JP2008514653A

JP2008514653A - プラゾール類誘導体及びその塩と用途

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Publication number: JP2008514653A
Application number: JP2007533852A
Authority: JP
Inventors: ▲鐘▼慧娟; 呂愛峰
Original assignee: 江▲蘇▼豪森▲薬▼▲業▼股▲分▼有限公司
Priority date: 2004-09-30
Filing date: 2005-09-23
Publication date: 2008-05-08
Also published as: US20080070942A1; WO2006034632A8; WO2006034632A1; CA2603290A1; EP1795195A1

Abstract

当発明は、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の誘導体及びその塩に関わる。この内、Ｒ_１は低級アルキル基又はハロゲン原子に置き換えられた低級アルキル基を表す。Ｒ_２は炭素数１乃至４の直鎖又は側鎖アルキル基を表し、Ｒ_３は水素原子又はリチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属又はマグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属を表す。本発明化合物の一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）及びその誘導体又は薬学、薬理上適応できる塩は抗消化管潰瘍の効果を著しく高めた。胃酸に対する抑制が弱く、胃癌になる危険性を大幅に低減した。また、より優れた生物利用性等、体内薬物代謝と薬物動力学の特徴がある。
【選択図】化１−２

Description

本発明は、二種類のプラゾール類化合物の誘導体及びその塩と用途に関するものであり、プラゾール類誘導体産出物が通常の方法を経て薬物上適用できる塩に変換され、薬物製造の活性物質として用いられる。

ヨーロッパ特許出願ＥＰ１５０５８６において、２−（ピリジルメチルチオ−又は−スルフィニル）−ベンゾイミダゾールが開示されており、当該化合物の分子においてピリジン部の４位がアルキルチオ基又はアリールチオ基に置き換えられることが開示されている。当該特許出願は、この化合物が長期にわたり胃酸分泌を抑制する持続作用を持っていることを指摘している。国際特許出願ＷＯ９２／１２９６７においては、特定の形で螺旋バチルスを有効的に殺す、２−（ピリジルメチルチオ−又は−スルフィニル）−ベンゾイミダゾールが記載されている。こうした化合物は胃病の治療と予防に適している。また、国際特許出願ＷＯ９３／２４４８０においては、特定の形でヘリコバクテリア（Ｈｅｌｏｐｂａｃｔｅｒｉｕｍ）を有効的に殺す、その他の２−（ピリジルメチルチオ−又は−スルフィニル基）−ベンゾイミダゾールが記載されている。

本発明は、二種類の新しいプラゾール誘導体又はその塩と用途を提供することを目的とする。

上記課題を解決するため、本発明は、下記の一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）化合物の誘導体又はその塩を提供するものである。

この内、Ｒ_１は低級アルキル基又はハロゲン原子に置き換えられた低級アルキル基を表す。Ｒ_２は炭素数１乃至４の直鎖又は側鎖アルキル基を表し、Ｒ_３は水素原子又はアルカリ金属のリチウム、ナトリウム又はカリウム、又は、アルカリ土類金属のマグネシウム又はカルシウムを表す。Ｒ_３がアルカリ土類金属のマグネシウム、カルシウムを表すとき、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）が表す塩はヘミマグネシウム又はヘミカルシウム塩である。

一般式（Ｉ）において、Ｒ_１がジフルオロメチルで、Ｒ_３がナトリウム又は水素原子であることが好ましい。これに対し、一般式（ＩＩ）においては、Ｒ_２がメチルで、Ｒ_３がナトリウム又は水素原子である。

本発明で述べられた誘導体又はその塩は、（Ｒ）又は（Ｓ）の単一対掌体又は複数対掌体の形で存在する化合物及びその塩であってもよい。

本発明は、本発明で述べられた化合物又はその薬理学上適応できる塩を含む薬物組成物を提供するものである。

また、本発明は、上記化合物又はその薬理学上適応できる塩の、ヘリコバクターピロリを殺菌する薬物調製における応用、並びに、胃又は腸病を治療又は予防する薬物調製における応用を明らかにした。

本発明は、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）に表される化合物及びその誘導体又はその薬学、薬理上適応できる塩は、抗消化管潰瘍の効果を著しく高めたこと、胃酸に対する抑制が弱く、胃癌になる危険性を大幅に低減したこと、より優れた生物利用性等、体内薬物代謝と薬物動力学の特徴がある。

