JP2008515817A - 薬物保持性が改善された癌治療のためのリポソーム - Google Patents
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Abstract
Description
以下の記載を通して、本発明をより完全に理解するために特定の詳細な説明を記載した。しかしながら、本発明はこれらの詳細な説明がなくても実施され得る。本発明を不必要に曖昧にすることを回避するために、別の場合において、周知の要素は詳細に示されていないし、又は記載されていない。従って、明細書及び図面は、限定的な意味よりはむしろ例示的なものとしてみなされるべきである。
1.1.1 リポソームの形成
DSPC/Chol(55:45モル%)の巨大単層ベシクル(LUVs)は押出法により調製した。簡潔に述べると、脂質を必要とされるモル比にてクロロホルム中に溶解し、交換不能かつ代謝不能な脂質マーカである3H−CHEでラベルして、窒素ガス流下に薄膜に乾燥した。続いて、同脂質を高真空下に3時間放置して、いかなる残渣溶媒をも除去した。次に、脂質フィルムを65℃にて適切な緩衝液(300mM CuSO4、300mM CoSO4、300mM ZnSO4及び300mM MnSO4)と混合させることにより水和した。混合物に5回の凍結融解サイクルを実施した(各々が5分間で、液体窒素にて凍結し、65℃にて融解した)。形成された多層ベシクル(MLV’s)は、65℃にて、孔径が0.1μmである積層型ポリカーボネートフィルタより10回押し出した(押出機、ノーザンリピッズ(Nothern lipids))。得られたLUV’sは、典型的には110nm±30nmの範囲の平均ベシクル径を有していた。LUV’sの外部緩衝液は、sephadexG−50サイズ排除クロマトグラフィーを使用してpH7.5のSHE(300mMショ糖、20mM HEPES、15mM EDTA)と交換した。
押し出されたDSPC/Cholリポソームは、銅、亜鉛、マンガン又はコバルトの硫酸塩非緩衝溶液中にて調製した。外部緩衝液は、金属イオン勾配を作製するために、pH7.5のショ糖/HEPES/EDTA(SHE)緩衝液と交換した。50℃におけるイリノテカン装填(薬物対脂質比は0.2モル:モル)の効率を60分間にわたり測定した。薬物装填の効率に対する内部リポソームのpHの作用は、(CuSO4/HEPES/TEA pH7.5)からなる内部緩衝液又はCUSO4+A23187イオノフォア非緩衝液を使用して評価した。A23187を使用した場合、リポソーム内部からのCu2+イオンは外部緩衝液からの二つのプロトンと交換され、それにより低い内部pHが維持される。膜非透過性pH感受性蛍光プローブであるHPTSを、銅介在イリノテカン封入による内部pHの任意の変化を調べるために使用した(7.5又は3.5の初期内部pHでイオノフォアなし)。HPLC及びTLC法を使用して、イリノテカンリポソームのカルボキシ含量及びラクトン含量を評価した。
薬物と脂質とを、薬物:脂質=0.2:1(モル:モル)の比率にて、50℃にてインキュベートした。薬物の取り込みは、種々の時点でのアリコートをサンプリングし、かつ適切な緩衝液で平衡化された1mlのsephadexG−50スピンカラム(680g×3分)を使用して未封入薬物を封入薬物と分離することにより測定した。リポソームを含む排除されたフラクションは薬物:脂質比を測定するために分析した。液体シンチレーションカウンタを使用して脂質の濃度を測定した。イリノテカン濃度は370nmにおける吸光度を測定することにより決定した。
1.2.1 イリノテカンの装填効率
押し出されたDSPC/Cholリポソームは、銅、亜鉛、マンガン又はコバルトの硫酸塩非緩衝溶液中にて調製した。外部緩衝液は、金属イオン勾配を作製するために、pH7.5のショ糖/HEPES/EDTA(SHE)緩衝液と交換した。50℃におけるイリノテカン装填(薬物対脂質比は0.2モル:モル)の効率を60分間にわたり測定した。薬物装填の効率における内部リポソームのpHの作用は、(CuSO4/HEPES/TEA pH7.5)からなる内部緩衝液又はCUSO4+A23187イオノフォア非緩衝液を使用して評価した。A23187を使用した場合、リポソーム内部からのCu2+イオンは外部緩衝液からの二つのプロトンと交換され、それにより低い内部pHが維持される。膜非透過性pH感受性蛍光プローブであるHPTSを、銅介在イリノテカン封入による内部pHの任意の変化を調べるために使用した(7.5又は3.5の初期内部pHでイオノフォアなし)。HPLC及びTLC法を使用して、イリノテカンリポソームのカルボキシ含量及びラクトン含量を評価した。
