部分的に実行され且つ遠隔コンピュータ上で部分的に実行されてよく、或いは遠隔コンピュータ又はサーバ上で全体的に実行されてよい。後者のシナリオにおいて、遠隔コンピュータは、構内ネットワーク（ＬＡＮ）又は広域ネットワーク（ＷＡＮ）を含む、任意の種類のネットワークを通じてユーザーのコンピュータに接続されてよく、或いは、接続は（例えば、インターネットサービスプロバイダを用いてインターネットを通じて）外部コンピュータに行われてよい。

本発明の特徴を、本発明の実施態様に従った方法、装置（システム）及びコンピュータプログラムのフローチャートの例示及び／又はブロック図を参照して記載する。フローチャート、例示、及び／又はブロック図の各ブロック若しくはブロックの一部は、適用可能なときには、コンピュータ実行可能なコードの形態におけるコンピュータプログラム指令によって実施され得る。相互に排他的でないときには、異なるフローチャート、例示、及び／又はブロック図中のブロックの組み合わせを組み合わせてよいことが更に理解されよう。これらのコンピュータプログラム指令は、コンピュータ又は他のプログラム可能なデータ処理装置のプロセッサを介して実行する指令が、フローチャート及び／又はブロック図のブロック若しくは複数のブロックにおいて特定される機能／作用を実施するための手段を創り出すように、汎用コンピュータ、専用コンピュータ、又は機械を製造する他のプログラム可能なデータ処理装置に提供されてよい。

これらのコンピュータプログラム指令は、コンピュータ可読媒体中に格納される指令が、フローチャート及び／又はブロック図のブロック若しくは複数のブロックにおいて特定される機能／作用を実施する指令を含む製品を製造するように、コンピュータ、他のプログラム可能なデータ処理装置、又は他のデバイスが特定の方法において機能するように指図し得るコンピュータ可読媒体中に格納されてよい。

コンピュータプログラム指令は、コンピュータ又は他のプログラム可能な装置上で実行する指令がフローチャート及び／又はブロック図のブロック若しくは複数のブロックにおいて特定される機能／作用を実施するプロセスをもたらすように、一連の動作的なステップをコンピュータ、他のプログラム可能な装置、又は他のデバイス上で行わせて、コンピュータ実施プロセスをもたらすよう、コンピュータ、他のプログラム可能なデータ処理装置、又は他のデバイスにロードされてよい。

ここにおいて用いるとき、「ユーザーインターフェース」は、ユーザー又は操作者がコンピュータ又はコンピュータシステムと相互作用するのを可能にするインターフェースである。「ユーザーインターフェース」を「ヒューマンインターフェースデバイス」と呼ぶこともある。ユーザーインターフェースは、情報又はデータを操作者に提供し且つ／或いは操作者から情報又はデータを受信してよい。ユーザーインターフェースは、操作者からの入力がコンピュータによって受信されるのを可能にしてよく、コンピュータからの出力をユーザーに提供してよい。換言すると、ユーザーインターフェースは、操作者がコンピュータを制御し或いは操作することを可能にしてよく、ユーザーインターフェースは、コンピュータが操作者の制御又は操作の効果を示すことを可能にしてよい。ディスプレイ又はグラフィカルユーザーインターフェース上でのデータ又は情報の表示は、操作者に情報を提供する一例である。キーボード、マウス、トラックボール、タッチパッド、ポインティングスティック、グラフィクスタブレット、ジョイスティック、ゲームパッド、ウェブカム、ヘッドセット、ギアスティック、ステアリングホイール、ペダル、ワイヤードグローブ、ダンスパッド、リモートコントロール、及び加速度計は、全て、操作者からの情報又はデータの受信を可能にするユーザーインターフェースの実施例である。

ここにおいて用いるとき、「ハードウェアインターフェース」は、コンピュータシステムのプロセッサが外部コンピュータデバイス及び／又は装置と相互作用し且つ／或いはそれらを制御することを可能にするインターフェースを含む。ハードウェアインターフェースは、プロセッサが制御信号又は指令を外部コンピュータデバイス及び／又は装置に送信するのを可能にしてよい。ハードウェアインターフェースは、プロセッサが外部コンピュータデバイス及び／又は装置とデータを交換するのを可能にしてもよい。ハードウェアインターフェースの実施例は、ユニバーサルシリアルバス、ＩＥＥＥ１３９４ポート、パラレルポート、ＩＥＥＥ１２８４ポート、シリアルポート、ＲＳ−２３２ポート、ＩＥＥＥ−４８８ポート、ブルートゥース（登録商標）接続、ワイヤレス構内ネットワーク接続、ＴＣＰ／ＩＰ接続、イーサネット（登録商標）接続、制御電圧インターフェース、ＭＩＤＩインターフェース、アナログ入力インターフェース、及びデジタル入力インターフェースを含むが、これらに限定されない。

ここにおいて用いるとき、「ディスプレイ」又は「ディスプレイデバイス」は、出力デバイス又は画像又はデータを表示するために適合されるユーザーインターフェースを含む。ディスプレイは、視覚的、音声的、及び／又は触覚的データを出力してよい。ディスプレイの実施例は、コンピュータモニタ、テレビジョンスクリーン、タッチスクリーン、触覚電子ディスプレイ、ブライユスクリーン、ブラウン管（ＣＲＴ）、蓄積管、双安定ディスプレイ、電子ペーパー、ベクトルディスプレイ、フラットパネルディスプレイ、真空蛍光ディスプレイ（ＶＦ）、発光ダイオード（ＬＥＤ）ディスプレイ、エレクトロルミネッセンスディスプレイ（ＥＬＤ）、プラズマディスプレイパネル（ＰＤＰ）、液晶ディスプレイ（ＬＣＤ）、有機発光ダイオードディスプレイ（ＯＬＥＤ）、プロジェクタ、及びヘッドマウントディスプレイを含むが、これらに限定されない。

磁気共鳴（ＭＲ）データは、ここでは、磁気共鳴撮像走査中に磁気共鳴装置のアンテナによって原子スピンによって放射される無線周波数信号の記録された測定値として定められる。磁気共鳴データは、医療画像データの一例である。磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）画像は、ここでは、磁気共鳴撮像データ内に含められる解剖学的データの再構築された二次元又は三次元視覚化として定められる。この視覚化はコンピュータを用いて行われ得る。

１つの特徴において、本発明は、被験者の細胞を処置する医療装置を提供する。医療装置は、振動表面を備える少なくとも１つの変換器（トランスデューサ）を含む。変換器は、振動表面を被験者の外表面に取り付けるアプリケータを更に含む。アプリケータは、例えば、変換器を被験者の外表面に取り付ける接着剤又はバンド又はストラップであってよい。変換器は、１０Ｈｚ〜１０００Ｈｚの間の周波数で振動するように動作可能である。ある場合には、変換器は、１０Ｈｚ〜１０００Ｈｚの間のある程度の範囲の可変な周波数を有してよい。他の実施例において、変換器は、１０Ｈｚ〜１０００Ｈｚの間の１つ又はそれよりも多くの一定の周波数で動作するよう動作可能であってよい。医療装置は、変換器の振動を制御するコントローラを更に含む。

コントローラは、変換器を所定の時間期間よりも大きい時間期間に亘って振動させるために動作可能である。所定の時間期間は、細胞を処置するために１時間よりも大きい。幾つかの実施例において、細胞は癌細胞であり得る。ある場合には、細胞を処置することは、細胞死をもたらすことがある。細胞を低周波数、低強度、及び長持続時間の剪断波に晒すことは、アポプトーシスによる細胞死を引き起こすことがある。一般的に、多くの種類の細胞が、メカノトランスダクションという用語の下でグループ化されるある範囲のプロセスによって、それらの微環境の機械的状態を感知し得る。メカノトランスダクションによって引き起こされる１つの既知の効果は、プログラムされた細胞死又はアポプトーシスである。これは様々な用途を有し得る。１つの用途は、アポプトーシスのプロセスを通じて細胞を殺す細胞の処置である。

