JP2008517004A - 複素環置換ノナデプシペプチド - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、水素、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C3−C6−シクロアルキルまたはC6−C10−アリールを表し
{ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキルおよびアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリメチルシリル、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ベンジルオキシ、C3−C6−シクロアルキル、C6−C10−アリール、5員ないし7員の複素環、5員ないし10員のヘテロアリール、C1−C6−アルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノ、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C6−C10−アリールカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C6−C10−アリールカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルアミノからなる群から相互に独立して選択される0個、1個、2個または3個の置換基により置換されていてもよい
(ここで、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、フェニルおよび5員ないし7員の複素環からなる群から相互に独立して選択される0個、1個、2個または3個の置換基により置換されていてもよい)}
R2は、水素またはC1−C4−アルキルを表し、
{ここで、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、複素環カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルおよびアルキルアミノカルボニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1−C6−アルキルアミノおよびフェニルからなる群から相互に独立して選択される0個、1個、2個または3個の置換基により置換されていてもよく、そして、
アルキルカルボニルは、置換基アミノまたはC1−C6−アルキルアミノにより置換されており、そして、
アルキルカルボニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、トリメチルシリル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、ベンジルオキシ、C3−C6−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、5員ないし10員のヘテロアリール、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルコキシカルボニルアミノ、C6−C10−アリールカルボニルアミノ、C6−C10−アリールカルボニルオキシ、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルアミノからなる群から相互に独立して選択される0個、1個または2個の置換基によりさらに置換されていてもよい
(ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシおよびフェニルからなる群から相互に独立して選択される0個、1個、2個または3個の置換基により置換されていてもよい)}、
R4は、水素、C1−C4−アルキル、シクロプロピルまたはシクロプロピルメチルを表し、
R6およびR7は、相互に独立して、C1−C6−アルキルまたはトリフルオロメチルを表す)
を表し、
R8は、水素またはメチルを表す、
の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物に関する。
本発明の化合物が互変異性体で生じ得るならば、本発明は、全ての互変異性体を含む。
アルキル自体、並びにアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノおよびアルコキシカルボニルアミノ中の「アルコ(alk)」および「アルキル」は、通常1個ないし6個、好ましくは1個ないし4個、特に好ましくは1個ないし3個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカル、例えば、そして好ましくは、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、2,2−ジメチルプロプ−1−イル、2,2−ジメチルブト−1−イル、n−ペンチルおよびn−ヘキシルを表す。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくはフッ素および塩素を表す。
図1:Nω.6,Nω'.6−(ペント[2]エン[2]イル[4]イリデン)リソバクチントリフルオロアセテートの1H NMR(d5−ピリジン、500MHz)。
図2:Nω.6,Nω'.6−(ペント[2]エン[2]イル[4]イリデン)リソバクチントリフルオロアセテートのMALDI−MS/MS−スペクトル(陽イオン、プレカーサー(precursor)イオンm/z1340.8)
図3:Nω.6,Nω'.6−(ペント[2]エン[2]イル[4]イリデン)リソバクチントリフルオロアセテートのMALDI−MS/MSスペクトル(断片)(陽イオン、プレカーサーイオンm/z1340.8)
図4:加水分解により開環したNω.6,Nω'.6−(ペント[2]エン[2]イル[4]イリデン)リソバクチントリフルオロアセテートのMALDI−MSスペクトル(陽イオン)
図5:加水分解により開環したNω.6,Nω'.6−(ペント[2]エン[2]イル[4]イリデン)リソバクチントリフルオロアセテートのMALDI−MS/MS−スペクトル(陽イオン、プレカーサーイオンm/z1358.8)
図6:加水分解により開環したNω.6,Nω'.6−(ペント[2]エン[2]イル[4]イリデン)リソバクチントリフルオロアセテートのMALDI−MS/MSスペクトル(陽イオン、プレカーサーイオンm/z1358.8)
図7:Nω.6,Nω'.6−(ペンタン[2,4]ジイル)リソバクチントリフルオロアセテート(d5−ピリジン、500MHz)の1H−NMR
R1は、水素、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C3−C6−シクロアルキルまたはC6−C10−アリールを表し
{ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキルおよびアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリメチルシリル、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ベンジルオキシ、C3−C6−シクロアルキル、C6−C10−アリール、5員ないし7員の複素環、5員ないし10員のヘテロアリール、C1−C6−アルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノ、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C6−C10−アリールカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C6−C10−アリールカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルアミノからなる群から相互に独立して選択される0個、1個、2個または3個の置換基により置換されていてもよい
(ここで、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、フェニルおよび5員ないし7員の複素環からなる群から相互に独立して選択される0個、1個、2個または3個の置換基により置換されていてもよい)}
R2は、水素またはC1−C4−アルキルを表し、
{ここで、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、複素環カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルおよびアルキルアミノカルボニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1−C6−アルキルアミノおよびフェニルからなる群から相互に独立して選択される0個、1個、2個または3個の置換基により置換されていてもよく、そして、
アルキルカルボニルは、置換基アミノまたはC1−C6−アルキルアミノにより置換されており、そして、
アルキルカルボニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、トリメチルシリル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、ベンジルオキシ、C3−C6−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、5員ないし10員のヘテロアリール、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルコキシカルボニルアミノ、C6−C10−アリールカルボニルアミノ、C6−C10−アリールカルボニルオキシ、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルアミノからなる群から相互に独立して選択される0個、1個または2個の置換基によりさらに置換されていてもよい
(ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシおよびフェニルからなる群から相互に独立して選択される0個、1個、2個または3個の置換基により置換されていてもよい)}、
R4は、水素、C1−C4−アルキル、シクロプロピルまたはシクロプロピルメチルを表し、
R6およびR7は、相互に独立して、C1−C6−アルキルまたはトリフルオロメチルを表す)
を表す、
の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
R1が、2−メチルプロプ−1−イル、2,2−ジメチルプロプ−1−イル、2,2−ジメチルブト−1−イル、1−トリメチルシリルメチル、2−トリメチルシリルエト−1−イル、1−ヒドロキシ−2−メチルプロプ−1−イル、1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロプ−1−イル、1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルブト−1−イル、1−ヒドロキシ−2−エチル−2−メチルブト−1−イル、1−ヒドロキシ−2,2−ジエチルブト−1−イル、フェニルメチル、1−ヒドロキシ−1−フェニルメチル、2−ピリジルメチルまたは3−ピリジルメチルを表し
(ここで、2−ピリジルメチルまたは3−ピリジルメチルは、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびモルホリニルからなる群から相互に独立して選択される0個、1個、2個または3個の置換基により置換されていてもよい)、
R2が、水素を表し、
R3が、1−アミノ−3−メチルブト−1−イルカルボニル、1−アミノ−3,3−ジメチルブト−1−イルカルボニルまたは1−アミノ−2−トリメチルシリルエト−1−イルカルボニルを表し、
R4が、水素を表し、
R5が、式
R6およびR7は、相互に独立して、C1−C6−アルキルまたはトリフルオロメチルを表す)
を表す、
化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
R1が、2,2−ジメチルプロプ−1−イル、1−トリメチルシリルメチルまたは3−ピリジルメチルを表し
(ここで、3−ピリジルメチルは、置換基トリフルオロメチルで置換されていてもよい)、
R2が、水素を表し、
R3が、1−アミノ−3,3−ジメチルブト−1−イルカルボニルまたは1−アミノ−2−トリメチルシリルエト−1−イルカルボニルを表し、
R4が、水素を表し、
R5が、式
R6およびR7は、相互に独立して、C1−C6−アルキルまたはトリフルオロメチルを表す)
を表す、
のもの、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
R1が、2−メチルプロプ−1−イルを表し、
R2が、水素を表し、
R3が、1−アミノ−3−メチルブト−1−イルカルボニルを表し、
R4が、水素を表し、
R5が、式
R6およびR7は、相互に独立して、C1−C6−アルキルを表す)
を表す、
の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
R1が2,2−ジメチルプロプ−1−イルを表し、
R2が水素を表し、
R3が1−アミノ−3,3−ジメチルブト−1−イルカルボニルを表し、
R4が水素を表し、
R5が、式
R6およびR7は、相互に独立して、C1−C6−アルキルを表す)
を表す、
の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
好ましい式(I)の化合物は、また、式中、R1が2,2−ジメチルプロプ−1−イルであり、R2が水素であるものである。
