ES2332952T3 - Nonadepsipeptidos sustituidos en 10 con asparagina. - Google Patents

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Joachim Telser
Joachim Schuhmacher
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Abstract

Compuesto de fórmula **(Ver fórmula)** en la que R1 significa 2-metilprop-1-ilo, 2,2-dimetilprop-1-ilo, 1-trimetilsililmetilo o 3-piridilmetilo, pudiendo estar 3-piridilmetilo sustituido con un sustituyente trifluorometilo, R2 significa 2-metilprop-1-ilo, 2,2-dimetilprop-1-ilo, 2,2-dimetilbut-1-ilo, 2-etil-2-metilbut-1-ilo, 2,2-dietilbut-1- ilo, 2,2-dimetilpent-1-ilo o 1-trimetilsililmetilo, R3 significa alquilo C1-C6, pudiendo estar alquilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por hidroxi, amino, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, {[bis(dimetilamino)metilen] amino}etoxi, fenilo, heterociclilo de 5 ó 6 miembros, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, benciloxicarbonilo y benciloxicarbonilamino, R4 significa hidrógeno, alquilo C1-C4, ciclopropilo o ciclopropilmetilo, R5 significa hidrógeno o metilo, o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.

Description

Nonadepsipéptidos sustituidos en 10 con asparagina.
La invención se refiere a nonadepsipéptidos y a procedimientos para su preparación, así como a su uso para la preparación de fármacos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, especialmente enfermedades infecciosas bacterianas.
La pared celular bacteriana se sintetiza mediante una serie de enzimas (biosíntesis de paredes celulares) y es esencial para la supervivencia o la reproducción de microorganismos. La estructura de esta macromolécula, al igual que las proteínas que participan en su síntesis, se conserva fuertemente dentro de las bacterias. Debido a su naturaleza esencial y uniformidad, la biosíntesis de paredes celulares es un punto de ataque ideal para nuevos antibióticos (D.W.Green, The bacterial cell wall as a source of antibacterial targets, Expert Opin. Ther. Targets, 2002, 6, 1-19).
La vancomicina y las penicilinas son inhibidores de la biosíntesis de paredes celulares bacterianas y representan ejemplos satisfactorios de la potencia antibiótica de este principio de acción. Se utilizan desde hace varias décadas clínicamente para el tratamiento de infecciones bacterianas, sobre todo con patógenos Gram-positivos. Debido a la creciente aparición de gérmenes resistentes, por ejemplo, estafilococos resistentes a meticilina, neumococos resistentes a penicilina y enterococos resistentes a vancomicina (F. Baquero, Gram-positive resistance: challenge for the development of new antibiotics, J. Antimicrob. Chemother., 1997, 39, suplemento A: 1-6; A.P. Johnson, D.M. Livermore, G.S. Tillotson, Antimicrobial susceptibility of Gram-positive bacteria: what's current, what's anticipated?, J. Hosp. Infect., 2001, (49), suplemento A: 3-11), así como recientemente también por primera vez estafilococos resistentes a vancomicina (B. Goldrick, First reported case of VRSA in the United States, Am. J. Nurs., 2002, 102, 17), estas sustancias pierden cada vez más su eficacia terapéutica.
La presente invención describe una nueva clase de inhibidores de la biosíntesis de paredes celulares sin resistencias cruzadas a clases de antibióticos conocidos, así como procedimientos para su preparación.
La derivatización semisintética de sustancias naturales complejas supone frecuentemente operaciones con grupos protectores complejos (Haebich y col., Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45, 5072). Sólo así se produce el direccionamiento regio y quimioselectivo de la posición de derivatización. En la presente invención se encontró de manera sorprendente un procedimiento que sin operaciones con grupos protectores permite una alta derivatización regio y quimioselectiva del depsipéptido complejo lisobactina.
La sustancia natural lisobactina y algunos derivados se describen como actibacterianamente eficaces en el documento US 4.754.018. El aislamiento y la eficacia antibacteriana de lisobactina también se describen en los documentos EP-A 196 042 y JP 01132600. El documento WO04/099239 describe derivados de lisobactina con eficacia antibacteriana.
La acción antibacteriana de lisobactina y katanosina A se describe además en O'Sullivan, J. y col., J. Antibiot. 1988, 41, 1740-1744, Bonner, D. P. y col., J. Antibiot. 1988, 41, 1745-1751, Shoji, J. y col., J. Antibiot. 1988, 41, 713-718 Tymiak, A. A. y col., J. Org. Chem. 1989, 54, 1149-1157.
Un objetivo de la presente invención es poner a disposición compuestos alternativos con acción antibacteriana comparable o mejorada, mejor solubilidad, mayor fracción libre en el plasma sanguíneo y mejor tolerancia, por ejemplo, menor nefrotoxicidad, para el tratamiento de enfermedades bacterianas en el hombre y animales.
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\newpage
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Objeto de la invención son compuestos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
1
en la que
R^{1}
significa 2-metilprop-1-ilo, 2,2-dimetilprop-1-ilo, 1-trimetilsililmetilo o 3-piridilmetilo, pudiendo estar 3-piridilmetilo sustituido con un sustituyente trifluorometilo,
R^{2}
significa 2-metilprop-1-ilo, 2,2-dimetilprop-1-ilo, 2,2-dimetilbut-1-ilo, 2-etil-2-metilbut-1-ilo, 2,2-dietilbut-1-ilo, 2,2-dimetilpent-1-il o 1-trimetilsililmetilo,
R^{3}
significa alquilo C_{1}-C_{6},
\quad
pudiendo estar alquilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por hidroxi, amino, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, {[bis(dimetilamino)metilen]amino}etoxi, fenilo, heterociclilo de 5 ó 6 miembros, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, benciloxicarbonilo y benciloxicarbonil-amino,
R^{4}
significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, ciclopropilo o ciclopropilmetilo,
R^{5}
significa hidrógeno o metilo,
y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos según la invención son los compuestos de fórmulas (Ia), (I), (IIa) y (II) y sus sales, solvatos, solvatos de las sales y profármacos, los compuestos comprendidos por las fórmulas (Ia), (I), (IIa) y (II) de las fórmulas mencionadas a continuación y sus sales, solvatos, solvatos de las sales y profármacos, así como los compuestos mencionados a continuación como ejemplos de realización comprendidos por las fórmulas (Ia), (I), (IIa) y (II) y sus sales, solvatos, solvatos de las sales y profármacos, en tanto que en el caso de los compuestos mencionados a continuación comprendidos por las fórmulas (Ia), (I), (IIa) y (II) no se trate ya de sales, solvatos, solvatos de las sales y profármacos.
Los compuestos según la invención pueden existir en función de su estructura en formas estereoisómeras (enantiómeros, diastereómeros). Por tanto, la invención se refiere a los enantiómeros o diastereómeros y sus mezclas respectivas. A partir de tales mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros pueden aislarse de manera conocida los constituyentes estereoisoméricamente uniformes.
Si los compuestos según la invención pueden presentarse en formas tautómeras, la presente invención comprende todas las formas tautómeras.
Como sales se prefieren en el marco de la presente invención sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la invención. Pero también están comprendidas sales que por sí mismas no son adecuadas para aplicaciones farmacéuticas pero pueden usarse, por ejemplo, para el aislamiento o la purificación de los compuestos según la invención. El término sales también incluye sales mixtas de los compuestos según la invención como, por ejemplo, sales de mesilato-trifluoroacetato.
Sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la invención comprenden sales de adición de ácido de ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, por ejemplo sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalendisulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico.
Sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la invención también comprenden sales de sales habituales, como a modo de ejemplo y preferiblemente sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio y potasio), sales alcalinotérreas (por ejemplo, sales de calcio y magnesio) y sales de amonio derivadas de amoniaco o aminas orgánicas con 1 a 16 átomos de C, como a modo de ejemplo y preferiblemente etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina y N-metilpiperidina.
Se denominan solvatos en el marco de la invención a aquellas formas de los compuestos según la invención que forman un complejo en estado sólido o líquido mediante coordinación con moléculas de disolvente. Hidratos son una forma especial de solvatos en los que la coordinación se realiza con agua.
En el marco de la presente invención, los sustituyentes tienen, mientras que no se especifique lo contrario, el siguiente significado:
\quad
Alquilo representa un resto alquilo lineal o ramificado con generalmente 1 a 6, preferiblemente 1 a 4, con especial preferencia 1 a 3, átomos de carbono, a modo de ejemplo y preferiblemente representa metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc-butilo, 2,2-dimetilprop-1-ilo, n-pentilo y n-hexilo.
\quad
Heterociclilo representa un resto heterocíclico monocíclico con 5 ó 6 átomos de anillo y hasta 3, preferiblemente hasta 2, heteroátomos y/o heterogrupos de la serie N, O, S, SO, SO_{2}. Los restos de heterociclilo pueden estar saturados o parcialmente insaturados. A modo de ejemplo y preferiblemente son de mencionar tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, pirrolinilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, tetrahidropiran-2-ilo, tetrahidropiran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, morfolin-2-ilo, morfolin-3-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-2-ilo, tiomorfolin-3-ilo y tiomorfolin-4-ilo.
\quad
Heteroarilo representa un resto monocíclico aromático con 5 ó 6 átomos de anillo y hasta 4, preferiblemente hasta 2, heteroátomos de la serie S, O y N, a modo de ejemplo y preferiblemente representa tien-2-ilo, tien-3-ilo, fur-2-ilo, fur-3-ilo, pirrol-1-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, imidazol-5-ilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, pirimid-2-ilo, pirimid-4-ilo, pirimid-5-ilo, pirazin-2-ilo, pirazin-3-ilo, piridazin-3-ilo y piridazin-4-ilo.
\quad
Halógeno representa flúor, cloro, bromo y yodo, preferiblemente flúor y cloro.
Se prefieren compuestos de fórmula (Ia) que se corresponden con la fórmula
2
en la que
\global\parskip1.000000\baselineskip
R^{1}
significa 2-metilprop-1-ilo, 2,2-dimetilprop-1-ilo, 1-trimetilsililmetilo o 3-piridilmetilo,
\quad
pudiendo estar 3-piridilmetilo sustituido con un sustituyente trifluorometilo,
R^{2}
significa 2-metilprop-1-ilo, 2,2-dimetilprop-1-ilo, 2,2-dimetilbut-1-ilo, 2-etil-2-metilbut-1-ilo, 2,2-dietilbut-1-ilo, 2,2-dimetilpent-1-ilo o 1-trimetilsililmetilo,
R^{3}
significa alquilo C_{1}-C_{6},
\quad
pudiendo estar alquilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por hidroxi, amino, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, {[bis(dimetilamino)metilen]amino}etoxi, fenilo, heterociclilo de 5 ó 6 miembros, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, benciloxicarbonilo y benciloxicarbonilamino,
R^{4}
significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, ciclopropilo o ciclopropilmetilo,
y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefieren compuestos de fórmulas (la) y (I) en las que
R^{1}
significa 2-metilprop-1-ilo, 2,2-dimetilprop-1-ilo, 1-trimetilsililmetilo o 3-piridilmetilo,
\quad
pudiendo estar 3-piridilmetilo sustituido con un sustituyente trifluorometilo,
R^{2}
significa 2-metilprop-1-ilo, 2,2-dimetilprop-1-ilo, 2,2-dimetilbut-1-ilo, 2-etil-2-metilbut-1-ilo, 2,2-dietilbut-1-ilo, 2,2-dimetilpent-1-ilo o 1-trimetilsililmetilo,
R^{3}
significa alquilo C_{1}-C_{4},
\quad
pudiendo estar alquilo sustituido con 1 a 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por hidroxi, amino, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, {[bis(dimetilamino)metilen]amino}etoxi, fenilo, morfolin-4-ilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, benciloxicarbonilo y benciloxicarbonilamino,
R^{4}
significa hidrógeno o metilo,
y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefieren compuestos de fórmulas (Ia) y (I) en las que
R^{1}
significa 2-metilprop-1-ilo,
R^{2}
significa 2-metilprop-1-ilo,
R^{3}
significa alquilo C_{1}-C_{3},
\quad
pudiendo estar alquilo sustituido con un sustituyente, seleccionándose el sustituyente del grupo constituido por hidroxi, amino, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, {[bis(dimetilamino)metilen]amino}etoxi, fenilo, morfolin-4-ilo, pirid-3-ilo, benciloxicarbonilo y benciloxicarbonilamino,
R^{4}
significa hidrógeno o metilo,
y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefieren compuestos de fórmulas (Ia) y (I) en las que
R^{1}
significa 2,2-dimetilprop-1-ilo,
R^{2}
significa 2,2-dimetilprop-1-ilo,
\newpage
R^{3}
significa alquilo C_{1}-C_{3},
\quad
pudiendo estar alquilo sustituido con un sustituyente, seleccionándose el sustituyente del grupo constituido por hidroxi, amino, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, {[bis(dimetilamino)metilen]amino}etoxi, fenilo, morfolin-4-ilo, pirid-3-ilo, benciloxicarbonilo y benciloxicarbonilamino,
R^{4}
significa hidrógeno o metilo,
y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, son objeto de la invención compuestos que se corresponden con la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1}
significa 2-metilprop-1-ilo, 2,2-dimetilprop-1-ilo, 1-trimetilsililmetilo o 3-piridilmetilo,
\quad
pudiendo estar 3-piridilmetilo sustituido con un sustituyente trifluorometilo,
R^{2}
significa 2-metilprop-1-ilo, 2,2-dimetilprop-1-ilo, 2,2-dimetilbut-1-ilo, 2-etil-2-metilbut-1-ilo, 2,2-dietilbut-1-ilo, 2,2-dimetilpent-1-ilo o 1-trimetilsililmetilo,
R^{5}
significa hidrógeno o metilo,
y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
\newpage
Se prefieren compuestos de fórmula (IIa) que se corresponden con la fórmula
4
en la que
R^{1}
significa 2-metilprop-1-ilo, 2,2-dimetilprop-1-ilo, 1-trimetilsililmetilo o 3-piridilmetilo,
\quad
pudiendo estar 3-piridilmetilo sustituido con un sustituyente trifluorometilo,
R^{2}
significa 2-metilprop-1-ilo, 2,2-dimetilprop-1-ilo, 2,2-dimetilbut-1-ilo, 2-etil-2-metilbut-1-ilo, 2,2-dietilbut-1-ilo, 2,2-dimetilpent-1-ilo o 1-trimetilsililmetilo,
y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefieren compuestos de fórmulas (IIa) y (II) en las que
R^{1}
significa 2-metilprop-1-ilo,
R^{2}
significa 2-metilprop-1-ilo,
y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefieren compuestos de fórmulas (IIa) y (II) en las que
R^{1}
significa 2,2-dimetilprop-1-ilo,
R^{2}
significa 2,2-dimetilprop-1-ilo,
y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefieren compuestos de fórmulas (Ia), (I), (IIa) y (II) en las que R^{1} significa 2-metilprop-1-ilo.