この実施態様において、所定の時間は、１時間よりも大きいものと決定される。所定の時間期間は、束ねられた持続時間(bind duration)が所定の時間であるように、時間又は間隔の多数の副次的な塊(sub-chunks)に分割されてよい。所定の時間期間と同じオーダの休止時間があるならば、細胞内で引き起こされるメカノトランスダクションプロセスは不変である。１つの実施例において、細胞を処置することは、細胞中にアポプトーシスを引き起こす又は誘発することを指すことがある。他の実施例において、「細胞を処置すること」は、細胞中にメカノトランスダクション効果を引き起こすことを指すことがある。

１つの実施例において、変換器の各々についての振動表面は、４２ｃｍ未満である。

１つの実施例において、変換器は、それが被験者の一部の内に少なくとも０．１％の剪断ひずみ値を生むように振動させられる。

他の実施態様において、少なくとも１つの変換器は、多数の変換器である。コントローラは、多数の変換器の各々の変換器の振動位相及び／又は振幅を制御するために動作可能である。コントローラはプロセッサを含む。医療装置は、撮像ゾーン内で被験者からの磁気共鳴データを測定する磁気共鳴撮像システムを更に含む。多数の変換器は、撮像ゾーン内に配置されるように動作可能である。動作中、多数の変換器によって振動させられる被験者の領域が撮像ゾーン内にあるように、多数の変換器は、撮像ゾーン内に或いは撮像ゾーンに近接して配置される。医療装置は、機械実行可能な指令及び第１のパルスシーケンスを格納するメモリを更に含む。

ここにおいて用いるとき、パルスシーケンスは、磁気共鳴データを取得するために磁気共鳴撮像システムがどのように動作するかについての仕様又は指令である。特定のパルスシーケンスの使用は、磁気共鳴データを取得する方法を決定する。第１のパルスシーケンスは、動作感応的なパルスシーケンスである。ここで用いるとき、動作感応的なパルスシーケンスは、被験者の動きを内部的に検出し得るパルスシーケンスである。動作感応的なパルスシーケンスの実施例は、散乱(diffusion)を測定し得る流れ符号化(flow encoding)を行うパルスシーケンス、及びエラストグラフィックパルスシーケンスである。磁気共鳴エラストグラフィでは、被験者の組織の剛性(stiffness)に加えて、局所的な剪断ひずみ(shear strain)を測定し得る。多数の変換器を用いた剪断波の適用及び磁気共鳴エラストグラフィは、引き起こされる剪断力の局所的な程度を実際に測定して処置を適切に進めることを可能にする。

機械実行可能な指令の実行は、プロセッサに、被験者内の標的ゾーンの場所を記述する標的データを受信させる。例えば、標的データは処置計画内に含められてよく、或いは医者又は医療装置の操作者によってユーザーインターフェース内に入力されてよい。指令の実行は、更に、プロセッサに、コントローラを用いて多数の変換器の各々を個別に振動させる。指令の実行は、更に、プロセッサに、第１のパルスシーケンスを用いて多数の変換器の各々の変換器の振動中に第１の磁気共鳴データを取得させる。ここにおいて用いるとき、第１の磁気共鳴データは、磁気共鳴データを含む。換言すると、プロセッサは、磁気共鳴撮像システムを制御して第１の磁気共鳴データを取得するために、パルスシーケンスを使用する。

指令の実行は、更に、プロセッサに、第１の磁気共鳴データを用いて多数の変換器の各々についての振動マップを計算させる。振動マップは、多数の変換器の各々によって引き起こされる被験者内の振動の剪断ひずみ値を記述する。多数の変換器は被験者の外表面にある。

振動マップは、被験者内の多数の変換器の各々によって引き起こされる振動の位相を記述してもよい。指令の実行は、更に、プロセッサに、多数の変換器の各々についての振動マップを用いて、標的ゾーンの少なくとも部分内では少なくとも第１の所定の値の剪断ひずみ値を引き起こし、標的ゾーンの外側では第２の所定の値よりも少ない剪断ひずみ値を引き起こすよう、多数の変換器を制御するための変換器制御データを計算させる。

指令の実行は、更に、プロセッサに、コントローラを用いて変換器制御データで多数の変換器を制御させる。この実施態様において、個々の変換器又は変換器のグループの位相及び剪断ひずみ値が測定される。これらの振動マップが取得されるや否や、標的ゾーン内の剪断ひずみ値が第１の所定の値よりも上であり且つ標的ゾーンの外側の剪断ひずみ値が第２の所定の値よりも下であるように、多数の変換器によって引き起こされる振動の振幅及び／又は位相を修正することは、簡単である。これは有利であることがある。何故ならば、それは、標的ゾーンの外側の細胞が影響を受けないままにしながら、標的ゾーン内の細胞についてメカノトランスダクション効果を引き起こすのを可能にするからである。

１つの実施例において、第１の所定の値は、０．１％以上である。他の実施例において、第２の所定の値は、０．０５％以下である。他の実施例において、周波数は、好ましくは、２０〜２００Ｈｚである。１つの実施例において、多数の変換器の全ての変換器の周波数は同じである。他の実施例において、多数の変換器の周波数は制御可能でもある。例えば、変換器に適用される周波数は、剪断波がどれぐらい深く被験者の身体内に伝搬するかを制御するために用いられてよい。適切な振動周波数を選択することによって、それは標的ゾーンの場所を制御するのにも役立つことがある。

１つの実施態様において、機械実行可能な指令の実行は、更に、プロセッサに、磁気共鳴撮像システムを用いた変換器制御データでの多数の変換器の制御中に、更なる磁気共鳴データを所得させる。更なる磁気共鳴データの取得は、第１のパルスシーケンスを用いて行われる。ここにおいて用いるとき、更なる磁気共鳴データは、磁気共鳴データを含む。指令の実行は、更に、プロセッサに、更なる磁気共鳴データを用いて更なる振動マップを計算させる。指令の実行は、更に、剪断ひずみ値が標的ゾーンの少なくとも一部の内で第１の所定の値よりも少なくとも上であるならば並びに／或いは標的ゾーンの外側で第２の所定の値よりも大きいならば、プロセッサに多数の変換器の振動を停止させる。

変換器による長い持続時間の剪断波の適用は、長い時間の所定の期間に亘って行われる。この時間の間に、多数の変換器によって引き起こされる剪断ひずみ値が、メカノトランスダクション効果を引き起こすよう標的ゾーン内で十分に高く、メカノトランスダクション効果を引き起こすのを回避するよう標的ゾーンの外側で十分に低いことを保証するために、更なる磁気共鳴測定を行うことが可能である。これは幾つかの方法において行われてよい。例えば、コントローラを用いた多数の変換器の制御を開始した直ぐ後に行われてよく、或いは、それは変換器制御データを用いた多数の変換器の制御中に反復的に行われてもよい。例えば、被験者は動くことがあり、或いは被験者内の多数の変換器の各々によって引き起こされる振動の位置をシフトさせる内部的な動きを有することがある。この実施例は、被験者の内部的な又は外部的な動きを矯正するために変換器制御データを修正することを含んでもよい。この実施態様は有益であることがある。何故ならば、それは剪断ひずみ値が標的ゾーン内で第１の所定の値よりも上にあり且つ標的ゾーンの外側で第２の所定の値よりも少ないことをより正確に保証するからである。