好ましい式(I)の化合物は、また、式中、R3が1−アミノ−3,3−ジメチルブト−1−イルカルボニルを表し、R4が水素を表すものである。
上述の好ましい範囲の2つまたはそれ以上の組合せもことさら特に好ましい。
[A]式
の化合物を、式
の化合物と反応させ、
の化合物を、式
の化合物と反応させることにより製造できる。
塩基は、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはN−メチルモルホリンである;ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
式(III)および(V)の化合物は、知られているか、既知方法により対応する出発物質から合成できる。
従って、それらは、ヒトおよび動物の疾患の処置および/または予防用の医薬としての使用に適する。
記載したノナデプシペプチドは、細菌の細胞壁生合成の阻害剤として作用する。
ブタ:下痢、腸毒血症、敗血症、赤痢、サルモネラ症、子宮炎−乳腺炎−アガラクチア症候群、乳腺炎;
反芻動物(ウシ、ヒツジ、ヤギ):下痢、敗血症、気管支肺炎、サルモネラ症、パスツレラ症、性器感染;
ウマ:気管支肺炎、関節の病気、産褥性および産褥後感染、サルモネラ症;
イヌおよびネコ:気管支肺炎、下痢、皮膚炎、耳炎、尿路感染、前立腺炎;
家禽(ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ハト、観賞用鳥類など):大腸菌感染、慢性呼吸器疾患、サルモネラ症、パスツレラ症、オウム病。
本発明はさらに、疾患、特に上述の疾患の処置および/または予防のための、本発明の化合物の使用に関する。
本発明はさらに、疾患、特に上述の疾患の処置および/または予防用の医薬を製造するための、本発明の化合物の使用に関する。
本発明の化合物は、好ましくは、細菌性疾患の予防および/または処置に適する医薬の製造に使用する。
本発明はさらに、本発明の化合物の抗菌的有効量を使用する、疾患、特に上述の疾患の処置および/または予防方法に関する。
経口投与に適する投与は、先行技術に準じて機能し、本発明の化合物を、迅速に、かつ/または、修飾されたやり方で送達し、そして、本発明の化合物を結晶形および/または無定形および/または溶解形で含有する投与形、例えば、錠剤(非被覆または被覆錠剤、例えば、不溶であるかまたは遅れて溶解し、本発明の化合物の放出を制御する腸溶性被覆を有するもの)、口腔中で迅速に崩壊する錠剤またはフィルム/オブラート、フィルム/凍結乾燥剤、カプセル剤(例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤)、糖衣錠剤、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤である。
ペプチドおよびシクロデプシペプチドの命名法について、以下を参照:
1. A Guide to IUPAC Nomenclature of Organic Compounds (Recommendations 1993), 1993, Blackwell Scientific publications.
2. Nomenclature and symbolism for amino acids and peptides. Recommendations 1983. IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature, UK. Biochemical Journal 1984, 219, 345-373. および引用文献。
3. アミノ酸側鎖で誘導体化されているノナデプシペプチド誘導体の命名法について、各誘導体化部位を指定するのに、IUPACの接頭辞系を使用する(IUPAC, Nomenclature and Symbolism for Amino Acids and Peptides, Names and Symbols for Derivative of Named Peptides, Section 3AA-22, Recommendations 1983-1992)。例えば、Nω.6−アセチルリソバクチンは、アミノ酸6(デプシペプチドのN末端から、即ち、ここではD−Argから計算する)で、特に末端の窒素原子でアセチル化されたリソバクチンを示す。
方法1(HPLC):装置タイプHPLC:HP 1100 Series; UV DAD カラム: Zorbax Eclipse XBD-C8 (Agilent), 150 mm x 4.6 mm, 5 μm;溶離剤A:HClO45ml/水1l、溶離剤B:アセトニトリル;グラジエント:0−1分10%B、1−4分10−90%B、4−5分90%B;流速:2.0ml/分;オーブン:30℃;UV検出:210および254nm。
一般的実施方法1(MALDI−MS用の加水分解サンプル調製)
開環しようとするデプシペプチド(例えばリソバクチン、0.05μmol)を、最初に、微小バイアル中、ボレート−塩酸バッファー(Merck)pH8(250μl)で処理する。混合物を終夜静置し、酢酸(100μl)を添加し、サンプルを凍結乾燥する。粗生成物を、これ以上精製せずに、MALDI−MS配列解読を利用する段階により調査する。
フェニルイソチオシアネート(50mmol)を、乾燥ピリジン(30ml)中のN−末端遊離ペプチド(0.3mmol)の溶液に、アルゴン保護気体雰囲気下で滴下して添加する。分析用HPLCによる確認(方法13)が適切な変換(>95%)を示すまで、反応混合物を37℃で撹拌する(約1時間)。温度を制御して(<40℃)、反応混合物を真空で濃縮し、次いで凍結乾燥する。
アルゴン保護気体雰囲気下、ペプチドチオウレア(0.2mmol)を固体として乾燥トリフルオロ酢酸で激しく撹拌しながら処理し、次いで、分析用HPLCによる確認が適切な変換(>95%)を示すまで、40℃で撹拌する(約20分)。反応混合物を迅速に真空で、室温(温度制御)で濃縮する。粗生成物からさらにトリフルオロ酢酸を除くために、粗生成物をジクロロメタンに取り、再度真空で溶媒を除く。トルエンで(2回)、そしてジクロロメタンで(2回)、この方法を数回繰り返す。最後に、粗生成物を凍結乾燥する。
実施例1A
D−ロイシル−N1−{(3S,6S,12S,15S,18R,21S,24S,27S,28R)−6−[(1S)−2−アミノ−1−ヒドロキシ−2−オキソエチル]−18−(3−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}プロピル)−12−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−3−(ヒドロキシメチル)−24−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]−21−イソブチル−15−[(1S)−1−メチルプロピル]−2,5,8,11,14,17,20,23,26−ノナオキソ−28−フェニル−1−オキサ−4,7,10,13,16,19,22,25−オクタアザシクロオクタコサン−27−イル}−L−ロイシンアミドビストリフルオロアセテート(リソバクチン)