以下、実施例と結合して本発明を具体的に説明する。本発明の実施例は本発明の技術方案の説明に用いられるだけで、本発明の実質を限定するものではない。

一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）に表される化合物（以下、化合物（Ｉ））は、例えば、下記のルートにより合成される。

中間物質（２）は、原料となる２，３−ジメチル−４−クロロピリジン−Ｎ−オキシドと３−メトキシル−１−ナトリウムプロピレートとの置換反応により生成され、この内、後者は３−メトキシル−１−プロパノールと強塩基とを反応して得られたものである。ここで用いられる強塩基には金属ナトリウム、ナトリウム水素（６０％−８０％）、ナトリウムアミド等が含まれる。本反応は無水テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶剤中で行われ、テトラヒドロフランが好ましい。反応温度は５０−１５０℃で、好ましくは１００℃位を選択して反応を行う。

中間物質（３）は、２，３−ジメチル−４（３−メトキシプロポキシ）ピリジン−Ｎ−オキシドと酸無水物又は塩化アセチル、トリクロロアセチルクロリド、トリフルオロアセチルクロリドのような塩化アシルとを反応して得られたものであり、酸無水物が好ましい。当反応はアセトニトリル、ベンゼン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチレンジオキシド、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶剤中で行われ、酢酸が好ましい。反応温度は室温から１５０℃までであり、８０−１００℃が好ましく、反応時間は２−１０時間である。反応終了後、減圧して溶剤を蒸発乾固し、直接、次の原料投入に用いられる。

中間物質（４）は、上記の中間物質（３）を加水分解して得られた物である。当反応は水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール又はブチルアルコールのようなヒドロキシル基極性溶媒中で行われ、水とメタノールが好ましい。当反応で使われるアルカリは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、アンモニア水、ナトリウムメトキシド等があり、水酸化ナトリウムが好ましい。当反応の温度は２０−８０℃で、好ましくは３０−５０℃である。反応時間は１−１０時間に制御し、反応終了後、反応液はジクロロメタン、クロロホルム、エーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸エステル、トルエン、イソプロピルエーテル等の有機溶剤で抽出し、好ましくはクロロホルムが用いられる。有機層を乾燥してから、乾固まで減圧して溶剤を回収し、直接、次の原料投入に用いる。

中間物質（５）は、上記の中間物質（４）とハロゲン化スルホキシド又はハロゲン化第一リンのようなハロゲン化試薬と反応して得られた物であり、塩化チオニルが好ましい。当反応はアセトニトリル、ベンゼン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン等の不活性溶剤中で行われ、ジクロロメタンとクロロホルムが好ましい。当反応の温度は−１０℃から溶剤回流温度までに制御され、０−２５℃が好ましい。反応終了後、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリで中和し、好ましくは炭酸ナトリウムが用いられる。ｐＨ＝７−８に調合して、ジクロロメタン、クロロホルム、エーテル、酢酸エステル等の有機溶剤を用いて抽出する。好ましくはクロロホルムとジクロロメタンが用いられる。有機相を乾燥し、減圧濃縮し、直接、次の原料投入に用いる。

中間物質（６）は、上記の中間物質（５）の２−クロロメチル−３−メチル−４−（３−メトキシプロポキシ）ピリジンと５−ジフルオロメトキシ−２−メルカプトベンゾイミダゾールとが縮合して得られた物である。当反応が液−液相転移の条件で行われ、用いられる無機塩基は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等である。用いられる相転移触媒はＲ４ＮＸ、Ｒ４ＰＸ、クラウンエーテル等の系列があり、好ましくはテトラブチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、トリメチルフェニルアンモニウム等のＲ４ＮＸの系列が用いられる。上記Ｘは塩素、臭素、ヨウ素等を指し、好ましくは塩化トリメチルフェニルアンモニウムが用いられる。当反応の温度は０−１００℃で、好ましくは１５−３０℃である。反応時間は１−１０時間である。当反応は均質相でも実施でき、用いられる極性溶媒は水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール等がある。こうした条件のもとで、先ず５−ジフルオロメトキシ−２−メルカプトベンゾイミダゾール塩を生成し、その後、中間物質（５）と反応して中間物質（６）が得られる。