他の実施態様において、メモリは第２のパルスシーケンスを格納する。第２のパルスシーケンスは、磁気共鳴撮像データを取得するために動作可能なパルスシーケンスである。第２のパルスシーケンスは、撮像パルスシーケンスである。機械実行可能な指令の実行は、更に、プロセッサに、磁気共鳴撮像システムを用いて被験者の画像磁気共鳴データを取得させる。これは第２のパルスシーケンスを用いて行われる。ここにおいて用いるとき、画像磁気共鳴データは、磁気共鳴データを含む。機械実行可能な指令の実行は、更に、プロセッサに、画像磁気共鳴データを用いて画像を再構築させる。指令の実行は、更に、プロセッサに、画像認識モジュールを用いて画像内の標的ゾーンを探し出させる。画像認識モジュールを用いて画像内の標的ゾーンを探し出すステップは、標的データを医療装置に位置合わせする。これは標的ゾーンのより正確な標的化を可能にすることがある。

他の実施態様において、コントローラは、多数の変換器の各々の変換器の振動周波数を調節するために動作可能である。指令の実行は、更に、プロセッサに、コントローラを用いた多数の変換器の各々の変換器の個々の振動及び多数の変換器周波数の取得を反復させる。振動マップは、多周波数振動マップである。変換器制御データを計算することは、多数の変換器のために周波数を選択することを含む。上述したように、周波数は被験者内の振動の伝搬に影響を及ぼす。多数の変換器の振動周波数を調節することは、標的ゾーンのより正確な標的化を可能にすることがある。

他の実施態様において、コントローラは、多数の変換器の各々の変換器の振動振幅及び位相を調節するために動作可能である。変換器制御データを計算することは、多数の変換器の各々の変換器の振動振幅及び位相を選択することを含む。この実施態様は、再び、標的ゾーンのより正確な標的化を可能にすることがある。

他の実施態様において、磁気共鳴撮像システムは、主磁場を生成する磁石を含む。多数の変換器は、主磁場の内側及び外側で機能するために動作可能である。この実施態様は有益であることがある。何故ならば、それは画像が磁気共鳴撮像システムから除去されるのを可能にすることがあるからである。これは、例えば、病院が被験者を数時間の期間に亘って磁気共鳴撮像システム内に残すことが非経済的であることがある故に、有利であることがある。被験者を移転すること(removing)は、より高い処理量（スループット）を可能にする。被験者は、変換器制御データを決定するために磁気共鳴撮像システム内に配置され、次に、振動マップが決定されるや否や移転させられてよい。他の実施例において、被験者は更なる振動マップが決定された後に移転させられる。

変換器は、例えば、空圧技術を利用してよい。振幅及び位相がおおよそ１％に制御されるならば、これは極めて有用であることがある。振幅及び位相が振幅及び位相に関して請求する動作範囲に亘って約１％内に制御される圧電技術が提供されてもよい。これは変換器が磁場内で動作することを可能にすることがあり、磁場の外側で動作することを可能にすることもある。

他の実施態様において、医療器具は、被験者支持体（対象支持体）を含む。被験者支持体は、所定の時間期間の間に、被験者、コントローラ、及び多数の変換器を、磁気共鳴撮像システムから取り除く(removing)ために動作可能である。換言すると、変換器制御データが決定されるや否や、コントローラを用いた変換器制御データでの多数の変換器の制御中に、他の被験者が同じ磁気共鳴撮像システム内に配置されるのを可能にするよう、被験者を磁気共鳴撮像システムから移転させることが可能である。

他の実施態様において、多数の変換器は、電磁駆動される変換器である。ここにおいて用いるとき、電磁駆動される変換器は、振動表面の作動又は振動をもたらすよう磁気共鳴撮像システムの磁場と相互作用するコイルを有する変換器を含む。

他の実施態様において、第１の所定の値は、０．１％、１％、２％及び５％のうちのいずれか１つ以上である。

他の実施態様において、第２の所定の値は、０．５％以下である。

他の実施態様において、少なくとも１つの変換器は、単一の変換器である。アプリケータは、振動表面を皮膚に取り付けるために動作可能である。振動表面は、０．２５ｃｍ^２未満の表面積を有する。この実施態様は有益であることがある。何故ならば、それは皮膚科医、一般開業医、又は他のヘルスケア提供者が被験者の皮膚上の又は皮膚内の細胞を効果的に処置することを可能にするからである。例えば、メラノーマは目に見えることがある。ヘルスケア提供者は、単一の変換器を所望の細胞又はメラノーマの上に配置して、如何なる撮像機器も必要とせずに通常のオフィス内で細胞を効果的に処置し得ることがある。

他の実施態様において、周波数は、２００Ｈｚ〜１０００Ｈｚの間である。この周波数範囲は有益であることがある。何故ならば、振動は被験者の皮膚内で減衰させられるからである。１つの実施態様において、ヘルスケア提供者は、彼又は彼女が細胞をどのように処置したいかの推定を行い、次に、相応して周波数を調節し得る。そのような場合、コントローラは、周波数を調節するための制御装置を有してよい。他の実施例において、多数の変換器は、透明な部分を有する。これは、例えば、ヘルスケア提供者が位置合わせマーク（アライメントマーク）を被験者の皮膚又は外表面に配置するのを可能にすることがある。次に、単一の変換器の透明な又は他の位置合わせ対象を被験者と正確に位置合わせし得る。

他の実施態様において、所定の時間期間は、１．５時間よりも大きい時間、２時間よりも大きい時間、２．５時間よりも大きい時間、３時間よりも大きい時間、３．５時間よりも大きい時間、及び４時間よりも大きい時間のうちのいずれか１つである。

他の特徴において、本発明は、本発明の実施態様に従った磁気共鳴撮像システムを含む医療装置を制御するコントローラによる実行のための機械実行可能な指令を含むコンピュータプログラムを提供する。指令の実行は、プロセッサに、被験者内の標的ゾーンの場所を記述する標的データを受信させる。指令の実行は、更に、プロセッサに、コントローラを用いて多数の変換器の各々を個別に振動させる。指令の実行は、更に、プロセッサに、第１のパルスシーケンスを用いて多数の変換器の各々の変換器の振動中に第１の磁気共鳴データを取得させる。

指令の実行は、更に、プロセッサに、第１の磁気共鳴データを用いて多数の変換器の各々についての振動マップを計算させる。振動マップは、被験者内の多数の変換器の各々によって引き起こされる振動の位相及び剪断ひずみ値を記述する。指令の実行は、更に、プロセッサに、多数の変換器の各々についての振動マップを用いて、標的ゾーンの少なくとも部分内では少なくとも第１の所定の値の剪断ひずみ値を引き起こし、標的ゾーンの外側では第２の所定の値よりも少ない剪断ひずみ値を引き起こすよう、多数の変換器を制御するための変換器制御データを計算させる。指令の実行は、更に、プロセッサに、コントローラを用いて変換器制御データで多数の変換器を制御させる。この利点は前に議論した。

他の特徴において、本発明は、振動表面を備える少なくとも１つの変換器を含む医療装置を用いて被験者の細胞を処置する方法を提供する。変換器は、振動表面を被験者の外表面に取り付けるアプリケータを更に含む。変換器は、１０Ｈｚ〜１０００Ｈｚの間の周波数で振動するように動作可能である。方法は、少なくとも１つの変換器を被験者の外表面に適用するステップを含む。方法は、細胞を処置するために、所定の時間期間よりも大きい時間期間に亘って振動させるよう、少なくとも１つの変換器を制御するステップを更に含む。所定の時間は、１時間よりも大きい。この方法の利点は、医療装置の脈絡内で前に議論した。