培養培地:
YM:酵母−麦芽寒天:D−グルコース(4g/l)、酵母抽出物(4g/l)、麦芽抽出物(10g/l)、Lewatit 水1l。滅菌(20分間、121℃)前に、pHを7.2に調節する。
HPM:マンニトール(5.4g/l)、酵母抽出物(5g/l)、肉ペプトン(3g/l)。
作業用一時保存物:凍結乾燥系統(ATCC53042)を、YM培地50ml中で増殖させる。
18.5時間後、17000rpmで主培養の培養ブロスを上清と沈降物に分離する。
上清(183l)を濃トリフルオロ酢酸または水酸化ナトリウム溶液を使用してpH6.5−7に調節し、Lewapol カラム (OC 1064、60l容量)に負荷する。続いて、純水、水/メタノール1:1および続いて純粋なメタノール(0.1%トリフルオロ酢酸を含有する)で溶出を実施する。この有機相を真空で濃縮し、水性残留物11.5lを残す。
この方法により、実施例1A2250mgを得る。
この方法により実施例1A447mgを得る。
MS (ESIpos): m/z = 1277 (M+H)+
1H NMR (500.13 MHz, d6-DMSO): δ = 0.75 (d, 3H), 0.78 (d, 6H), 0.80 (t, 3H), 0.82 (d, 3H), 0.90 (d, 3H), 0.91 (d, 3H), 0.92 (d, 3H), 0.95 (d, 3H), 0.96 (d, 3H), 1.05 (m, 1H), 1.19 (d, 3H), 1.25 (m, 2H), 1.50 (m, 4H), 1.51 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.86 (m, 1H) , 1.89 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.53 (dd, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.68 (dd, 1H), 3.73 (m, 2H), 4.00 (dd, 1H), 4.02 (br., 1H), 4.13 (br., 1H), 4.32 (dd, 1H), 4.39 (t, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.75 (dd, 1H), 5.19 (t, 1H), 5.29 (d, 1H), 5.30 (br., 1H), 5.58 (m, 2H), 6.68 (m, 3H), 6.89 (d, 1H), 6.93 (m, 3H), 6.94 (br., 1H), 6.98 (d, 1H), 7.12 (br., 1H), 7.20 (br., 2H), 7.23 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 8.32 (br., 1H), 9.18 (br., 1H), 9.20 (m, 2H), 9.50 (br., 1H).
シグナルの割当ては、文献に記載の割当てに従い実施した (T. Kato, H. Hinoo, Y. Terui, J. Antibiot., 1988, 61, 719-725)。
LC-MS (方法 16): Rt = 3.43 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 712 (100) [M + 2H]2+.
MS (ESIneg.): m/z (%) = 710 (100) [M - 2H ]2-.
N−(アニリノカルボノチオイル)−D−ロイシル−N1−{(3S,6S,12S,15S,18R,21S,24S,27S,28R)−6−[(1S)−2−アミノ−1−ヒドロキシ−2−オキソエチル]−18−(3−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}プロピル)−12−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−3−(ヒドロキシメチル)−24−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]−21−イソブチル−15−[(1S)−1−メチルプロピル]−2,5,8,11,14,17,20,23,26−ノナオキソ−28−フェニル−1−オキサ−4,7,10,13,16,19,22,25−オクタアザシクロオクタコサン−27−イル}−L−ロイシンアミドモノトリフルオロアセテート
{N−(アニリノカルボノチオイル)リソバクチンモノトリフルオロアセテート}
さらなる精製のために、粗生成物をゲルクロマトグラフィー(方法6;メタノール/0.1%酢酸)できる。生成物含有画分を、真空、室温で濃縮し、次いで凍結乾燥する。生成物を収率80%で得る。
HPLC/UV-vis (方法 13): Rt = 6.84 分,
λmax (定量的) = 220 nm (s), 248 (m), 269 (m).
LC-MS (方法 11): Rt = 2.64 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 706.5 (50) [M + 2H]2+, 1412 (20) [M + H]+;
LC-MS (方法 12) : Rt = 4.95 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 1412 (100) [M + H]+.
N1−{(3S,6S,12S,15S,18R,21S,24S,27S,28R)−6−[(1S)−2−アミノ−1−ヒドロキシ−2−オキソエチル]−18−(3−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}プロピル)−12−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−3−(ヒドロキシメチル)−24−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]−21−イソブチル−15−[(1S)−1−メチルプロピル]−2,5,8,11,14,17,20,23,26−ノナオキソ−28−フェニル−1−オキサ−4,7,10,13,16,19,22,25−オクタアザシクロオクタコサン−27−イル}−L−ロイシンアミドビストリフルオロアセテート
{デ−D−ロイシルリソバクチンビストリフルオロアセテート}
HPLC/UV-vis (方法 13): Rt = 4.96 分,
λmax(定量的) = 220 nm (s), 255-270 (w).
