CN109415362A - 咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物，其制备方法及其用途 - Google Patents

咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物，其制备方法及其用途 Download PDF

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Abstract

本公开涉及新的咪唑并[1,2‑a]吡啶衍生物，更特别地涉及具有优异的抑制胃酸分泌活性的咪唑并[1,2‑a]吡啶衍生物，其制备方法及其用途。根据本公开的咪唑并[1,2‑a]吡啶衍生物具有胃酸分泌抑制活性，因此可以有效地用于预防或治疗胃肠炎性疾病或胃酸相关疾病。

Description

咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物，其制备方法及其用途
技术领域
本公开涉及显示出优异的抑制胃酸分泌活性的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物，其制备方法及其用途。
背景技术
胃肠炎性疾病或胃酸相关性疾病(包括消化性溃疡、胃和十二指肠溃疡、胃食管反流病(GERD)、非侵袭性反流病(NERD)等)是影响世界上(包括韩国)大多数人的最常见的胃肠疾病。
抗溃疡剂(其被分类为用于治疗这些疾病的药剂)被分为两种类别：抑制侵袭性因子如胃酸或胃蛋白酶的药物；和增强防御性因子的药物，如硫糖铝或米索前列醇。在这些代表性的治疗剂中，过去已经使用各种药物作为抑制侵袭性因子的药剂，如抗酸剂、抗胆碱能药物、H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂(PPI)等。然而，目前，引领市场的为以奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷韦拉唑等为代表的质子泵抑制剂(PPI)药物。
质子泵为H+/K+-ATP酶，其在胃酸分泌反应的最后阶段将H+释放到壁细胞中并吸收K+，所述胃酸分泌反应由各种酸分泌刺激剂(组胺、乙酰胆碱、胃泌素等)与体内的壁细胞中存在的受体结合而引起。因此，质子泵抑制剂(PPI)是通过抑制壁细胞的H+/K+-ATP酶(其是胃酸分泌的最后阶段)来抑制胃酸分泌的药物。与先前的药物相比，这些质子泵抑制剂(PPI)在抑制胃酸方面更有效且持久，因此在过去20年中，其已被广泛用作对抗消化性溃疡、胃和十二指肠溃疡、胃炎、胃食管反流病(GERD)等的治疗剂。特别地，胃食管反流病(GERD)为一种慢性复发性疾病，其患者的数量最近迅速增加，并且其为一种炎性疾病，当进展到慢性阶段时，其通过巴雷特食管(Barrett’s esophagus)引起食道腺癌。自从推出质子泵抑制剂(PPI)以来，这种胃食管反流病(GERD)的治疗率迅速升高。
然而，据报道，由于现有的质子泵抑制剂(PPI)通过酸分泌转化为活性亚磺酰胺形式，然后与H+/K+-ATP酶的半胱氨酸残基不可逆地结合从而长时间抑制胃酸分泌，因此它们可以引起副作用，包括胃细菌生长、刺激质子泵表达和由于高胃泌素血症导致的肿瘤细胞形成[Havu N,Digestion,1986,35(Suppl 1),42-55；Chang Seok Song,Dong Il Park,Korean J Med.,2011,81(1),6-10]。此外，最近据报道，当长时间使用这些质子泵抑制剂(PPI)时，由于胃酸抑制，它们抑制钙吸收能力和骨细胞生长，从而增加髋关节、腕骨和脊柱骨折的风险[Yang YX,等人,JAMA,2006,296,2947-53；Targownik LE,等人,CMAJ,2008,179(4),319-26；GraySL,等人,Arch Intern Med.2010,170(9),765-71]。此外，由于老年人口的增加，非甾体类抗炎药(NSAID)的使用增加，并且各种医疗技术的发展引起对抗各种疾病的存活率增加，导致由各种原因引起的消化性溃疡和胃食管反流病(GERD)的患者数量的增加。此外，尽管质子泵抑制剂(PPI)具有非常有效的治疗能力，但是用质子泵抑制剂(PPI)难以治疗的患者的数量也增加了。
因此，在最近的质子泵抑制剂(PPI)当中，越来越关注和需要钾竞争性酸阻断剂(P-CAB，酸泵拮抗剂)药物，其具有可逆地结合H+/K+-ATP酶的K+结合位点以钾竞争性方式来抑制酸分泌的机制。特别地，预计与不可逆的质子泵抑制剂(PPI)不同，可逆的钾竞争性酸阻断剂(P-CAB)鉴于其机制将表现出快速的功效，其将易于在餐前或餐后服用，并且其对于夜间症状(这是不可逆的质子泵抑制剂的一个问题)将非常有效。
本公开还涉及可逆的质子泵抑制剂(P-CAB)，本领域已知的可逆的质子泵抑制剂的典型示例包括吡咯衍生物TAK-438(武田药品工业株式会社(TakedaPharmaceuticalCo.Ltd.)；WO2007/026916)、吡咯并[2,3-c]吡啶YH-4808(柳韩洋行(Yuhan Corp.)；WO2006/025716)、1H-苯并[d]咪唑衍生物CJ-12420(辉瑞公司(Pfizer Inc.)、日本拉夸里亚创药株式会社(Japan,Raqualia Pharma Inc.)；WO2007/072146)和咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物AZD0865(阿斯特拉曾尼卡有限公司(AstraZeneca AB)；WO99/55705和WO99/55706)。
因此，本发明人已经研究开发了低分子量的可逆的质子泵抑制剂，其可以有效用于预防或治疗胃肠炎性疾病或胃酸相关疾病，包括消化性溃疡、胃和十二指肠溃疡、胃炎、胃食管反流病(GERD)、非侵袭性反流病(NERD)等。作为结果，在这些研究期间，本发明人已制备了新的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物，并发现这些衍生物显示出优异的质子泵抑制活性，从而完成了本公开。
发明内容
技术问题
本公开的一个目的是提供一种具有优异的抑制胃酸分泌活性的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其制备方法。