組み合わせられる実施態様が相互に排他的でない限り、本発明の前述の実施態様の１つ又はそれよりも多くは組み合わせられてよいことが理解されよう。

以下、図面を参照して、一例として、本発明の好適実施態様を記載する。

医療装置の実施例を示す図である。 医療装置の更なる実施例を示す図である。 医療装置の更なる実施例を示す図である。 方法を示すフローチャートである。 方法の更なる実施例を示すフローチャートである。 変換器ベルトの実施例を示す図である。 磁気共鳴撮像システムを示す図である。

これらの図面における同等の番号付き要素は、均等な素子であるか、或いは同じ機能を遂行する。機能が均等であるならば、前に議論した要素は、後の図面において必ずしも議論されない。

図１は、医療装置１００の一例を示している。医療装置１００は、接続部１０６によって接続された変換器１０２（トランスデューサ）及びコントローラ１０４を含む。変換器１０２は、例えば、圧電変換器、磁気変換器、及び空圧変換器であり得るが、それらに限定されない。コントローラ１０４と変換器１０２との間の接続部１０６は、変換器１０２の種類に依存する。コントローラ１０４は、接続部１０６を介して変換器１０２を作動させる。皮膚の一部の形態の被験者（対象）１０８も見える。被験者１０８は、外表面１１０を有する。被験者１０８の断面は、皮膚の断面であり、表皮１１２及び真皮１１４が見える。変換器１０２は、粘着層１１８によって外表面１１０に取り付けられる振動表面１１６を有する。粘着層１１８は、振動表面を被験者１０８の外表面に取り付けるアプリケータとして機能する。被験者１０８の断面中にメラノーマ１２０又は皮膚癌が見える。メラノーマ１２０が表皮１１２から真皮１１４内に延びているのが分かる。

変換器１１６のための振動の周波数及び振幅は、破線１１２の内側の領域がアポプトーシスのようなメカノトランスダクション効果をこの領域内で引き起こすのに十分な剪断ひずみを有するように、選択される。医師又は他のヘルスケア専門家は、その視覚的外観を用いて、メラノーマ１２０の上に変換器１０２を位置付け得る。次に、メカノトランスダクション効果を引き起こす十分に長い持続時間に亘って十分に強く振動表面１１６を振動させるよう、コントローラ１０４を設定し得る。

図２は、医療装置２００の一例を示している。医療装置２００は、磁気共鳴撮像システム２０２を含む。磁気共鳴撮像システム２０２は、磁石２０４を含む。磁石２０４は、超伝導円筒型磁石２０４であり、そこを通じるボア２０６を備える。異なる種類の磁石も使用も可能であり、例えば、分割円筒形磁石及びいわゆる開放磁石の両方を用いることも可能である。分割円筒形磁石は、クライオスタットが２つの区画に分割されて磁石の同一平面(iso-plane)へのアクセスを可能にする点を除き、標準的な円筒形磁石と類似し、そのような磁石は、例えば、荷電粒子ビーム療法と共に用いられてよい。開放磁石は、一方が他方の上にある２つの磁石区画を有し、被験者を受け入れるのに十分な程に大きい空間を中間に備える。２つの区画の配置は、ヘルムホルツコイルの配置と類似する。開放磁石が普及している。何故ならば、被験者の閉じ込めがより少ないからである。円筒形磁石のクライオスタットの内側には、一群の超伝導コイルがある。円筒形磁石２０４のボア２０６内には、撮像ゾーン２０８があり、そこでは、磁場が磁気共鳴撮像を行うのに十分な程に強く均一である。

磁石のボア２０６内には、磁石２０４の撮像ゾーン２０８内の磁気スピンを空間的に符号化するよう磁気共鳴データの取得のために用いられる一組の磁場勾配コイル２１０もある。磁場勾配コイル２１０は、磁場勾配コイル電源２１２に接続される。磁場勾配コイル２１０は、代表的であることが意図される。典型的には、磁場勾配コイル２１０は、２つの直交する空間方向において空間的に符号化するために３つの別個の組のコイルを含む。磁場勾配コイル電源は、磁場勾配コイルに電流を供給する。磁場勾配コイル２１０に供給される電流は、時間の関数として制御され、傾斜付けられ(ramped)或いはパルス化される。

撮像ゾーン２０８に近接しているのは、撮像ゾーン２０８内の磁気スピンの向きを操作するための並びに同様に撮像ゾーン２０８内の磁気スピンからの無線送信を受信するための無線周波数コイル２１４である。無線周波数アンテナは、多数のコイル素子を含んでよい。無線周波数アンテナをチャンネル又はアンテナと呼んでもよい。無線周波数コイル２１４は、無線周波数送受信器２１６に接続される。無線周波数コイル２１４及び無線周波数送受信器２１６を、別個の送信コイル及び受信コイル並びに別個の送信器及び受信器と交換してよい。無線周波数コイル２１４及び無線周波数送受信器２１６は代表的であることが理解されよう。無線周波数コイル２１４は、専用の送信アンテナ及び専用の受信アンテナを代表することも意図される。同様に、送受信器２１６は、別個の送信器及び受信器も代表してよい。無線周波数コイル２１４は、多数の主審／送信素子を有してもよく、無線周波数送受信器２１６は、多数の受信／送信チャンネルを有してもよい。

医療装置２００は、被験者２１８の外表面に付けられる多数の変換器２２４に接続される電源２２２を更に含む。変換器２２４の振動の位相、振幅、及び／又は周波数を制御して、標的容積２２６内に剪断波を集中させ得る。標的ゾーン２２６は、被験者２１８内及び撮像ゾーン２０８内にあるものとして示されている。送受信器２１６、磁場勾配コイル電源、及び電源２２２は、コンピュータシステム２３０のハードウェアインターフェース２３２に接続されるものとして示されている。幾つかの実施例において、被験者支持体２２０、被験者２１８、変換器２１４、及び電源２２２を、磁気共鳴撮像システム２０２から取り外して、磁石２０４のボア２０６に対して遠隔の場所に移動させ得る。これは他の被験者２１８が磁気共鳴撮像システム２０２内に配置されるのを可能にすることがある。

コンピュータストレージ２３８は、第１のパルスシーケンス２５０を含むものとして示されている。第１のパルスシーケンス２５０は、磁気共鳴撮像システム２０２に運動感応的な磁気共鳴撮像方法、換言すると、被験者２１８内の動きを感知し得る或いは測定し得る方法を遂行させるパルスシーケンスである。コンピュータストレージ２３８は、第１のパルスシーケンス２５０を用いて取得される第１の磁気共鳴データ２５２を更に含むものとして示されている。コンピュータストレージ２３８は、第１の磁気共鳴データから再構築される振動マップ２５４を更に含むものとして示されている。振動マップ２５４は、変換器２２４の各々のための又は変換器のグループのための振動マップである。第１の磁気共鳴データ２５２は、個々の変換器２２４のための又は変換器２２４のグループのための振動を記述するデータを含む。コンピュータストレージ２３８は、プロセッサ２３４が電源２２２を制御して個々の変換器２２４又は変換器２２４のグループの振幅及び／又は位相及び／又は周波数を制御するのを可能にするデータである、変換器制御データ２５６を含むものとして更に示されている。