薬物と脂質とを、薬物:脂質=0.2:1(モル:モル)の比率にて、50℃にてインキュベートした。薬物の取り込みは、種々の時点でのアリコートをサンプリングし、かつ適切な緩衝液で平衡化された1mlのsephadexG−50スピンカラム(680g×3分)を使用して未封入薬物を封入薬物と分離することにより測定した。リポソームを含む排除されたフラクションは薬物:脂質比を測定するために分析した。液体シンチレーションカウンタを使用して脂質の濃度を測定した。イリノテカン濃度は370nmにおける吸光度を測定することにより決定した(図2)。
DSPC/Chol(55:45モル%)の巨大単層ベシクル(LUVs)を上記したように調製した。この場合、封入された緩衝液は、300mM CuSO4(非緩衝液)、300mM CuSO4/20mM HEPES/220mM TEA(pH7.5)又は300mM CuSO4+A23187イオノフォアを含む。イオノフォアは、イリノテカンを装填する直前に、50℃にて10分間インキュベートすることによりリポソーム膜に組み込まれる。A23187の存在は、外部緩衝液からの2個のH+の内向きの移動とリポソーム内部からの1個のCu2+の外向きへの移動との交換を容易にする。結果として、リポソームの内部は低pHに維持される。
リポソームは上記したようにイリノテカンが装填された。イリノテカンの装填効率は、図3に示されるように、封入されたCuSO4を含むpH7.5の緩衝液又はCuSO4+A23187イオノフォア非緩衝液(同イオノフォアは低pH環境を維持する)を備えたリポソームを使用して、90%を超えて維持された。
DSPC/Chol(55:45モル%)リポソームは上記したように調製した。リポソームを以下に記載の内部緩衝液とともに処方化した:蛍光染料であるHPTS(12.5mM)の存在下又は非存在下における、300mM CuSO4非緩衝液、300mM CuSO4/20mM HEPES/220mM TEA(pH7.5)、300mMクエン酸塩(pH3.5)及び20mM HEPES(pH7.5)。押出に続いて、外部緩衝液は、上記したようにカラムクロマトグラフィーを使用してpH7.5のSHEと交換した。
イリノテカンは、78%のトリエタノールアミン溶液(3v/v%)及び22%のアセトニトリルを含む移動層を使用するC18カラム(3.9×150mm)にて分離した。薬物は蛍光発光により定量化した(lexcit=363nm;lemiss=425nm)。ピーク面積の分析結果は、CuSO4非緩衝液を含有するリポソームにおいてはイリノテカンの96%がラクトン形として存在しており、4%がカルボキシレート形として存在していることを示している(図5)。pH7.5でCuSO4の内部緩衝液を保有するリポソームに対する同様の値は、83%のラクトンと17%のカルボキシレートである。
リポソームの安定性の分析は、特定の時間における血漿中のフリーの脂質及びフリーの薬物のレベルを測定することにより決定した(図7乃至10)。これらの結果は、pH3.5においてイオノフォアA23187を備えたCu2+は、Mg2+の使用、イオノフォアが存在しない場合、或いはpH7.5における場合と比較して、リポソーム中にて優れた薬物保持性を提供することを示している(図9及び図10)。