También se prefieren compuestos de fórmulas (Ia), (I), (IIa) y (II) en las que R^{2} significa 2-metilprop-1-ilo.
También se prefieren compuestos de fórmulas (Ia), (I), (IIa) y (II) en las que R^{1} y R^{2} significan 2,2-dimetilprop-1-ilo.
También se prefieren compuestos de fórmulas (Ia), (I), (IIa) y (II) en las que R^{1} significa 1-trimetilsililmetilo y R^{2} 3-piridilmetilo.
También se prefieren compuestos de fórmulas (Ia) y (I) en las que R^{4} significa hidrógeno.
También se prefieren compuestos de fórmulas (Ia) y (IIa) en las que R^{5} significa metilo.
Las definiciones de restos especificadas por separado en las respectivas combinaciones o combinaciones preferidas de restos también se sustituyen discrecionalmente por definiciones de restos de otra combinación independientemente de las combinaciones especificadas respectivas de los restos.
También se prefieren muy especialmente combinaciones de dos o varios de los intervalos preferidos anteriormente mencionados.
Además, es objeto de la invención un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (Ia) haciendo reaccionar compuestos de fórmula
5
en la que
R^{1}, R^{2} y R^{5} tienen el significado especificado anteriormente,
con compuestos de fórmula
6
en la que
R^{3} y R^{4} tienen el significado especificado anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
El grupo amino libre en el resto H_{2}N(CHR^{2})- se protege antes de la reacción según procedimientos conocidos para el experto, por ejemplo, con un grupo protector Boc o un grupo protector benciloxicarbonilo que se disocia de nuevo después de la reacción.
La reacción se realiza en general en disolventes inertes, en presencia de un reactivo de deshidratación, opcionalmente en presencia de una base, preferiblemente en un intervalo de temperatura de -30ºC a 50ºC a presión normal.
Los disolventes inertes son, por ejemplo, hidrocarburos halogenados como diclorometano o triclorometano, hidrocarburo como benceno, nitrometano, dioxano, dimetilformamida o acetonitrilo. Igualmente es posible utilizar mezclas de disolventes. Se prefiere especialmente diclorometano o dimetilformamida.
Las bases son, por ejemplo, carbonatos alcalinos como, por ejemplo, carbonato o hidrogenocarbonato de sodio o potasio, o bases orgánicas como trialquilaminas, por ejemplo, trietilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, 4-dimetilaminopiridina o diisopropiletilamina.
Como reactivos de deshidratación son adecuados en este caso, por ejemplo, carbodiimidas, como por ejemplo N,N'-dietil-, N,N'-dipropil-, N,N'-diisopropil-, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de N-(3-dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC), N-ciclohexilcarbodiimida-N'-propiloximetil-poliestireno (carbodiimida de PS) o compuestos de carbonilo como carbonildiimidazol, o compuestos de 1,2-oxazolio como 3-sulfato de 2-etil-5-fenil-1,2-oxazolio o perclorato de 2-terc-butil-5-metil-isoxazolio, o compuestos de acilamino como 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina, o anhídrido de ácido propanofosfónico, o cloroformiato de isobutilo, o cloruro de bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosforilo o hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N,N'-tetrametiluronio (HBTU), tetrafluoroborato de 2-(2-oxo-1-(2H)-piridil)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TPTU) o hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), o 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)-fosfonio (BOP), o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfonio (PyBOP), o N-hidroxisuccinimida, o mezclas de estos, con bases.
La condensación se realiza preferiblemente con HATU y N-metilmorfolina.
Se prefieren los procedimientos en los que R^{5} significa metilo.
También se prefieren los procedimientos en los que
R^{1}
significa 2-metilprop-1-ilo, 2,2-dimetilprop-1-ilo, 1-trimetilsililmetilo o 3-piridilmetilo,
\quad
pudiendo estar 3-piridilmetilo sustituido con un sustituyente trifluorometilo,
R^{2}
significa 2-metilprop-1-ilo, 2,2-dimetilprop-1-ilo, 2,2-dimetilbut-1-ilo, 2-etil-2-metilbut-1-ilo, 2,2-dietilbut-1-ilo, 2,2-dimetilpent-1-ilo o 1-trimetilsililmetilo,
R^{3}
significa alquilo C_{1}-C_{4},
\quad
pudiendo estar alquilo sustituido con 1 a 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por hidroxi, amino, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, {[bis(dimetilamino)metilen]amino}etoxi, fenilo, morfolin-4-ilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, benciloxicarbonilo y benciloxicarbonilamino,
R^{4}
significa hidrógeno o metilo,
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefieren los procedimientos en los que
R^{1}
significa 2-metilprop-1-ilo,
R^{2}
significa 2-metilprop-1-ilo,
R^{3}
significa alquilo C_{1}-C_{3},
\quad
pudiendo estar alquilo sustituido con un sustituyente, seleccionándose el sustituyente del grupo constituido por hidroxi, amino, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, {[bis(dimetilamino)metilen]amino}etoxi, fenilo, morfolin-4-ilo, pirid-3-ilo, benciloxicarbonilo y benciloxicarbonilamino,
R^{4}
significa hidrógeno o metilo,
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefieren los procedimientos en los que
R^{1}
significa 2,2-dimetilprop-1-ilo,
R^{2}
significa 2,2-dimetilprop-1-ilo,
R^{3}
significa alquilo C_{1}-C_{3},
\quad
pudiendo estar alquilo sustituido con un sustituyente, seleccionándose el sustituyente del grupo constituido por hidroxi, amino, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, {[bis(dimetilamino)metilen]amino}etoxi, fenilo, morfolin-4-ilo, pirid-3-ilo, benciloxicarbonilo y benciloxicarbonilamino,
R^{4}
significa hidrógeno o metilo,
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmulas (Ia), (I), (IIa) y (II) que se presentan como sales pueden convertirse en una sal con otro contraión, por ejemplo, mediante reacción con ácido clorhídrico o ácido metanosulfónico.
Los compuestos de fórmulas (Ia), (I), (IIa) y (II) que se presentan como sales pueden convertirse en la base libre mediante reacción con una base.
Los compuestos de fórmula (III) son conocidos o pueden sintetizarse según procedimientos conocidos a partir de los productos de partida correspondientes.
Sorprendentemente se encontró que los compuestos de fórmula (IIa) pueden prepararse mediante hidrólisis selectiva de compuestos de fórmula
7
en la que
R^{1}, R^{2} y R^{5} tienen el significado especificado anteriormente,
con un ácido en un disolvente adecuado.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción se realiza en general en un disolvente, preferiblemente en un intervalo de temperatura de temperatura ambiente a 50ºC a presión normal.
Los disolventes son, por ejemplo, mezclas de dioxano con agua o tetrahidrofurano con agua.
Los ácidos son, por ejemplo, ácidos minerales como ácido clorhídrico u otros ácidos fuertes como ácido metanosulfónico, se prefiere ácido clorhídrico.
Además, es objeto de la invención un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (IIa) mediante hidrólisis de un compuesto de fórmula (IVa) con un ácido en un disolvente adecuado.
Preferiblemente, el procedimiento se realiza en un intervalo de temperatura de temperatura ambiente a 50ºC a presión normal.
Con especial preferencia, el procedimiento se realiza a temperatura ambiente bajo presión normal.
Se prefiere el disolvente seleccionado del grupo constituido por dioxano, tetrahidrofurano, agua y mezclas de los mismos.
Se prefiere especialmente el disolvente seleccionado del grupo constituido por una mezcla de dioxano con agua y una mezcla de tetrahidrofurano con agua.
Se prefiere el ácido seleccionado del grupo constituido por los ácidos minerales y otros ácidos fuertes, el ácido es especialmente un ácido mineral.
Se prefiere el ácido seleccionado del grupo constituido por ácido clorhídrico y ácido metanosulfónico.
Se prefiere especialmente el ácido ácido clorhídrico.
Se prefieren los procedimientos en los que R^{5} significa metilo.
También se prefieren los procedimientos en los que R^{1} y R^{2} significan 2-metilprop-1-ilo.
También se prefieren los procedimientos en los que R^{1} y R^{2} significan 2,2-dimetilprop-1-ilo.
Los compuestos de fórmula (IVa) son conocidos o pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de fórmula
8
en la que R^{5} tiene el significado especificado anteriormente,
con compuestos de fórmula
9
en la que
R^{1} y R^{2} tienen el significado especificado anteriormente, y
X^{1} significa halógeno, preferiblemente bromo, cloro o flúor, o hidroxi.
\vskip1.000000\baselineskip
En el caso en que X^{1} represente halógeno, la reacción se realiza en general en disolventes inertes, opcionalmente en presencia de una base, preferiblemente en un intervalo de temperatura de -30ºC a 50ºC a presión normal.
Los disolventes inertes son, por ejemplo, tetrahidrofurano, cloruro de metileno, piridina, dioxano o dimetilformamida. Como disolventes inertes se prefieren tetrahidrofurano o cloruro de metileno.
Las bases son, por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina o N-metilmorfolina, se prefiere diisopropiletilamina.
En el caso en que X^{1} represente hidroxi, la reacción se realiza en general en disolventes inertes, en presencia de un reactivo de deshidratación, opcionalmente en presencia de una base, preferiblemente en un intervalo de temperatura de -30ºC a 50ºC a presión normal.
Los disolventes inertes son, por ejemplo, hidrocarburos halogenados como diclorometano o triclorometano, hidrocarburo como benceno, nitrometano, dioxano, dimetilformamida o acetonitrilo. Igualmente es posible utilizar mezclas de disolventes. Se prefiere especialmente diclorometano o dimetilformamida.
Como reactivos de deshidratación son adecuados en este caso, por ejemplo, carbodiimidas, como por ejemplo N,N'-dietil-, N,N,'-dipropil-, N,N'-diisopropil-, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de N-(3-dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC), N-ciclohexilcarbodiimida-N'-propiloximetil-poliestireno (carbodiimida de PS) o compuestos de carbonilo como carbonildiimidazol, o compuestos de 1,2-oxazolio como 3-sulfato de 2-etil-5-fenil-1,2-oxazolio o perclorato de 2-terc-butil-5-metil-isoxazolio, o compuestos de acilamino como 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina, o anhídrido de ácido propanofosfónico, o cloroformiato de isobutilo, o cloruro de bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosforilo o hexafluorofosfato de benzotriazoliloxi-tri(dimetilamino)fosfonio, o hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N,N'-tetrametiluronio (HBTU), tetrafluoroborato de 2-(2-oxo-1-(2H)-piridil)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TPTU) o hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), o 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)-fosfonio (BOP), o N-hidroxisucci-
nimida, o mezclas de estos, con bases.
Las bases son, por ejemplo, carbonatos alcalinos, como por ejemplo carbonato de sodio o potasio, o hidrogenocarbonato, o bases orgánicas como trialquilaminas, por ejemplo trietilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, 4-dimetilaminopiridina o diisopropiletilamina.
La condensación se realiza preferiblemente con HATU o con EDC en presencia de HOBt.
Los compuestos de fórmula (VI) llevan opcionalmente grupos protectores, de manera que en estos casos a la reacción de los compuestos de fórmula (Va) con compuestos de fórmula (VI) le sigue una disociación de los grupos protectores con, por ejemplo, ácido trifluoroacético según los procedimientos conocidos para el experto.
Los compuestos de fórmula (Va) pueden sintetizarse mediante doble degradación de Edman a partir de lisobactina (ejemplo 1A) o katanosina A.
Los compuestos de fórmula (VI) son conocidos o pueden sintetizarse según procedimientos conocidos a partir de los productos de partida correspondientes.
La preparación de los compuestos según la invención puede aclararse mediante el siguiente esquema de síntesis.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de síntesis
10
Los compuestos según la invención de fórmulas (Ia) y (I) muestran un valioso espectro de acción farmacológico imprevisible. Muestran una acción antibacteriana.
Por tanto, son adecuados para el uso como fármacos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades en el hombre y en animales.
Los compuestos según la invención de fórmulas (Ia) y (I) destacan por una mayor fracción libre (f_{u}) en plasma de ratas y humano en comparación con lisobactina.
Los compuestos según la invención de fórmulas (Ia) y (I) destacan por una menor nefrotoxicidad en comparación con lisobactina.
Los compuestos según la invención de fórmulas (Ia) y (I) destacan por una mejor solubilidad en comparación con la lisobactina.
Los nonadepsipéptidos descritos actúan como inhibidores de la biosíntesis de paredes celulares bacterianas.
Las preparaciones según la invención son especialmente eficaces contra bacterias y microorganismos similares a bacterias. Por tanto, son especialmente muy adecuadas para la profilaxis y la quimioterapia de infecciones locales y sistémicas en la medicina humana y la veterinaria que se producen por estos patógenos.
Fundamentalmente, las preparaciones según la invención pueden usarse contra todas las bacterias y microorganismos similares a bacterias que están en posesión de una pared celular bacteriana (sáculo de mureína) o los sistemas enzi-
máticos correspondientes, por ejemplo, contra los siguientes patógenos o contra mezclas de los siguientes patógenos:
Cocos Gram-negativos (Neisseria gonorrhoeae), así como bacilos Gram-negativos como Enterobacteriaceae, por ejemplo, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Pseudomonas, Klebsiella, Citrobacter (C. freundii, C. divernis), Salmonella y Shigella; además de Enterobacter (E. aerogenes, E. agglomerands), Hafnia, Serratia (S. marcescens), Providencia, Yersinia, así como el género Acinetobacter, Branhamella y Chlamydia. Además, el espectro antibacteriano comprende bacterias estrictamente anaerobias, como por ejemplo Bacteroides fragilis, representantes del género Peptococcus, Peptostreptococcus, así como el género Clostridium; además micobacterias, por ejemplo M. tuberculosus. Los compuestos según la invención muestran una acción especialmente marcada contra cocos Gram-positivos, por ejemplo, estafilococos (S. aureus, S. epidermidis, S. haemolyticus, S. carnosus), enterococos (E. faecalis, E. faecium) y estreptococos (S. agalactiae, S. pneumoniae, S. pyogenes).
La lista anterior de patógenos sólo es a modo de ejemplo y de ninguna manera debe interpretarse de forma limitante. Como enfermedades que pueden ser provocadas por los patógenos mencionados o infecciones mixtas y que pueden ser evitadas, mejoradas o curadas por las preparaciones según la invención son de mencionar, por ejemplo:
Enfermedades infecciosas en el hombre como, por ejemplo, infecciones de las vías urinarias complicadas y no complicadas, infecciones de la piel y superficiales no complicadas, infecciones de la piel y las partes blandas complicadas, inflamación pulmonar adquirida en el hospital y ambulante, neumonías nosocomiales, exacerbaciones agudas e infecciones bacterianas secundarias de la bronquitis crónica, otitis media aguda, sinusitis aguda, faringitis estreptocócica, meningitis bacteriana, uretritis/cervicitis gonocócica y no gonocócica no complicada, prostatitis aguda, endocarditis, infecciones intraabdominales no complicadas y complicadas, infecciones ginecológicas, enfermedad inflamatoria pélvica, vaginosis bacteriana, osteomielitis aguda y crónica, artritis bacteriana aguda, terapia empírica en pacientes con neutropenia febril, otras bacteremias, infecciones MRSA, diarrea infecciosa aguda, infecciones por Helicobacter pylori, infecciones posoperatorias, infecciones odontogénicas, infecciones oftalmológicas, infecciones posoperatorias (incluido absceso periproctal, infecciones de heridas, infecciones biliares, mastitis y apendicitis aguda), fibrosis quística y bronquiectasia.
