JP2008514710A - 4,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−c]ピリド−2−オン類の効率的合成 - Google Patents

4,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−c]ピリド−2−オン類の効率的合成 Download PDF

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Abstract

以下に示されるタイプの4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[3,4-c]ピリド-2-オンを適当なフェニルヒドラジンから製造するための新規な方法およびその中間体を記載する。
Figure 2008514710

これらの化合物はXa因子阻害剤として有用であることができる。

Description

発明の分野
本発明は一般に、4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[3,4-c]ピリド-2-オン類の製造方法およびその合成中間体に関し、そのようなピラゾロ-ピリジノンはXa因子阻害剤として有用であることができる。
発明の背景
国際公開番号WO03/26652記載のような4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[3,4-c]ピリド-2-オン化合物は現在、臨床設定におけるXa因子阻害剤として研究されている。臨床試験および新薬申請提出には、活性薬剤および活性薬剤の製造のための中間体の実践的な大量合成が必要である。その結果、4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[3,4-c]ピリド-2-オン類を製造するための新規な合成手法を発見することが所望である。
発明の概要
従って、本発明は、4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[3,4-c]ピリド-2-オン類を製造する新規な方法に関する。
本発明は、4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[3,4-c]ピリド-2-オン類の新規な合成中間体に関する。
これらのおよび他の目的は、式:
Figure 2008514710
で示される化合物に関する方法の以下の詳細な記載中において明らかとなるであろう。
発明の詳細な記載
従って、第一の具体的態様において、本発明は、(a)式Iの化合物と式IIの化合物とを第一塩基の存在下接触させて、式IIIの化合物を形成させること:
Figure 2008514710
(b)式IIIの化合物とR1b-金属試薬とを接触させて式IIIaの化合物を形成させること:
[ここに、
ZはCl、Br、I、OSO2CF3、OSO2Me、OSO2PhおよびOSO2Ph-p-Meから選択され;
環Dはフェニル、2-フルオロフェニル、3-クロロフェニルおよび4-メトキシフェニルから選択され;
R1aはCH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH2CH3、OCH(CH3)CH2CH3、OCH2CH(CH3)2およびOC(CH3)3から選択され;
R1bはC1-6アルキルであり;
RはCl、Br、I、C1-6アルコキシおよびNR1R2から選択され;
R1およびR2は独立して、C1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルおよびベンジルから選択され;
あるいは、NR1R2は炭素原子、Nおよび0〜1のO原子からなる3〜8員環であり;
環Aは0〜1のR4で置換され;
BはF、Cl、Br、I、OSO2CF3、OSO2Ph-p-Meおよび2-オキソ-ピリジルから選択され;
R4はH、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、-CNおよびCF3から選択される]
を含む、式IIIa:
Figure 2008514710
で示される化合物を製造する新規な方法を提供する。
第二の具体的態様において、本発明は、ZがCl、BrおよびIから選択され;環Dが3-クロロフェニルおよび4-メトキシフェニルから選択され;R1aがCH3、CH2CH3およびCH2CH2CH3から選択され;R1bがCH3およびCH2CH3から選択され;RがCl、Br、IおよびNR1R2から選択され;NR1R2がモルホリノ、ピロリジノおよびピペリジノから選択され;環Aが0〜1のR4で置換され;R4がHおよびFから選択される、新規な方法を提供する。
第三の具体的態様において、本発明は、ZがClであり;環Dが4-メトキシフェニルであり;R1aがCH3であり;R1bがCH3であり;Rがモルホリノであり;環Aが非置換である、新規な方法を提供する。
第四の具体的態様において、反応(a)において、式Iの化合物を式IIの化合物と接触させた後、第一塩基を添加する。
第五の具体的態様において、反応(a)における第一塩基は置換アミン塩基である。
第六の具体的態様において、置換アミン塩基はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、dabco、DBN、DBUおよびN-メチルモルホリンから選択される。
第七の具体的態様において、置換アミン塩基はトリエチルアミンである。
第八の具体的態様において、反応(a)における接触は第一非プロトン性溶媒の存在下行われる。
第九の具体的態様において、第一非プロトン性溶媒は酢酸エチルである。
第十の具体的態様において、反応(a)はさらに第一強酸との接触を含む。
第十一の具体的態様において、第一酸はHClである。
第十二の具体的態様において、R1b-金属試薬はグリニャール試薬である。
第十三の具体的態様において、グリニャール試薬はCH3MgClである。
第十四の具体的態様において、反応(b)における接触は第二非プロトン性溶媒の存在下行われる。
第十五の具体的態様において、第二非プロトン性溶媒は塩化メチレンである。
第十六の具体的態様において、本発明は、(c)触媒、二座ジアミンリガンドおよび第三非プロトン性溶媒の存在下、式IIIaの化合物と2-ヒドロキシ-ピリジンとを接触させて、式IIbの化合物を形成させることを含む、式IIIbの化合物を製造する新規な方法:
Figure 2008514710
[ここに、
環Dはフェニル、2-フルオロフェニル、3-クロロフェニルおよび4-メトキシフェニルから選択され;
BはF、Cl、Br、I、OSO2CF3およびOSO2Ph-p-Meから選択され;
R1aはCH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH2CH3、OCH(CH3)CH2CH3、OCH2CH(CH3)2およびOC(CH3)3から選択され;
R1bはC1-6アルキルであり;
環Aは0〜1のR4で置換され;
R4はH、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、-CNおよびCF3から選択される]
を提供する。
第十七の具体的態様において、本発明は、環Dが3-クロロフェニルおよび4-メトキシフェニルから選択され;BがIであり;R1aがCH3、CH2CH3およびCH2CH2CH3から選択され;R1bがCH3およびCH2CH3から選択され;環Aが0〜1のR4で置換され;R4がHおよびFから選択される、新規な方法を提供する。
第十八の具体的態様において、本発明は、環Dが4-メトキシフェニルであり;BがIであり;R1aがCH3であり;R1bがCH3であり;環Aが非置換である、新規な方法を提供する。