中間物質（７）の調製は、上記の中間物質（６）とメタクロロ過安息香酸、ペルオキシ酢酸、過酸化水素等の酸化剤とを反応させて得る。好ましくはメタクロロ過安息香酸を使用する。反応温度は−８０℃から０℃で、−５０℃から−４０℃までが好ましい。

（Ｒ）又は（Ｓ）配置が多く含まれた誘導体は、中間物質（６）の化合物を不斉酸化して得られる。不斉酸化反応はよく知られた方法がたくさんあり、例えば特許ＷＯ９６／０２５３５の中で当該方法に関する記載がある。また、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物を分解したり、キラルカラム分取カラム分離することにより得られる。

本発明について以下の実施例を通じて詳しく説明する。

＜実施例１＞
４−（３−メトキシプロポキシ）−２，３−ジメチル−Ｎ−オキソピリジンの調製
７．８ｇのナトリウムを９０ｍｌの３−メトキシル−１−プロパノールに懸濁させ、油浴に１００℃で全部溶解させてから、冷却を行い、ＴＨＦ１２０ｍｌ、２，３−ジメチル−４−クロロ−Ｎ−オキソピリジン３０ｇを加え、１２時間還流反応を行う。冷却してから、２００ｍｌの水を入れ、濃塩酸でｐＨ＝７に調合し、クロロホルムで抽出する。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過を行い、減圧して、クロロホルムと３−メトキシル−１−プロパノールを回収し、当該産出物を得て、直接、次の原料投入に用いる。

＜実施例２＞
２−クロロメチル−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジンの調製
４−（３−メトキシプロポキシ）−２，３−ジメチル−Ｎ−オキソピリジン（５０ｇ）、無水酢酸（１５０ｍｌ）、濃硫酸８滴を反応瓶に投入し、９０℃の油浴で３時間反応を行う。減圧して無水酢酸を蒸発除去し、室温で１００ｍｌの水を加える。２０ｇの水酸化ナトリウムと１００ｍｌの水を加え、５０℃の水浴で１時間反応を行う。冷却してから、クロロホルムで抽出し、乾燥と濾過及び濃縮を行う。残留物に新しいクロロホルムを２００ｍｌ入れ、塩化チオニルを３０ｍｌ加える。室温で５時間反応し、減圧濃縮を行う。残留物の中に４００ｍｌの水を加え、炭酸ナトリウム溶液でｐＨ＝８に調整する。クロロホルムで抽出し、産出物（褐色の半固体）を乾燥濾過し濃縮を行う。

＜実施例３＞
２−{[４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル]−メチルチオ}−１Ｈ−５−ジフルオロメトキシベンゾイミダゾールの調製
２−クロロメチル−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン（４２ｇ）、５−ジフルオロメトキシル−２−メルカプトベンゾイミダゾール（２９ｇ）、臭化テトラブチルアンモニウム（０．３ｇ）、炭酸カリウム（３５ｇ）と無水エタノール（２００ｍｌ）を反応瓶に投入し、７０℃で１時間反応を行う。濾過濃縮し、残留物に３００ｍｌのジクロロメタンを加え、水洗し、乾燥と濾過及び濃縮を行い、１００ｍｌの酢酸エステルを入れ、再結晶して、固体物を得る。

＜実施例４＞
２−{[４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル]−メチルチオ}−１Ｈ−６−メトキシルピリミダゾールの調製
２−クロロメチル−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン（４２ｇ）、６−メトキシル−２−メルカプトピリミダゾール（２７ｇ）、臭化テトラブチルアンモニウム（０．３ｇ）、炭酸カリウム（３５ｇ）と無水エタノール（２００ｍｌ）を反応瓶に投入し、７０℃で１時間反応する。濾過濃縮を行い、残留物に３００ｍｌのジクロロメタンを加え、水洗し、乾燥と濾過及び濃縮を行い、１００ｍｌの酢酸エステルを入れ、再結晶して、固体物を得る。

＜実施例５＞
２−{[４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル]−メチルスルフィニル}−１Ｈ−５−ジフルオロメトキシベンゾイミダゾールナトリウム塩の調製
上記の生成物、２−{[４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル]−メチルスルフィニル}−１Ｈ−５−ジフルオロメトキシベンゾイミダゾール（４．４ｇ、１０．６５ｍｍｏｌ）を、０．４１２ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウムと１００ｍｌの水で調整された溶液に加える。溶解後、２００ｍｌのエタノールを加え、減圧と濃縮を行う。残留物にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加え、濾過と乾燥を行い、目的の化合物を得る。