Además de en el hombre, también pueden tratarse infecciones bacterianas en otras especies. A modo de ejemplo son de mencionar:
\quad
Cerdo: diarrea, enterotoxemia, septicemia, disentería, salmonelosis, síndrome de metritis-mastitis-agalaxia, mastitis;
\quad
Rumiantes (vacuno, oveja, cabra): diarrea, septicemia, bronconeumonía, salmonelosis, pasteurelosis, infecciones genitales;
\quad
Caballo: bronconeumonías, enfermedad articular, infecciones puerperales y pospuerperales, salmonelosis;
\quad
Perro y gato: bronconeumonía, diarrea, dermatitis, otitis, infecciones de las vías urinarias, prostatitis;
\quad
Aves (pollo, pavo, codorniz, paloma, pájaros ornamentales y otros): infecciones por E. coli, enfermedades respiratorias crónicas, salmonelosis, pasteurelosis, psitacosis.
Igualmente pueden tratarse enfermedades bacterianas durante la cría y la explotación de peces de consumo y ornamentales ampliándose el espectro antibacteriano más allá de los patógenos previamente mencionados a otros patógenos como, por ejemplo, Pasteurella, Brucella, Campylobacter, Listeria, Erysipelothris, corinebacterias, Borellia, Treponema, Nocardia, Rikettsia, Yersinia.
Los compuestos según la invención de fórmulas (IIa) y (II) forman importantes precursores en la síntesis de compuestos de fórmulas (Ia) y (I).
Otro objeto de la presente invención es la utilización de los compuestos según la invención de fórmulas (Ia) y (I) para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, especialmente de enfermedades infecciosas bacterianas.
Otro objeto de la presente invención es el uso de los compuestos según la invención de fórmulas (Ia) y (I) para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, especialmente de las enfermedades previamente mencionadas.
Otro objeto de la presente invención es el uso de los compuestos según la invención de fórmulas (Ia) y (I) para la preparación de un fármaco para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, especialmente de las enfermedades previamente mencionadas.
Los compuestos según la invención de fórmulas (Ia) y (I) se usan preferiblemente para la preparación de fármacos que son adecuados para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades bacterianas.
Además, se describe un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, especialmente de las enfermedades previamente mencionadas, usando una cantidad antibacterianamente eficaz de los compuestos según la invención de fórmulas (Ia) y (I).
Otro objeto de la presente invención son fármacos que contienen al menos un compuesto según la invención de fórmulas (Ia) y (I) y al menos uno o varios principios activos distintos, especialmente para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades previamente mencionadas. Las combinaciones de principio activo preferidas son compuestos que actúan de forma antibacteriana que tienen otro espectro de acción, especialmente un espectro de acción complementario, y/o son sinérgicos para los compuestos según la invención.
Los compuestos según la invención pueden actuar sistémicamente y/o localmente. Para este fin pueden administrarse de forma adecuada como, por ejemplo, por vía oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica, conjuntiva, ótica o como injerto o implante.
Para estas vías de administración, los compuestos según la invención pueden administrarse en formas de administración adecuadas.
Para la administración por vía oral son adecuadas formas de administración que funcionan según el estado de la técnica que liberan los compuestos según la invención de forma rápida y/o modificada, que contienen los compuestos según la invención en forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta, como por ejemplo comprimidos (comprimidos sin recubrir o recubiertos, por ejemplo con recubrimientos resistentes a los jugos gástricos o que se disuelven de forma retardada o insolubles, que controlan la liberación del compuesto según la invención), comprimidos o películas/obleas que se desintegran rápidamente en la cavidad bucal, películas/liofilizados, cápsulas (por ejemplo cápsulas de gelatina dura o blanda), comprimidos recubiertos de azúcar, gránulos, pellas, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o disoluciones.
La administración parenteral puede producirse evitando una etapa de resorción (por ejemplo, intravenosa, intraarterial, intracárdica, intraespinal o intralumbar) o incluyendo una resorción (por ejemplo, intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea o intraperitoneal). Para la administración parenteral son adecuadas como formas de administración, entre otras, preparaciones para inyección e infusión en forma de disoluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos estériles.
Para las otras vías de administración son adecuadas, por ejemplo, formas farmacéuticas para inhalación (entre otras inhaladores de polvo, nebulizadores), gotas, disoluciones, aerosoles nasales; comprimidos, películas/obleas o cápsulas que van a administrarse por vía lingual, sublingual o bucal, supositorios, preparaciones para el oído o los ojos, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas para agitar), suspensiones lipófilas, pomadas, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos (como por ejemplo parches), leche, pastas, espumas, polvos para extender sobre la piel, implantes o prótesis endovasculares.
Los compuestos según la invención de fórmulas (Ia) y (I) pueden convertirse en las formas de administración citadas. Esto puede producirse de una manera conocida en sí mediante mezclado con coadyuvantes inertes no tóxicos farmacéuticamente adecuados. Entre estos coadyuvantes figuran, entre otros, vehículos (por ejemplo celulosa microcristalina, lactosa, manitol), disolventes (por ejemplo polietilenglicoles líquidos), emulgentes y dispersantes o humectantes (por ejemplo dodecilsulfato de sodio, oleato de polioxisorbitano), aglutinantes (por ejemplo polivinilpirrolidona), polímeros sintéticos y naturales (por ejemplo albúmina), estabilizadores (por ejemplo antioxidantes, como por ejemplo ácido ascórbico), tintes (por ejemplo pigmentos inorgánicos como, por ejemplo, óxidos de hierro) y correctores del sabor y/o el olor.
Otro objeto de la presente invención son fármacos que contienen al menos un compuesto según la invención de fórmulas (Ia) y (I), normalmente junto con uno o varios coadyuvantes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados, así como su uso para los fines anteriormente mencionados.
En general, en la administración por vía intravenosa ha demostrado ser ventajoso administrar cantidades de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal para lograr resultados eficaces, y en la administración por vía oral la dosificación asciende a de aproximadamente 0,01 a 50 mg/kg, preferiblemente de 0,5 a 10 mg/kg de peso corporal.
No obstante, opcionalmente puede ser necesario apartarse de las cantidades mencionadas y concretamente en función del peso corporal, vía de administración, comportamiento individual frente al principio activo, modo de preparación y momento o intervalo en el que o con el que se realiza la administración. Así, en algunos casos puede ser suficiente arreglárselas con menos de la cantidad mínima previamente mencionada, mientras que en otros casos debe superarse el límite superior mencionado. En caso de administración de cantidades más grandes puede ser recomendable distribuirse ésta en varias administraciones individuales durante el día.
Los datos en porcentaje en las siguientes pruebas y ejemplos son, siempre y cuando no se especifique lo contrario, porcentajes en peso; las partes son partes en peso. Las relaciones de disolventes, relaciones de dilución y datos de concentración de disoluciones líquido/líquido se refieren respectivamente al volumen.
A. Ejemplos Abreviaturas
Gen.
general
área
superficie (del pico)
calc.
calculado
BHI
infusión de cerebro y corazón (Brain Heart Infusion)
Boc
terc-butiloxicarbonilo
a
señal ancha (en espectros de RMN)
ej.
ejemplo
d
doblete (en espectros de RMN)
CCF
cromatografía en capa fina
DCI
ionización química directa (en EM)
DCM
diclorometano
DIEA
N,N-diisopropiletilamina
DMSO
dimetilsulfóxido
DMF
N,N-dimetilformamida
d. t.
del teórico
EDC
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (también EDCI)
EDCxHCl
clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
EE
acetato de etilo (éster etílico de ácido acético)
EI
ionización por impacto electrónico (en EM)
ESI
ionización por electropulverización (en EM)
Pf.
punto de fusión
hall.
hallado
sat.
saturado
h
hora
HATU
hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
HOBt
1-hidroxibenzotriazol
HPLC
cromatografía líquida de alta presión, de alta resolución
HR
High Resolution (alta resolución)
a. v.
a vacío
conc.
concentrado
EM-CL
espectroscopía de masas acoplada a cromatografía de líquidos
LDA
diisopropilamida de litio
m
middle (medio) (en espectros de UV e IR)
m
multiplete (en espectros de RMN)
MALDI
desorción/ionización láser asistida por matriz
CIM
concentración inhibitoria mínima
min
minuto/minutos
MRSA
Staphylococcus aureus resistente a meticilina
EM
espectroscopía de masas
NCCLS
Comité Nacional para Estándares de Laboratorio Clínico
neg.
negativa
NMM
N-metilmorfolina
RMN
resonancia magnética nuclear (nuclear magnetic resonance)
p.a.
para análisis
Pd-C
paladio sobre carbón
pos.
positiva
porc.
en porcentaje
cuant.
cuantitativo
RP-HPLC
HPLC en fase inversa
TA
temperatura ambiente
R_{t}
tiempo de retención (en HPLC)
s
strong (fuerte) (en espectros de UV e IR)
s
singlete (en espectros de RMN)
TBTU
tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
TCTU
tetrafluoroborato de O-(1H-6-clorobenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
TFA
ácido trifluoroacético
TFE
2,2,2-trifluoroetanol
THF
tetrahidrofurano
TOF
tiempo de vuelo (time of flight)
UV
ultravioleta
Vis
visible
VRSA
Staphylococcus aureus resistente a vancomicina
w
weak (débil) (en espectros de UV e IR)
Z, Cbz
benciloxicarbonilo
Bibliografía
Para la nomenclatura de los péptidos y ciclodepsipéptidos véanse:
1. A Guide to IUPAC Nomenclature of Organic Compounds (Recommendations 1993), 1993, Blackwell Scientific publications.
2. Nomenclature and symbolism for amino acids and peptides. Recomendaciones 1983. IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature, UK. Biochemical Journal 1984, 219, 345-373. Así como la bibliografía
citada.
3. Para la nomenclatura de derivados de nonadepsipéptidos que están derivatizados en la cadena lateral del aminoácido se usa el sistema de prefijos de la IUPAC para direccionar el sitio de derivatización respectivo (IUPAC, Nomenclature and Symbolism for Amino acids and Peptides, Names and Symbols for Derivatives of Named Peptides, sección 3AA-22, recomendaciones 1983-1992). Así, por ejemplo, la N^{\omega ,6}-acetil-lisobactina designa una lisobactina acetilada en el aminoácido 6 (calculado a partir del extremo N del depsipéptido, es decir, en este caso D-arg) especialmente en el átomo de nitrógeno terminal. Análogamente, la O^{3,11}-metil-lisobactina designa un derivado metilado en el aminoácido 11 (Ser) en el átomo de oxígeno de la cadena lateral (O^{3}).
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Procedimientos generales de EM-CL, EM-HR, HPLC y cromatografía en gel
Procedimiento 1 (HPLC): tipo de instrumento HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; columna: Zorbax Eclipse XBD-C8 (Agilent), 150 mm x 4,6 mm, 5 \mum; eluyente A: 5 ml de HClO_{4}/l de agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1 min 10% de B, 1-4 min 10-90% de B, 4-5 min 90% de B; flujo: 2,0 ml/min; horno: 30ºC; detección UV: 210 y 254 nm.
Procedimiento 2 (HPLC): columna: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3,5 \mum; eluyente A: 5 ml de HClO_{4}/l de agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0 min 2% de B, 0,5 min 2% de B, 4,5 min 90% de B, 9 min 90% de B; flujo: 0,75 ml/min; horno: 30ºC; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 3 (EM-CL): tipo de instrumento EM: Micromass ZQ; tipo de instrumento HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; columna: Phenomenex Synergi 2 \mu Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 90% de A \rightarrow 2,5 min 30% de A \rightarrow 3,0 min 5% de A \rightarrow 4,5 min 5% de A; flujo: 0,0 min 1 ml/min, 2,5 min/3,0 min/4,5 min, 2 ml/min; horno: 50ºC; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 4 (HPLC): columna: Kromasil RP-18, 250 mm x 4 mm, 5 \mum; eluyente A: 5 ml de HClO_{4}/l de agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0 min 5% de B, 10 min 95% de B; flujo: 1 ml/min; horno: 40ºC; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 5 (HPLC): columna: Kromasil RP-18, 250 mm x 4 mm, 5 \mum; eluyente A: 2 ml de HClO_{4}/l de agua; eluyente B: acetonitrilo; isocráticamente: 45% de B, 55% de A; flujo: 1 ml/min; horno: 40ºC; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 6 (HPLC preparativa): instrumento: Gilson Abimed HPLC; sistema de bombeo binario; columna: Nucleodur C_{18} Gravity, empresa Macherey-Nagel, 5 \mum; 250 mm \times 21 mm; eluyente A: agua/ácido trifluoroacético al 0,05-0,1%, eluyente B: acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0,05-0,1%; gradiente: 0-8 min 5% de B, 8-40 min 5-60% de B, 40-60 min 60% de B, 60-75 min 60-100% de B, 75-80 min 100% de B, a continuación regeneración de la columna de cromatografía; flujo: 7-15 ml/min; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 7 (HPLC preparativa): instrumento: Gilson Abimed HPLC; sistema de bombeo binario; columna: Kromasil-100A C_{18}, 5 \mum; 250 mm x 30 mm; eluyente A: agua/TFA al 0,05-0,5%, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-5 min 5% de B, 5,01-10 min 10% de B, 10,01-20 min 40% de B, 20,01-27 min 50% de B, 27,01-40 min 60% de B, 40,01-45 min 90% de B, 45,01-60 min 100% de B; flujo: 15-60 ml/min; detector UV 210 nm.
Procedimiento 8 (HPLC preparativa): instrumento: Gilson Abimed HPLC; sistema de bombeo binario; columna: Kromasil-100A C_{18}, 5 \mum; 250 mm x 30 mm; eluyente A: agua/ácido trifluoroacético al 0,05-0,5%, eluyente B: acetonitrilo; 0-10 min 10% de B, rampa, 10,01-55 min 100% de B; flujo: 30 ml/min; detector UV 210 nm.
Procedimiento 9 (cromatografía en gel Sephadex LH-20): la cromatografía en gel se realiza sin presión en Sephadex LH-20 (empresa Pharmacia). Se fracciona según la actividad UV (detector UV para 210 nm, empresa Knauer) (colector de fracciones ISCO Foxy 200). Dimensiones de la columna: 60 x 21 cm (escala de 2500-5000 \mumol); 50 x 10 cm (escala de 500-2500 \mumol); 30 x 5 cm (escala de 250-500 \mumol); 25 x 4 cm (escala de 50-250 \mumol); 40 x 2 cm (escala de 5-50 \mumol).