本公开的另一个目的是提供一种用于预防或治疗由胃酸过度分泌引起的疾病的药物组合物，所述组合物含有咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物作为活性成分。
本公开的又一个目的是提供咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物用于预防或治疗由胃酸过度分泌引起的疾病的用途。
本公开的再一个目的是提供一种用于预防或治疗由胃酸过度分泌引起的疾病的方法，所述方法包括施用咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物。
问题的解决方案
为了实现上面的目的，本发明人已制备了新的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物，并发现这些衍生物通过抑制胃酸的分泌有效地治疗由胃酸过度分泌引起的疾病。
咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物
本发明提供一种由下式1表示的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物或其药学上可接受的盐：
其中
Y1、Y2和Y3各自独立地为H、卤素、未取代的或被R1取代的C1-C6直链或支链烷基、羟基、未取代的或被R2取代的C1-C6烷氧基、或-A-B，或者Y2和Y3可以彼此键合以形成含有一个或两个选自N、O和S的杂原子的4-至6-元杂环；
R1和R2各自独立地为羟基或C1-C6烷氧基；
A为-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-或-S(＝O)2-；
B为H或C1-C6直链或支链烷基；
Y4为H、C1-C6直链或支链烷基或C1-C6烷氧基；和
X为H或卤素。
根据本公开的一个实施方案，
Y1可以为H或未取代的或被R1取代的C1-C3直链或支链烷基；
Y2和Y3各自独立地为H、F、Cl、未取代的或被R1取代的C1-C3直链或支链烷基、羟基、未取代的或被R2取代的C1-C3烷氧基、或-A-B，或者Y2和Y3可以彼此键合以形成含有一个或两个选自N、O和S的杂原子的4-至6-元杂环；
R1和R2可以各自独立地为羟基或C1-C3烷氧基；
A可以为-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-或-S(＝O)2-；
B可以为C1-C3直链或支链烷基；
Y4可以为H、C1-C3直链或支链烷基或C1-C3烷氧基；和
X可以为H、F或Cl。
根据本公开的另一个实施方案，
Y1可以为H；
Y2和Y3可以各自独立地为H、F、Cl、未取代的或被R1取代的C1-C2直链或支链烷基、或羟基；
R1可以为羟基；
Y4可以为H或C1-C2直链或支链烷基；和
X可以为H或F。
根据本公开的又一个实施方案，
Y1可以为H；
Y2和Y3可以各自独立地为H、F、甲基、羟甲基或羟基；
Y4可以为H或甲基；和
X可以为H或F。
在一个优选的实施方案中，本公开的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物可以选自以下化合物：
1){8-[(2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
2)1-{8-[(2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羰基}氮杂环丁烷-3-基乙酸酯；
3){8-[(2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
4){8-[(2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}(3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
5){8-[(2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}[3-(2-甲氧基乙氧基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
6)氮杂环丁烷-1-基{8-[(2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}甲酮；
7){8-[(2,6-二甲基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
8){8-[(2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
9){8-[(2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
10)1-{8-[(2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羰基}氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯；
11){8-[(2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}[3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
12){8-[(2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}[3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
13){8-[(2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}[3-氟-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
14){8-[(2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}[3-(羟甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