第十九の具体的態様において、反応(c)における触媒はCu(I)塩またはPd(II)塩であり、リガンドはフェナントロリンである。
第二十の具体的態様において、反応(c)における触媒はCuI、CuCl、CuBrおよびCuOTfから選択される。
第二十一の具体的態様において、反応(c)における触媒はCuIであり、リガンドは1,10-フェナントロリンである。
第二十二の具体的態様において、反応(c)における第三非プロトン性溶媒はDMSO、トルエン、N-メチルピロリジノン、DMACおよびDMFから選択される。
第二十三の具体的態様において、反応(c)における第三非プロトン性溶媒はDMFである。
第二十四の具体的態様において、本発明は、(d)式IIaの化合物と2-ヒドロキシ-ピリジンとを触媒および第四非プロトン性溶媒の存在下接触させて、式IIbの化合物を形成させること:
Figure 2008514710
(e)式I:
Figure 2008514710
で示される化合物と式IIbの化合物とを第二塩基の存在下接触させて、式IIIcの化合物を形成させること:
[ここに、
ZはCl、Br、I、OSO2CF3、OSO2Me、OSO2PhおよびOSO2Ph-p-Meから選択され;
環Dはフェニル、2-フルオロフェニル、3-クロロフェニルおよび4-メトキシフェニルから選択され;
R1aはNH2、NH(C1-4アルキル)、N(C1-4アルキル)2、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH2CH3、OCH(CH3)CH2CH3、OCH2CH(CH3)2およびOC(CH3)3から選択され;
RはCl、Br、I、C1-6アルコキシおよびNR1R2から選択され;
R1およびR2は独立して、C1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルおよびベンジルから選択され;
あるいは、NR1R2は炭素原子、Nおよび0〜1のO原子からなる3〜8員環であり;
環Aは0〜1のR4で置換され;
BはF、Cl、Br、I、OSO2CF3およびOSO2Ph-p-Meから選択され;
R4はH、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、-CNおよびCF3から選択される]
を含む、式IIIc:
Figure 2008514710
で示される化合物を製造する新規な方法を提供する。
第二十五の具体的態様において、本発明は、ZがCl、BrおよびIから選択され;環Dが3-クロロフェニルおよび4-メトキシフェニルから選択され;R1aがCH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH2CH3、OCH(CH3)CH2CH3、OCH2CH(CH3)2およびOC(CH3)3から選択され;RがCl、Br、I、C1-6およびNR1R2から選択され;NR1R2がモルホリノ、ピロリジノおよびピペリジノから選択され;BがIであり;環Aが0〜1のR4で置換され;R4がHおよびFから選択される、新規な方法を提供する。
第二十六の具体的態様において、本発明は、ZがClであり;環Dが3-クロロフェニルおよび4-メトキシフェニルから選択され;R1aがCH3およびOCH2CH3から選択され;RがClおよびモルホリノから選択され;BがIであり;環Aが非置換である、新規な方法を提供する。
第二十七の具体的態様において、反応(e)において、式Iの化合物を式IIbの化合物と接触させた後、第二塩基を添加する。
第二十八の具体的態様において、反応(e)における第二塩基は置換アミン塩基である。
第二十九の具体的態様において、置換アミン塩基はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、dabco、DBN、DBUおよびN-メチルモルホリンから選択される。
第三十の具体的態様において、置換アミン塩基はジイソプロピルエチルアミンである。
第三十一の具体的態様において、反応(e)における接触は第五非プロトン性溶媒の存在下行われる。
第三十二の具体的態様において、第五非プロトン性溶媒はジクロロエタンである。
第三十三の具体的態様において、反応(e)はさらに第二強酸との接触を含む。
第三十四の具体的態様において、第二酸はTFAである。
第三十五の具体的態様において、反応(d)における触媒はCu(I)塩またはPd(II)塩である。
第三十六の具体的態様において、反応(d)における触媒はCuI、CuCl、CuBrおよびCuOTfから選択される。
第三十七の具体的態様において、反応(d)における触媒はCuIである。
第三十八の具体的態様において、反応(d)における第四非プロトン性溶媒はDMSO、トルエン、N-メチルピロリジノン、DMACおよびDMFから選択される。
第三十九の具体的態様において、反応(d)における第四非プロトン性溶媒がDMFである。
第四十の具体的態様において、本発明は、(f)式IIIcの化合物とホルムアミドとを第三塩基の存在下接触させて式IVの化合物を形成させること:
Figure 2008514710
[ここに、
ホルムアミドはHC(O)NHR5であり;
第三塩基はアルコキシドであり;
環Dはフェニル、2-フルオロフェニル、3-クロロフェニルおよび4-メトキシフェニルから選択され;
R1aはOCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH2CH3、OCH(CH3)CH2CH3、OCH2CH(CH3)2およびOC(CH3)3から選択され;
環Aは0〜1のR4で置換され;
Bは2-オキソ-ピリジルであり;
R4はH、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、-CNおよびCF3から選択され;
R5はH、CH3およびCH2CH3から選択される]
を含む、式IVの化合物を製造する新規な方法を提供する。
第四十一の具体的態様において、本発明は、環Dが3-クロロフェニルおよび4-メトキシフェニルから選択され;R1aがOCH2CH3であり;環Aが0〜1のR4で置換され;R4がHおよびFから選択され;R5がHである、新規な方法を提供する。
第四十二の具体的態様において、本発明は、環Dが3-クロロフェニルであり;R1aがOCH2CH3であり;環Aが非置換である、新規な方法を提供する。
第四十三の具体的態様において、反応(f)におけるホルムアミドはC(O)NH2であり;第三塩基はC1-6アルコキシドであり、対イオンはLi、Na、K、LiおよびMgから選択される。
第四十四の具体的態様において、反応(f)における第三塩基はナトリウムC1-2アルコキシドであり、そのアルコキシドに対応するアルコール溶媒もまた存在する。
第四十五の具体的態様において、反応(f)における第三塩基はNaOMeであり、アルコール溶媒はメタノールである。
第四十六の具体的態様において、反応(f)は第六非プロトン性溶媒の存在下行われる。
第四十七の具体的態様において、第六非プロトン性溶媒はDMSO、NMP、DMACおよびDMFから選択される。
第四十八の具体的態様において、第六非プロトン性溶媒はDMFである。
第四十九の具体的態様において、本発明は、(g)式IIIの化合物とR1b-金属試薬とを接触させて式IIIc:
Figure 2008514710
で示される化合物を形成させること:
[ここに、
環Dはフェニル、2-フルオロフェニル、3-クロロフェニルおよび4-メトキシフェニルから選択され;
R1aはCH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH2CH3、OCH(CH3)CH2CH3、OCH2CH(CH3)2およびOC(CH3)3から選択され;
R1bはC1-6アルキルであり;
環Aは0〜1のR4で置換され;
R4はH、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、-CNおよびCF3から選択される]