Procedimiento 10 (EM-CL): tipo de instrumento EM: Micromass ZQ; tipo de instrumento HPLC: Waters Alliance 2795/HP 1100; columna: Phenomenex Synergi 2 \mu Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 90% de A \rightarrow 2,5 min 30% de A \rightarrow 3,0 min 5% de A \rightarrow 4,5 min 5% de A; flujo: 0,0 min 1 ml/min, 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; horno: 50ºC; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 11 (EM-TOF-HR): los espectros de EM-TOF-HR-ESI+ se registran con un instrumento Micromass LCT (tensión del capilar: 3,2 KV, tensión del cono: 42 V, temperatura de la fuente: 120ºC, temperatura de desolvatación: 280ºC). Para esto se usa una bomba de jeringa (empresa Harvard Apparatus) para la introducción de muestras. Como patrón sirve leucina-encefalina (Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu).
Procedimiento 12 (HPLC): columna: Gilson Abimed HPLC; sistema de bombeo binario Varian; Phenomenex Luna C18 5 \mu 250 mm x 20 mm; flujo: 25 ml/min; horno: TA; detección UV: 210 nm; eluyente A: agua/TFA al 0,2%, eluyente B: acetonitrilo; isocráticamente 50% de B.
Procedimiento 13 (HPLC): columna: Gilson Abimed HPLC; sistema de bombeo binario Varian; Kromasil 100 C18 5 \mu 250 mm x 20 mm; flujo: 25 ml/min; horno: TA; detección UV: 210 nm; eluyente A: agua/TFA al 0,2%, eluyente B: acetonitrilo; isocráticamente 65% de B.
Procedimiento 14 (HPLC analítica): tipo de instrumento HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; columna: Phenomenex Synergi 2 \mu Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 90% de A \rightarrow 2,5 min 30% de A \rightarrow 3,0 min 5% de A \rightarrow 4,5 min 5% de A; flujo: 0,0 min 1 ml/min, 2,5 min/3,0 min/4,5 min, 2 ml/min; horno: 50ºC; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 15 (HPLC analítica): tipo de instrumento HPLC: HP 1050 Series; UV DAD; columna: Zorbax 300 mSB-C18 3,5 \mu, 4,6 mm \times 150 mm; eluyente A: 1 l de agua + ácido trifluoroacético al 0,1%, eluyente B: 400 ml de acetonitrilo/600 ml de agua + ácido trifluoroacético al 0,1%; gradiente: 0,0 min 100% de A, 1,3 min 10% de B, 18,0 min 80% de B, 20,0 min 80% de B, 21,0 min 100% de B, 25,0 min 100% de B, 26,0 min 0% de B, 30,0 min 0% de B. Flujo: 1 ml/min; horno: 40ºC; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 16 (HPLC analítica): tipo de instrumento HPLC: HP 1050 Series; UV DAD; columna: Zorbax 300 mSB-C18 3,5 \mu, 4,6 mm \times 150 mm; eluyente A: 1 l de agua + ácido trifluoroacético al 0,1%, eluyente B: 400 ml de acetonitrilo/600 ml de agua + ácido trifluoroacético al 0,1%; gradiente: 0,0 min 100% de A, 2,0 min 10% de B, 50,0 min 80% de B, 52,0 min 100% de B, 55,0 min 100% de A, 60,0 min 100% de A. Flujo: 1 ml/min; horno: 40ºC; detección UV: 210 nm.
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Procedimientos generales de trabajo
Procedimiento general de trabajo 1 (disociación de grupos protectores Boc con TFA)
El compuesto protegido con Boc (2-15 \mumol) se suspende en diclorometano (1 ml) y a continuación se mezcla bajo atmósfera de gas protector argón con ácido trifluoroacético (3 ml) en diclorometano (10 ml) y se agita a TA hasta que el cromatograma de HPLC muestra la conversión completa (por ejemplo, procedimiento 14). Entonces, el disolvente se separa por destilación a vacío no debiendo subir la temperatura del baño por encima de 30ºC. El producto bruto se suspende en tolueno, se concentra de nuevo en el rotavapor y se seca a alto vacío. Este procedimiento se repite varias veces (2-5 \times).
Procedimiento general de trabajo 2 (escisión hidrogenolítica de ésteres/escisión de carbamidas)
El éster bencílico peptídico (1-15 \mumol) se disuelve en dioxano (2 ml) y ácido trifluoroacético acuoso al 0,1% (3 ml) y se mezcla bajo atmósfera de gas protector argón con 10% de paladio-carbón (10% en mol). A TA y presión normal se hidrogena hasta que la HPLC analítica (por ejemplo, procedimiento 14) muestra la conversión completa (aproximadamente 30 min). La mezcla de reacción se filtra (por ejemplo, por un filtro de jeringa, Kieselgur, Celite®) y se purifica finamente mediante la RP-HPLC preparativa.
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Procedimiento general de trabajo 3 (acoplamiento de amidas)
A una disolución del ciclopéptido de ácido carboxílico (1,0 equivalentes) y de la amina (5-15 equivalentes) en DMF seca (5-30 \mumol/ml) se añade inicialmente a 0ºC bajo atmósfera de gas protector argón HATU (5-15 equivalentes) y a continuación NMM (5-20 equivalentes). La mezcla de reacción se calienta lentamente hasta TA y a esta temperatura se agita posteriormente hasta que muestra una conversión completa. La mezcla de reacción se concentra por evaporación a alto vacío y se purifica cromatográficamente.
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Compuestos de partida
Ejemplo 1A
Bis-trifluoroacetato de D-leucil-N^{1}-{(3S,6S,12S,15S,18R,21S,24S,27S,28R)-6-[(1S)-2-amino-1-hidroxi-2-oxoetil]-18-(3-{[amino(imino)metil]amino}propil)-12-[(1S)-1-hidroxietil]-3-(hidroximetil)-24-[(1R)-1-hidroxi-2-metilpropil]-21-isobutil-15-[(1S)-1-metilpropil]-2,5,8,11,14,17,20,23,26-nonaoxo-28-fenil-1-oxa-4,7,10,13,16,19,22,25-octaazaci- clooctacosan-27-il}-L-leucinamida (lisobactina)
11
Fermentación Medio de cultivo
\quad
YM: agar de levadura-malta: D-glucosa (4 g/l), extracto de levadura (4 g/l), extracto de malta (10 g/l), 1 litro de agua con Lewatit. Antes de la esterilización (20 minutos a 121ºC) se ajusta el pH a 7,2.
\quad
HPM: manitol (5,4 g/l), extracto de levadura (5 g/l), peptona de carne (3 g/l).
\quad
Conserva de trabajo: la cepa liofilizada (ATCC 53042) se cultiva en 50 ml de medio YM.
\quad
Fermentación en matraz: se inoculan 150 ml de medio YM o 100 ml de medio HPM en un matraz Erlenmeyer de 1 l con 2 ml de la conserva de trabajo y se dejan crecer durante 30-48 horas a 28ºC en un agitador a 240 rpm.
\quad
Fermentación de 30 l: 300 ml de la fermentación en matraz (medio HPM) se usan para inocular una disolución de medio nutriente de 30 l estéril (1 ml de Antifoam SAG 5693/1). Este cultivo se deja crecer durante 21 horas a 28ºC, 300 rpm y una aireación con aire estéril de 0,3 vvm. El pH se mantiene constante con ácido clorhídrico 1 M a pH = 7,2. En total, durante el tiempo de cultivo se añaden 880 ml de ácido clorhídrico 1 M.
\quad
Cultivo principal (200 l): se inoculan 15 x 150 ml de medio YM en matraces Erlenmeyer de 1 l con 2 ml de la conserva de trabajo y se dejan crecer a 28ºC durante 48 horas y 240 rpm en el agitador. 2250 ml de este cultivo se usan para inocular una disolución de medio nutriente de 200 l estéril (YM) (1 ml de Antifoam SAG 5693/l) y se dejan crecer durante 18,5 horas a 28ºC, 150 rpm y una aireación con aire estéril de 0,3 vvm.
Para controlar el desarrollo de la fermentación, cada hora se sacan muestras (50 ml). 2 ml de este caldo de cultivo se mezclan con 1 ml de metanol (ácido trifluoroacético al 0,5%) y se filtran a través de un filtro de 0,45 \mum. 30 \mul de esta suspensión se analizan mediante HPLC (procedimiento 1 y procedimiento 2).
Después de 18,5 horas, el caldo de cultivo del cultivo principal se separa a 17000 rpm en sobrenadante y sedimento.
Aislamiento
El sobrenadante (183 l) se ajusta a pH 6,5-7 con ácido trifluoroacético concentrado o solución cáustica y se aplica a una columna Lewapol (OC 1064, contenido de 60 l). A continuación se eluye con agua pura, agua/metanol 1:1 y a continuación con metanol puro (con ácido trifluoroacético al 0,1%). Esta fase orgánica se concentra a vacío hasta dar un resto acuoso restante de 11,5 l.
La fase acuosa restante se une a gel de sílice C_{18} y se separa (MPLC, Biotage Flash 75, 75 x 30 cm, KP-C18-WP, 15-20 \mum, flujo: 30 ml; eluyente: acetonitrilo/agua con ácido trifluoroacético al 0,1%; gradiente: 10%, 15% y 40% de acetonitrilo). La fase de 40% de acetonitrilo, que contiene la cantidad principal del ejemplo 1A, se concentra a vacío y a continuación se liofiliza (aproximadamente 13 g). Esta mezcla de sólidos se separa inicialmente en porciones de 1,2 g en una HPLC preparativa (procedimiento 3), a continuación mediante filtración en gel en Sephadex LH-20 (5 x 70 cm, acetonitrilo/agua 1:1, respectivamente con ácido trifluoroacético al 0,05%) y otra HPLC preparativa (procedimiento 4).
Este proceso proporciona 2250 mg del ejemplo 1A.
El sedimento se recoge en 4 l de acetona/agua 4:1, se mezcla con 2 kg de Celite, se ajusta a pH = 6 con ácido trifluoroacético, se agita y se centrifuga. El disolvente se concentra a vacío y el residuo se liofiliza. El liofilizado obtenido (89,9 g) se recoge en metanol, se filtra, se concentra y se separa en gel de sílice (procedimiento 5). El ejemplo 1A se purifica después mediante filtración en gel (Sephadex LH-20, 5 x 68 cm, agua/acetonitrilo 9:1 (con ácido trifluoroacético al 0,05%), flujo: 2,7 ml/min. Tamaño de fracciones 13,5 ml) para dar la sustancia pura.
Este proceso proporciona 447 mg del ejemplo 1A.
HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 6,19 min
EM (ESIpos): m/z = 1277 (M+H)^{+}
RMN ^{1}H (500,13 MHz, d_{6}-DMSO): \delta = 0,75 (d, 3H), 0,78 (d, 6H), 0,80 (t, 3H), 0,82 (d, 3H), 0,90 (d, 3H), 0,91 (d, 3H), 0,92 (d, 3H), 0,95 (d, 3H), 0,96 (d, 3H), 1,05 (m, 1H), 1,19 (d, 3H), 1,25 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 1,51 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,53 (dd, 1H), 3,64 (m, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,68 (dd, 1H), 3,73 (m, 2H), 4,00 (dd, 1H), 4,02 (a, 1H), 4,13 (a, 1H), 4,32 (dd, 1H), 4,39 (t, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,75 (dd, 1H), 5,19 (t, 1H), 5,29 (d, 1H), 5,30 (a, 1H), 5,58 (m, 2H), 6,68 (m, 3H), 6,89 (d, 1H), 6,93 (m, 3H), 6,94 (a, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,12 (a, 1H), 7,20 (a, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 8,32 (a, 1H), 9,18 (a, 1H), 9,20 (m, 2H), 9,50
(a, 1H).
RMN ^{13}C (125,77 MHz, d_{6}-DMSO): \delta = 10,3, 15,3, 19,0, 19,2, 19,6, 20,0, 20,9, 22,0, 22,4, 23,0, 23,2, 24,3, 24,4, 25,0, 25,4, 26,0, 27,8, 30,9, 35,4, 39,5, 40,8, 40,9, 41,6, 44,1, 51,5, 52,7, 55,9, 56,2, 56,4, 57,9, 58,8, 60,2, 61,1, 62,6, 70,1, 71,6, 71,7, 75,5, 128,1, 128,6, 136,7, 156,8, 168,2, 170,1, 170,4, 171,2, 171,5, 171,9, 172,2, 172,4, 173,7.
La asignación de las señales se realizó según la asignación descrita en la bibliografía (T. Kato, H. Hinoo, Y. Terui, J. Antibiot., 1988, 61, 719-725).
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Ejemplo 2A
Bis-trifluoroacetato de D-Leucil-L-leucil-[(3R)-3-hidroxi-L-fenilalanil]-[(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-[(3S)-3-hidroxi-L-aspartil]-L-serin-C^{1,11}-O^{3,3}-lactona, bis-trifluoroacetato de [10-{(3S)-3-hidroxi-L-aspartat}]lisobactina (bis-trifluoroacetato de ácido lisobactínico) 
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12 
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Una suspensión de bis-trifluoroacetato de lisobactina (ejemplo 1A, 30,0 mg, 19,94 \mumol) en dioxano/10% de agua (1,5 ml) se mezcla con ácido clorhídrico 6 N (6 ml) y se hace reaccionar completamente en 2 días con agitación a TA. La reacción se somete a controles continuos de HPLC. Para el procesamiento, el disolvente se elimina en el rotavapor a 30ºC de temperatura del baño y el residuo se purifica mediante RP-HPLC preparativa (procedimiento 6) a TA. Se obtienen 21 mg (76% d. t.) de producto.
HPLC (procedimiento 16) R_{t} = 37,46 min
EM-CL (procedimiento 10): R_{t} = 1,60 min; EM (ESlpos): m/z (%) = 1277 (5) [M+H]^{+}, 639 (100) [M + 2H]^{2+}; EM (ESIneg): m/z (%) = 1275 (60) [M - H]^{-}, 637 (100) [M - 2H]^{2-}.
EM-HR-TOF (procedimiento 11): C_{58}H_{97}N_{14}O_{18} [M + H]^{+} hallado 1277,7104, calculado 1277,7100.