15){8-[(2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}[3-(1-羟乙基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
16){8-[(2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}[3-(2-羟基丙-2-基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
17){8-[(2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}[2-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
18)1-{1-[8-({2,6-二甲基苄基}氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羰基]氮杂环丁烷-3-基}乙酮；
19){8-[(2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}[3-(甲磺酰基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
20){8-[(2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}[3-(2-羟乙基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
21){8-[(2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲酮；
22){8-[(2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮；
23){2,3-二甲基-8-[(2-甲基苄基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
24){8-[(5-氟-2-甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
25)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基){8-[(2-甲氧基-6-甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)甲酮；
26)[3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基]{8-[(2-甲氧基-6-甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}甲酮；
27){8-[(4-氟-2-甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
28)氮杂环丁烷-1-基{8-[(4-氟-2-甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}甲酮；
29){8-[(4-氟-2-甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
30){8-[(4-氟-2-甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
31){8-[(4-氟-2-甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
32){8-[(2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
33){8-[(4-氟-2-甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
34){8-[(4-氟-2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
35)氮杂环丁烷-1-基{8-[(4-氟-2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}甲酮；
36){8-[(4-氟-2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
37){8-[(4-氟-2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
38){8-[(4-氟-2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
39){8-[(4-氟-2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}[3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
40){8-[(4-氟-2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}[3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
41){8-[(3-氟-2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
42)氮杂环丁烷-1-基{8-[(3-氟-2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}甲酮；
43){8-[(3-氟-2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
44){8-[(3-氟-2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}[3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
45)氮杂环丁烷-1-基{8-[(3-氯-2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}甲酮；