LC-MS (方法 12): Rt = 3.84 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 582.4 (100) [M + 2H]2+, 1164 (20) [M + H]+.
FT-ICR-HR-MS (方法 20):
C52H88N14O16 [M + 2H]2+ 計算値 582.32459, 実測値 582.32460;
C52H87N14NaO16 [M + H + Na]2+ 計算値 593.31556, 実測値 593.31564.
アミノ酸配列決定のために、生成物の分析用サンプルを一般的実施方法1に従い加水分解する。
MALDI-MS (方法 19): m/z (%) = 1181.7 (100) [M + H]+.
実施例1A(6.47g、4.30mmol)を、ピリジン(90ml)にアルゴン雰囲気下で溶解する。フェニルイソチオシアネート(1.16g、8.60mmol、2当量)を、次いで添加し、反応混合物を37℃で1時間撹拌する。続いて、溶媒をロータリーエバポレーターで留去し、残渣を終夜油ポンプによる真空下で乾燥させる。中間体の実施例2Aを粗収量6.60gで得る。中間体を精製せずにさらに反応させる。この目的で、実施例3A(6.60g)をトリフルオロ酢酸(107ml)にアルゴン雰囲気下で溶解し、室温で30分間撹拌する。次いで、溶液を真空で、ロータリーエバポレーターで濃縮し、油ポンプによる真空下で短時間乾燥させ、メチルtert−ブチルエーテル(250ml)に取り、粉末状の無定形固体が得られるまで激しく撹拌する。これを真空濾過により回収し、メチルtert−ブチルエーテル(200ml)で洗浄し、次いでジクロロメタン(2回、100ml)で洗浄する。固体をフラスコに移し、油ポンプによる真空下で乾燥させる。実施例4Aを粗収量6.0gで得る(定量的)。生成物をこれ以上精製せずに反応させることができる。
N2−(アニリノカルボノチオイル)−N1−{(3S,6S,12S,15S,18R,21S,24S,27S,28R)−6−[(1S)−2−アミノ−1−ヒドロキシ−2−オキソエチル]−18−(3−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}プロピル)−12−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−3−(ヒドロキシメチル)−24−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]−21−イソブチル−15−[(1S)−1−メチルプロピル]−2,5,8,11,14,17,20,23,26−ノナオキソ−28−フェニル−1−オキサ−4,7,10,13,16,19,22,25−オクタアザシクロオクタコサン−27−イル}−L−ロイシンアミドモノトリフルオロアセテート
さらなる後処理のために、粗生成物をゲルクロマトグラフィー(方法6;メタノール/0.1%酢酸)できる。生成物含有画分を真空で、室温で濃縮し、次いで凍結乾燥する。
HPLC/UV-vis (方法 13): Rt = 6.56 分,
λmax (定量的) = 220 nm (s), 245 (m), 268 (m).
LC-MS (方法 12): Rt = 4.85 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 1299 (100) [M + H]+.
(2S)−2−{(3S,6S,12S,15S,18R,21S,24S,27S,28R)−27−アミノ−18−(3−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}プロピル)−12−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−3−(ヒドロキシメチル)−24−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]−21−イソブチル−15−[(1S)−1−メチルプロピル]−2,5,8,11,14,17,20,23,26−ノナオキソ−28−フェニル−1−オキサ−4,7,10,13,16,19,22,25−オクタアザシクロオクタコサン−6−イル}−2−ヒドロキシエタンアミドビストリフルオロアセテート
{デ(1−D−ロイシル−2−L−ロイシル)リソバクチンビストリフルオロアセテート}
HPLC/UV-vis (方法 13): Rt = 4.71 分,
λmax (定量的) = 220 nm (s), 255-270 (w).
LC-MS (方法 11): Rt = 1.65 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 526 (100) [M + 2H]2+, 1051 (15) [M + H]+.
実施例化合物4A(6.47g、4.30mmol)を、アルゴン雰囲気下でピリジン(92ml)に溶解する。次いで、フェニルイソチオシアネート(8.75g、64.68mmol、15当量)を添加し、反応混合物を37℃で1時間撹拌する。続いて、溶媒をロータリーエバポレーターで留去し、残渣を終夜油ポンプによる真空下で乾燥させる。実施例5Aを粗収量6.0gで得る。中間体を精製せずにさらに反応させる。この目的で、粗製実施例5Aをトリフルオロ酢酸(82ml)にアルゴン雰囲気下で溶解し、室温で30分間撹拌する。次いで、溶液を真空で、ロータリーエバポレーターで濃縮し、油ポンプによる真空下で短時間乾燥させ、メチルtert−ブチルエーテル(250ml)に取り、粉末状無定形固体が得られるまで激しく撹拌する。これを真空濾過により回収し、さらなるメチルtert−ブチルエーテル(200ml)で洗浄し、次いで各100mlのジクロロメタン2回分で洗浄する。固体をフラスコに移し、油ポンプによる真空下で乾燥させる。表題化合物を粗収量5.4g(定量的)で得る。生成物を分取HPLC(方法21)によりさらに精製する。表題化合物(理論値の32%)1.79gを得る。
λmax (定量的) = 220 nm (s), 310 (s).