を含む、式IIIb:
Figure 2008514710
で示される化合物を製造する新規な方法を提供する。
第五十の具体的態様において、本発明は、環Dが3-クロロフェニルおよび4-メトキシフェニルから選択され;R1aがCH3、CH2CH3およびCH2CH2CH3から選択され;R1bがCH3およびCH2CH3から選択され;環Aが0〜1のR4で置換され;R4がHおよびFから選択される、新規な方法を提供する。
第五十一の具体的態様において、本発明は、環Dが4-メトキシフェニルであり;R1aがCH3であり;R1bがCH3であり;環Aが非置換である、新規な方法を提供する。
第五十二の具体的態様において、R1b-金属試薬はグリニャール試薬である。
第五十三の具体的態様において、グリニャール試薬はCH3MgClである。
第五十四の具体的態様において、反応(b)における接触は、第七非プロトン性溶媒の存在下行われる。
第五十五の具体的態様において、第七非プロトン性溶媒はジクロロメタンである。
本発明は、その精神または不可欠な特質から逸脱することなく、他の特定の形態にて具現化することができる。従って、上記具体的態様は、限定と考えるべきではない。任意のおよびすべての本発明の具体的態様は、他のいずれの具体的態様とも一緒になって、別の具体的態様を記載することができる。それぞれの具体的態様の個々の要素は、それ自体独立の具体的態様である。さらに、具体的態様の任意の要素は、任意の具体的態様からの任意のおよび他のすべての要素と一緒になって、別の具体的態様を記載することを意味する。さらに、本発明は、本明細書に記載の本発明の異なる具体的態様、具体的態様の一部、定義、記載および実施例の組合せを包含する。
定義
本出願の定義ならびに他の部分において提供されるすべての実施例は、明記されなければ、限定されるものではない。
本発明は、マルチグラムスケール、キログラムスケール、マルチキログラムスケールまたは工業スケールにて行うことができる。本明細書においてマルチグラムスケールは、少なくとも一つの出発物質が10グラム以上、少なくとも50グラム以上、または少なくとも100グラム以上にて存在するスケールであることができる。マルチキログラムスケールは、一キロより多くの少なくとも一つの出発物質が用いられるスケールを意味する。工業スケールは、研究スケール以外のものであり、臨床試験または消費者への流通のいずれかに十分な生成物を供給するために十分である、スケールを意味する。
当量は、明記されなければ、モル当量を意味する。
本明細書に記載の化合物は、不斉中心を有することができる。不斉に置換された原子を含む本発明化合物は、光学活性体またはラセミ体にて単離することができる。光学活性体の製造方法、例えばラセミ体の分割または光学活性な出発物質からの合成は、当分野においてよく知られている。オレフィン、C=N二重結合などの多くの幾何異性体もまた、本明細書に記載の化合物に存在することができ、そのようなすべての安定な異性体は本発明に包含される。本発明化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載されており、異性体の混合物または別々の異性体として単離することができる。具体的な立体化学または異性体が具体的に示されなければ、すべてのキラル体、ジアステレオマー体、ラセミ体およびすべての構造幾何異性体を意味する。本発明化合物およびそれを製造する中間体を製造するために用いられるすべての工程は、本発明の一部とみなされる。本明細書に示されるか、または記載される化合物の互変異性体は、本発明の一部とみなされる。
「置換されている」は、指定された原子上の任意の一つ以上の水素が指示された基からの選択で置き換えられるが、但し、指定された原子の正常な電荷を超えず、置換により安定な化合物がもたらされることを意味する。置換基がケト(すなわち=O)であるとき、原子上の2つの水素が置き換えられる。ケト置換基は芳香環部分上には存在しない。
本発明は、本化合物に存在する原子のすべての同位体を含む。同位体としては、同じ原子数を有するが、異なる質量数を有する原子が挙げられる。一般的な例の目的で、制限されないで、水素の同位体としては、トリチウムおよびジューテリウムが挙げられる。炭素の同位体としては、C-13およびC-14が挙げられる。
本発明は、具体的に記載されないときであっても、チオールおよびアミノ基のすべての安定な酸化物を含む。アミノ基が置換基として記載されているとき、アミノ基のN-酸化物誘導体もまた、置換基として含まれる。チオール基が存在するとき、S-酸化物およびS,S-二酸化物誘導体もまた含まれる。
置換基への結合が環中の二つの原子を連結する結合と交差して示されるとき、該置換基は環上のいずれの原子にも結合することができる。置換基が与えられた式の残りの化合物に結合している原子を示さないで記載されているとき、該置換基は該置換基におけるいずれの原子によっても結合することができる。置換基および/または変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらすときのみ許容される。
「アルキル」としては、特定数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基が挙げられる。C1-6アルキルとしては、C1、C2、C3、C4、C5およびC6アルキル基が挙げられる。アルキルの例としては、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチルおよびs-ペンチルが挙げられる。C1-6アルコキシとしては、C1、C2、C3、C4、C5およびC6アルコキシ基が挙げられる。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、n-ペントキシおよびs-ペントキシが挙げられる。
本明細書にて特許請求される合成方法の反応は、適切な塩基の存在下行うことができ、その適切な塩基は種々の任意の塩基であり、本反応において所望の生成物の合成を容易にするものである。適切な塩基は、有機合成分野における当業者により選択することができる。適切な塩基としては、アルキルリチウム、水素化物、リチウムアミド、アルカリ金属、アルカリ土類金属、水酸化タリウムおよび水酸化アンモニウムなどの無機塩基;アルコキシド;リン酸塩;および水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化タリウム、炭酸タリウム、炭酸テトラ-n-ブチルアンモニウムなどの炭酸塩、および水酸化アンモニウムが挙げられる。適切な塩基としては、メチルリチウム、エチルリチウム、n-プロピルリチウム、i-プロピルリチウム、n-ブチルリチウム、i-ブチルリチウム、s-ブチルリチウム、t-ブチルリチウム、ヘキシルリチウム、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム2,2,2,-テトラメチルピペリジン、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、水素化カリウムまたは水素化ナトリウムが挙げられる。
「置換アミン塩基」としては、第三級アミン塩基が挙げられる。例としては、三つのアルキル基が同じか、または異なることができるトリアルキルアミンが挙げられる。アルキルの例としては、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチルおよびs-ペンチルが挙げられる。置換アミン塩基上のアルキル基としてはまた、シクロアルキル基(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル)およびシクロアルキル-アルキル基(例えばシクロプロピル-メチル、シクロブチル-メチル、シクロペンチル-メチルおよびシクロヘキシル-メチル)も挙げられる。置換アミン塩基としては、単環式、二環式および三環式アミン塩基も挙げることができる。置換アミン塩基の例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ-n-プロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、dabco(1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン)、DBN(1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン)およびDBU(1,8-ジアザビシクロ[5.5.0]ウンデカ-7-エン)が挙げられる。