46){8-[(3-氯-2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}(3-羟基氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
47){8-[(3-氯-2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮；和
48){8-[(3-氯-2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}[3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮。
在本公开中，药学上可接受的盐可以为在本领域中通常使用的那些，如由药学上可接受的游离酸形成的酸加成盐，但不限于此。药学上可接受的游离酸可以为有机酸和无机酸。无机酸可以包括盐酸、磷酸、硫酸、硝酸等，有机酸可以包括甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、丙酸、柠檬酸、乳酸、乙醇酸、葡萄糖酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、葡糖醛酸、天冬氨酸、抗坏血酸、碳酸、乙烯基酸等。
此外，可以使用碱制备药学上可接受的金属盐。例如，可以通过将化合物溶解在过量的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物溶液中，过滤未溶解的化合物盐，并蒸发和干燥滤液来制备化合物的碱金属盐或碱土金属盐。在本文中，适用于药物用途的药学上可接受的金属盐为钠盐、钾盐或钙盐，但不限于此。
此外，根据本公开的式1化合物包括可以由药学上可接受的盐制备的溶剂化物和水合物，并且所有可能的光学异构体、立体异构体及其混合物也落入本公开的范围内。在本文中，可以使用本领域已知的常规方法制备式1表示的化合物的溶剂化物、水合物和立体异构体。
此外，根据本公开的式1化合物可以以结晶形式或无定形的形式制备。当式1化合物以结晶形式制备时，其可以任选地被水合或溶剂化。
咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的制备方法
本公开提供用于制备由式1表示的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物或其药学上可接受的盐的方法。
优选地，可以通过下面反应方案1中所示的方法制备式1化合物，但不限于此。特别地，任何本领域技术人员将充分理解，可以使用本领域熟知的已知技术通过不同的方法制备根据本公开的式1化合物。
下面所示的反应方案1显示了用于制备根据本公开的代表性化合物的方法的每个步骤，可以通过修饰来制备根据本公开的不同化合物，所述修饰改变在下面反应方案1中所示的制备方法中使用的试剂、溶剂和反应顺序。可以根据不落入下面所示的反应方案1的范围内的方法制备根据本公开的多种化合物，并且在下面的实施例中将详细描述用于制备这些化合物的具体方法。
制备方法1
具体地，如下面的反应方案1所示，式1的衍生物或其药学上可接受的盐可以通过包括以下步骤的方法制备：
1)用取代的苄基卤或苯甲醛将式2的羧酸烷基酯苄基化，从而制备式3化合物(步骤1)；
2)向步骤1中制备的式3化合物中滴加氢氧化钾或氢氧化钠水溶液，从而制备式4的水解羧酸(步骤2)；和
3)通过使用偶联剂，用未取代的或取代的氮杂环丁烷将步骤2中制备的式4的羧酸酰胺化，从而制备式1化合物。
反应方案1
(其中Y1至Y4和X如上面的式1中所定义，并且Alk为烷基，如甲基、乙基、异丙基等。优选地，Alk为异丙基。)
现在参考反应方案1详细地描述用于制备式1化合物的每种方法。
在步骤1中，在碱(如碳酸钾)和催化量的碘化钠的存在下，将式2的羧酸烷基酯(其可以使用已知技术(WO 99/055705或WO 99/055706)容易地合成)与取代的苄基卤(例如2,6-二甲基苄基氯或4-氟-2-甲基苄基溴)反应，从而制备式3的取代的苄基氨基咪唑并吡啶化合物。该反应为使用苄基卤将胺酸化合物苄基化，并且在可以用在苄基化中的碱的存在下进行。可用于此目的的碱的示例包括氢化钠(NaH)、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、醇钠或醇钾(sodium or potassium alkoxide)等。此外，反应优选在对反应无不利影响的溶剂的存在下进行，该溶剂的示例包括二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二乙基醚、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈。反应温度没有特别限制，但反应通常可以在寒冷温度(cold temperature)或温暖温度(warm temperature)下进行，优选室温或温暖温度。
在步骤2中，将氢氧化钾或氢氧化钠水溶液缓慢滴加到步骤1中制备的式3化合物中，从而制备式(4)的水解羧酸化合物。步骤2中的反应在醇溶剂(如甲醇或乙醇，其对反应没有不利影响)中进行。反应温度没有特别限制，但反应在寒冷温度或温暖温度下进行，优选室温或温暖温度。该反应可以在一般的酯水解条件下进行。
在步骤3中，通过使用偶联剂，用未取代的或取代的氮杂环丁烷将在步骤2中制备的式4的羧酸化合物酰胺化，从而制备式1化合物。所使用的偶联剂可以为[1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺](EDCI)、1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)、1,1-羰基二咪唑等，其是市售易得的。尽管该反应可以在不存在碱的情况下进行，但优选在可以用于酰胺化的常规碱(如4-二甲基氨基吡啶、吡啶、三乙胺、二乙基异丙胺、N-甲基吗啉或二甲基苯胺)的存在下，在对反应没有不利影响的溶剂(如乙腈、二甲基甲酰胺或二氯甲烷)中进行该反应。反应温度没有特别限制，但反应在寒冷温度或温暖温度下进行，优选室温或温暖温度。
可以使用常规方法(例如柱色谱法、重结晶等)纯化根据上面的反应方案1中所示方法制备的目标化合物。
可以根据本领域已知的常规方法将根据本公开的式1化合物制备成其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