＜実施例６＞
２−{[４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル]−メチルスルフィニル}−１Ｈ−５−ジフルオロメトキシベンゾイミダゾールリチウム塩の調製
２−{[４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル]−メチルスルフィニル}−１Ｈ−５−ジフルオロメトキシベンゾイミダゾール（４．４ｇ、１０．６５ｍｍｏｌ）を０．２５ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）の水酸化リチウムと１００ｍｌの水で調整された溶液に加える。溶解後、２００ｍｌのエタノールを入れ、減圧と濃縮を行う。残留物にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを入れ、濾過と乾燥を行い、目的の化合物を得る。

＜実施例７＞
２−{[４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル]−メチルスルフィニル}−１Ｈ−５−ジフルオロメトキシベンゾイミダゾールカルシウム塩の調製
０．７３５ｇの塩化カルシウム二水和物（０．００５ｍｏｌ）を６ｍｌの水に溶かして、ゆっくりと２−{[４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル]−メチルスルフィニル}−１Ｈ−５−ジフルオロメトキシベンゾイミダゾール・ナトリウム塩（４．３５ｇ、０．０１ｍｏｌ，実施例５で調製されたもの）／２５ｍｌの水にドリップし、１時間磁力攪拌を行う。濾過してから、水でフィルターケーキを洗浄し、４０℃で１０時間真空乾燥を行い、目的の化合物を得る。

＜実施例８＞
２−{[４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル]−メチルスルフィニル}−１Ｈ−６−メトキシピリミダゾール・ナトリウム塩の調製
調製方法は実施例５と同じで、異なるのが２−{[４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル]−メチルスルフィニル}−１Ｈ−５−ジフルオロメトキシベンゾイミダゾール（４．４ｇ、１０．６５ｍｍｏｌ）を２−{[４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル]−メチルスルフィニル}−１Ｈ−６−メトキシピリジンイミダゾール（４．０ｇ、１０．６５ｍｍｏｌ）に変更したことである。

＜実施例９＞
２−{[４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル]−メチルスルフィニル}−１Ｈ−６−メトキシピリミダゾール・カルシウム塩の調製
調製方法は実施例７と同じで、異なるのが２−{[４−（３−メトキシプロポキシ−３−メチルピリジン−２−イル）−メチルスルフィニル]−１Ｈ−５−ジフルオロメトキシベンゾイミダゾール・ナトリウム塩（４．３５ｇ、０．０１ｍｏｌ，実施例５で調製されたもの）を２−{[４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル]−メチルスルフィニル}−１Ｈ−６−メトキシピリミダゾール・ナトリウム塩（４．０ｇ、０．０１ｍｏｌ，実施例８で調製されたもの）に変更したことである。

＜実施例１０＞
２−{[４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル]−メチルスルフィニル}−１Ｈ−６−メトキシピリミダゾール・マグネシウム塩の調製
１０．１ｇの塩化マグネシウム六水和物（０．０５ｍｏｌ）を１００ｍｌの水に溶かして、ゆっくりと１０ｍｌを２−{[４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル]−メチルスルフィニル}−１Ｈ−６−メトキシピリミダゾール・ナトリウム塩（４．０ｇ、０．０１ｍｏｌ，実施例８で調製されたもの）／１５ｍｌの水の中にドリップし、攪拌と濾過を行い、真空乾燥してタイトルの化合物を得る。

＜実施例１１＞
（Ｓ）−２−{[４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル]−メチルスルフィニル}−１Ｈ−５−ジフルオロメトキシベンゾイミダゾールの調製
２−{[４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル]−メチルチオ}−１Ｈ−５−ジフルオロメトキシベンゾイミダゾール（７．８ｇ）とトルエン（３２ｍｌ）を反応瓶に投入し、攪拌しながら５４°Ｃまで加熱する。（−）−ジイソプロピル−Ｄ−酒石酸（２．８ｍｌ）とイソプロピル過酸化チタン（２．２ｍｌ）及び蒸留水（５６ｕｌ）を加える。加えてから、５０分間保温反応を行う。温度が３０°Ｃに下がったら、Ｎ，Ｎ−イソプロピルエタンアミン（１．２５ｍｌ）を入れ、それから、クメンヒドロペルオキシド（４．６ｍｌ）をドリップする。加えてから３０°Ｃで１時間反応を行う。反応液を１２．５％のアンモニア水（３×２５ｍｌ）で抽出し、抽出液を併せて、酢酸でＰＨ＝７にする。そして、４−メチル−２−ペンタノンで（３×１２ｍｌ）抽出を行う。抽出液を乾燥濾過して濃縮を行い、酢酸エステルとノルマルヘキサンで再結晶を行い、タイトルの化合物（５．２ｇ）を得る。