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Ejemplo 3A Trifluoroacetato de N^{2,1}-(benciloxicarbonil)-D-leucil-L-leucil-[(3R)-3-hidroxi-L-fenilalanil]-[(3R)-3-hidroxi-L-leu- cil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-[(3S)-3-hidroxi-L-aspartil]-L-serin-C^{1,11}-O^{3,3}-lactona (trifluoroacetato de ácido N^{2,1}-(benciloxicarbonil)-lisobactínico) 
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13 
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El bis-trifluoroacetato de ácido lisobactínico (ejemplo 2A, 200,0 mg, 0,13 \mumol) se disuelve en una mezcla de THF (30 ml) y DMF (5 ml), luego se añaden N-(benzoiloxi-carboniloxi)succinimida (99,3 mg, 0,40 mmol) y NMM (39 \mul, 36,3 mg, 0,36 mmol) a 0ºC. La reacción se calienta hasta TA. Se agita durante la noche y en esto se observa la conversión completa. El disolvente se elimina en el rotavapor a 30ºC de temperatura del baño y se purifica mediante RP-HPLC preparativa (procedimiento 8). Después de la liofilización se obtienen 99,0 mg (49% d. t.) del compuesto del título.
HPLC (procedimiento 15) R_{t} = 18,75 min
EM-CL (procedimiento 10): R_{t} = 2,27 min; EM (ESIpos): m/z (%) = 1411 (37) [M + H]^{+}, 706 (100) [M + 2H]^{2+}; EM (ESIneg): m/z (%) = 1410 (100) [M - H]^{-}, 704 (40) [M-2H]^{2-}.
EM-HR-TOF (procedimiento 11): C_{66}H_{103}N_{14}O_{20} [M + H]^{+} hallado 1411,7493, calculado 1411,7468.
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Ejemplo 4A Trifluoroacetato de N^{2,1}-(terc-butoxicarbonil)-D-leucil-L-leucil-[(3R)-3-hidroxi-L-fenilalanil]-[(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-[(3S)-3-hidroxi-L-aspartil]-L-serin-C^{1,11}-O^{3,3}-lactona (trifluoroacetato de ácido N^{2,1}-(terc-butoxicarbonil)-lisobactínico) 
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14 
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Bajo atmósfera de gas protector argón se disuelve bis-trifluoroacetato de ácido lisobactínico (ejemplo 2A, 200,0 mg, 0,13 mmol) en una mezcla de dioxano (22,4 ml), tampón a pH 6 (11,2 ml, empresa Riedel de Haën, con fungicida) y tampón de fosfato a pH 7 (11,2 ml, empresa Dr. Lang, LCX021). A continuación se añaden sucesivamente a 0ºC dicarbonato de di-terc-butilo (34,8 mg, 0,16 mmol, 1,2 equivalentes) y N,N-diisopropiletilamina (28 \mul, 20,6 mg, 0,16 mmol, 1,2 equivalentes) y se agita durante la noche a TA. Después de otra adición de dicarbonato de di-terc-butilo (29,0 mg, 0,13 mmol, 1 equivalente) y N,N-diisopropiletilamina (14 \mul, 10,3 mg, 0,08 mmol, 0,6 equivalentes) a TA y agitación de tres horas a TA se consigue una conversión completa. Para el procesamiento, la disolución de reacción se añade directamente a la RP-HPLC preparativa (procedimiento 7). Se obtienen 147,9 mg (75% d. t.) del compuesto del título.
HPLC (procedimiento 15) R_{t} = 23,10 min
EM-CL (procedimiento 10): R_{t} = 2,28 min; EM (ESIpos): m/z (%) = 1378 (34) [M + H]^{+}, 639 (100); EM (ESIneg): m/z (%) = 1376 (73) [M - H]^{-}, 688 (100) [M - 2H]^{2-}.
\newpage
Ejemplo 5A Bis-trifluoroacetato de N^{2,1}-[benciloxicarbonil)]-N^{4,10}-(2-morfolin-4-iletil)-D-leucil-L-leucil-[(3R)-3-hidroxi-L-fenil- alanil]-[(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-[(3S)-3-hidroxi-L-asparaginil]-L-serin-C^{1,11}-O^{3,3}-lactona (bis-trifluoroacetato de N^{2,1}-[benciloxicarbonil]-N^{4,10}-(2-morfolin-4-iletil)-lisobactina) 
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15 
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Según el procedimiento de trabajo 3, se hacen reaccionar el ciclopéptido (ejemplo 3A, 4,0 mg, 2,62 \mumol), N-(2-aminoetil)morfolina (3 \mul, 3,4 mg, 26,2 \mumol, 10 equivalentes) y HATU (11,7 mg, 31,46 \mumol, 12 equivalentes) en DMF (500 \mul) durante la noche para dar la amida a TA. Según HPLC preparativa (procedimiento 6) se obtienen 3,0 mg (65% d. t.) del compuesto del título.
HPLC (procedimiento 15): R_{t} = 22,06 min
EM-CL (procedimiento 10): R_{t} = 1,88 min; EM (ESIpos.): m/z (%) = 763 (100) [M + 2H]^{2+}; ESIneg: m/z (%) = 1522 (50) [M - H]^{-}, 761 (100) [M - 2H]^{2-}.
EM-HR-TOF (procedimiento 11): C_{72}H_{115}N_{16}O_{20} calculado 1523,8469, hallado 1523,8517 [M + H]^{+}.
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Ejemplo 6A Trifluoroacetato de N^{2,1}-[benciloxicarbonil]-N^{4,10}-(2-hidroxietil)-D-leucil-L-leucil-[(3R)-3-hidroxi-L-fenilalanil]- [(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-[(3S)-3-hidroxi-L-asparaginil]-L-serin- C^{1,11}-O^{3,3}-lactona (trifluoroacetato de N^{2,1}-[benciloxicarbonil]-N^{4,10}-(2-hidroxietil)-lisobactina) 
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16 
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Según el procedimiento de trabajo 3, se hacen reaccionar el ciclopéptido (ejemplo 3A, 20,0 mg, 13,11 \mumol), etanolamina (11 pl, 11,2 mg, 183,53 \mumol, 14 equivalentes), HATU (39,9 mg, 104,88 \mumol, 8 equivalentes) y NMM (12 \mul, 10,8 mg, 104,88 \mumol, 8 equivalentes) en DMF (500 \mul) durante la noche para dar la amida a TA. Según HPLC preparativa (procedimiento 6) se obtienen 15,7 mg (76% d. t.) del compuesto del título.
HPLC (procedimiento 15): R_{t} = 21,82 min
EM-CL (procedimiento 10): R_{t} = 2,07 min; EM (ESIpos.): m/z (%) = 1455 (35) [M + H]^{+}; 728 (100) [M + 2H]^{2+}, ESIneg: m/z (%) = 1523 (60) [M - H]^{-}, 726 (12) [M - 2H]^{2-}, 672 (100).
EM-HR-TOF (procedimiento 11): C_{68}H_{108}N_{15}O_{20} calculado 1454,7890, hallado 1454,7860 [M + H]^{+}.
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Ejemplo 7A Trifluoroacetato de N^{2,1}-[benciloxicarbonil]-N^{4,10}-metil-D-leucil-L-leucil-[(3R)-3-hidroxi-L-fenilalanil]-[(3R)-3-hi- droxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-[(3S)-3-hidroxi-L-asparaginil]-L-serin-C^{1,11}-O^{3,3}- lactona (trifluoroacetato de N^{2,1}-[benciloxicarbonil]-N^{4,10}-metil-lisobactina) 
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17 
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Según el procedimiento de trabajo 3, se hacen reaccionar el ciclopéptido (ejemplo 3A, 20,0 mg, 13,11 \mumol) y el clorhidrato de metilamina (4,4 mg, 65,55 \mumol, 5 equivalentes) con ayuda de HATU (15,0 mg, 39,33 \mumol, 3 equivalentes) y NMM (20 \mul, 18,56 mg, 183,54 \mumol, 14 equivalentes) en DMF (500 \mul) en el plazo de 3 días a 4ºC para dar la amida. Según HPLC preparativa (procedimiento 6), se obtienen 17,0 mg (84% d. t.) del compuesto del título.
HPLC (procedimiento 15): R_{t} = 21,26 min
EM-CL (procedimiento 10): R_{t} = 2,07 min; EM (ESIpos.): m/z (%) = 1425 (35) [M + H]^{+}, 713 (100) [M + 2H]^{2+}; ESIneg: m/z (%) = 1524 (100) [M - H]^{-}, 711 (85) [M - 2H]^{2-}.
EM-HR-TOF (procedimiento 11): C_{67}H_{105}N_{15}O_{19} calculado 1424,7824, hallado 1424,7830 [M + H]^{+}.
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Ejemplo 8A Bis-trifluoroacetato de N^{2,1}-[benciloxicarbonil]-N^{4,10}-(3-morfolin-4-il-propil)-D-leucil-L-leucil-[(3R)-3-hidroxi-L-fe- nilalanil]-[(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-[(3S)-3-hidroxi-L-asparaginil]-L-serin-C^{1,11}-O^{3,3}-lactona (bis-trifluoroacetato de N^{2,1}-[benciloxicarbonil]-N^{4,10}-(3-morfolin-4-il-propil)-lisobactina) 
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18 
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Según el procedimiento de trabajo 3, se hacen reaccionar el ciclopéptido (ejemplo 3A, 13,0 mg, 8,52 \mumol), 3-(morfolin-4-il)propilamina (20 \mul, 17,2 mg, 119,28 \mumol, 14 equivalentes), HATU (25,9 mg, 68,16 \mumol, 8 equivalentes) y NMM (7 \mul, 6,9 mg, 68,16 \mumol, 8 equivalentes) en DMF (500 \mul) en el plazo de 3 días a 4ºC para dar la amida. Según HPLC preparativa (procedimiento 6) se obtienen 12,0 mg (80% d. t.) del compuesto del título.
HPLC (procedimiento 15): R_{t} = 22,15 min
EM-CL (procedimiento 10): R_{t} = 2,07 min; EM (ESIpos.): m/z (%) = 770 (100) [M + 2H]^{2+}; ESIneg: m/z (%) = 1537 (100) [M - H]^{-}, 768 (75) [M - 2H]^{2-}.
EM-HR-TOF (procedimiento 11): C_{73}H_{117}N_{16}O_{20} calculado 1537,8625, hallado 1537,8623 [M + H]^{+}.
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Ejemplo 9A Bis-trifluoroacetato de N^{2,1}-[benciloxicarbonil]-N^{4,10}-(piridin-3-il-metil)-D-leucil-L-leucil-[(3R)-3-hidroxi-L-fenilala- nil]-[(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-[(3S)-3-hidroxi-L-asparaginil]-L-se- rin-C^{1,11}-O^{3,3}-lactona (bis-trifluoroacetato de N^{2,1}-[benciloxicarbonil]-N^{4,10}-(piridin-3-il-metil)-lisobactina) 
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Según el procedimiento de trabajo 3, se hacen reaccionar el ciclopéptido (ejemplo 3A, 20,0 mg, 13,11 \mumol), 3-picolilamina (19,5 mg, 183,5 \mumol, 14 equivalentes), HATU (39,9 mg, 104,88 \mumol, 8 equivalentes) y NMM (12 \mul, 10,6 mg, 104,88 \mumol, 8 equivalentes) en DMF (500 \mul) a TA durante la noche para dar la amida. Según HPLC preparativa (procedimiento 6) se obtienen 17,0 mg (84% d. t.) del compuesto del título.
HPLC (procedimiento 14): R_{t} = 2,11 min
EM-CL (procedimiento 10): R_{t} = 1,95 min; EM (ESIpos.): m/z (%) = 1503 (5) [M + H]^{+}, 751 (100) [M + 2H]^{2+}; ESIneg: m/z (%) = 1500 (84) [M - H]^{-}, 750 (30) [M - 2H]^{2-}, 695 (100).
EM-HR-TOF (procedimiento 11): C_{72}H_{107}N_{15}O_{20} calculado 1501,7812, hallado 1501,7819 [M + H]^{+}.
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Ejemplo 10A Trifluoroacetato de N^{2,1}-[benciloxicarbonil]-N^{4,10}-bencil-D-leucil-L-leucil-[(3R)-3-hidroxi-L-fenilalanil]-[(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonilglicil-[(3S)-3-hidroxi-L-asparaginil]-L-serin-C^{1,11}-O^{3,3}-lactona (trifluoroacetato de N^{2,1}-[benciloxicarbonil]-N^{4,10}-bencil-lisobactina) 
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Según el procedimiento de trabajo 3, se hacen reaccionar el ciclopéptido (ejemplo 3A, 20,0 mg, 13,11 \mumol), bencilamina (20 \mul, 19,7 mg, 183,54 \mumol, 14 equivalentes), HATU (39,9 mg, 104,88 \mumol, 8 equivalentes) y NMM (12 \mul, 10,6 mg, 104,88 \mumol, 8 equivalentes) en DMF (500 \mul) a TA durante la noche para dar la amida. Según HPLC preparativa (procedimiento 6) se obtienen 17,6 mg (83% d. t.) del compuesto del título.
HPLC (procedimiento 15): R_{t} = 23,21 min
EM-CL (procedimiento 10): R_{t} = 2,14 min; EM (ESIpos.): m/z (%) = 1502 (32) [M + H]^{+}, 751 (100) [M + 2H]^{2+}; ESIneg: m/z (%) = 1500 (75) [M - H]^{-}, 749 (20) [M - 2H]^{2-}, 695 (100).
EM-HR-TOF (procedimiento 11): C_{73}H_{110}N_{15}O_{19} calculado 1500,8097, hallado 1500,8131 [M + H]^{+}.
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Ejemplo 11A Trifluoroacetato de N^{2,1}-(terc-butoxicarbonil)-N^{4,10},N^{4,10}-dimetil-D-leucil-L-leucil-[(3R)-3-hidroxi-L-fenilalanil]- [(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonilglicil-[(3S)-3-hidroxi-L-asparaginil]-L-serin- C^{1,11}-O^{3,3}-lactona (trifluoroacetato de N^{2,1}-(terc-butoxicarbonil)-N^{4,10},N^{4,10}-dimetil-lisobactina) 
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Según el procedimiento de trabajo 3, se hacen reaccionar el ciclopéptido (ejemplo 4A, 20,0 mg, 13,41 \mumol) y una disolución 2 M de dimetilamina (67 \mul, 6,0 mg, 134,10 \mumol, 10 equivalentes) en THF con ayuda de HATU (25,5 mg, 67,05 \mumol, 5 equivalentes) y NMM (12 \mul, 10,6 mg, 107,28 \mumol, 8 equivalentes) en DMF (500 \mul) a 0ºC durante la noche para dar la amida. Después de una separación mediante HPLC preparativa (procedimiento 6) se obtienen 8,5 mg (42% d. t.) del compuesto del título.
HPLC (procedimiento 15): R_{t} = 23,89 min
EM-CL (procedimiento 10): R_{t} = 2,26 min; EM (ESIpos.): m/z (%) = 1405 (9) [M + H]^{+}, 753 (100) [M + 2H]^{2+}; ESIneg: m/z (%) = 1403 (100) [M - H]^{-}.
EM-HR-TOF (procedimiento 11): C_{65}H_{110}N_{15}O_{19} calculado 1404,8097, hallado 1404,8094 [M + H]^{+}.