含有咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的药物组合物，其用途和使用其治疗疾病的方法
本公开提供一种用于预防或治疗由胃酸过度分泌引起的疾病的药物组合物，所述组合物含有式1的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物或其药学上可接受的盐。
由胃酸过度分泌引起的疾病的示例包括胃肠炎性疾病或胃酸相关疾病。胃肠炎性疾病或胃酸相关疾病包括消化性溃疡、胃和十二指肠溃疡、非甾体类抗炎药(NSAID)诱导的溃疡、幽门螺杆菌感染、消化不良、功能性消化不良、卓-艾氏(Zollinger-Ellison)综合征、胃炎、胃食管反流病(GERD)、喉咽反流病、非侵袭性反流病(NERD)、内脏牵涉性疼痛、癌症、胃灼热(heartburn)、呕吐、食管炎、吞咽困难、唾液过度分泌、气道阻塞或哮喘。
根据本公开的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物具有优异的抑制胃酸分泌的活性，因此可以有效地用于预防或治疗胃肠炎性疾病或胃酸相关疾病，特别是消化性溃疡、胃和十二指肠溃疡、胃食管反流病(GERD)和非侵袭性反流病(NERD)。
可以根据标准药学实践配制含有本公开的化合物作为活性成分的药物组合物，以提供口服制剂(包括粉末剂、颗粒剂、片剂、胶囊、混悬液、乳剂、糖浆剂和气溶胶)、外用制剂、栓剂或无菌注射制剂。
具体地，可以使用常用的稀释剂或赋形剂(如填充剂、增量剂(extender)、粘合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂等)配制本公开的药物组合物。用于口服施用的固体制剂包括片剂、丸剂、粉末剂、颗粒剂、胶囊等，并且可以通过将化合物与至少一种或多种赋形剂(例如淀粉、碳酸钙、蔗糖、乳糖或明胶)混合来制备这种固体制剂。除了简单的赋形剂以外，还可以使用润滑剂如硬脂酸镁或滑石粉。用于口服施用的液体制剂包括混悬剂、溶液剂、乳剂和糖浆，并且除了水和液体石蜡(常用的简单稀释剂)以外，液体制剂可以含有各种赋形剂，例如润湿剂、调味剂、芳香剂和防腐剂。用于肠胃外施用的制剂包括灭菌的水溶液、非水溶液、混悬剂、乳剂、冷冻干燥的制剂和栓剂。作为非水溶剂或混悬试剂，可以使用丙二醇、聚乙二醇、植物油(如橄榄油)、可注射的酯(如油酸乙酯)等。对于栓剂，可以使用witepsol、聚乙二醇(Macrogol)、吐温61、可可脂、月桂脂肪、甘油明胶等，但不限于此。
根据本公开的式1化合物或其药学上可接受的盐的优选剂量可以根据患者的状况和体重、疾病的严重程度、药物的形式和施用途径和周期而变化，并且所述剂量可以由本领域技术人员适当地确定。然而，对于优选的作用，可以以0.0001-1000mg/kg，优选0.01-500mg/kg的剂量每天一次或多次施用本公开的化合物。此外，取决于施用的方式，本公开的组合物可以含有0.0001-99wt％，优选0.01-50wt％量的式1化合物。
除了式1化合物或其药学上可接受的盐以外，本公开的药物组合物可以进一步含有一种或多种活性成分，所述活性成分显示出与式1化合物相同或相似的药效。
此外，可以通过各种途径将本公开的药物组合物施用至哺乳动物，包括大鼠、小鼠、家畜和人。考虑了所有的施用方式，例如，可以口服、直肠、静脉内、肌肉内、皮下、鞘内施用或通过注射到脑血管中施用。
本公开还提供咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物用于预防或治疗由胃酸过度分泌引起的疾病的用途。
对于药物的制备，可以将式1表示的化合物与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合，也可以将其与其他活性成分组合从而显示出协同作用。
本公开还提供一种用于预防或治疗由胃酸过度分泌引起的疾病的方法，所述方法包括向哺乳动物(包括人)施用有效量的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物。根据本公开的用于预防或治疗疾病的方法还包括通过施用式1化合物来抑制或避免疾病的症状，以及在症状发作之前解决疾病本身。疾病管理中特定活性成分的预防或治疗剂量将变化，取决于疾病或病症的性质和严重程度及施用活性成分的途径。剂量和剂量频率也将根据单个患者的年龄、体重和反应而变化。本领域技术人员可以在适当考虑这些因素的情况下容易地选择合适的给药方案。此外，根据本公开的用于预防或治疗疾病的方法可以进一步包括施用治疗有效量的有助于治疗疾病的另外的活性剂，连同施用式1化合物。另外的活性剂可以显示出与式1化合物的协同作用或加成作用。
除非它们彼此不矛盾，否则以相同的方式应用本公开的药物组合物、用途和治疗方法中提及的细节。
本发明的有益效果
根据本公开的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物可以可逆地抑制质子泵，因此可以有效地用于预防或治疗由胃酸过度分泌引起的疾病，特别是消化性溃疡、胃和十二指肠溃疡、非甾体类抗炎药(NSAID)诱导的溃疡、幽门螺杆菌感染、功能性消化不良、卓-艾氏综合征、胃炎、胃食管反流病(GERD)、非侵袭性反流病(NERD)等。
附图说明
图1为显示本公开的化合物对内腔灌注大鼠的胃酸分泌的持久抑制作用随时间变化的图。
具体实施方式
在下文中，将呈现优选实施例和测试实施例以帮助理解本公开。然而，应该理解，这些实施例和测试实施例仅用于帮助理解本公开，而不是用于限制本公开的范围。
参考实施例1：2-(溴甲基)-5-氟-1,3-二甲基苯
在室温向1-氟-3,5-二甲基苯(2.0g，16.1mmol)中依次加入对甲醛(7.5g，250mmol)、溴化氢(在乙酸中33wt％；35ml)和乙酸(12ml，210mmol)，然后搅拌5小时。将水加入到反应溶液中以终止反应，然后用二乙基醚萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，然后减压浓缩以去除溶剂。通过柱色谱法(100％己烷)纯化残余物，以得到作为黄色固体的标题化合物(1.0g，产率：30％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ6.76(s,1H),6.74(s,1H),4.53(s,2H),2.41(s,6H)。