LC-MS (方法 8): Rt = 1.45 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 671 (100) [M + 2H]2+, 1341 (10) [M + H]+.
MS (ESIneg.): m/z (%) = 669 (80), 1339 (50) [M - H]-, 1385 [M - H + HCO2H]-.
FT-ICR-HR-MS (方法 10): C63H103N15O17 [M + 2H]2+ 計算値 670.88227, 実測値 670.88169
TOF-HR-ESI-MS (方法 13): C63H102N15O17 [M + H]+ 計算値 1340.7578, 実測値 1340.7552;
アミノ酸配列決定のために、生成物の分析用サンプルを一般的実施方法1に従い加水分解する。
MALDI-MS (方法 15): m/z (%) = 1358.8 (100) [M + H]+.
TFA含有量を、19F−NMR(方法18;較正物質1,4−ジブロモテトラフルオロベンゼン)により決定する:計算値 TFAの重量で14.5%、実測値 TFAの重量で13.8%。
LC-MS (方法 12): Rt = 2.68 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 725 (100) [M + 2H]2+, 1449 (20) [M + H]+.
MS (ESIneg.): m/z (%) = 687 (50), 1447 (100) [M - H]-, 1493 (15) [M - H + HCO2H]-.
FT-ICR-HR-MS (方法 10): C63H95F6N15O17 [M + 2H]2+ 計算値 724.85400, 実測値 724.85427
HPLC/UV-vis (方法 9): Rt = 6.0 分,
λmax (定量的) = 220 nm (s), 260 (m).
LC-MS (方法 8): Rt = 1.59 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 673 (100) [M + 2H]2+, 1345 (10) [M + H]+.
MS (ESIneg.): m/z (%) = 671 (80) [M - 2H]2-, 1343 (40) [M - H]-, 1390 (100) [M - H + HCO2H]-
TOF-HR-ESI-MS (方法 13): C63H106N15O17 [M + H]+ 計算値 1344.7891, 実測値 1344.7867
本発明の化合物のインビトロの活性は、以下のアッセイで示すことができる:
最低阻害濃度(MIC)の決定:
NCCLSのガイドラインに準じる液体希釈試験でMICを決定する。黄色ブドウ球菌133、エンテロコッカス・フェカリス27159、E.フェシウム4147および肺炎連鎖球菌G9aの終夜培養物を、1:2希釈系列の記載した試験物質と共に培養する。MIC決定は、Isosensitest 培地 (Difco, Irvine/USA)中、1ml当たり105個の微生物の細胞数で実施し、肺炎連鎖球菌は例外とし、これは10%ウシ血清を含有するBHIブロス (Difco, Irvine/USA) 中、微生物の細胞数106個で試験する。培養物を37℃で18−24時間、肺炎連鎖球菌は10%CO2の存在下で、培養する。
各場合でもはや視認できる細菌の増殖がない最低の物質濃度をMICと定義する。MIC値は、μg/mlで報告する。
黄色ブドウ球菌133による全身感染:
黄色ブドウ球菌133の細胞を、BHIブロス(Oxoid, New York/USA)中で終夜増殖させる。終夜培養物を新鮮なBHIブロス中で1:100に希釈し、3時間培養する。そのとき対数増殖期にある細胞を、遠心分離し、緩衝生理塩水で2回洗浄する。次いで、塩水中の細胞の懸濁液を、測光法で吸光度50に調節する。希釈段階の後(1:15)、この懸濁液を10%ムチン溶液と1:1で混合する。この感染溶液0.25ml/マウス20gを腹腔内投与する(微生物1x106個/マウスに相当する)。感染の30分後に、腹腔内または静脈内で治療を行う。雌のCFW1マウスを感染実験に使用する。動物の生存を6日間記録する。
腎毒性作用の決定のためのマウスモデル:
ノナデプシペプチドの腎毒性の副作用を、特定用量の複数回投与後のマウスおよび/またはラットの腎臓の組織病理学的調査により分析する。このために、5−6匹の動物を、静脈内(i.v.)または腹腔内(i.p.)で、水性溶液に、または Solutol を添加して溶解した物質により毎日処置する。腎臓のヘマトキシリンおよびエオジン(H&E)染色パラフィン切片の光学顕微鏡による評価で腎毒性作用を決定する。糖タンパク質のより良好な可視化のために、「過ヨウ素酸シッフ(PAS)」反応を実施することもある。各動物について腎毒性作用を、尿細管の好塩基球増加症および変性/再生の発生の重篤度(重篤度:0=作用なし;1=最小の作用;2=僅かな作用;3=中度の作用;4=重篤な病変)として、準定量的に決定する。尿細管の変性/再生の平均重篤度および発生率(関係する動物の数)を各動物群または誘導体について算出する。尿細管の拡張および壊死並びに壊死性物質の蓄積など、これを超えて進行する腎臓の変化を同様に列挙する。
本発明の化合物は、以下のやり方で医薬製剤に変換できる:
錠剤:
組成:
実施例1の化合物100mg、ラクトース(一水和物)50mg、トウモロコシデンプン(天然)50mg、ポリビニルピロリドン(PVP25)(BASF, Ludwigshafen, Germany)10mgおよびステアリン酸マグネシウム2mg。
錠剤重量212mg、直径8mm、曲率半径12mm。
製造:
有効成分、ラクトースおよびデンプンの混合物を、5%PVP水溶液(m/m)で造粒する。顆粒を乾燥し、次いで、ステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を常套の打錠機を使用して打錠する(錠剤の形状は上記参照)。打錠に使用する打錠力のガイドラインは、15kNである。
組成:
実施例1の化合物1000mg、エタノール(96%)1000mg、Rhodigel (FMC, Pennsylvania, USA のキサンタンゴム)400mgおよび水99g。
経口懸濁液10mlは、本発明の化合物の単回用量100mgに相当する。
製造:
Rhodigel をエタノールに懸濁し、活性化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。混合物を約6時間、Rhodigel の膨張が完了するまで撹拌する。