コンピュータメモリ２４０は、制御モジュール２６０を含むものとして示されている。制御モジュール２６０は、プロセッサ２３４が医療装置２００の動作及び機能を制御するのを可能にするコンピュータ実行可能なコードを含む。コンピュータストレージ２４０は、画像再構築モジュール２６２を含むものとして更に示されている。画像再構築モジュール２６２は、プロセッサ２３４が第１の磁気共鳴データ２５２を、例えば、振動マップ２５４に再構築するのを可能にし、第１の磁気共鳴データ２５２がプロトン密度のような画像データを含むならば、プロセッサ２３４が磁気共鳴画像を再構築するのを可能にする。コンピュータメモリ２４０は、変換器制御データ生成モジュール２６４を含むものとして更に示されている。変換器制御データ生成モジュール２６４は、振動マップ２５４を用いて標的ゾーン２２６を標的にするよう変換器２２４を制御するために正しい変換器制御データ２５６指令を再構築し或いは推定し得る。

コンピュータストレージ２３８は、標的データ２４８を含むものとして更に示されている。標的データは、標的ゾーン２２６の場所を記述する。変換器制御データ生成モジュール２６４は、変換器制御データ２５６を適切に構築するために標的データ２４８を用いてよい。

図３は、追加的な機能性を備える図２に示す医療装置に類似する医療装置を示している。コンピュータストレージ２３８は、更なる磁気共鳴データを追加的に含むものとして示されている。更なる磁気共鳴データ３０２は、第１のパルスシーケンス２５０を用いて取得される。コンピュータストレージ２３８は、画像再構築モジュール２６２を用いて再構築される更なる振動マップ３０４を含むものとして示されている。更なる振動マップ３０４は、標的ゾーン２２６が変換器２２４によって正しく標的付けられているか否かを決定するために用いられてよく、或いは、変換器制御データ２５６を補正するよう変換器制御データ生成モジュール２６４への入力として用いられてもよい。コンピュータストレージ２３８は、第２のパルスシーケンス３０６を含むものとして更に示されている。第２のパルスシーケンス３０６は、撮像磁気共鳴データを取得するために用いられてよいパルスシーケンスを含む。

コンピュータストレージ２３８は、第２のパルスシーケンス３０６を用いて取得される３０８画像磁気鏡面データを含むものとして更に示されている。コンピュータストレージ２３８は、画像再構築モジュール２６２を用いて画像磁気共鳴データ３０８から再構築される磁気共鳴画像３１０を更に含むものとして示されている。コンピュータストレージ２３８は、標的データ２４８及び磁気共鳴画像３１０を画像位置合わせモジュール３２０への入力として用いて行われる、標的データ３１２の位置合わせを更に含むものとして示されている。画像位置合わせモジュール３２０は、コンピュータメモリ２４０内に格納されるものとして示されている。コンピュータメモリ２４０のコンテンツは、コンピュータストレージ２３８内に格納されてもよく、逆も同様である。

図４は、図２の医療装置２００又は図３の医療装置３００を作動させるのに適した方法を例示するフローチャートを示している。初めに、ステップ４００において、被験者内の標的ゾーンの場所を記述する標的データが受信される。次に、ステップ４０２において、コントローラを用いる多数の変換器の各々が個別に振動させられる。代替的に、多数の変換器のグループを振動させてもよい。ステップ４０４において、第１のパルスシーケンスを用いて、多数の変換器の各々の変換器の振動の間に、第１の磁気共鳴データが取得される。次に、ステップ４０６において、第１の磁気共鳴データを用いて、多数の変換器の各々のために、振動マップが計算される。これは同時に振動させられる変換器のグループにも当て嵌まる。振動マップは、被験者内の多数の変換器の各々によって引き起こされる振動の位相及び剪断ひずみ値を記述する。次に、ステップ４０８において、多数の変換器の各々の変換器についての振動マップを用いて、標的ゾーンの少なくとも部分内では少なくとも第１の所定の値の剪断ひずみ値を引き起こし、標的ゾーンの外側では第２の所定の値よりも少ない剪断ひずみ値を引き起こすよう、多数の変換器を制御するための変換器制御データが計算される。そして、最終的に、ステップ４１０において、多数の変換器は、コントローラを用いて、変換器制御データ内で制御される。

図５は、図３に示す医療装置３００を制御するのに適した方法を例示するフローチャートを示している。初めに、ステップ５００において、被験者内の標的ゾーンの場所を記述する標的データが受信される。次に、ステップ５０２において、画像又は撮像磁気共鳴データが、第２のパルスシーケンスを用いて取得される。次に、ステップ５０４において、撮像磁気共鳴データを用いて、画像が再構築される。ステップ５０６において、標的ゾーンは、画像認識モジュールを用いて画像中で探し出される。これは標的データの画像位置合わせを構築することによって行われてよい。次に、ステップ５０８において、多数の変換器の各々は、コントローラを用いて個別に振動させられる。

ステップ５１０において、第１のパルスシーケンスを用いて、多数の変換器の各々の変換器の振動の間に、第１の磁気共鳴データが取得される。次に、ステップ５１２において、第１の磁気共鳴データを用いて、多数の変換器の各々のために、振動マップが計算される。振動マップは、被験者内の多数の変換器の各々によって引き起こされる振動の位相及び剪断ひずみ値を記述する。次に、ステップ５１４において、多数の変換器の各々についての診断マップを用いて、標的ゾーンの少なくとも部分内では少なくとも第１の所定の値の剪断ひずみ値を引き起こし、標的ゾーンの外側では第２の所定の値よりも少ない剪断ひずみ値を引き起こすよう、多数の変換器を制御するための変換器制御データが計算される。次に、ステップ５１６において、多数の変換器は、コントローラを用いて、変換器制御データで制御される。これは変換器を振動させ、標的ゾーン内の剪断ひずみを引き起こす。

次に、ステップ５１８において、変換器が振動している間に、更なる磁気共鳴データが取得される。更なる磁気共鳴データは、更なる磁気共鳴データを用いて更なる振動マップを計算するために、ステップ５２０において用いられる。５２２は、決定ボックスである。決定ボックス５２２において、剪断ひずみが標的ゾーンの少なくとも一部の内において第１の所定の値より下であるか否か及び／又は剪断ひずみが標的ゾーンの外側で第２の所定の値よりも大きいか否かの質問が尋ねられる。質問に対する回答が「はい」であるならば、次に、ステップ５２４が行われる。ステップ５２４において、振動は停止させられる。

質問に対する回答が「いいえ」であるならば、剪断ひずみ値は、標的ゾーン内で少なくとも第１の所定の値よりも上にあり、且つ／或いは、標的ゾーンの外側で第２の所定の値よりも大きくなく、その場合、変換器は、振動し続けることが許容される。幾つかの実施例において、これは閉塞制御ループを形成してよく、方法は周期的にステップ５１８に戻ってよい。他の実施態様又は実施例において、変換器の振動の持続時間について、剪断ひずみ値は、被験者内で比較的一定なままであり、それを更に監視することは必要でない。

図６は、変換器ベルト６００の実施例である。変換器ベルト６００は、変換器を被験者の外表面に取り付けるアプリケータとして機能するプラスチックベルトである。多数の変換器２２４がベルト６００に取り付けられて示されている。図２の電源２２２に付着するケーブル６０２がある。ケーブル６０２は小綺麗さのためにシース内で束ねられ或いは繋げられてよいが、この場合、各変換器は別個に駆動させられ得る。ケーブル６０２は各個別の変換器に駆動信号をもたらす。

図７は、磁気共鳴撮像システム２０２の三次元図を示している。被験者１０８は、磁石２０４のボア２０６内で被験者支持体２２０上に横になっている。変換器２２４は、図６に示されるように、ベルト６００を用いて被験者１０８に取り付けられている。しかしながら、ベルト６００は、この図では見えない。