参考实施例2：2-(氯甲基)-1-甲氧基-3-甲基苯
步骤1：2-甲氧基-6-甲基苯甲酸乙酯的合成
将2-羟基-6-甲基苯甲酸乙酯(1.0g，5.6mmol)、甲基碘(866mg，6.1mmol)和碳酸钾(1.5g，11.1mmol)溶解在丙酮中，然后回流17小时。将水加入到反应溶液中以终止反应，然后用二氯甲烷萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，然后减压浓缩以去除溶剂。通过柱色谱法(100％己烷)纯化残余物，以得到标题化合物(1.1g，产率：99％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ7.26-7.21(m,1H),6.80-6.75(m,2H),4.40(qt,J＝14.4,7.2Hz,2H),3.82(s,3H),2.30(s,3H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：(2-甲氧基-6-甲基苯基)甲醇的合成
将无水四氢呋喃(20ml)加入到氢化铝锂(LAH，365mg，9.62mmol)中并冷却至0℃，然后将在步骤1中制备的化合物(1.1g，5.6mmol)溶解于无水四氢呋喃(30ml)中，并在0℃缓慢滴加到反应液中。将反应溶液在室温搅拌2小时，并向其中加入15％氢氧化钠水溶液以终止反应。然后，将反应溶液通过硅藻土过滤并减压浓缩，并通过柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝20：1)纯化残余物，以得到标题化合物(775mg；产率：91％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ7.20-7.17(m,1H),6.83(m,2H),4.78(s,2H),4.01(s,3H),3.41(s,3H)。
步骤3：2-(氯甲基)-1-甲氧基-3-甲基苯
将在步骤2中制备的化合物(775mg，5.1mmol)溶解在二氯甲烷(30ml)中，在室温将亚硫酰氯(1.0ml，15.2mmol)缓慢滴加至其中，然后搅拌2小时。将冷冰水加入到反应溶液中以终止反应，然后用二氯甲烷萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，然后减压浓缩以去除溶剂，从而得到标题化合物(804mg；产率：93％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ7.19(t,J＝8.0Hz,1H),6.83(m,2H),4.62(s,2H),3.91(s,3H),3.36(s,3H)。
参考实施例3：1-氯-3-(氯甲基)-2,4-二甲基苯
步骤1：2,6-二甲基-3-硝基苯甲酸的合成
在0℃向浓硫酸(8ml)和60％硝酸(8ml)的混合物中加入2,6-二甲基苯甲酸(3.7g，24.64mmol)，然后搅拌1.5小时。反应完成后，在相同的温度下将水加入到反应溶液中，然后搅拌0.5小时。将生成的固体减压过滤，用水洗涤，然后干燥，从而获得作为白色固体的标题化合物(4.7g；产率：98％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),2.58(s,3H),2.48(s,3H)。
步骤2：2,6-二甲基-3-硝基苯甲酸甲酯的合成
将在步骤1中制备的化合物(4.7g，24.08mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(15ml)中，向其中依次加入碳酸钾(6.7g，48.16mmol)和甲基碘(6.7ml，108.37mmol)，然后在0℃搅拌过夜。通过加入冷冰水终止反应，将反应溶液用乙酸乙酯萃取，并用氯化钠水溶液洗涤。将分离的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，并通过柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝4：1)纯化残余物，以得到作为黄色固体的标题化合物(3.8g；产率75％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ7.84(d,J＝7.6Hz,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),3.96(s,3H),2.46(s,3H),2.36(s,3H)。
步骤3：3-氨基-2,6-二甲基苯甲酸甲酯的合成
将在步骤2中制备的化合物(3.8g，18.16mmol)溶解于乙酸乙酯(20ml)和甲醇(20ml)中，并在室温下向其中加入10％钯(760mg，20wt％)，然后在氢气氛中搅拌过夜。反应完成后，将反应溶液通过硅藻土过滤并减压浓缩，从而获得作为无色油状物的标题化合物(3g；产率：92％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ6.86(d,J＝8.0Hz,1H),6.63(d,J＝8.4Hz,1H),3.90(s,3H),3.55(br,2H),2.19(s,3H),2.08(s,3H)。
步骤4：3-氯-2,6-二甲基苯甲酸甲酯的合成
向在步骤3中制备的化合物(2.0g，11.16mmol)中加入水(20ml)和浓盐酸(20ml)，然后搅拌10分钟。将反应溶液冷却至-10℃，向其中缓慢滴加亚硝酸钠(810mg，11.72mmol)的水(2ml)溶液。30分钟后，将水(10ml)和0℃的氯化亚铜(1.3g，13.39mmol)的浓盐酸(10ml)溶液在-10℃缓慢滴加到反应溶液中，然后在相同温度下搅拌1小时。然后，将反应溶液在70℃加热1小时。此后，将反应溶液冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，并用氯化钠水溶液洗涤，然后将分离的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。通过柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝10：1)纯化残余物，以得到作为无色油状物的标题化合物(2.2g；产率99％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ7.28(d,J＝8.0Hz,1H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),3.92(s,3H),2.30(s,3H),2.26(s,3H)。