「強塩基」または「強塩基性条件」としては、アルキルリチウム、リチウムアミド、ヒドリド塩基、他の有機金属塩基およびt-ブトキシドが挙げられる。強塩基の例としては、リチウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド、メチルリチウム、エチルリチウム、n-プロピルリチウム、i-プロピルリチウム、n-ブチルリチウム、i-ブチルリチウム、s-ブチルリチウム、t-ブチルリチウム、ヘキシルリチウム、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム2,2,2,-テトラメチルピペリジン、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、水素化カリウムおよび水素化ナトリウムが挙げられる。
「強酸」または「強酸性条件」としては、TFA(トリフルオロ酢酸)、硫酸およびスルホン酸(例えばベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メチルスルホン酸およびナフタレンスルホン酸)が挙げられる。
適切な非プロトン性溶媒としては、エーテル溶媒、テトラヒドロフラン(THF)、ジメチルホルムアミド(DMF)、1,2-ジメトキシエタン(DME)、ジエトキシメタン、ジメトキシメタン、ジメチルアセトアミド(DMAC)、ベンゼン、トルエン、1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン(DMPU)、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン(DMI)、N-メチルピロリジノン(NMP)、ホルムアミド、N-メチルアセトアミド、N-メチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、プロピオニトリル、ギ酸エチル、酢酸メチル、ヘキサクロロアセトン、アセトン、エチルメチルケトン、酢酸エチル、スルホラン、N,N-ジメチルプロピオンアミド、テトラメチルウレア、ニトロメタン、ニトロベンゼンまたはヘキサメチルホスホルアミドが挙げられる。
「医薬的に許容される」は、妥当な医学的判断の範囲内において、過剰な毒性、炎症、アレルギー反応、または適度な利益/危険性比と比例した他の問題もしくは合併症を伴わないで、ヒトおよび動物の組織と接触させる際の使用に適切である物質、組成物および/または剤形を意味する。
「医薬的に許容される塩」は、親化合物がその酸塩または塩基塩を製造することにより修飾される開示化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩または有機酸塩;カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが挙げられる。医薬的に許容される塩としては、例えば無毒性の無機酸または有機酸から形成される親化合物の通常の無毒性塩または第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、そのような通常の無毒性塩としては、2-アセトキシ安息香酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、炭酸水素酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリルアルサニル酸(glycollyarsanilic)、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバミン酸(hydrabamic)、臭化水素酸、塩化水素酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸(napsylic)、硝酸、シュウ酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸(salicyclic)、ステアリン酸、塩基性酢酸(subacetic)、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸およびトルエンスルホン酸から選択される無機酸および有機酸に由来するものが挙げられる。
本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法により塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般にそのような塩は、水もしくは有機溶媒または両者の混合物において、このような化合物の遊離の酸形態または塩基形態と化学量論量の適切な塩基または酸とを反応させることにより製造することができる;一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が有用である。適切な塩のリストは、文献(Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p 1445)に見られ、その開示は本明細書に引用される。
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物からの有用な純度への単離および有効な治療薬への製剤化を切り抜けるのに十分に頑丈である化合物を示す。
「置換」は、「置換」を用いた表現において示される原子上の1以上の水素が示された基から選択されたものと置き換えられるが、但し、示された原子の標準の価数を超えないで、置換が安定な化合物をもたらすことを示す。置換基がケト(すなわち=O)基であるとき、原子上の2の水素が置き換えられる。
合成
例示のために、限定されないで、本発明はさらに次の反応式および記載により理解することができる。
1,3-双極子シクロ付加
Figure 2008514710
本発明の1,3-双極子シクロ付加反応は、式Iのヒドラゾノイル化合物と式IIの親双極子剤との反応を含む。式Iの化合物は、US 2003/0181466に記載のように製造することができ、その内容は本明細書に組み込まれる。このシクロ付加反応は、4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[3,4-c]ピリド-2-オン核を提供する。本反応は、置換アミン塩基(例えば非求核性第三級アミン塩基)の存在下行うことができる。置換アミン塩基の例としては、(a)トリアルキルアミン(例えばトリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミン)および環状第三級アミン(例えばN-メチルモルホリン、dabco、DBNまたはDBU)、(b)トリアルキルアミンおよび(c)トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。用いられる塩基の当量の例としては、(a)約1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4〜3.5および(b)3が挙げられる。非プロトン性溶媒(例えばトルエン、酢酸エチルおよびジクロロエタン)はシクロ付加のためであることができる。シクロ付加は、室温から溶媒の還流点までで行うことができる。反応温度の例としては、(a)約80、85、90、95〜100℃および(b)約90℃が挙げられる。