薬物イリノテカン(CPT−11)を封入することの腫瘍体積に対する効果を図11乃至17に示した。pH7.5又はpH3.5又はイオノフォアを伴うpH3.5においてCu2+が存在する場合における封入化の効果を2種類の用量でのイリノテカン(CPT−11)にて比較した。pH3.5における封入化或いはイオノフォアを備えたpH3.5における封入化はいずれもかなり効果的な治療計画を提供する。より詳細な分析(図18による)では、イオノフォアを伴うpH3.5におけるCu2+の存在下における封入は腫瘍の成長を最も遅延させ、殺細胞数の最も高い対数及び最も低用量(50μモル/kg))にて優れた殺細胞数を示した。図18において、T−Cは、対照腫瘍と比較して、処置された腫瘍の体積が400%に増大するまでに要する日にちの差であり、成長遅延%=(T−C)/C×100であり、ここでCは対照腫瘍が400%に到達するのに要する実験日数であり;殺細胞数の対数(Log Cell Kill)=(T−C)/(3.32×Td)であり、ここでTdは対照腫瘍が二倍とのなるのに要する時間であり、かつ殺細胞%=(1−(1/10X))×100であり、ここでxは殺細胞数の対数である。
図19及び20は、Rag−2Mマウスにインビボで投与した後の血漿中の薬物対脂質の比を示す。各々の場合、投与された製剤は、図面の記号に示されているように、異なる内部溶液からなる同一のリポソーム組成物から構成されている。薬物がイリノテカンである場合(図19)及びビノレルビンである場合(図20)のいずれの場合においても、Cu2+/A23187薬物装填技術により調製された製剤は、薬物対脂質のより高い相対比に示されるように、顕著に優れた血漿中での薬物保持性を示した。
図21は図18に類似する表であり、異なるイリノテカン処置に対する薬物動態パラメータが要約されている。腫瘍成長の遅延は、Cu2+/A23187薬物装填技術により調製された製剤の場合に最も効果的であった。図21において、イリノテカンの血漿濃度曲線下面積(AUC)は、Rag−2Mマウスに対して単回量を静脈ボーラス投与(n=3/時点)した後に、WinNonLin薬物動態ソフトウェア(非コンパートメントモデル)を使用して計算した。イリノテカンの血漿平均滞留時間(MRT)はRag−2Mマウスに対して一回量を静脈ボーラス投与(n=3/時点)した後に、WinNonLin薬物動態ソフトウェア(非コンパートメントモデル)を使用して計算した。成長遅延率(%)は、形成されたs.c.LS180腫瘍(ヒト直腸結腸癌マウス異種移植)を有するRag−2Mマウスに一回量のイリノテカンを投与した後に計算した。成長遅延率(%)=(T−C)/C×100であり、ここでCは対照腫瘍が400%に到達するのに要する日にちであり、T−Cは対照腫瘍と比較した、処置腫瘍の体積が400%に増大した日にちとの差である。イリノテカンリポソーム(300mM MnSO4+A23187非緩衝液)に対する有効量の値は記載されていない。その理由は一対一の試験が実施されていないからである。われわれはこのマウスモデル及びこのリポソーム製剤に関する有効性のデータを既に発表した(メッセラー(Messerer)他、Clin.Cancer Res.、第10巻、6638−49頁、2004年)。
Claims (37)
- 治療剤を封入したリポソームからなる組成物であって、前記治療剤はリポソーム内に銅イオンが存在した状態にて前記リポソームに装填され、かつ前記銅イオンは前記リポソーム内での前記治療剤の保持性を高めるものである、組成物。
- 前記治療剤は抗癌薬剤である、請求項1に記載の組成物。
- 前記薬剤はトポイソメラーゼ阻害剤である請求項2に記載の組成物。
- 前記薬剤は、カンプトテシン又はその類似体である、請求項3に記載の組成物。
- 前記薬剤はイリノテカンである、請求項4に記載の組成物。
- 前記イリノテカンは、主としてラクトン形にて存在している、請求項5に記載の組成物。
- 前記薬剤はチューブリンと結合する、請求項2に記載の組成物。
- 前記薬剤はビンカアルカロイド又はその誘導体である、請求項7に記載の組成物。
- 前記薬剤は、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン及びビノレルビンからなる群より選択される、請求項8に記載の組成物。
- 前記リポソームは前記治療剤を含有する内部緩衝溶液を含み、前記溶液は6.5より小さいpHを有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記pHは約2乃至5の範囲内に維持される、請求項10に記載の組成物。
- 前記pHは約3.5である、請求項11に記載の組成物。
- 前記溶液は、前記銅イオンの少なくとも幾らかを含む、請求項10に記載の組成物。