組成:
実施例1の化合物100−200mg、ポリエチレングリコール400 15gおよび注射用の水250g。
製造:
実施例1の化合物をポリエチレングリコール400と共に水に撹拌しながら溶解する。溶液を濾過滅菌し(孔の直径0.22μm)、無菌条件下で加熱滅菌した点滴瓶に分配する。後者を点滴ストッパーおよびクリンプキャップで閉じる。
Claims (13)
- 式
R1は、水素、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C3−C6−シクロアルキルまたはC6−C10−アリールを表し
{ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキルおよびアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリメチルシリル、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ベンジルオキシ、C3−C6−シクロアルキル、C6−C10−アリール、5員ないし7員の複素環、5員ないし10員のヘテロアリール、C1−C6−アルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノ、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C6−C10−アリールカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C6−C10−アリールカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルアミノからなる群から相互に独立して選択される0個、1個、2個または3個の置換基により置換されていてもよい
(ここで、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、フェニルおよび5員ないし7員の複素環からなる群から相互に独立して選択される0個、1個、2個または3個の置換基により置換されていてもよい)}
R2は、水素またはC1−C4−アルキルを表し、
R3は、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、5員ないし7員の複素環、C6−C10−アリール、5員または6員のヘテロアリール、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C3−C6−シクロアルキルカルボニル、5員ないし7員の複素環カルボニル、C6−C10−アリールカルボニル、5員または6員のヘテロアリールカルボニルまたはC1−C6−アルキルアミノカルボニルを表し
{ここで、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、複素環カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルおよびアルキルアミノカルボニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1−C6−アルキルアミノおよびフェニルからなる群から相互に独立して選択される0個、1個、2個または3個の置換基により置換されていてもよく、そして、
アルキルカルボニルは、置換基アミノまたはC1−C6−アルキルアミノにより置換されており、そして、
アルキルカルボニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、トリメチルシリル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、ベンジルオキシ、C3−C6−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、5員ないし10員のヘテロアリール、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルコキシカルボニルアミノ、C6−C10−アリールカルボニルアミノ、C6−C10−アリールカルボニルオキシ、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルアミノからなる群から相互に独立して選択される0個、1個または2個の置換基によりさらに置換されていてもよい
(ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシおよびフェニルからなる群から相互に独立して選択される0個、1個、2個または3個の置換基により置換されていてもよい)}、
R4は、水素、C1−C4−アルキル、シクロプロピルまたはシクロプロピルメチルを表し、
R5は、式
R6およびR7は、相互に独立して、C1−C6−アルキルまたはトリフルオロメチルを表す)
を表し、
R8は、水素またはメチルを表す、
の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の1つ。 - 式
R1は、水素、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C3−C6−シクロアルキルまたはC6−C10−アリールを表し
{ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキルおよびアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリメチルシリル、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ベンジルオキシ、C3−C6−シクロアルキル、C6−C10−アリール、5員ないし7員の複素環、5員ないし10員のヘテロアリール、C1−C6−アルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノ、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C6−C10−アリールカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C6−C10−アリールカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルアミノからなる群から相互に独立して選択される0個、1個、2個または3個の置換基により置換されていてもよい