步骤5：(3-氯-2,6-二甲基苯基)甲醇的合成
将在步骤4中制备的化合物(2.8g，14.35mmol)溶解在四氢呋喃(30ml)中，在-78℃向该溶液中加入氢化铝锂(590mg，15.78mmol)，然后在室温下搅拌4小时。通过在0℃加入1N氢氧化钠水溶液来终止反应，并将反应溶液搅拌30分钟，然后在减压下通过硅藻土过滤并用二氯甲烷萃取。将分离的有机层用氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，从而获得作为白色固体的标题化合物(1.9g；产率：79％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ7.22(d,J＝8.0Hz,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),4.75(d,J＝4.8Hz,2H),2.48(s,3H),2.39(s,3H)。
步骤6：1-氯-3-(氯甲基)-2,4-二甲基苯的合成
将在步骤5中制备的化合物(2.0g，11.72mmol)加入到无水二氯甲烷(20ml)中，在0℃向其中缓慢滴加亚硫酰氯(1.3ml，17.58mmol)，然后在室温搅拌3小时。反应完成后，将反应溶液减压浓缩以去除溶剂和过量的亚硫酰氯，并通过柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝15：1)纯化残余物，以得到作为无色油状物的标题化合物(1.8g；产率83％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ7.23(d,J＝8.0Hz,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),4.64(s,2H),2.47(s,3H),2.39(s,3H)。
参考实施例4：1-氟-3-(氯甲基)-2,4-二甲基苯
步骤1：3-氟-2,6-二甲基苯甲酸甲酯的合成
向在参考例3的步骤3中制备的化合物(4.3g，23.99mmol)中加入水(40ml)和浓盐酸(40ml)，并将溶液搅拌10分钟。将反应溶液冷却至-10℃，并向其中缓慢滴加亚硝酸钠(1.7g，11.72mmol)的水(4ml)溶液。30分钟后，在-10℃将氟硼酸钠(3.2g，28.79mmol)的水(20ml)溶液缓慢滴加到反应溶液中，然后在相同温度下搅拌1小时。然后，将反应溶液加热至室温并搅拌1小时。将生成的固体减压过滤，用冷冰水和甲醇洗涤，然后减压干燥，之后向其中加入甲苯(20ml)，然后在120℃加热2小时。将反应溶液冷却至室温，并向其中加入冷冰水以终止反应。然后，将反应溶液用乙酸乙酯萃取，并用氯化钠水溶液洗涤。将分离的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。通过柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝15：1)纯化残余物，以得到作为无色油状物的标题化合物(1.8g；产率：81％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ6.99(dd,J＝8.2Hz,5.4Hz,1H),6.94(d,J＝8.0Hz,1H),3.92(s,3H),2.26(s,3H),2.20(d,J＝2.0Hz,3H)。
步骤2：2-(氯甲基)-4-氟-1,3-二甲基苯的合成
以如参考实施例3的步骤5和6中所描述相同的方式使化合物(1.8g，10.15mmol)反应，从而获得作为无色油状物的标题化合物(1.3g；产率：77％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ6.99(dd,J＝8.2Hz,5.8Hz,1H),6.90(t,J＝9.0Hz,1H),4.62(s,2H),2.38(s,3H),2.32(d,J＝2.0Hz,3H)。
实施例1：{8-[(2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基} (3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮
步骤1：8-(2,6-二甲基苄基氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸异丙酯 的合成
向8-氨基-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸异丙酯(59g，18.0mmol)中加入无水2-丙醇(590ml)，并向其中依次加入碳酸钾(59g，44.9mmol)和碘化钠(15g，10.0mmol)。将混合物加热至70℃。在相同温度下，将2,6-二甲基苄基氯(31g，20.0mmol)的无水2-丙醇(60ml)溶液缓慢滴加到反应混合物中，然后搅拌4小时。此后，将2,6-二甲基苄基氯(17g，10.8mmol)在氯化钾(54.7g，39.5mmol)和无水2-丙醇(20ml)中的溶液加入到反应溶液中，然后搅拌6小时。在室温下，通过加入水来终止反应，并将反应溶液搅拌30分钟。将生成的固体过滤，依次用水和冷的2-丙醇洗涤，然后干燥，从而获得作为白色固体的标题化合物(55g；收率：88％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ8.25(s,1H),7.30(s,1H),7.15-7.09(m,1H),7.06-7.04(m,2H),6.73(s,1H),5.31-5.26(m,1H),4.84(br,1H),4.41(d,J＝4.4Hz,2H),2.39(s,12H),1.40(d,J＝6.4Hz,6H)。
步骤2：8-(2,6-二甲基苄基氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸的合成