実施例は、細胞死を引き起こすために、生体内（癌）細胞に剪断応力を提供してよい。約１００Ｈｚの周波数を備える横方向剪断波による剪断応力は、多数のアクチュエータによって引き起こされ、〜５％のオーダの最大剪断ひずみ値を達成する。これらのアクチュエータの位相／振幅は、剪断波を病理学の領域（例えば、腫瘍）の上に集束させるために、同調させられてよい。この同調／集束は、患者の剪断動作の実際の程度を明確に撮像し得る、ＭＲ、最も顕著にはＭＲエラストグラフィの使用によって、誘導される。ＭＲエラストグラフィにおいて典型的に用いられる公称最大剪断ひずみレベルは、〜０．１％のオーダにあり、故に、因数１０だけより低く、より一層短い時間に亘って適用される。

人体内の望ましくない（例えば、悪性の）細胞を殺す多くの潜在的な方法がある。１つの方法は、「ばか力」(“brute force”)により、例えば、過剰線量の電離放射線（ＲＴ）を適用することにより或いは（例えば、ＨＩＦＵによって）壊死凝固を引き起こすために組織を十分に加熱することによる。

他の機構は、例えば、プログラムされた細胞死又はアポプトーシスであり、即ち、細胞がそれ自体を終了させるプロセスに入る引き金を引く。細胞は、機械的な剪断応力を適用することによって、アポプトーシスになる引き金を引かれる。これは既に知られているが、発明的な洞察は、このアポプトーシスが周期的な剪断応力−即ち、振動によっても引き起こされ得ることである。

実験は、十分に長い持続時間の間に適用される十分な振幅の振動（試験は約１００Ｈｚで進んだ）が、有意な量の細胞アポプトーシスを正に引き起こし得ることを示している。それらは現在研究されている他の経路（例えば、直接壊死）を介しても細胞殺(cell-kill)を引き起こし得る。

アポプトーシスは、細胞殺をもたらす特定の機械的な信号を体内の特定の細胞に引き起こすために、被験者に振動剪断応力を適用することによって引き起こされてよい。様々な機構が可能であり、我々が既に研究したそのうちの１つは、アポプトーシスである。この着想は、例えば、癌細胞を局所的に殺すために適用されてよい。更に、その考えは、体の回りに包まれる多数のアクチュエータ（予想されるのは約１００個）を介して、これを行うことである。これらのアクチュエータの振幅及び位相は、関心の領域内で最大振幅の剪断応力を有し且つその他の場所で最小振幅を有するために手配される。それにより、必要レベルの最大剪断ひずみが局所的にのみ達成され、その他の場所で達成されないという事実を介して、特定の細胞種類を殺す特殊性の潜在的な欠如を克服し得る。

人体又は他の対象は、低周波数（１〜１０００Ｈｚ）で音波をモデリングするのが「困難な」媒体であるので、更なる考えは、各々のアクチュエータの実際の送信パターンを検出するために、ＭＲを用いることである。これはＭＲＩで実現可能である。事実、ＭＲＩは各々の振動源の振幅及び位相のマップを生成し得るが、各々のアクチュエータ又は一連のアクチュエータの組み合わせ効果のマップも生成し得る。このＭＲＩマッピングは、集束のためにアクチュエータの位相及び振幅を適切に設定するのを可能にする。

追加的な要素
・ アクチュエータ又は変換器のための技術は圧電であってよい。予想される周波数は１〜１０００Ｈｚである。おそらく、より一層低い周波数について、処置はより長くかかることがあり、横方向波（又は剪断波）は、より一層高い周波数について、より少なく人体を貫通する。
・ その考えはアクチュエータ強度パターンをマッピングするためにＭＲを用いることである。例えば、このマッピングは、実際の処置で行われるよりも低い出力を用いて或いは少ない時間で行われてよい。他の実施例において、これは全出力で行われてよい。
・ 処置は相当な量の、例えば、１時間よりも多くの振動時間を要する可能性が高いので、システムは、集束が構築されるや否や、患者＋アクチュエータシステムがＭＲ装置から取り出されるように設計されてよい。

ビーム形成を行うとき、焦点での付与出力(deposited power)は、第１の近似において、変換器の数に依存する。故に、変換器の数を増大させることは、集束領域で５％ひずみを得るのを可能にするのに対し、各個々の変換器によって付与される出力を閾値よりずっと下の値に分割する。設計原理として、人は（変換器が所望の焦点に達するのに不十分な侵入距離を有する程に小さてはならない明らかな限界まで）より多数の変換器を備えるベルト設計を好み得る。

剪断波は、良く知られた集束の着想を介して、腫瘍に選択的に適用されてよい。ＨＩＦＵ技術を通じて生み出された発展の故に、これは極めて先進的な技術である。これらの周知の着想をより低い周波数範囲に適用することにおいける大きな物理的な制約はない。健康な細胞に対して癌細胞が受ける劇的な変化は、機械的な剪断に対するある種の増感(sensitization)さえももたらす。

以下、我々は、例えば、ＨＩＦＵ技法に対して、劇的に減少したエネルギ付与レベルを含むプロセスにおいて、機械的な剪断がアポプトーシスを介して細胞死を引き起こすことがある、着想の証拠を提供する。

（剪断誘発細胞損傷アッセイ）

（材料及び方法）

生体外におけるそれらの確固たる転移性の表現型のために選択された、ＤＨＤ／Ｋ１２ネズミ結腸癌腫細胞上で、細胞実験を実施した。全ての細胞培養実験を、２ｍＭのグルタミン及び１０％の胎児ウシ血清が補充された、ＤＭＥＭ媒体内で実施した。第３通路ＤＨＤ／Ｋ１２細胞を、２つの標準的な細胞培養２４井戸プレート（１．８６ｃｍ^２の平坦底、ＴＰＰ、スイス）において井戸当たり２５００００、５０００００、７５００００又は１００００００細胞の密度でメッキした。プレートのうちの１つを、音響シェーカー(acoustic shaker)のためのスロットを備える特殊設計のプレートホルダの取付部に適合するよう変更した。

（代替的な剛性金属リンク装置）

使用しているとき、細胞培養インキュベータ内に見出される水蒸気からの損傷を防止するために、音響シェーカーを不浸透性の減菌可能なパウチ内に入れた。振動構成からの漂遊振動(stray vibrations)を回避するために、制御プレートを異なるインキュベータ内に配置した。試験プレートを、他の点では通常の成長条件（５％ＣＯ_２、３７．５℃）において、５時間に亘って９０Ｈｚで１．５Ｖ_ｐｔｐ振動（〜１０μｍ振幅）に晒した。数値シミュレーションに基づき、この周波数は細胞培養プレートについての振動共振条件に対応することが見出された。

数値シミュレーション：２４井戸プレート上での共振周波数の推定。第１の共振周波数が９０Ｈｚで見出された。

５時間の前及び後に、徹底的な細胞計数(cell count)を行った。上澄み培養媒体からの細胞並びに細胞培養プレートの表面に取り付けられる単層からの細胞を計算した。トリパンブルー細胞生育可能アッセイを両方の細胞集団(cell populations)(上澄み及び細胞単層）で行った。単層中の細胞に関して、先ず、細胞をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、次に、トリプシン処理（０．２５％トリプシン／ＥＤＴＡ内で３７℃で６分培養）によって単層から分離した。室温で懸濁液、カルシウム含有ＤＨＤＫ１２細胞培養媒体を希釈することによって、トリプシン処理を停止した。（上澄み及び単層からの）細胞懸濁液の１０μｌを等量のトリパンブルー（シグマ）内で希釈し、次に、結果として得られる懸濁液をマラッセ細胞(Malassez cell)上で層状にし、１分に亘って培養されるのを許容した。マラッセ細胞の格子を用いて、１ｍｍ^３のトリパンブルー混合物上で徹底的な細胞計数を行った。透明細胞及び青色細胞を目録に記入し、それぞれ生細胞及び死細胞として数えた。