ヒドラゾノイル化合物Iをまず、塩基または親双極子剤(II)と接触させた後、第二成分を添加することができる。例えば、親双極子剤(II)をヒドラゾノイル化合物(I)と接触させることができ、次いで塩基を続けて添加することができる。あるいは、ヒドラゾン(I)を塩基と接触させることができ、次いで親双極子剤(II)を続けて添加することができる。
塩基の存在下IおよびIIを接触させた後、得られた生成物を強酸と接触させることができる。強酸の例としては、(a)TFA、硫酸、硝酸およびHClおよび(b)TFAおよびHClが挙げられる。
グリニャール付加
Figure 2008514710
アルコールIIIaおよびIIIbは、式III(ここに、R1aはC1-3アルキル基であることができ、BはIであることができる)またはIIIb(ここに、R1aはC1-3アルキルであることができる)の化合物からアルキル-金属付加により製造することができる。金属試薬は、当業者に知られる種々の試薬の一つであることができる(例えばグリニャール、Li、Zn、Mg、Ce、Ti、Al、Cd)。グリニャール試薬の例としては、(a)MeMgBr、MeMgCl、MeMgIおよびMe2Mgおよび(b)MeMgClが挙げられる。溶媒の例としては、(a)非プロトン性、非カルボニル含有溶媒、(b)THF、メチル-THF、トルエン、MTBE、ジクロロメタン、および(c)ジクロロメタンが挙げられる。反応温度の例としては、(a)約0、2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38〜40℃および(b)10℃が挙げられる。
ウルマンカップリング
Figure 2008514710
式IIb/IIIbの化合物は、触媒および非プロトン性溶媒の存在下2-ヒドロキシ-ピリジンと接触させることにより式IIa/IIIaから形成させることができる。触媒の例としては、(a)Cu(I)塩またはPd(II)塩、(b)CuI、CuCl、CuBr、CuOTfおよびPd(OAc)2、および(c)CuIが挙げられる。2-ヒドロキシ-ピリジンの添加は一般に、ヒドロキシル基を脱プロトン化するのに十分に強い塩基の存在により助長される。そのような塩基の例としては、無機塩基(例えばリン酸塩(例えばK3PO4)、炭酸塩(例えばK2CO3)、水酸化物(例えばKOH)および水素化物(例えばNaH))および有機塩基(例えばNaHMDS、LDAおよびt-ブトキシド(例えばKOtBu)が挙げられる。IIIbについての塩基の例はKOtBuである。IIbについての塩基の例はK3PO4である。IIIbの形成は二座-ジアミンリガンドの存在下行うことができ、これは当業者に知られている(文献(Klapars et al, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 7421-28)を参照のこと)。リガンドの例としては、フェナントロリン(例えば1,10または2,9)、ネオクプロイン、クレアチン、アミノ酸、8-ヒドロキシ-キノリンおよび2-ピリドアミン、および(b)1,10-フェナントロリンが挙げられるが、これらに限定されない。非プロトン性溶媒の例としては、(a)高沸点溶媒(例えば60℃を超える沸点)、(b)DMSO、トルエン、N-メチルピロリジノン、DMACおよびDMF、および(c)DMFが挙げられる。
アミド化
Figure 2008514710
アミドIVは、ホルムアミドおよび塩基と接触させることにより、III(ここに、R1aはエステル(例えばエーテルエステル)であり、Bは2-オキソ-ピリジルである)から形成させることができる。ホルムアミドの例としては、(a)N-エチル-ホルムアミド、N-メチル-ホルムアミドまたはホルムアミド、および(b)ホルムアミドそれ自体が挙げられる。塩基の例としては、(a)アルコキシド、(b)C1-6アルコキシド、および(c)メトキシドが挙げられる。アルコキシドについての対イオンの例としては、(a)Li、Na、K、LiおよびMg、および(b)Naが挙げられる。反応はアルコキシド塩基に対応するアルコール(例えばC1-6アルコールおよびメタノール)の存在下、行うことができる。アミド化についての溶媒の例としては、(a)非プロトン性、(b)DMSO、NMP、DMACおよびDMF、および(c)DMFが挙げられる。反応温度の例としては、(a)室温から用いる溶媒の還流点まで、および(b)室温から100℃までが挙げられる。
本発明の他の特徴は、次の本発明の例示のために与えられる実施例の具体的態様の記載の中で明らかとなるが、それに限定されない。
実施例1
Figure 2008514710
酢酸102 g(115, mL, 2.0 mol)に、20〜30℃にて温度を維持しながら、水120 g(120 mL, 6.66 mol)、水中12.2M液体HCl198 g(165 mL, 2.01 mol)、水100 g(100 mL, 5.55 mol)、次いでm-クロロアニリン128 g(105 mL, 1.0 mol)を加えた。次いでこの溶液を-5〜0℃まで冷却し、これに亜硝酸ナトリウム76.0 g(1.10 mol)、次いで水150 g(150 mL, 8.33 mol)を加えた。この溶液に、酢酸ナトリウム三水和物272 g(2.00 mol)、次いで水500 g(500 mL, 27.8 mol)を加えた。次いで-5〜0℃にて温度を維持しながら、トルエン218 g(250 mL, 2.36 mol)、2-クロロ-3-オキソブタン酸エチル165 g(138 mL, 1.00 mol)およびトルエン43.6 g(50 mL, 473 mmol)を続けて加えた。-5〜0℃にて30分間温度を維持した後、溶液を50〜55℃まで加熱し、反応を完了させた後、30〜35℃まで冷却した。有機(重)相を除去した。水相にトルエン34.8 g(40 mL, 378 mmol)およびヘプタン246 g(360 mL, 2.46 mol)を加えた。この溶液を40〜55℃まで加熱し、ヘプタン1.03 kg(1.50 L, 10.2 mol)を1時間にわたって加えた。結晶化が開始されるとすぐに、さらなるヘプタンを1時間にわたって加えた(684 g, 1.00 L, 6.83 mol)。溶液を2時間にわたって-5〜0℃まで冷却し、この温度にて2時間維持した。析出物をろ過し、乾燥して所望の生成物200 g(766 mmol, 0.766当量)を提供した。
実施例2
Figure 2008514710
1-(4-ヨード-フェニル)-3-モルホリン-4−イル-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-2-オン100 g(260 mmol、US 2003/0181466の実施例8を参照のこと)に、窒素雰囲気下2-ヒドロキシピリジン37.1 g(390 mmol)、三塩基性リン酸カリウムN-水和物82.8 g(390 mmol)、Cu(I) I 9.90 g(52.0 mmol)およびDMF535 g(520 mL)を加えた。窒素雰囲気を維持しながら、溶液を30〜40℃まで約15分間加熱した後、反応が90%完了するまで120〜125℃まで加熱した。溶液を約30〜40℃まで冷却し、水中28 wt/wt%水酸化アンモニウム156 g(173 mL)を加えた。20〜30℃にて温度を維持しながら、水347 g(347 mL)を加えた。反応混合物を30〜40℃に置きながら水酸化アンモニウム溶液(10%)を加えた。溶液を20〜25℃まで冷却し、約1時間撹拌した。析出物をろ過し、水520 g(520 mL)(2回)およびメチルt-ブチルエーテル742 g(520 mL)で洗浄した後、乾燥し、所望の生成物68.6〜72.2 g(0.195〜0.205 mol, 0.75〜0.79当量)を得た。