- 前記リポソームは、同リポソームの脂質二重層内に二価のプロトンカチオン交換イオノフォアを含む、請求項13に記載の組成物。
- 前記イオノフォアはA23187、イオノマイシン及びX−537Aからなる群より選択される、請求項14に記載の組成物。
- 前記リポソームは、フォスフォグリセリド及びスフィンゴ脂質からなる群より選択される脂質を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記脂質は、フォスファチジルコリン、フォスファチジルエタノールアミン、フォスファチジルセリン、フォスファチジルイノシトール、フォスファチジル酸、パルミトイルオレオイルフォスファチジルコリン、リゾフォスファチジルコリン、リゾフォスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルフォスファチジルコリン、ジオレオイルフォスファチジルコリン、ジステアロイルフォスファチジルコリン及びジリノレオイルフォスファチジルコリンからなる群より選択される、請求項16に記載の組成物。
- 前記リポソームは、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−フォスフォコリン(DSPC)/コレステロールを含む、請求項17に記載の組成物。
- 請求項1乃至18のいずれか一項に記載の組成物を癌の治療に使用する方法。
- 治療剤のリポソーム内での保持性を高めるための方法であって、
(a)銅イオンを含むリポソーム内部溶液を、内部又は前記リポソーム内に提供する工程と、
(b)前記リポソーム内部溶液のpHを6.5未満に維持する工程と、
(c)治療剤を外部溶液に提供する工程と、
を備え、前記治療剤は、前記内部に拡散し、かつ前記リポソーム内に封入され、かつ前記銅イオンの存在は前記治療剤のリポソーム内での保持性を高める、方法。 - 前記リポソーム内部溶液のpHを6.5未満に維持する工程は、前記リポソーム内部溶液に緩衝液を提供することを含む、請求項20に記載の方法。
- 前記リポソーム内部溶液のpHを6.5未満に維持する工程は、前記内部と前記外部溶液との間でのイオン交換を容易にするためにイオノフォアを提供することを含む、請求項20に記載の方法。
- 前記イオノフォアは前記前記内部からの二価の銅イオンを前記外部溶液のプロトンと交換する、請求項22に記載の方法。
- 前記イオノフォアは、A23187、イオノマイシン及びX−537Aからなる群より選択される二価のプロトンカチオン交換イオノフォアである、請求項23に記載の方法。
- 前記イオノフォアは、前記治療剤を前記外部溶液に提供する前に同外部溶液に加えられる、請求項20に記載の方法。
- 前記pHは約2乃至5の範囲に維持される、請求項20乃至25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記pHは約3.5のpHである、請求項26に記載の方法。
- 前記治療剤は抗癌薬剤である、請求項1乃至27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記薬剤はトポイソメラーゼ阻害剤である、請求項28に記載の方法。
- 前記薬剤は、カンプトテシン又はその類似体である、請求項29に記載の方法。
- 前記薬剤はイリノテカンである、請求項30に記載の方法。
- 前記薬剤はチューブリンと結合する、請求項28に記載の方法。
- 前記薬剤はビンカアルカロイド又はその誘導体である、請求項32に記載の方法。
- 前記薬剤は、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン及びビノレルビンからなる群より選択される、請求項33に記載の方法。
- 請求項20乃至34のいずれか一項に記載の方法により生成されるリポソーム製剤。
- 請求項20乃至34のいずれか一項に記載の方法に従って処方化されたリポソームに封入された治療剤をインビボにて癌の治療に使用する方法。
- 前記治療剤のインビボにおけるリポソーム内での保持は、銅イオンが存在しない状態にて前記治療剤のリポソームへの封入製剤と比較して顕著に高められている、請求項36に記載の方法。
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