振動への露出の様々な持続時間に応答して細胞成長速度を評価した。４、７又は２１時間の振動への露出の後、従来的な技法を用いて細胞をプレートから分離した。細胞計数(cellular count)を行い、一定数の細胞を制御プレートの上に蒔いた。然る後、細胞計を４日に亘って毎日行った。遅延時間のない対数成長を用いることによって成長速度(growth rate)を推定した。

カスパーゼ３のレベルを評価することによって、アポプトーシスを推定した。カスパーゼ３はエフェクタカスパーゼであり、細胞が専ら死に向かっているときに、後期段階アポプトーシスにおいて活性化されるのが見出されるのが典型的である。故に、それは如何なる特定の１つのアポプトーシス経路でないが、アポプトーシス経路におけるその下流位置の故に、それはアポプトーシスが正に起こっていることの紛れもない表示を提示する。総タンパク量制御としてベータ作用(beta-action)を用いて、ウエスタンブロット法を介してカスパーゼ３レベルを推定した。

（結果）

制御条件において、培養されたＤＨＤＫ１２細胞は、極めて粘着性であることが見出された。何故ならば、僅かの細胞が培養媒体中に見出され或いは皆無だったからである。振動条件は、振動プレートの上澄み中の４０００細胞／ｍｌの存在によって証明されるように、ある程度の細胞分離をもたらした（静止プレートについてはゼロ）。サンプル化された懸濁液中の細胞の数は、この細胞集団の百分率視認性の正確な決定のためには低すぎた。培養プレートに粘着する細胞の集団では、より多くの細胞が、静止プレートよりも振動プレートにおいて、トリパンブルー染料を取り込むことが見出された。

興味深いことに、細胞の全体的な数は（通常の細胞成長から予期されるように）静止プレートにおいて僅かに増大することが見出されたが、振動プレートにおいては減少した。これらの損失細胞が上澄みにおいて見出されなかったという事実は、実験を通じて起こった細胞溶解(cellular lysis)を示すことがある。死細胞の百分率は静止プレートと振動を受けたプレートとの間で実質的に増大することが見出された。以下の表を参照のこと。

（制御、非振動細胞に対する）４、７又は２１時間の振動に晒された細胞の成長速度。振動への露出の持続時間に拘わらず、振動させられる細胞は、制御細胞よりも低い成長速度を常に示す。

本発明を図面及び前述の記述中に詳細に例示し且つ記載したが、そのような例示及び記述は例示的又は例証的と考えられるべきであり、限定的であると考えられるべきでない。本発明は開示の実施態様に限定されない。

請求する発明を実施する当業者は、図面、本開示、及び付属の請求項の研究から、開示の実施態様に対する他の変形を理解し且つ行い得る。請求項において、「含む」という用語は、他の要素又はステップを排除せず、単数形の表現は複数形を排除しない。単一のプロセッサ又は他のユニットが請求項において引用される幾つかの品目の機能を充足してよい。特定の手段が相互に異なる従属項において引用されているという単なる事実は、これらの手段の組み合わせを有利に用い得ないことを示さない。コンピュータプログラムは、他のハードウェアと共に或いはその一部として供給される光学記憶装置媒体又はソリッドステート媒体のような適切な媒体に格納され／分散されてよいが、例えばインターネット又は他の有線若しくは無線の通信システムを介して、他の携帯において分散されてよい。請求項中の如何なる参照記号も請求項の範囲を限定するものとして解釈されてはならない。

１００ 医療装置
１０２ 変換器（トランスデューサ）
１０４ コントローラ
１０６ 接続部
１０８ 被験者（対象）
１１０ 外表面
１１２ 表皮
１１４ 真皮
１１６ 振動表面
１１８ 粘着層
１２０ メラノーマ
１２２ 標的領域
２００ 医療装置
２０２ 磁気共鳴撮像システム
２０４ 磁石
２０６ 磁石のボア
２０８ 撮像ゾーン
２１０ 磁場勾配コイル
２１２ 磁場勾配コイル電源
２１４ 無線周波数コイル
２１６ 送受信器
２１８ 被験者（対象）
２２０ 被験者支持体（対象支持体）
２２２ 電源
２２４ 変換器（トランスデューサ）
２２６ 標的ゾーン
２３０ コンピュータシステム
２３２ ハードウェアインターフェース
２３４ プロセッサ
２３６ ユーザーインターフェース
２３８ コンピュータストレージ
２４０ コンピュータメモリ
２４８ 標的データ
２５０ 第１のパルスシーケンス
２５２ 第１の磁気共鳴データ
２５４ 振動マップ
２５６ 変換器制御データ
２６０ 制御モジュール
２６２ 画像再構築モジュール
２６４ 変換器制御データ生成モジュール
３００ 医療装置
３０２ 更なる磁気共鳴データ
３０４ 更なる振動マップ
３０６ 第２のパルスシーケンス
３０８ 画像磁気共鳴データ
３１０ 磁気共鳴画像
３１２ 標的データの位置合わせ
３２０ 画像位置合わせモジュール
６００ 変換器ベルト

Claims (14)