実施例3
Figure 2008514710
実施例2(50 g, 142.29 mmol, 1.00当量)および実施例1(74.30 g, 284.58 mmol, 2.00当量)からの生成物に、1,2-ジクロロエタン499.20 g(400 mL, 5.04 mol)およびジイソプロピルエチルアミン55.17 g(74.44 mL, 425.86 mmol)を加えた。反応混合物を77℃まで加熱し、16時間撹拌し、90%の変換を達成した。40℃まで冷却した後、TFA64.90 g(43.04 mL, 569.15 mmol)を滴加し、溶液を80℃まで1時間加熱した。25℃まで冷却した後、水400 g(400 mL, 22.2 mol)を加え、下相を集めた。エタノール124.80(100 mL, 1.26 mol)を加え、溶液を蒸留により約275 mL減少した。5℃まで冷却した後、エタノール197.82 g(250 mL, 4.29 mol)を加えた。得られた溶液の別の334 mLを蒸留した。エタノール197.82(250 mL, 4.29 mol)を65℃まで冷却した後、ゆっくりと加えた。次いで溶液を4℃まで2時間にわたり冷却した。得られた析出物をろ過し、アセトン395.05 g(500 mL, 6.80 mol)で洗浄し、乾燥して所望の生成物49 g(70.4%収率)を得た。
実施例4
Figure 2008514710
実施例3(1 kg, 2.05 mol, 1当量)およびDMF(9.45 kg, 10.0 L)を約25℃にて撹拌した。ホルムアミド2.26 kg(2.0 L)を加え、溶液を約10分間にわたり50〜55℃まで加熱した。約10分後、温度を50〜55℃にて維持しながら25重量%ナトリウムメトキシド0.4641 kg(0.4937 L, 2.148 mol, 1.05当量)を加えた。15分後、28重量%水酸化アンモニウム2.56 kg(2.85 L, 42.4 mol, 20.7当量)を1時間にわたって加えた。反応溶液を1時間にわたって約20℃まで冷却した。得られた析出物をろ過し、水10 kg(10 L)(2回)およびアセトン10 Lで洗浄し、乾燥した。
実施例5
Figure 2008514710
P-アニシジン7.4 kgを水18.6 lに溶解し、塩酸(33%HCl)18 Lを加えた。溶液を40℃まで加熱し、30分間撹拌した。反応混合物を-5℃まで冷却し、亜硝酸ナトリウム水溶液(40%w/w)8 Lを加えた。その後、反応混合物を約0℃にてさらに30分間撹拌した。調製した溶液を水性酢酸ナトリウム(水24 L中NaOAc 9.8 kg)、3-クロロ-2,4-ペンタンジオン8.17 kgおよびアセトン18 Lの溶液に-5℃にてゆっくり加えた。得られた混合物を1時間撹拌した。次いで反応混合物を6時間にわたり25℃とした。スラリーが形成された。析出物をろ過し、水で1回洗浄した。単離された固体を真空乾燥し、所望の生成物12.2 kgを得た。
実施例6
Figure 2008514710
実施例5からの生成物4 kg(第二の3.9 kgバッチもまた行った)および1-(4-ヨード-フェニル)-3-モルホリン-4-イル-5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-2-オン4.5 kgを酢酸エチル20 Lに懸濁させた後、トリエチルアミン2.45 lを加えた。運搬ラインを酢酸エチル3.4 Lですすいだ。得られた懸濁液を70℃まで加熱し、約4時間撹拌した。次に、溶液を酢酸エチル35 Lおよび水23.4 Lで希釈した。25℃まで冷却した後、溶液をポリッシュろ過(polish-filtration)し、微粒子を排除した。相分離後、水相を酢酸エチル10.2 Lで抽出した。HCl(33%HCl)2.35 Lを集めた有機層に加え、混合物を5℃まで90分間加熱した。室温まで冷却した後、水20.5 Lを加えた。相分離後、有機層を炭酸ナトリウム溶液34 L(2.6 w/w)、次いで水34 Lおよびメタノール0.6 Lで抽出した。得られた生成物溶液を30%の容積に減少させ、ガソリンエーテル47.5 Lを加えた。残りの酢酸エチルを蒸留により除去した。メタノール9.5 Lを加え、溶液を約10分間還流させた。冷却しながら、生成物の結晶化を開始した。懸濁液を20℃にて1時間撹拌した後、固体生成物をろ別した。二つのバッチから単離された湿生成物を集め、乾燥し、所望の生成物6.86 kgを得た。
実施例7
Figure 2008514710
実施例6からの生成物2.5 kg(2.5 kgの二つのバッチを行った)を塩化メチレン58 Lに溶解させ、塩化メチルマグネシウムのTHF溶液(3.45 kg, 3M)で10℃にて2時間にわたり反応させた。反応をHPLCによりモニターした。終点に達してすぐに、反応混合物をDCM(ジクロロメタン)10 Lで別の容器に移し、塩化アンモニウム水溶液23.3 L(12%w/w)で20℃以下の温度にて反応停止処理した。相分離後、有機層を塩化アンモニウム溶液23.3 L(12%w/w)、次いで水236 kgで洗浄した。アセトン50 lおよびトルエン23.6 lを加え、塩化メチレンを留去することにより溶媒交換を行った。得られたスラリーを5℃まで冷却し、生成物をろ別し、トルエン7.1 Lおよびヘプタン7.1 Lで洗浄した。二つのバッチから単離された湿生成物を集め、所望の生成物3 kgを得た。
実施例8
Figure 2008514710
窒素雰囲気下、実施例7からの生成物3 kg、CuI0.136 kg、1,10-フェナントロリン0.214 kg、カリウムtert-ブトキシド1 kgおよび2-ヒドロキシピリジン0.850 kgをDMF13.8 Lに懸濁させた。DMF溶媒を窒素で拡散させた後、試薬を充填し、溶解させた酸素を最小限にした。反応混合物を125℃まで23時間加熱した。終点をHPLCにより測定した。終点に達してすぐに、反応混合物を約25℃まで冷却し、固体リン酸カリウム粉末1.26 kgを加えた。45分間の撹拌後、水酸化アンモニウム溶液15 l(10%w/w)をゆっくり加え、生成物を結晶化させながら、撹拌を30分間拡張した。次いで得られたスラリーをろ過し、水酸化アンモニウム15 l(10%w/w)、水(15 lで3回)およびMTBE15 lで続けて洗浄した。単離された最終生成物を50〜60℃にて真空乾燥し、2.12 kgを得た。
実施例9
Figure 2008514710
5L三ツ口丸底フラスコを実施例3(100g, 204 mmol)、DMF800 mL、HCONH2180 mLおよびナトリウムメトキシド25g(252 mmol)を充填した。反応混合物を窒素雰囲気下65℃にて1時間撹拌した後、水性NH4OH800 mL(1N)を30分にわたり加えた。固体をろ過により集め、水(3×500 mL)で洗浄した。白色固体を50℃にて16時間減圧乾燥し、生成物91.0 g(96.8%)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO): δ7.79 (d, J= 13.8 Hz, 2H); 7.63(d, J= 7.2 Hz, 2H); 7.50 (m, 5H); 7.41 (d, J= 8.2 Hz, 3H); 6.47 (d, J= 9.3 Hz, 1H); 6.30 (t, J= 6.5 Hz, 1H); 4.10 (t, J= 6.1 Hz, 2H); 3.22 (t, J= 6.0 Hz, 2H ), 1.46 (t, J= 7.1Hz, 3H). 13C NMR (DMSO): δ162.8, 161.0, 156.4, 142.2, 141.5, 140.4, 140.2, 138.8, 138.2, 133.1, 132.4, 129.8, 128.1, 126.8, 126.1, 125.9, 125.1, 124.0, 120.4, 105.5, 50.7, 20.9.