＜実験例１＞
ラットの胃酸分泌への影響
注記：本発明化合物（ＩＩ）で、Ｒ_２はメチル、Ｒ_３は水素を指す。

１．実験の目的
プラゾール類化合物の胃酸分泌の作用を比較する。

２．実験の材料
（１）動物
Ｗｉｓｔａｒラット，体重１８０−２２０ｇ，雄で、中国医学科学院動物研究所から購入された。
（２）薬物
ラベプラゾールナトリウム、発明化合物（ＩＩ）とテナトプラゾール：江蘇豪森薬業株式会社から提供された。
（３）薬物の調合
溶解補助のため、１滴のポリソルベート８０を加え、蒸留水で必要な濃度を調合する。

３．実験の方法と結果
方法：４８時間絶食したラットをランダムにグループ分けする。エーテル麻酔のもとで幽門けっさつ術を行う。手術の際に、十二指腸を通じてそれぞれ異なる用量を投与し、薬の投与体積は５ｍｌ／ｋｇである。術後５時間に動物を殺処分する。胃液を収集しその体積を測り、０．１ｍｏｌ／ｌＮａＯＨ滴定法で胃液にあるＨＣｌの含有量を測定する。ｔ−プログラムを用いて有意性検定を行う。

結果を次の表に示す。多くの文献では、プラゾール類の薬物は胃酸に対する抑制が強すぎると、胃洞フィードバックメカニズムによる高血漿ガストリンを誘発し、分泌細胞が増多して胃癌になりかねないことが指摘されている。また、これに対して、もしこうした薬物の胃酸に対する抑制が弱ければ、胃洞フィードバックメカニズムによる高血漿ガストリンを誘発せず、分泌細胞の増多が無いので、胃癌になる危険性が大幅に低減されたことが指摘されている。本発明化合物（ＩＩ）は胃酸に対する抑制が弱く、胃癌になる危険性を大幅に低減した。

＜実験例２＞
ラットの無水エタノール潰瘍モデルへの影響
注記：化合物（Ｉ）の中で、Ｒ_１はジフルオロメチル、Ｒ_３はナトリウムを指す；化合物（ＩＩ）の中で、Ｒ_２はメチル、Ｒ_３はナトリウムを指す。

１．実験の目的
本発明化合物（Ｉ）、本発明化合物（ＩＩ）、ラベプラゾールナトリウムの抗潰瘍作用を調べる。

２．実験の材料
（１）動物
Ｗｉｓｔａｒラット，体重１８０−２２０ｇ，雄で、中国医学科学院動物研究所から購入された。
（２）薬物
本発明化合物（Ｉ）、本発明化合物（ＩＩ）、ラベプラゾールナトリウム：江蘇豪森薬業株式会社から提供された。
（３）薬物の調合
蒸留水で必要な濃度に調合し、薬の投与体積は１０ｍｌ／ｋｇである。

３．実験の方法と結果
方法：４０時間絶食したラットをランダムにグループ分けする。其々浣胃を行い異なる用量のラベプラゾールナトリウム、本発明化合物（Ｉ）、本発明化合物（ＩＩ）及び蒸留水（対照物）を投与する。０．５時間の後、無水エタノール（１ｍｌ／匹）を与える。１時間の後、動物を殺処分して、胃を取り出し１０ｍｌの固定液を注入する。３％のホルムアルデヒド溶液に置き固定してから、胃を切り、腹部の潰瘍面積を計算する。ｔ−プログラムを用いて有意性検定を行う。

結果：ラットにラベプラゾールナトリウムを与えたあと、潰瘍面積が減った。本発明化合物（Ｉ）、本発明化合物（ＩＩ）は同様の作用があり、しかもその效果がラベプラゾールナトリウムのほうより良い。詳細を表１に示す。