1. 被験者の細胞内にメカノトランスダクション又はアポプトーシスを誘発する医療装置であって、
   振動表面を備える少なくとも１つの変換器を含み、該変換器は、前記振動表面を被験者の外表面に取り付けるアプリケータを更に含み、前記変換器は、１０Ｈｚ〜１０００Ｈｚの間の周波数で振動するよう動作可能であり、
   当該医療装置は、前記変換器の振動を制御するコントローラを更に含み、該コントローラは、細胞内にメカノトランスダクション又はアポプトーシスを誘発するための所定の時間期間よりも大きい時間期間に亘って前記変換器を振動させるために動作可能であり、前記所定の時間期間は、１時間よりも大きく、
   前記少なくとも１つの変換器は、複数の変換器であり、前記コントローラは、前記複数の変換器の各々の変換器の振動位相及び／又は振幅を制御するために動作可能であり、前記コントローラは、プロセッサを含み、
   当該医療装置は、
   − 撮像ゾーン内の被験者からの磁気共鳴データを測定する磁気共鳴撮像システムを更に含み、前記複数の変換器は、前記撮像ゾーン内に配置されるように動作可能であり、
   − 機械実行可能な指令と第１のパルスシーケンスとを格納するメモリを更に含み、前記第１のパルスシーケンスは、動作感応的なパルスシーケンスであり、前記指令の実行は、プロセッサに、
   − 被験者内の標的ゾーンの場所を記述する標的データを受信させ、
   − 前記コントローラを用いて前記複数の変換器の各々を個別に振動させ、
   − 前記第１のパルスシーケンスを用いて前記複数の変換器の各々の変換器の振動の間に第１の磁気共鳴データを取得させ、
   − 該第１の磁気共鳴データを用いて前記複数の変換器の各々の変換器についての振動マップを計算させ、該振動マップは、被験者内の前記複数の変換器の各々によって引き起こされる振動の位相及び剪断ひずみ値を記述し、
   − 前記複数の変換器の各々についての前記振動マップを用いて、前記標的ゾーンの少なくとも部分内では少なくとも第１の所定の値の剪断ひずみ値を、前記標的ゾーンの外側では第２の所定の値よりも少ない剪断ひずみ値を引き起こすよう、前記複数の変換器を制御するための変換器制御データを計算させ、
   − 前記コントローラを用いて前記変換器制御データで前記複数の変換器を制御させる、
   医療装置。
2. 前記指令の実行は、更に、前記プロセッサに、
   − 前記第１のパルスシーケンスを備える前記磁気共鳴撮像システムを用いて前記変換器制御データで前記複数の変換器の制御中に更なる磁気共鳴データを取得させ、
   − 該更なる磁気共鳴データを用いて更なる振動マップを計算させ、
   − 前記剪断ひずみ値が前記標的ゾーンの少なくとも部分の内で前記第１の所定の値よりも下である及び／又は前記標的ゾーンの外側で前記第２の所定の値よりも大きい場合に、前記複数の変換器の振動を停止させる、
   請求項１に記載の医療装置。
3. 前記メモリは、第２のパルスシーケンスを格納し、該第２のパルスシーケンスは、撮像パルスシーケンスであり、前記指令の実行は、更に、前記プロセッサに、
   − 前記第２のパルスシーケンスを用いる前記磁気共鳴撮像システムを用いて被験者の画像磁気共鳴データを取得させ、
   − 該画像磁気共鳴データを用いて画像を再構築させ、
   − 画像認識モジュールを用いて前記画像内で前記標的ゾーンを探し出させる、
   請求項１又は２に記載の医療装置。
4. 前記コントローラは、前記複数の変換器の各々の変換器の振動周波数を調節するために動作可能であり、前記指令の実行は、更に、プロセッサに、前記コントローラを用いた前記複数の変換器の各々の変換器の前記個別の振動及び複数の変換器周波数を用いた前記第１の磁気共鳴データの取得を反復させ、前記振動マップは、多周波数振動マップであり、前記変換器制御データを計算することは、前記複数の変換器について周波数を選択することを含む、請求項１、２又は３に記載の医療装置。
5. 前記コントローラは、前記複数の変換器の各々の変換器の振動振幅及び位相を調節するために動作可能であり、前記変換器制御データを計算することは、前記複数の変換器の各々の変換器について振動振幅及び位相を選択することを含む、請求項１乃至４のうちのいずれか１項に記載の医療装置。
6. 前記磁気共鳴撮像システムは、主磁場を生成する磁石を含み、前記複数の変換器は、前記主磁場の内側及び外側で機能するために動作可能である、請求項１乃至５のうちのいずれか１項に記載の医療装置。
7. 当該医療装置は、被験者支持体を含み、該被験者支持体は、前記所定の時間期間の間に、被験者、前記コントローラ、及び前記複数の変換器を、前記磁気共鳴撮像システムから取り除くために動作可能である、請求項１乃至６のうちのいずれか１項に記載の医療装置。
8. 前記複数の変換器は、電磁的に駆動させられる変換器である、請求項１乃至５のうちのいずれか１項に記載の医療装置。
9. 前記第１の所定の値は、０．１％、１％、２％、及び５％のうちのいずれか１つ以上であり、前記第２の所定の値は、０．０５％以下である、請求項１乃至８のうちのいずれか１項に記載の医療装置。
10. 前記少なくとも１つの変換器は、単一の変換器であり、前記アプリケータは、前記振動表面を皮膚に取り付けるために動作可能であり、前記振動表面は、０．２５平方センチメートル未満の表面積を有する、請求項１に記載の医療装置。
11. 前記周波数は、２００Ｈｚ〜１０００Ｈｚの間にある、請求項１０に記載の医療装置。
12. 前記所定の時間期間は、１．５時間よりも大きい時間、２時間よりも大きい時間、２．５時間よりも大きい時間、３時間よりも大きい時間、３．５時間よりも大きい時間、４時間よりも大きい時間のうちのいずれか１つである、請求項１乃至１１のうちのいずれか１項に記載の医療装置。
13. 請求項１に記載の医療装置を制御するコントローラによる実行のための機械実行可能な指令を含むコンピュータプログラムであって、
    前記指令の実行は、前記プロセッサに、
    − 被験者内の標的ゾーンの場所を記述する標的データを受信させ、
    − 前記コントローラを用いて前記複数の変換器の各々を個別に振動させ、
    − 前記第１のパルスシーケンスを用いて前記複数の変換器の各々の変換器の振動の間に第１の磁気共鳴データを取得させ、
    − 該第１の磁気共鳴データを用いて前記複数の変換器の各々についての振動マップを計算させ、該振動マップは、被験者内の前記複数の変換器の各々の変換器によって引き起こされる振動の位相及び剪断ひずみ値を記述し、
    − 前記複数の変換器の各々についての前記振動マップを用いて、前記標的ゾーンの少なくとも部分内では少なくとも第１の所定の値の剪断ひずみ値を引き起こし、前記標的ゾーンの外側では第２の所定の値よりも少ない剪断ひずみ値を引き起こすよう、前記複数の変換器を制御するための変換器制御データを計算させ、
    − 前記コントローラを用いて前記変換器制御データで前記複数の変換器を制御させる、
    コンピュータプログラム。
14. 被験者の細胞内にメカノトランスダクション又はアポプトーシスを誘発する医療装置の作動方法であって、
    前記医療装置は、振動表面を備える少なくとも１つの変換器を含み、該変換器は、前記振動表面を被験者の外表面に取り付けるアプリケータを含み、前記変換器は、１０Ｈｚ〜１０００Ｈｚの間の周波数で振動するように動作可能であり、前記医療装置は、前記変換器の振動を制御するコントローラを更に含み、
    当該作動方法は、前記コントローラが、前記細胞内にメカノトランスダクション又はアポプトーシスを誘発する所定の時間期間よりも大きい時間期間に亘って前記変換器を振動させるよう前記少なくとも１つの変換器を制御するステップを含み、前記所定の時間期間は、１時間よりも大きく、
    前記少なくとも１つの変換器は、複数の変換器であり、前記コントローラは、前記複数の変換器の各々の変換器の振動位相及び／又は振幅を制御するために動作可能であり、前記コントローラは、プロセッサを含み、
    前記医療装置は、
    − 撮像ゾーン内の被験者からの磁気共鳴データを測定する磁気共鳴撮像システムを更に含み、前記複数の変換器は、前記撮像ゾーン内に配置されるように動作可能であり、
    − 機械実行可能な指令と第１のパルスシーケンスとを格納するメモリを更に含み、前記第１のパルスシーケンスは、動作感応的なパルスシーケンスであり、前記指令の実行は、プロセッサに、
    − 被験者内の標的ゾーンの場所を記述する標的データを受信するステップと、
    − 前記コントローラを用いて前記複数の変換器の各々を個別に振動させるステップと、
    − 前記第１のパルスシーケンスを用いて前記複数の変換器の各々の変換器の振動の間に第１の磁気共鳴データを取得させるステップと、
    − 該第１の磁気共鳴データを用いて前記複数の変換器の各々の変換器についての振動マップを計算させるステップであって、該振動マップは、被験者内の前記複数の変換器の各々によって引き起こされる振動の位相及び剪断ひずみ値を記述する、ステップと、
    − 前記複数の変換器の各々についての前記振動マップを用いて、前記標的ゾーンの少なくとも部分内では少なくとも第１の所定の値の剪断ひずみ値を、前記標的ゾーンの外側では第２の所定の値よりも少ない剪断ひずみ値を引き起こすよう、前記複数の変換器を制御するための変換器制御データを計算させるステップと、
    − 前記コントローラを用いて前記変換器制御データで前記複数の変換器を制御させるステップとを、
    実行させる、
    作動方法。

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