実施例10
Figure 2008514710
7-オキソ-6-(4-(2-オキソピリジン-1(2H)−イル)フェニル)-1-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボキサミドを実施例9と同様に製造した。
実施例11
Figure 2008514710
7-オキソ-1,6-ジフェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボキサミドを実施例9と同様に製造した。
実施例12
Figure 2008514710
6-(4-ヨードフェニル)-7-オキソ-1-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボキサミドを実施例9と同様に製造した。
実施例13
Figure 2008514710
6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-1-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボキサミドを実施例9と同様に製造した。
実施例14
Figure 2008514710
1-(3-クロロフェニル)-7-オキソ-6-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボキサミドを実施例9と同様に製造した。
実施例15
Figure 2008514710
1-(3-クロロフェニル)-6-(4-ヨードフェニル)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボキサミドを実施例9と同様に製造した。
実施例16
Figure 2008514710
1-(3-クロロフェニル)-6-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボキサミドを実施例9と同様に製造した。
実施例17
Figure 2008514710
実施例2(10.00 g, 28.46 mmol, 1.00当量)および実施例5(13.44 g, 42.69 mmol, 1.50当量)からの生成物に、1,2-ジクロロエタン112.32 g(90 mL, 1.14 mol)およびジイソプロピルエチルアミン5.52 g(7.44 mL, 42.69 mmol)を加えた。反応混合物を80℃まで加熱し、24時間撹拌し、72℃まで冷却し、TFA7.14 g(4.73 mL, 62.61 mmol)を滴加した後、溶液を1時間撹拌した。40℃まで冷却した後、水80.0 g(80.0 mL, 4.44 mol)を加え、下相を集め、水80.0 g(80.0 mL, 4.44 mol)で洗浄した。エタノール126.61 g(160 mL, 2.75 mol)を加え、溶液を蒸留により約90 mL減少させた。50℃まで冷却した後、エタノール63 g(80 mL, 1.4 mol)を加えた。次いで溶液を室温まで冷却した。得られた析出物をろ過し、エタノール(3×80 mL)で洗浄し、乾燥し、所望の生成物9.3 g(72%収率)を得た。
実施例18
Figure 2008514710
実施例17からの生成物2.00 g(4.40 mmol, 1.00当量)をジクロロメタン79.50 g(60.00 mL, 936.04 mmol)に溶解させ、1.2℃まで冷却した。次いで塩化メチルマグネシウムのTHF溶液(3M, 2.22 g, 2.20 mL, 6.60 mmol)を加え、溶液を5℃まで昇温させた。約1.5時間後、さらに塩化メチルマグネシウム0.25 mLを加え、溶液を8℃まで昇温させた。塩化アンモニウムの水溶液30 mL(12%w/w)で反応停止処理し、溶液を室温まで昇温させた。相分離後、有機層にエタノール60 mLを加えた。次いで溶液約100 mLを留去した。溶液を65℃まで冷却し、約1時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた生成物をろ別し、エタノール10 mLで洗浄し、乾燥し、所望の生成物1.63 g(78.8%)を得た。
本発明の多くの改変および変形が上記教示の観点から可能である。それゆえ特許請求の範囲内において、本発明は本明細書に具体的に記載されているよりも別の方法で実践することができることが理解されよう。

Claims (34)

  1. (a)式Iの化合物と式IIの化合物とを第一塩基の存在下接触させて、式IIIの化合物を形成させること:
    Figure 2008514710
    (b)式IIIの化合物とR1b-金属試薬とを接触させて式IIIaの化合物を形成させること:
    [ここに、
    ZはCl、Br、I、OSO2CF3、OSO2Me、OSO2PhおよびOSO2Ph-p-Meから選択され;
    環Dはフェニル、2-フルオロフェニル、3-クロロフェニルおよび4-メトキシフェニルから選択され;
    R1aはCH3、CH2CH3およびCH2CH2CH3から選択され;
    R1bはC1-6アルキルであり;
    RはCl、Br、I、C1-6アルコキシおよびNR1R2から選択され;
    R1およびR2は独立して、C1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルおよびベンジルから選択され;
    あるいは、NR1R2は炭素原子、Nおよび0〜1のO原子からなる3〜8員環であり;
    環Aは0〜1のR4で置換され;
    BはF、Cl、Br、I、OSO2CF3、OSO2Ph-p-Meおよび2-オキソ-ピリジルから選択され;
    R4はH、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、-CNおよびCF3から選択される]
    を含む、式IIIa:
    Figure 2008514710
    で示される化合物を製造する方法。
  2. ZがCl、BrおよびIから選択され;環Dが3-クロロフェニルおよび4-メトキシフェニルから選択され;R1aがCH3、CH2CH3およびCH2CH2CH3から選択され;R1bがCH3およびCH2CH3から選択され;RがCl、Br、IおよびNR1R2から選択され;NR1R2がモルホリノ、ピロリジノおよびピペリジノから選択され;環Aが0〜1のR4で置換され;R4がHおよびFから選択される、請求項1記載の方法。
  3. ZがClであり;環Dが4-メトキシフェニルであり;R1aがCH3であり;R1bがCH3であり;Rがモルホリノであり;環Aが非置換である、請求項2記載の方法。
  4. 反応(a)において、式Iの化合物を式IIの化合物と接触させた後、第一塩基を添加する、請求項1記載の方法。
  5. 反応(a)における第一塩基が置換アミン塩基である、請求項1記載の方法。
  6. 置換アミン塩基がトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、dabco、DBN、DBUおよびN-メチルモルホリンから選択される、請求項5記載の方法。
  7. 置換アミン塩基がトリエチルアミンである、請求項6記載の方法。
  8. 反応(a)において、接触が第一非プロトン性溶媒の存在下行われる、請求項1記載の方法。