\newpage
Ejemplo 12A Trifluoroacetato de N^{2,1}-(terc-butoxicarbonil)-N^{4,10}-[2-(benciloxi)-2-oxoetil]-D-leucil-L-leucil-[(3R)-3-hidroxi-L-fe- nilalanil]-[(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-[(3S)-3-hidroxi-L-\beta-asparagi- nil]-L-serin-C^{1,11}-O^{3,3}-lactona (trifluoroacetato de N^{2,1}-(terc-butoxicarbonil)-N^{4,10}-[2-(benciloxi)-2-oxoetil]-lisobactina) 
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Según el procedimiento de trabajo 3, se hacen reaccionar el ciclopéptido (ejemplo 4A, 20,0 mg, 13,41 \mumol), clorhidrato de éster glicinbencílico (21,6 mg, 107,28 \mumol, 8 equivalentes), HATU (25,5 mg, 67,05 \mumol, 5 equivalentes) y NMM (29 \mul, 27,1 mg, 268,2 \mumol, 20 equivalentes) en DMF (500 \mul) a TA durante la noche para dar la amida. Después de la purificación cromatográfica (procedimiento 6) se obtienen 21,5 mg (98% d. t.) del compuesto del
título.
HPLC (procedimiento 15): R_{t} = 23,60 min
EM-CL (procedimiento 10): R_{t} = 2,32 min; EM (ESIpos.): m/z (%) = 1525 (40) [M + H]^{+}, 763 (38) [M + 2H]^{2+}, 713 (100); ESIneg: m/z = 1523 (60) [M - H]^{-}, 761 (100) [M - 2H]^{2-}.
EM-HR-TOF (procedimiento 11): C_{72}H_{114}N_{15}O_{21} calculado 1524,8309, hallado 1524,8311 [M + H]^{+}.
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Ejemplo 13A Trifluoroacetato de N^{2,1}-(terc-butoxicarbonil)-N^{4,10}-(2-{[benciloxicarbonil]amino}etil)-D-leucil-L-leucil-[(3R)-3-hi- droxi-L-fenilalanil]-[(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-[(3S)-3-hidroxi-L-asparaginil]-L-serin-C^{1,11}-O^{3,3}-lactona (trifluoroacetato de N^{2,1}-(terc-butoxicarbonil)-N^{4,10}-(2-{[benciloxicarbonil]amino}etil)-lisobactina) 
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Según el procedimiento de trabajo 3, se hacen reaccionar el ciclopéptido (ejemplo 4A, 40,0 mg, 26,82 \mumol), clorhidrato de carbamato de bencil(2-aminoetilo) (49,5 mg, 214,53 \mumol, 8 equivalentes) con ayuda de HATU (50,982 mg, 134,08 \mumol, 5 equivalentes) y NMM (59 \mul, 54,2 mg, 536,31 \mumol, 20 equivalentes) en DMF (500 \mul) a TA durante la noche para dar la amida. Después de una purificación cromatográfica (procedimiento 6) se obtienen 40,2 mg (90% d. t.) del compuesto del título.
HPLC (procedimiento 15): R_{t} = 23,64 min
EM-CL (procedimiento 10): R_{t} = 2,30 min; EM (ESIpos.): m/z (%) = 1554 (100) [M + H]^{+}, 777 (53) [M + 2H]^{2+}; ESIneg: m/z (%) = 1552 (19) [M - H]^{-}, 775 (100) [M - 2H]^{2-}.
EM-HR-TOF (procedimiento 11): C_{73}H_{117}N_{16}O_{21} calculado 1553,8574, hallado 1553,8595 [M + H]^{+}.
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Ejemplo 14A Trifluoroacetato de N^{4,10}-(2-amino-2-oxoetil)-N^{2,1}-(terc-butoxicarbonil)-D-leucil-L-leucil-[(3R)-3-hidroxi-L-fenil- alanil]-[(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-[(3S)-3-hidroxi-L-asparaginil]-L-serin-C^{1,11}-O^{3,3}-lactona (trifluoroacetato de N^{4,10}-(2-amino-2-oxoetil)-N^{2,1}-(terc-butoxicarbonil)-lisobactina) 
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Según el procedimiento de trabajo 3, se hacen reaccionar el ciclopéptido (ejemplo 4A, 20,0 mg, 13,41 \mumol) y clorhidrato de glicinamina (11,9 mg, 107,28 \mumol, 8 equivalentes) con ayuda de HATU (25,5 mg, 67,05 \mumol, 5 equivalentes) y NMM (29 \mul, 10,6 mg, 268,20 \mumol, 20 equivalentes) en DMF (500 \mul) a TA durante la noche para dar la amida. Después de una purificación cromatográfica (procedimiento 6) se obtienen 12,8 mg (60% d. t.) del compuesto del título.
HPLC (procedimiento 15): R_{t} = 21,97 min
EM-CL (procedimiento 10): R_{t} = 2,19 min; EM (ESIpos.): m/z (%) = 1435 (23) [M + H]^{+}, 718 (18) [M + 2H]^{2+}, 667 (100); ESIneg: m/z (%) = 1433 (13) [M - H]^{-}, 716 (100) [M - 2H]^{2-}.
EM-HR-TOF (procedimiento 11): C_{65}H_{109}N_{16}O_{20} calculado 1433,7999, hallado 1433,8000 [M + H]^{+}.
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Ejemplo 15A Bis-trifluoroacetato de N^{2,1}-(terc-butoxicarbonil)-N^{4,10}-[2-(2-{[bis(dimetilamino)metilen]amino}etoxi)-etil]-D-leucil-L-leucil-[(3R)-3-hidroxi-L-fenilalanil]-[(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil- [(3S)-3-hidroxi-L-asparaginil]-L-serin-C^{1,11}-O^{3,3}-lactona (bis-trifluoroacetato de N^{2,1}-(terc-butoxicarbonil)-N^{4,10}-[2-(2-{[bis(dimetilamino)metilen]aminio}etoxi)-etil]-lisobactina) 
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Según el procedimiento de trabajo 3, se hacen reaccionar el ciclopéptido (ejemplo 4A, 20,0 mg, 13,41 \mumol) y clorhidrato de 2,2'-oxidietilamina (1,4 mg, 8,05 \mumol, 0,6 equivalentes) con ayuda de HATU (15,3 mg, 40,23 \mumol, 3 equivalentes) y NMM (12 \mul, 10,9 mg, 107,28 \mumol, 8 equivalentes) en DMF (500 \mul) a TA durante la noche para dar la amida. Después de una purificación cromatográfica (procedimiento 6) se obtienen 5,3 mg (22% d. t.) del compuesto del título.
HPLC (procedimiento 15): R_{t} = 21,81 min
EM-CL (procedimiento 10): R_{t} = 2,02 min; EM (ESIpos.): m/z (%) = 782 (100) [M + 2H]^{2+}; ESIneg: m/z (%) = 1560 (83) [M - H]^{-}, 780 (28) [M - 2H]^{2-}, 1606 (100).
EM-HR-TOF (procedimiento 11): C_{72}H_{125}N_{18}O_{20} calculado 1561,9313, hallado 1561,9352 [M + H]^{+}.
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Ejemplo 16A Bis-trifluoroacetato de N^{4,10}-(2-aminoetil)-N^{2,1}-(terc-butoxicarbonil)-D-leucil-L-leucil-[(3R)-3-hidroxiL-fenilalanil]-[(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-[(3S)-3-hidroxi-L-asparaginil]-L-serin- C^{1,11}-O^{3,3}-lactona (bis-trifluoroacetato de N^{4,10}-(2-aminoetil)-N^{2,1}-(terc-butoxicarbonil)-lisobactina) 
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Según el procedimiento de trabajo 2, el grupo protector Cbz se disocia hidrogenolíticamente del compuesto del ejemplo 13A (19,0 mg, 11,39 \mumol). Después de la purificación fina mediante HPLC preparativa (procedimiento 6) se obtienen 14,8 mg (78,9% d. t.) del compuesto del título.
HPLC (procedimiento 15): R_{t} = 21,13 min
EM-CL (procedimiento 10): R_{t} = 1,91 min; EM (ESIpos.): m/z (%) = 1420 (5) [M + H]^{+}, 710 (100) [M + 2H]^{2+}; ESIneg: m/z (%) = 1418 (55) [M - H]^{-}, 709 (100) [M - 2H]^{2-}.
EM-HR-TOF (procedimiento 11): C_{65}H_{111}N_{16}O_{19} calculado 1419,8206, hallado 1419,8221 [M + H]^{+}.
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Ejemplo 17A Bis-trifluoroacetato de [3-terc-butil-D-alanil]-[3-terc-butil-L-alanil]-[(3R)-3-hidroxi-L-fenilalanil)]-[(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-[(3S)-3-hidroxiL-aspartil]-L-serin-C^{1,11}-O^{3,3}-lactona (bis-trifluoroacetato de ácido C^{4,1},C^{4,2}-dimetil-lisobactínico) 
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Una suspensión de bis-trifluoroacetato de [3-terc-butil-D-alanil]-[3-terc-butil-L-alanil]-[(3R)-3-hidroxi-L-fenilala-
nil)]-[(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-[(3S)-3-hidroxi-L-asparaginil]-L-se-
rin-C^{1,11}-O^{3,3}-lactona (150,0 mg, 98 \mumol) en dioxano/50% de agua (3 ml) se mezcla con ácido clorhídrico 6 N (9 ml) y se hace reaccionar completamente en 5 días con agitación. La reacción se somete a controles continuos de HPLC. Para el procesamiento, el disolvente se elimina en el rotavapor a 30ºC de temperatura del baño y el residuo se purifica mediante RP-HPLC preparativa (procedimiento 6). Se obtienen 92,8 mg (67% d. t.) del compuesto del título.
HPLC (procedimiento 3) R_{t} = 1,85 min
EM-CL (procedimiento 10): R_{t} = 1,74 min, EM (ESIpos.): m/z (%) = 653,7 (100) [M+2H]^{2+}, 1306,0 (10)
[M+H]^{+}; EM (ESIneg): m/z (%) = 651,7 (100) [M-H]^{-}, 1339,9 (90) [M-H]^{-}.
EM-HR-TOF (procedimiento 11): C_{60}H_{101}N_{14}O_{18} [M+H]^{+} calculado: 1305,7413, hallado: 1305,7433.
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Ejemplos de realización Ejemplo 1 Tris-trifluoroacetato de N^{4,10}-(3-morfolin-4-ilpropil)-D-leucil-L-leucil-[(3R)-3-hidroxi-L-fenilalanil]-[(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-[(3S)-3-hidroxi-L-asparaginil]-L-serin-C^{1,11}-O^{3,3}-lactona (tris-trifluoroacetato de N^{4,10}-(3-morfolin-4-ilpropil)-lisobactina) 
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28 
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Según el procedimiento de trabajo 2, el grupo protector benciloxicarbonilo se disocia hidrogenolíticamente del compuesto del ejemplo 5A (2,5 mg, 1,43 \mumol). Después de la purificación fina (procedimiento 6) y la liofilización se obtiene el compuesto del título (2,0 mg, 81% d. t.) como sólido amorfo.
HPLC (procedimiento 14): R_{t} = 1,57 min
EM-CL (procedimiento 10): R_{t} = 1,91 min; EM (ESIpos.): m/z (%) = 1390 (3) [M + H]^{+}, 695 (94) [M + 2H]^{2+}, 464 (100); ESIneg: m/z (%) = 1388 (88) [M - H]^{-}, 693 (100) [M - 2H]^{2-}.
EM-HR-TOF (procedimiento 11): C_{64}H_{109}N_{16}O_{18} calculado 1389,8101, hallado 1389,8116 [M + H]^{+}.
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Ejemplo 2 Bis-trifluoroacetato de N^{4,10}-(2-hidroxietil)-D-leucil-L-leucil-[(3R)-3-hidroxi-L-fenilalanil]-[(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-[(3S)-3-hidroxi-L-asparaginil]-L-serin-C^{1,11}-O^{3,3}-lactona (bis-trifluoroacetato de N^{4,10}-(2-hidroxietil)-lisobactina) 
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29 
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Según el procedimiento de trabajo 2, el grupo protector benciloxicarbonilo se disocia hidrogenolíticamente del compuesto del ejemplo 6A (14,5 mg, 9,24 \mumol). Después de la purificación fina (procedimiento 6) y una liofilización se obtiene el compuesto del título (9,4 mg, 66% d. t.) como sólido amorfo.
HPLC (procedimiento 15): R_{t} = 15,70 min
EM-CL (procedimiento 10): R_{t} = 1,50 min; EM (ESIpos.): m/z (%) = 1321 (8) [M + H]^{+}, 661 (100) [M + 2H]^{2+}; ESIneg: m/z (%) = 1318 (72) [M - H]^{-}, 659 (100) [M - 2H]^{2-}.
EM-HR-TOF (procedimiento 11): C_{60}H_{102}N_{15}O_{18} calculado 1320,7522, hallado 1320,7504 [M + H]^{+}.
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Ejemplo 3 Bis-trifluoroacetato de N^{4,10}-metil-D-leucil-L-leucil-[(3R)-3-hidroxi-L-fenilalanil]-[(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-[(3S)-3-hidroxi-L-asparaginil]-L-serin-C^{1,11}-O^{3,3}-lactona (bis-trifluoroacetato de N^{4,10}-metil-lisobactina) 
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Según el procedimiento de trabajo 2, el grupo protector benciloxicarbonilo se disocia hidrogenolíticamente del compuesto del ejemplo 7A (16,0 mg, 10,40 \mumol). Después de la purificación fina (procedimiento 6) y una liofilización se obtiene el compuesto del título (10,9 mg, 69% d. t.) como sólido amorfo.
HPLC (procedimiento 15): R_{t} = 15,79 min
EM-CL (procedimiento 10): R_{t} = 1,50 min; EM (ESIpos.): m/z (%) = 1291 (12) [M + H]^{+}, 646 (100) [M + 2H]^{2+}; ESIneg: m/z (%) = 1289 (100) [M - H]^{-}, 644 (37) [M - 2H]^{2-}.
EM-HR-TOF (procedimiento 11): C_{59}H_{100}N_{15}O_{17} calculado 1290,7417, hallado 1290,7404 [M + H]^{+}.
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Ejemplo 4 Tris-trifluoroacetato de N^{4,10}-(3-morfolin-4-il-propil)-D-leucil-L-leucil-[(3R)-3-hidroxi-L-fenilalanil]-[(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-[(3S)-3-hidroxi-L-asparaginil]-L-serin-C^{1,11}-O^{3,3}-lactona (tris-trifluoroacetato de N^{4,10}-(3-morfolin-4-il-propil)-lisobactina) 
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Según el procedimiento de trabajo 2, el grupo protector benciloxicarbonilo se disocia hidrogenolíticamente del compuesto del ejemplo 8A (11,0 mg, 6,23 \mumol). Después de la purificación fina (procedimiento 6) y una liofilización se obtiene el compuesto del título (9,2 mg, 85% d. t.) como sólido amorfo.