＜実験例３＞
ラットの慢性酢酸型潰瘍モデルへの作用
当実施例においては本発明化合物（ＩＩ）が使われる。この内、Ｒ_２はメチル、Ｒ_３は水素を指す。

方法：絶食したラットに対し、ペントバルビタールナトリウム麻酔の元で腹腔を開いて、胃を軽く平らに広げ、腺胃部の幽門側で３０％の酢酸を２０μｌ注射し、腹腔を閉める。術後の当日、動物をランダムにグループ分けし、薬の投与を始める。薬の投与体積は１０ｍｌ／ｋｇで、毎日一回、連続１０日間である。最終回投与の翌日に動物を殺処分し、胃を取り出して、胃に１０ｍｌの水を注入し、３％のホルムアルデヒド液に固定する。３０分間の後、胃大弯に沿い胃を切り、ガラス板に胃を平らに広げ、潰瘍面積を測り、ｔ−プログラムを用いて有意性検定を行う。

結果：ラットにプラゾールシリーズの化合物を与えた後、良い効果が現われ、潰瘍面積は対照物より減った。この内、ラベプラゾールナトリウムの多い投与量、化合物（ＩＩ）の多い投与量と少ない投与量、テナトプラゾールの多い投与量は対照物と比べて著しく異なった。詳細な結果を下の表に示す。

＜実験例４＞ラットのインドメタシン型胃潰瘍モデルに対する影響の比較研究
注記：本発明化合物（ＩＩ）で、Ｒ_２はメチル基、Ｒ_３は水素を指す。

１．実験の目的
インドメタシン型、幽門けっさつ型、ウォータストレス及び慢性酢酸型潰瘍モデルに対する化合物（ＩＩ）の影響を調べ、ラットの胃酸分泌とペプシン活性に対する化合物（ＩＩ）の影響を観測し、ラットの胃壁細胞Ｈ^＋−Ｋ^＋−ＡＴＰ酵素に対するプラゾールＢの影響を見る。

２．実験の材料
２．１動物
Ｗｉｓｔａｒラット，体重１８０−２２０ｇ，雄と雌が其々半分で、中国医学科学院動物研究所から提供された（動物の合格証明書：ｓｃｘｋ京２０００−０００６）
２．２薬物
化合物（ＩＩ）：江蘇豪森薬業株式会社から提供された。
ラベプラゾールナトリウム：江蘇豪森薬業株式会社から提供された。
２．３薬物の配合
０．５％メチルセルロースナトリウム：中にはＮａＨＣＯ_３２ｇ／Ｌがあり、ＮａＯＨでｐＨを９．０にする。
調製：薬物を細かく研磨して、０．５％メチルセルロースナトリウムで必要な濃度にし、３０分間で使い切った。

３．１ラットのインドメタシン型胃潰瘍モデルへの影響
方法：４８時間絶食したラット６０匹を６組に分ける。其々浣胃を行い異なる用量の化合物（ＩＩ）、ラベプラゾールナトリウム及び０．５％メチルセルロースナトリウム（対照物）を投与する。０．５時間の後、後腹腔からインドメタシンを２０ｍｇ／ｋｇ注射し、６．０時間の後、頚椎を除去してラットを殺処分し、胃を取出し１０ｍｌの水を注入する。３％のホルムアルデヒド溶液に置き固定してから、粘膜部の出血点数を計算する。ｔ−プログラムを用いて有意性検定を行う。

結果：詳細な結果を表５に示す。予め浣胃で化合物（ＩＩ）を与えた後、インドメタシンによる胃粘膜の出血点を著しく減らすことが出来た。また、良い用量−効能関係が有り、潰瘍の抑制ＥＤ_５０は１４．１μｍｏｌ／ｋｇであった。ここから分かるように、化合物（ＩＩ）はインドメタシンによる胃粘膜の出血に対して、著しい保護作用がある。ラベプラゾールナトリウムも同じ作用が有り、その強℃は化合物（ＩＩ）より弱い。

＜実験例５＞ラットの幽門けっさつ潰瘍モデルへの影響
本実施例においては本発明化合物（ＩＩ）が使われる。この内Ｒ_２はメチル、Ｒ_３は水素を指す。

方法：４０時間絶食したラット６０匹を表２のように６組に分ける。エーテル麻酔のもとで、幽門けっさつ術を行う。手術の際に、十二指腸を通じて其々異なる用量の化合物（ＩＩ）、ラベプラゾールナトリウム及び０．５％メチルセルロースナトリウム（対照物）を投与する。術後１８時間に動物を殺処分し、胃を取出し、１０ｍｌの水を注入する。３％のホルムアルデヒド溶液に置き固定してから、胃を切り、前胃部の潰瘍数を計算する。その結果について、ｔ−プログラムを用いて有意性検定を行う。