  9. 第一非プロトン性溶媒が酢酸エチルである、請求項8記載の方法。
  10. 反応(a)がさらに第一強酸との接触を含む、請求項1記載の方法。
  11. 第一酸がHClである、請求項10記載の方法。
  12. R1b-金属試薬がグリニャール試薬である、請求項1記載の方法。
  13. グリニャール試薬がCH3MgClである、請求項12記載の方法。
  14. 反応(b)において、接触が第二非プロトン性溶媒の存在下行われる、請求項1記載の方法。
  15. 第二非プロトン性溶媒が塩化メチレンである、請求項16記載の方法。
  16. (c)触媒、二座ジアミンリガンドおよび第三非プロトン性溶媒の存在下、式IIIaの化合物と2-ヒドロキシ-ピリジンとを接触させて、式IIbの化合物を形成させることを含む、式IIIbの化合物を製造する方法:
    Figure 2008514710
    [ここに、
    環Dはフェニル、2-フルオロフェニル、3-クロロフェニルおよび4-メトキシフェニルから選択され;
    BはF、Cl、Br、I、OSO2CF3およびOSO2Ph-p-Meから選択され;
    R1aはCH3、CH2CH3およびCH2CH2CH3から選択され;
    R1bはC1-6アルキルであり;
    環Aは0〜1のR4で置換され;
    R4はH、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、-CNおよびCF3から選択される]。
  17. (d)式IIaの化合物と2-ヒドロキシ-ピリジンとを触媒および第四非プロトン性溶媒の存在下接触させて、式IIbの化合物を形成させること:
    Figure 2008514710
    (e)式I:
    Figure 2008514710
    で示される化合物と式IIbの化合物とを第二塩基の存在下接触させて、式IIIcの化合物を形成させること:
    [ここに、
    ZはCl、Br、I、OSO2CF3、OSO2Me、OSO2PhおよびOSO2Ph-p-Meから選択され;
    環Dはフェニル、2-フルオロフェニル、3-クロロフェニルおよび4-メトキシフェニルから選択され;
    R1aはCH3、CH2CH3およびCH2CH2CH3から選択され;
    RはCl、Br、I、C1-6アルコキシおよびNR1R2から選択され;
    R1およびR2は独立して、C1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルおよびベンジルから選択され;
    あるいは、NR1R2は炭素原子、Nおよび0〜1のO原子からなる3〜8員環であり;
    環Aは0〜1のR4で置換され;
    BはF、Cl、Br、I、OSO2CF3およびOSO2Ph-p-Meから選択され;
    R4はH、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、-CNおよびCF3から選択される]
    を含む、式IIIc:
    Figure 2008514710
    で示される化合物を製造する方法。
  18. ZがCl、BrおよびIから選択され;環Dが3-クロロフェニルおよび4-メトキシフェニルから選択され;R1aがCH3、CH2CH3およびCH2CH2CH3から選択され;RがCl、Br、I、C1-6およびNR1R2から選択され;NR1R2がモルホリノ、ピロリジノおよびピペリジノから選択され;BがIであり;環Aが0〜1のR4で置換され;R4がHおよびFから選択される、請求項17記載の方法。
  19. ZがClであり;環Dが3-クロロフェニルおよび4-メトキシフェニルから選択され;R1aがCH3から選択され;RがClおよびモルホリノから選択され;BがIであり;環Aが非置換である、請求項18記載の方法。
  20. 反応(e)において、式Iの化合物を式IIbの化合物と接触させた後、第二塩基を添加する、請求項17記載の方法。
  21. 反応(e)における第二塩基が置換アミン塩基である、請求項17記載の方法。
  22. 置換アミン塩基がトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、dabco、DBN、DBUおよびN-メチルモルホリンから選択される、請求項21記載の方法。
  23. 置換アミン塩基がジイソプロピルエチルアミンである、請求項22記載の方法。
  24. 反応(e)において、接触が第五非プロトン性溶媒の存在下行われる、請求項17記載の方法。
  25. 第五非プロトン性溶媒がジクロロエタンである、請求項24記載の方法。
  26. 反応(e)がさらに第二強酸との接触を含む、請求項17記載の方法。
  27. 第二酸がTFAである、請求項26記載の方法。
  28. 反応(d)において、触媒がCu(I)塩またはPd(II)塩である、請求項17記載の方法。
  29. 触媒がCuI、CuCl、CuBrおよびCuOTfから選択される、請求項28記載の方法。
  30. 触媒がCuIである、請求項29記載の方法。
  31. 反応(d)において、第四非プロトン性溶媒がDMSO、トルエン、N-メチルピロリジノン、DMACおよびDMFから選択される、請求項17記載の方法。
  32. 第四非プロトン性溶媒がDMFである、請求項31記載の方法。
  33. (f)式IIIcの化合物とホルムアミドとを第三塩基の存在下接触させて式IVの化合物を形成させることを含む、式IVの化合物を製造する方法:
    Figure 2008514710
    [ここに、
    ホルムアミドはHC(O)NHR5であり;
    第三塩基はアルコキシドであり;
    環Dはフェニル、2-フルオロフェニル、3-クロロフェニルおよび4-メトキシフェニルから選択され;
    R1aはOCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH2CH3、OCH(CH3)CH2CH3、OCH2CH(CH3)2およびOC(CH3)3から選択され;
    環Aは0〜1のR4で置換され;
    Bは2-オキソ-ピリジルであり;
    R4はH、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、-CNおよびCF3から選択され;
    R5はH、CH3およびCH2CH3から選択される]。
  34. (g)式IIIの化合物とR1b-金属試薬とを接触させて式IIIc:
    Figure 2008514710
    で示される化合物を形成させること:
    [ここに、
    環Dはフェニル、2-フルオロフェニル、3-クロロフェニルおよび4-メトキシフェニルから選択され;
    R1aはCH3、CH2CH3およびCH2CH2CH3から選択され;
    R1bはC1-6アルキルであり;
    環Aは0〜1のR4で置換され;
    R4はH、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、-CNおよびCF3から選択される]
    を含む、式IIIb:
    Figure 2008514710
    で示される化合物を製造する方法。
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