HPLC (procedimiento 15): R_{t} = 15,61 min
EM-CL (procedimiento 10): R_{t} = 1,38 min; EM (ESIpos.): m/z (%) = 702 (58) [M + 2H]^{2+}, 469 (100); ESIneg: m/z (%) = 1402 (22) [M - H]^{-}, 701 (100) [M - 2H]^{2-}.
EM-HR-TOF (procedimiento 11): C_{65}H_{111}N_{16}O_{18} calculado 1403,8257, hallado 1403,8289 [M + H]^{+}.
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Ejemplo 5 Tris-trifluoroacetato de N^{4,10}-(piridin-3-il-metil)-D-leucil-L-leucil-[(3R)-3-hidroxi-L-fenilalanil]-[(3R)-3-hidroxi-L- leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-[(3S)-3-hidroxi-L-asparaginil]-L-serin-C^{1,11}-O^{3,3}-lactona (tris-trifluoroacetato de N^{4,10}-(piridin-3-il-metil)-lisobactina) 
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Según el procedimiento de trabajo 2, el grupo protector benciloxicarbonilo se disocia hidrogenolíticamente del compuesto del ejemplo 9A (8,5 mg, 4,91 \mumol). Después de la purificación fina (procedimiento 6) y una liofilización se obtiene el compuesto del título (7.S mg, 89% d. t.) como sólido amorfo.
HPLC (procedimiento 15): R_{t} = 15,56 min
EM-CL (procedimiento 10): R_{t} = 1,45 min; EM (ESIpos.): m/z (%) = 1368 (5) [M + H]^{+}, 684 (72) [M + 2H]^{2+}, 456 (100); ESIneg: m/z (%) = 1366 (72) [M - H]^{-}, 682 (100) [M - 2H]^{2-}.
EM-HR-TOF (procedimiento 11): C_{64}H_{103}N_{16}O_{17} calculado 1367,7682, hallado 1367,7684 [M + H]^{+}.
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Ejemplo 6 Bis-trifluoroacetato de N^{4,10}-bencil-D-leucil-L-leucil-[(3R)-3-hidroxi-L-fenilalanil]-[(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-[(3S)-3-hidroxi-L-asparaginil]-L-serin-C^{1,11}-O^{3,3}-lactona (bis-trifluoroacetato de N^{4,10}-bencil-lisobactina) 
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Según el procedimiento de trabajo 2, el grupo protector benciloxicarbonilo se disocia hidrogenolíticamente del compuesto del ejemplo 10A (16,0 mg, 9,91 \mupmol). Después de la purificación fina (procedimiento 6) y una liofilización se obtiene el compuesto del título (12,7 mg, 80% d. t.) como sólido amorfo.
HPLC (procedimiento 15): R_{t} = 17,09 min
EM-CL (procedimiento 10): R_{t} = 1,60 min; EM (ESIpos.): m/z (%) = 1366 (15) [M + H]^{+}, 684 (100) [M + 2H]^{2+}; ESIneg: m/z (%) = 1364 (100) [M - H]^{-}, 682 (100) [M - 2H]^{2-}.
EM-HR-TOF (procedimiento 11): C_{65}S_{104}N_{15}O_{17} calculado 1366,7730, hallado 1366,7698 [M + H]^{+}.
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Ejemplo 7 Bis-trifluoroacetato de N^{4,10},N^{4,10}-dimetil-D-leucil-L-leucil-[(3R)-3-hidroxi-L-fenilalanil]-[(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-[(3S)-3-hidroxi-L-asparaginil]-L-serin-C^{1,11}-O^{3,3}-lactona (bis-trifluoroacetato de N^{4,10},N^{4,10}-dimetil-lisobactina) 
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Según el procedimiento de trabajo 1, el grupo protector Boc se disocia del compuesto del ejemplo 11A (7,0 mg, 4,61 \mumol). Después de la purificación fina (procedimiento 6) y la liofilización se obtiene el compuesto del título (3,6 mg, 51% d. t.) como sólido amorfo.
HPLC (procedimiento 15): R_{t} = 16,13 min
EM-CL (procedimiento 10): R_{t} = 1,50 min; EM (ESIpos.): m/z (%) = 1305 (15) [M + H]^{+}, 653 (100) [M + 2H]^{2+}; ESIneg: m/z (%) = 1303 (100) [M - H]^{-}, 651 (100) [M - 2H]^{2-}.
EM-HR-TOF (procedimiento 11): C_{60}H_{102}N_{15}O_{17} calculado 1304,7573, hallado 1304,7615 [M + H]^{+}.
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Ejemplo 8 Bis-trifluoroacetato de N^{4,10}-(2-(benciloxi)-2-oxoetil)-D-leucil-L-leucil-[(3R)-3-hidroxi-L-fenilalanil]-[(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-[(3S)-3-hidroxi-L-\beta-asparaginil]-L-serin-C^{1,11}-O^{3,3}-lactona (bis-trifluoroacetato de N^{4,10}-(2-(benciloxi)-2-oxoetil)-lisobactina) 
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Según el procedimiento de trabajo 1, el grupo protector Boc se disocia del compuesto del ejemplo 12A (19,0 mg, 11,59 \mumol). Después de la purificación fina (procedimiento 6) y la liofilización se obtiene el compuesto del título (16,0 mg, 84% d. t.) como sólido amorfo.
HPLC (procedimiento 15): R_{t} = 17,81 min
EM-CL (procedimiento 10): R_{t} = 1,64 min; EM (ESIpos.): m/z (%) = 1425 (3) [M + H]^{+}, 613 (100) [M + 2H]^{2+}; ESIneg: m/z (%) = 1423 (18) [M - H]^{-}, 711 (100) [M - 2H]^{2-}.
EM-HR-TOF (procedimiento 11): C_{67}H_{106}N_{15}O_{19} calculado 1424,7784, hallado 1424,7782 [M + H]^{+}.
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Ejemplo 9 Bis-trifluoroacetato de N^{4,10}-(2-([(benciloxi)carbonil]amino)etil)-D-leucil-L-leucil-[(3R)-3-hidroxi-L-fenilalanil]- [(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonilglicil-[(3S)-3-hidroxi-L-asparaginil]-L-serin- C^{1,11}-O^{3,3}-lactona (bis-trifluoroacetato de N^{4,10}-(2-{[(benciloxi)carbonil]amino}etil)-lisobactina) 
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Según el procedimiento de trabajo 1, el grupo protector Boc se disocia del compuesto del ejemplo 13A (10,0 mg, 6,00 \mumol). Después de la purificación fina (procedimiento 6) y la liofilización se obtiene el compuesto del título (10,0 mg, 99% d. t.) como sólido amorfo.
HPLC (procedimiento 15): R_{t} = 18,07 min
EM-CL (procedimiento 10): R_{t} = 1,64 min; EM (ESIpos.): m/z (%) = 1455 (5) [M + H]^{+}, 728 (100) [M + 2H]^{2+}; ESIneg: m/z (%) = 1453 (15) [M - H]-, 726 (100) [M - 2H]^{2-}.
EM-HR-TOF (procedimiento 11): C_{68}H_{109}N_{16}O_{19} calculado 1453,8050, hallado 1453,8058 [M + H]^{+}.
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Ejemplo 10 Bis-trifluoroacetato de N^{4,10}-(2-amino-2-oxoetil)-D-leucil-L-leucil-[(3R)-3-hidroxi-L-fenilalanil]-[(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-[(3S)-3-hidroxi-L-asparaginil]-L-serin-C^{1,11}-O^{3,3}-lactona (bis-trifluoroacetato de N^{4,10}-(2-amino-2-oxoetil)-lisobactina) 
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Según el procedimiento de trabajo 1, el grupo protector Boc se disocia del compuesto del ejemplo 14A (11,0 mg, 7,11 \mumol). Después de la purificación fina (procedimiento 6) y la liofilización se obtiene el compuesto del título (7,2 mg, 65% d. t.) como sólido amorfo.
HPLC (procedimiento 15): R_{t} = 15,60 min
EM-CL (procedimiento 10): R_{t} = 1,48 min; EM (ESIpos.): m/z (%) = 1334 (6) [M + H]^{+}, 667 (100) [M + 2H]^{2+}; ESIneg: m/z (%) = 1332 (20) [M - H]^{-}, 665 (100) [M - 2H]^{2-}.
EM-HR-TOF (procedimiento 11): C_{60}H_{101}N_{16}O_{18} calculado 1333,7475, hallado 1333,7477 [M + H]^{+}.
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Ejemplo 11 Tris-trifluoroacetato de N^{4,10}-[2-(2-{[bis(dimetilamino)metilen]amino}etoxi)etil]-D-leucil-L-leucil-[(3R)-3-hidroxi-L-fenilalanil]-[(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonilglicil-[(3S)-3-hidroxi-L-asparaginil]-L-serin-C^{1,11}-O^{3,3}-lactona (tris-trifluoroacetato de N^{4,10}-[2-(2-{[bis(dimetilamino)metilen]amino}etoxi)etil]-lisobactina) 
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Según el procedimiento de trabajo 1, el grupo protector Boc se disocia del compuesto del ejemplo 15A (4,0 mg, 2,22 \mumol). Después de la purificación fina (procedimiento 6) y la liofilización se obtiene el compuesto del título (2,7 mg, 67% d. t.) como sólido amorfo.
HPLC (procedimiento 15): R_{t} = 16,00 min
EM-CL (procedimiento 10): R_{t} = 1,40 min; EM (ESIpos.): m/z (%) = 732 (48) [M + 2H]^{2+}, 488 (100); ESIneg: m/z (%) = 1462 (20) [M - H]-, 1506 (100).
EM-HR-TOF (procedimiento 11): C_{67}H_{117}N_{18}O_{18} calculado 1461,8788, hallado 1461,8805 [M + H]^{+}.
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Ejemplo 12 Tris-trifluoroacetato de N^{4,10}-(2-aminoetil)-D-leucil-L-leucil-[(3R)-3-hidroxi-L-fenilalanil]-[(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-[(3S)-3-hidroxi-L-asparaginil]-L-serin-C^{1,11}-O^{3,3}-lactona (tris-trifluoroacetato de N^{4,10}-(2-aminoetil)-lisobactina) 
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Según el procedimiento de trabajo 2, el grupo protector benciloxicarbonilo se disocia hidrogenolíticamente del compuesto del ejemplo 9 (8,0 mg, 4,76 \mumol). Después de la purificación fina (procedimiento 6) y la liofilización se obtiene el compuesto del título (5,3 mg, 67% d. t.) como sólido amorfo.
HPLC (procedimiento 15): R_{t} = 15,43 min
EM-CL (procedimiento 10): R_{t} = 1,48 min; EM (ESIpos.): m/z (%) = 1320 (3) [M + H]^{+}, 660 (60) [M + 2H]^{2+}, 440 (100); ESIneg: m/z (%) = 1318 (78) [M - H]-, 658 (100) [M - 2H]^{2-}.
EM-HR-TOF (procedimiento 11): C_{60}H_{103}N_{16}O_{17} calculado 1319,7682, hallado 1319,7725 [M + H]^{+}.
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Ejemplo 13 Bis-trifluoroacetato de N^{4,10}-(carboximetil)-D-leucil-L-leucil-[(3R)-3-hidroxi-L-fenilalanil]-[(3R)-3-hidroxi-L-leucil]-L-leucil-D-arginil-L-isoleucil-L-alotreonil-glicil-[(3S)-3-hidroxi-L-\beta-asparaginil]-L-serin-C^{1,11}-O^{3,3}-lactona (bis-trifluoroacetato de N^{1,10}-(carboximetil)-lisobactina) 
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Según el procedimiento de trabajo 2, el grupo protector benciloxicarbonilo se disocia hidrogenolíticamente del compuesto del ejemplo 8 (4,0 mg, 2,42 \mumol). Después de la purificación fina (procedimiento 6) y la liofilización se obtiene el compuesto del título (1,7 mg, 45% d. t.) como sólido amorfo.
HPLC (procedimiento 15): R_{t} = 15,88 min
EM-CL (procedimiento 10): R_{t} = 1,66 min; EM (ESIpos.): m/z (%) = 1335 (4) [M + H]^{+}, 668 (100) [M + 2H]^{2+}; ESIneg: m/z = 1333 (32) [M - H]-, 666 (100) [M - 2H]^{2-}.
EM-HR-TOF (procedimiento 11): C_{60}H_{100}N_{15}O_{19} calculado 1334,7315, hallado 1334,7316 [M + H]^{+}.
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B. Evaluación de la eficacia fisiológica
La actividad in vitro de los compuestos según la invención puede mostrarse en los siguientes ensayos:
Determinación de la concentración inhibitoria mínima (CIM)
La CIM se determina en la prueba de dilución de líquido según las normas del NCCLS. Los cultivos durante la noche de Staphylococcus aureus 133, Entercococcus faecalis 27159, E. faecium 4147 y Streptococcus pneumoniae G9a se incuban con las sustancias de prueba descritas en una serie de dilución 1:2. La determinación de la CIM se realiza con un número de células de 10^{5} gérmenes por ml en medio IsoSensitest (empresa Difco, Irvine/EE.UU.), con excepción de S. pneumoniae que se prueba en caldo BHI (empresa Difco, Irvine/EE.UU.) con 10% de suero bovino a un número de células de 10^{6} gérmenes por ml. Los cultivos se incuban a 37ºC durante 18-24 horas, S. pneumoniae en presencia de 10% de CO_{2}.
La menor concentración de sustancia en cada caso a la que ya no se produce crecimiento bacteriano visible se define como la CIM. Los valores de CIM se especifican en \mug/ml.
\newpage
En la tabla A se reproducen datos de actividad in vitro representativa de los compuestos según la invención:
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TABLA A
41
La idoneidad de los compuestos según la invención para el tratamiento de infecciones bacterianas puede mostrarse en el siguiente modelo animal:
Infección sistémica con Staphylococcus aureus 133
Se cultivan células de S. aureus 133 durante la noche en caldo BHI (empresa Oxoid, Nueva York/EE.UU.). El cultivo durante la noche se diluye 1:100 en caldo BHI fresco y se incuba durante 3 horas. Las células que luego se encuentran en la fase de crecimiento logarítmico se separan por centrifugación y se lavan dos veces con solución salina fisiológica tamponada. Luego se ajusta fotométricamente una suspensión celular en solución salina con una extinción de 50 unidades. Después de una etapa de dilución (1:15), esta suspensión se mezcla 1:1 con una disolución de mucina al 10%. De esta disolución de infección se administran intraperitonealmente 0,25 ml/20 g de ratón (correspondientemente 1x10^{6} gérmenes/ratón). La terapia se realiza intraperitonealmente o por vía intravenosa 30 minutos después de la infección. Para el experimento de infección se usan ratones hembra CFW1. La supervivencia de los animales se registra durante 6 días.