結果：詳細な結果を次の表に示す。化合物（ＩＩ）を投与した後、潰瘍は著しく減り、抑制率は４１．４−９６．７％である。また、良い用量−効能関係が有り、潰瘍の抑制ＥＤ_５０は１６．０μｍｏｌ／ｋｇである。ここから分かるように、化合物（ＩＩ）は幽門けっさつによる潰瘍モデルに対して、著しい保護作用がある。ラベプラゾールナトリウムも大体同じ作用がある。

＜実験例６＞
ラベプラゾール、テナトプラゾール及び化合物（ＩＩ）のＢｅａｇｌｅ犬の体内における薬物代謝動力学の研究

本実施例においては本発明化合物（ＩＩ）が使われる。この内、Ｒ_２はメチル、Ｒ_３は水素を指す。

実験方案：６匹の健康なｂｅａｇｌｅ犬は雄で、体重は５．５〜６．７ｋｇである。三交差で薬を投与する。ランダムに三組に分ける。絶食させて翌日に、其々浣胃を行い、ラベプラゾール、テナトプラゾール及び化合物（ＩＩ）の腸溶錠を投与する。用量は何れも５ｍｇ／ｋｇである。薬を投与した後、それぞれの動物に５０ｍｌの水を投与する。テナトプラゾールの場合、薬投与後の０．２５、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、１０、１２時間に、ラベプラゾールの場合、薬投与後の５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７５、９０、１２０、１８０ｍｉｎに、化合物（ＩＩ）の場合、薬投与後の１、２、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、１０、１２時間に、前肢伏在静脈で２ｍｌの血を取り、ＥＤＴＡ処理済みの試験管に入れ、３５００ｒｐｍで遠心分離を１０ｍｉｎ行う。上層の血漿を採取し、事前に５０μｌの２％ＮａＯＨ溶液が加えられた試験管に−２０°Ｃで冷凍保存する。ＨＰＬＣ法で血漿にある薬物濃度を測る。一週間ごとに、代わる代わる薬を投与する。

薬物代謝動力学のパラメーターの計算方法：ＤＡＳ１．０ソフトウェアでコンパートメントモデルの推定を行う。薬物代謝動力学の関連パラメーターは積率法による計算結果を使いる。即ち、曲線下面積（ＡＵＣ）、平均駐留時間（ＭＲＴ）とクリアランス率（Ｃｌ／Ｆ）はそれぞれ下記の式で推定する。

上記の式において、Ｃ２４が投薬後１２時間の血中薬物濃度で、λｚ末端相消去速度定数は末端相ｌｎＣ〜ｔを線形回帰させて求められたものである。Ｔ１／２＝０．６９３／λｚ，ＴｍａｘとＣｍａｘは実測値である。

結果：血中薬物濃度−時間データ：６匹の犬に５ｍｇ／ｋｇのラベプラゾール、テナトプラゾール及び化合物（ＩＩ）を投薬した後の、血漿中にあるラベプラゾール、テナトプラゾール及び化合物（ＩＩ）の濃度−時間データをそれぞれ表１〜２と図１〜２に示す。

以上のデータから分かるように、図１Ａ−Ｆ、図２に示された通り、ラベプラゾールは体内での濃度が低く、殆どの濃度が検出限度以下である。まれに濃度が高くてもそのピーク濃度も僅か１．５７μｇ／ｍｌで、しかも消失が速く、半減期は半時間足らずである。テナトプラゾールと化合物（ＩＩ）の薬物代謝動力学の行為は割合に近いため、以下ではこの二者のみを比較する。
薬物代謝動力学のパラメーター：積率法で算定され、Ｂｅａｇｌｅ犬へ５ｍｇ／ｋｇのテナトプラゾール及び化合物（ＩＩ）を投薬した後の薬物代謝動力学のパラメーターをそれぞれ表４と表５に示す。