(ここで、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、フェニルおよび5員ないし7員の複素環からなる群から相互に独立して選択される0個、1個、2個または3個の置換基により置換されていてもよい)}
R2は、水素またはC1−C4−アルキルを表し、
R3は、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、5員ないし7員の複素環、C6−C10−アリール、5員または6員のヘテロアリール、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C3−C6−シクロアルキルカルボニル、5員ないし7員の複素環カルボニル、C6−C10−アリールカルボニル、5員または6員のヘテロアリールカルボニルまたはC1−C6−アルキルアミノカルボニルを表し
{ここで、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、複素環カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルおよびアルキルアミノカルボニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1−C6−アルキルアミノおよびフェニルからなる群から相互に独立して選択される0個、1個、2個または3個の置換基により置換されていてもよく、そして、
アルキルカルボニルは、置換基アミノまたはC1−C6−アルキルアミノにより置換されており、そして、
アルキルカルボニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、トリメチルシリル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、ベンジルオキシ、C3−C6−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、5員ないし10員のヘテロアリール、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルコキシカルボニルアミノ、C6−C10−アリールカルボニルアミノ、C6−C10−アリールカルボニルオキシ、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルアミノからなる群から相互に独立して選択される0個、1個または2個の置換基によりさらに置換されていてもよい
(ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシおよびフェニルからなる群から相互に独立して選択される0個、1個、2個または3個の置換基により置換されていてもよい)}、
R4は、水素、C1−C4−アルキル、シクロプロピルまたはシクロプロピルメチルを表し、
R5は、式
R6およびR7は、相互に独立して、C1−C6−アルキルまたはトリフルオロメチルを表す)
を表す、
に相当することを特徴とする、請求項1に記載の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の1つ。 - 式中、
R1が、2−メチルプロプ−1−イル、2,2−ジメチルプロプ−1−イル、2,2−ジメチルブト−1−イル、1−トリメチルシリルメチル、2−トリメチルシリルエト−1−イル、1−ヒドロキシ−2−メチルプロプ−1−イル、1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロプ−1−イル、1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルブト−1−イル、1−ヒドロキシ−2−エチル−2−メチルブト−1−イル、1−ヒドロキシ−2,2−ジエチルブト−1−イル、フェニルメチル、1−ヒドロキシ−1−フェニルメチル、2−ピリジルメチルまたは3−ピリジルメチルを表し
(ここで、2−ピリジルメチルまたは3−ピリジルメチルは、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびモルホリニルからなる群から相互に独立して選択される0個、1個、2個または3個の置換基により置換されていてもよい)、
R2が、水素を表し、
R3が、1−アミノ−3−メチルブト−1−イルカルボニル、1−アミノ−3,3−ジメチルブト−1−イルカルボニルまたは1−アミノ−2−トリメチルシリルエト−1−イルカルボニルを表し、
R4が、水素を表し、
R5が、式
R6およびR7は、相互に独立して、C1−C6−アルキルまたはトリフルオロメチルを表す)
を表す、
ことを特徴とする、請求項2に記載の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の1つ。 - 式中、
R1が、2,2−ジメチルプロプ−1−イル、1−トリメチルシリルメチルまたは3−ピリジルメチルを表し
(ここで、3−ピリジルメチルは、置換基トリフルオロメチルで置換されていてもよい)、
R2が、水素を表し、
R3が、1−アミノ−3,3−ジメチルブト−1−イルカルボニルまたは1−アミノ−2−トリメチルシリルエト−1−イルカルボニルを表し、
R4が、水素を表し、
R5が、式
R6およびR7は、相互に独立して、C1−C6−アルキルまたはトリフルオロメチルを表す)
を表す、
ことを特徴とする、請求項2または請求項3のいずれかに記載の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の1つ。 - 疾患の処置および/または予防のための、請求項1ないし請求項6のいずれかに記載の化合物。
- 疾患の処置および/または予防用の医薬を製造するための、請求項1ないし請求項6のいずれかに記載の化合物の使用。
- 細菌感染の処置および/または予防用の医薬を製造するための、請求項1ないし請求項6のいずれかに記載の化合物の使用。
- 請求項1ないし請求項6のいずれかに記載の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に許容し得る補助剤と組み合わせて含む、医薬。
- 細菌感染の処置および/または予防用の請求項11に記載の医薬。
- 抗菌的に有効な量の少なくとも1種の請求項1ないし請求項6のいずれかに記載の化合物、請求項11に記載の医薬、または請求項9または請求項10により得られる医薬を投与することによる、ヒトおよび動物における細菌感染の制御方法。
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