Las propiedades de los compuestos según la invención en cuanto a tolerancia renal pueden mostrarse en el siguiente modelo animal:
Modelo de ratón para determinar efectos nefrotóxicos
Los efectos secundarios nefrotóxicos de los nonadepsipéptidos se analizan mediante investigaciones histopatológicas de los riñones en ratones y/o ratas después de la administración múltiple de una determinada dosificación. Para esto, de 5 a 6 animales se tratan diariamente o intravenosamente (i.v.) o intraperitonealmente (i.p.) con sustancias que se disuelven en disolución acuosa o con adición de solutol. Los efectos nefrotóxicos se determinan mediante evaluación con microscopio óptico de secciones de riñones en parafina teñidas con hematoxilina y eosina (H&E). Opcionalmente se realiza una reacción de "ácido periódico de Schiff" (PAS) para mejorar la representación de glicoproteínas. Los efectos nefrotóxicos se establecen semicuantitativamente para cada animal como gravedad de la basofilia y la degeneración/regeneración tubulares que se produce (grado de gravedad: 0 = ningún efecto; 1 = efecto mínimo; 2 = ligero efecto; 3 = efecto moderado; 4 = lesiones graves). La gravedad promedio de la degeneración/regeneración tubular, así como la incidencia (número de animales afectados) se calcula por grupo de animales o derivado. También se citan cambios renales que van más allá como dilatación tubular, así como necrosis y acumulación de material necrótico.
Principio de la determinación de la fracción libre mediante Transil
El procedimiento descrito en este documento para determinar la fracción libre (f_{u}) de una sustancia de prueba se divide en 2 partes:
a)
Determinación de la relación de reparto en Transil®/tampón (MA_{tampón}) mediante incubación de la sustancia de prueba en una dispersión de tampón de Transil® (pH 7,4) y posterior determinación de la concentración en la dispersión y en el sobrenadante de tampón.
b)
Determinación de la relación de reparto en Transil®/tampón (MA_{tampón}) mediante incubación de la sustancia de prueba en una dispersión de Transil®-plasma y posterior determinación de la concentración en la dispersión y en el plasma.
El cociente de ambas relaciones de reparto da f_{u}.
En el caso de sustancias sumamente unidas a proteínas, el plasma se diluye generalmente con tampón de fosfato isotónico (pH 7,4) y a continuación se suspende con Transil®. La determinación de f_{u}' (fracción libre en plasma diluido) en esta disolución diluida de proteínas se realiza análogamente a la determinación de f_{u}. La fracción libre en plasma sin diluir se calcula a partir de t_{u}' y el factor de dilución.
Para este procedimiento véase también: Schuhmacher, Joachim; Kohlsdorfer, Christian; Buehner, Klaus; Brandenburger, Tim; Kruk, Renate, "High-throughput determination of the free fraction of drugs strongly bound to plasma proteins". Journal of Pharmaceutical Sciences 2004, 93, 816-830.
Los datos representativos de la determinación de la fracción libre para los compuestos según la invención se citan en la Tabla B:
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TABLA B
42
Determinación de la afinidad de membrana de una sustancia de prueba después de la distribución entre Transil® y tampón (MA_{tampón})
Todas las incubaciones se realizan en recipientes de vidrio adecuados, por ejemplo, viales de vidrio, tubos de ensayo con cuello esmerilado. Generalmente, el volumen total asciende a 0,5-5 ml, el volumen de Transil® a 10-100 \mul. En el caso de altas afinidades de membrana esperadas, la dispersión de Transil® puede diluirse hasta 20 veces con tampón de fosfato pH 7,4, por ejemplo, PBS de Dulbecco. El tampón de fosfato a pH 7,4 se dispone en los recipientes de incubación y el Transil® se añade con pipeta después de un minucioso mezclado. La sustancia de prueba se añade con pipeta con una concentración de, por ejemplo, 200 ng/ml, n = 6. La proporción de disolvente orgánico deberá ser \leq2%. Las mezclas se incuban 30 min a temperatura ambiente, por ejemplo, en un miniagitador a un ángulo de aproximadamente 45º a aproximadamente 400 rpm. Para determinar el valor del 100% se toma al menos una alícuota de, por ejemplo, 100 \mul, el resto de la mezcla se centrifuga aproximadamente 10 min a aproximadamente 1800 g.
De cada muestra se toman al menos 2 alícuotas (por ejemplo, 100 \mul) de sobrenadante para la determinación de la concentración.
Determinación de MA_{plasma} en plasma sin diluir o diluido
El volumen de incubación total y el volumen de Transil® añadido dependen de la fracción libre esperada. Generalmente, el volumen total asciende a 0,5 -1 ml, el volumen de Transil® a 10-100 \mul. En el caso de fracciones libres muy pequeñas, el plasma de las especies que van a investigarse se diluye, por ejemplo, 10-400 veces con disolución de tampón isotónica, pH 7,4, y a continuación se mezcla con Transil®. El posterior procedimiento se realiza como se describe anteriormente para la determinación de los valores de MA_{tampón}.
Principio de la determinación de la fracción libre mediante ultrafiltración
El plasma de las especies que van a investigarse se filtra por una membrana semipermeable. La concentración de sustancia en el filtrado se mide y de ésta se calcula la fracción libre f_{u}. Se usa el sistema de microrreparto Centrifree de Millipore/Amicon. Las membranas de ultrafiltración tienen un tamaño de exclusión de 30.000 Da. La sustancia se añade a 1 ml de plasma con una concentración de aproximadamente 1 \mug/ml. La proporción de disolvente deberá ser < 2%. Después de una incubación de 30 minutos a temperatura ambiente, el plasma se añade con pipeta al sistema de ultrafiltración y se centrifuga 10 minutos a 1800 g. La concentración de sustancia se mide en el ultrafiltrado (C_{u;} concentración de sustancia sin unir) y en el plasma antes de la centrifugación (C; concentración de sustancia total). La fracción libre se calcula según la fórmula: f_{u} (%) = C_{u}/C *100.
La solubilidad de un compuesto se determina según procedimientos conocidos para el experto.
C. Ejemplos de realización para composiciones farmacéuticas
Los compuestos según la invención pueden convertirse de la siguiente manera en preparaciones farmacéuticas:
Comprimidos
Composición:
100 mg del compuesto del ejemplo 1, 50 mg de lactosa (monohidratada), 50 mg de almidón de maíz (nativo), 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (empresa BASF, Ludwigshafen, Alemania) y 2 mg de estearato de magnesio.
Peso del comprimido 212 mg. Diámetro 8 mm, radio de curvatura 12 mm.
Preparación:
La mezcla de principio activo, lactosa y almidón se granula en agua con una disolución al 5% (m/m) de PVP. El gránulo se mezcla después del secado con el estearato de magnesio durante 5 min. Esta mezcla se comprime con una prensa de comprimidos habitual (véase anteriormente la forma de los comprimidos). Como valor de consigna para la compresión se usa una fuerza de compresión de 15 kN.
\vskip1.000000\baselineskip
Suspensión que puede administrarse por vía oral
Composición:
1000 mg del compuesto del ejemplo 1, 1000 mg de etanol (96%), 400 mg de Rhodigel (goma xantana de la empresa FMC, Pensilvania, EE.UU.) y 99 g de agua.
Una monodosis de 100 mg del compuesto según la invención se corresponde con 10 ml de suspensión oral.
Preparación:
El Rhodigel se suspende en etanol, el principio activo se añade a la suspensión. Con agitación se realiza la adición del agua. Hasta terminar el hinchamiento del Rhodigel se agitan aproximadamente 6 h.
\vskip1.000000\baselineskip
Disolución que puede administrarse por vía intravenosa
Composición:
100-200 mg del compuesto del ejemplo 1, 15 g de polietilenglicol 400 y 250 g de agua para fines de inyección.
Preparación:
El compuesto del ejemplo 1 se disuelve junto con polietilenglicol 400 en el agua con agitación. La disolución se esteriliza por filtración (diámetro de poro 0,22 \mum) y se envasa en condiciones asépticas en botellas de infusión esterilizadas por calor. Éstas se cierran con tapones de infusión y tapas rebordeadas.

Claims (15)

1. Compuesto de fórmula
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\vskip1.000000\baselineskip
43 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
\quad
R^{1} significa 2-metilprop-1-ilo, 2,2-dimetilprop-1-ilo, 1-trimetilsililmetilo o 3-piridilmetilo,
\quad
pudiendo estar 3-piridilmetilo sustituido con un sustituyente trifluorometilo,
\quad
R^{2} significa 2-metilprop-1-ilo, 2,2-dimetilprop-1-ilo, 2,2-dimetilbut-1-ilo, 2-etil-2-metilbut-1-ilo, 2,2-dietilbut-1-ilo, 2,2-dimetilpent-1-ilo o 1-trimetilsililmetilo,
\quad
R^{3} significa alquilo C_{1}-C_{6},
\quad
pudiendo estar alquilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por hidroxi, amino, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, {[bis(dimetilamino)metilen]amino}etoxi, fenilo, heterociclilo de 5 ó 6 miembros, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, benciloxicarbonilo y benciloxicarbonilamino,
\quad
R^{4} significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, ciclopropilo o ciclopropilmetilo,
\quad
R^{5} significa hidrógeno o metilo,
\quad
o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque se corresponde con la fórmula
44
en la que
\quad
R^{1} significa 2-metilprop-1-ilo, 2,2-dimetilprop-1-ilo, 1-trimetilsililmetilo o 3-piridilmetilo,
\quad
pudiendo estar 3-piridilmetilo sustituido con un sustituyente trifluorometilo,
\quad
R^{2} significa 2-metilprop-1-ilo, 2,2-dimetilprop-1-ilo, 2,2-dimetilbut-1-ilo, 2-etil-2-metilbut-1-ilo, 2,2-dietilbut-1-ilo, 2,2-dimetilpent-1-ilo o 1-trimetilsililmetilo,
\quad
R^{3} significa alquilo C_{1}-C_{6},
\quad
pudiendo estar alquilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por hidroxi, amino, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, {[bis(dimetilamino)metilen]amino}etoxi, fenilo, heterociclilo de 5 ó 6 miembros, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, benciloxicarbonilo y benciloxicarbonilamino,
\quad
R^{4} significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, ciclopropilo o ciclopropilmetilo,
\quad
o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque
\quad
R^{1} significa 2-metilprop-1-ilo, 2,2-dimetilprop-1-ilo, 1-trimetilsililmetilo o 3-piridilmetilo,
\quad
pudiendo estar 3-piridilmetilo sustituido con un sustituyente trifluorometilo,
\quad
R^{2} significa 2-metilprop-1-ilo, 2,2-dimetilprop-1-ilo, 2,2-dimetilbut-1-ilo, 2-etil-2-metilbut-1-ilo, 2,2-dietilbut-1-ilo, 2,2-dimetilpent-1-ilo o 1-trimetilsililmetilo,
\quad
R^{3} significa alquilo C_{1}-C_{4},
\quad
pudiendo estar alquilo sustituido con 1 a 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por hidroxi, amino, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, {[bis(dimetilamino)metilen]amino}etoxi, fenilo, morfolin-4-ilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, benciloxicarbonilo y benciloxicarbonilamino,
\quad
R^{4} significa hidrógeno o metilo,
\quad
o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.
\global\parskip1.000000\baselineskip
4. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque
\quad
R^{1} significa 2-metilprop-1-ilo,
\quad
R^{2} significa 2-metilprop-1-ilo,
\quad
R^{3} significa alquilo C_{1}-C_{3},
\quad
pudiendo estar alquilo sustituido con un sustituyente, seleccionándose el sustituyente del grupo constituido por hidroxi, amino, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, {[bis(dimetilamino)metilen]amino}etoxi, fenilo, morfolin-4-ilo, pirid-3-ilo, benciloxicarbonilo y benciloxicarbonilamino,
\quad
R^{4} significa hidrógeno o metilo,
\quad
o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque
\quad
R^{1} significa 2,2-dimetilprop-1-ilo,
\quad
R^{2} significa 2,2-dimetilprop-1-ilo,
\quad
R^{3} significa alquilo C_{1}-C_{3},
\quad
pudiendo estar alquilo sustituido con un sustituyente, seleccionándose el sustituyente del grupo constituido por hidroxi, amino, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, {[bis(dimetilamino)metilen]amino}etoxi, fenilo, morfolin-4-ilo, pirid-3-ilo, benciloxicarbonilo y benciloxicarbonilamino,
\quad
R^{4} significa hidrógeno o metilo,
\quad
o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (la) según la reivindicación 1, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula
45
en la que
R^{1}, R^{2} y R^{5} tienen el significado especificado en la reivindicación 1,
con un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
46 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{3} y R^{4} tienen el significado especificado en la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
47 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
\quad
R^{1} significa 2-metilprop-1-ilo, 2,2-dimetilprop-1-ilo, 1-trimetilsililmetilo o 3-piridilmetilo,
\quad
pudiendo estar 3-piridilmetilo sustituido con un sustituyente trifluorometilo,
\quad
R^{2} significa 2-metilprop-1-ilo, 2,2-dimetilprop-1-ilo, 2,2-dimetilbut-1-ilo, 2-etil-2-metilbut-1-ilo, 2,2-dietilbut-1-ilo, 2,2-dimetilpent-1-ilo o 1-trimetilsililmetilo,
\quad
R^{5} significa hidrógeno o metilo,
\quad
o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.
\newpage
8. Compuesto según la reivindicación 7, caracterizado porque se corresponde con la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
48 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
\quad
R^{1} significa 2-metilprop-1-ilo, 2,2-dimetilprop-1-ilo, 1-trimetilsililmetilo o 3-piridilmetilo,
\quad
pudiendo estar 3-piridilmetilo sustituido con un sustituyente trifluorometilo,
\quad
R^{2} significa 2-metilprop-1-ilo, 2,2-dimetilprop-1-ilo, 2,2-dimetilbut-1-ilo, 2-etil-2-metilbut-1-ilo, 2,2-dietilbut-1-ilo, 2,2-dimetilpent-1-ilo o 1-trimetilsililmetilo,
\quad
o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Compuesto según la reivindicación 7 u 8, caracterizado porque
\quad
R^{1} significa 2-metilprop-1-ilo,
\quad
R^{2} significa 2-metilprop-1-ilo,
\quad
o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Compuesto según la reivindicación 7 u 8, caracterizado porque
\quad
R^{1} significa 2,2-dimetilprop-1-ilo,
\quad
R^{2} significa 2,2-dimetilprop-1-ilo,
\quad
o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.
\newpage
11. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (IIa) según la reivindicación 7, caracterizado porque se hidroliza un compuesto de fórmula
49
en la que
R^{1}, R^{2} y R^{5} tienen el significado especificado en la reivindicación 7,
con un ácido en un disolvente adecuado.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 5 para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.
13. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un fármaco para el tratamiento y/o la profilaxis de infecciones bacterianas.
14. Fármaco que contiene un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 5 en combinación con un coadyuvante inerte no tóxico farmacéuticamente adecuado.
15. Fármaco según la reivindicación 14 para el tratamiento y/o la profilaxis de infecciones bacterianas.
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