テナトプラゾールと化合物（ＩＩ）の犬の体内における薬物代謝動力学のパラメーターの比較
表７に５ｍｇ／ｋｇのテナトプラゾール及び化合物（ＩＩ）を犬に経口投与した後の主要な薬物代謝動力学パラメーターの比較結果を示す。

表から分かるように、犬に５ｍｇ／ｋｇのテナトプラゾール及び化合物（ＩＩ）を経口投与した後、テナトプラゾールと化合物（ＩＩ）の薬物代謝動力学のパラメーターは其々次の通りである。Ｃｍａｘについてテナトプラゾールは４．２８＋１．１８で、化合物（ＩＩ）は５．９５＋３．１１である。Ｔｍａｘについてテナトプラゾールは２．１７＋１．３３で、化合物（ＩＩ）は３．１＋１．０である。Ｔ１／２についてテナトプラゾールは３．７４＋０．３７で、化合物（ＩＩ）は３．３４＋０．３６である。ＭＲＴについてテナトプラゾールは５．４０＋０．５３で、化合物（ＩＩ）は４．８３＋０．５２である。ＡＵＣ１２についてテナトプラゾールは１６．８７＋４．１１で、化合物（ＩＩ）は２５．６７＋１３．５２である。ＡＵＣについてテナトプラゾールは１８．０２＋３．７１で、化合物（ＩＩ）は２６．４４＋１３．４６である。

結論：以上のデータから分かるように、化合物（ＩＩ）の薬物代謝動力学の行為はラベプラゾールより著しく改善された。その現れとして、吸収がより一層良く、消失半減期がより一層長くなった。テナトプラゾールと比べると、その半減期はテナトプラゾールに似ているが、ＣｍａｘとＡＵＣはテナトプラゾールより増大の傾向が有り、その吸収がより一層良くなったことを示している。

＜実施例７＞
製剤

６匹の犬へ５ｍｇ／ｋｇのテナトプラゾール（Ｔ）及び化合物（ＩＩ）（Ｙ）を給与した後のテナトプラゾール及び化合物（ＩＩ）の血中薬物濃度−時間曲線図。６匹の犬へ５ｍｇ／ｋｇのテナトプラゾール（Ｔ）及び化合物（ＩＩ）（Ｙ）を給与した後のテナトプラゾール及び化合物（ＩＩ）の平均血中薬物濃度−時間曲線図。

Claims

下記一般式（Ｉ）：
又は下記一般式（ＩＩ）：

[式中、Ｒ_１は低級アルキル基又はハロゲン原子に置き換えられた低級アルキル基を表し、Ｒ_２は炭素数１から４の直鎖又は側鎖アルキル基を表し、Ｒ_３は水素原子又はアルカリ金属のリチウム、ナトリウム又はカリウム、又はアルカリ土類金属のマグネシウム又はカルシウムを表す]で表される化合物の誘導体及びその塩。
請求項１に記載の誘導体又はその塩において、前記一般式（Ｉ）において、Ｒ_１はメチル又はジフルオロメチル基を表し、Ｒ_３は水素原子又はナトリウムを表すことを特徴とする誘導体又はその塩。
請求項１に記載の誘導体又はその塩において、Ｒ_３がアルカリ土類金属のマグネシウム又はカルシウムを表すとき、前記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）が表す塩は、ヘミマグネシウム塩又はヘミカルシウム塩であることを特徴とする誘導体又はその塩。
請求項１に記載の誘導体又はその塩において、前記一般式（Ｉ）で、Ｒ_１がジフルオロメチルを表すことを特徴とする誘導体又はその塩。
請求項１に記載の誘導体又はその塩において、前記一般式（ＩＩ）において、Ｒ_２がメチル基、Ｒ_３が水素原子又はナトリウムを表すことを特徴とする誘導体又はその塩。
請求項１に記載の誘導体又はその塩において、前記誘導体又はその塩が（Ｒ）又は（Ｓ）の単一対掌体又は複数対掌体の形で存在する化合物及びその塩であることを特徴とする誘導体又はその塩。
請求項１乃至請求項６の何れか一項に記載の誘導体又はその薬理学上適応できる塩を含む薬物組成物。
請求項１乃至請求項６の何れか一項に記載の誘導体又はその薬理学上適応できる塩の、ヘリコバクターピロリを殺菌する薬物調製における使用。
請求項１乃至請求項６の何れか一項に記載の誘導体又はその薬理学上適応できる塩の、胃又は腸病を治療又は予防する薬物調製における使用。