将在步骤1中制备的化合物(92.5g，25.3mmol)溶解在乙醇(920ml)中，并在室温下向该溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(500ml)，然后在80℃搅拌2小时。将反应溶液冷却至室温并减压浓缩溶剂，然后将水加入到残余物中，并在0℃将2N盐酸水溶液(500ml)缓慢滴加到水溶液中以调节pH至约5。然后，将溶液搅拌8小时，过滤，用水洗涤，然后干燥，从而获得作为白色固体的标题化合物(69g；产率85％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3+CD3OD)；δ8.36(s,1H),7.32(s,1H),7.16-7.14(m,1H),7.11-7.10(m,2H),4.50(s,2H),2.52(s,3H),2.42(s,9H)。
步骤3：{8-[(2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}(3- 羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮的合成
将在步骤2中制备的化合物(30mg，0.06mmol)溶解于无水二氯甲烷(5ml)中。然后，在0℃向溶液中依次加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺氯化物(EDCI，18mg，0.09mmol)、1-羟基-苯并三唑水合物(HOBt，13mg，0.09mmol)、3-羟基氮杂环丁烷(8.1mg，0.07mmol)和三乙胺(34μl，0.25mmol)，然后在室温下搅拌22小时。然后，在0℃将碳酸氢钠水溶液缓慢加入到反应溶液中以终止反应，并用二氯甲烷萃取反应溶液。将分离的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。通过柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝3：1)纯化残余物，以得到作为白色固体的标题化合物(35mg；产率：95％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ7.62(s,1H),7.14-7.10(m,1H),7.05-7.03(m,2H),6.39(s,1H),4.92(br,1H),4.77-4.71(m,1H),4.53-4.49(m,2H),4.14(d,J＝6.8,2H),4.15-4.13(m,2H),2.38-2.34(m,12H)。
基于实施例1中描述的反应程序，合成实施例2至48的化合物，其具有如下表1中所示的不同取代基。
测试实施例1：胃囊泡的制备
根据离心方法(Saccomani G,等人,A Nonelectrogenic H+Pump in PlasmaMembranes of Hog Stomach,J Biol Chem.,1976,251(23),7690-8)，通过从猪胃粘膜中分离来制备在实验中使用的胃囊泡。然后，使用二辛可宁酸试剂盒定量胃囊泡的蛋白质含量(Smith PK,等人,Measurement of protein using bicinchoninic acid,Anal Biochem.,1985,150(1),76-85))。
测试实施例2：对质子泵(H+/K+-ATP酶)活性的抑制作用的测量
基于在存在K+离子的情况下测定的泵活性除去在不存在K+离子的情况下测定的泵活性，来计算化合物对质子泵活性的抑制作用。在96孔板中测量对质子泵活性的抑制作用，并且所有反应均在37℃以100μm的反应体积进行。具体地，将10μm缬氨霉素和每种浓度的每种化合物在含有猪胃囊泡的反应缓冲液(50mmol/L Tris-Hepes缓冲液，pH 6.4)中预孵育15分钟。对于阴性和阳性对照组，将1％DMSO加入到缓冲液中，对于测试组，加入1％DMSO和每种化合物的每种浓度的稀释液。然后，将0.2mmol/L的三磷酸腺苷(ATP)加入到反应缓冲液中，并在37℃孵育40分钟。孵育完成后，将孔雀石绿溶液加入到反应缓冲液中并孵育30分钟，并使用孔雀石绿磷酸盐测定试剂盒(Bioassay Systems)通过比色法测量反应缓冲液中无机磷酸盐的量。对于比色法，使用酶标仪(Synergy H4，混合多模式酶标仪，BioTek)测量620nm处的OD(光密度)。基于对照组的OD值和不同浓度的测试化合物的OD值来确定质子泵(H+/K+-ATP酶)的抑制百分比，并使用Sigmaplot 8.0程序的Logistic 4参数函数计算每种测试化合物的IC50。结果如下表2所示。
表2
如在上表2中可见，本公开的化合物对胃H+/K+-ATP酶具有优异的抑制作用。
测试实施例3：对反流性食管炎模型中的食道损伤的抑制作用
根据Nakamura的方法(Nakamura K,等人,Effects of sodium polyacrylate(PANa)on acute esophagitis by gastric juice in rats,Jpn J Pharmacology,1982,32,445-56)评价本公开的化合物对反流性食管炎模型中的食道损伤的抑制作用。
将雄性斯普拉-道来氏(SD)大鼠(体重180-210g)分成X组(n＝6)，并在没有水的情况下禁食24小时。然后，向对照组口服仅施用10％DMSO、10％聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor)EL和80％水，并向其他组口服施用2mg/kg/2ml每种测试化合物连同10％DMSO、10％聚氧乙烯蓖麻油EL和80％水。在施用赋形剂和每种化合物后1小时，在异氟烷麻醉下切开每只大鼠的腹腔，结扎幽门，并结扎前部(anterior portion)与身体之间的边界。在结扎后6小时，使试验动物安乐死，并小心地取出从甲状腺到心脏部分的食道。将取出的食道沿纵向切开并展开，从而暴露粘膜然后固定，之后测量食管损伤的面积。结果如下表3所示。
测试化合物的抑制活性百分比(％)＝{(对照组的总食管损伤面积-用测试化合物处理的组的食管损伤面积)/对照组的总食管损伤面积}×100。
表3
实施例 GERD(大鼠/mpk) 实施例 GERD(大鼠/mpk)
1 84.0％ 11 97.6％
6 100.0％ 33 92.7％
7 100.0％ 34 91.4％
8 95.4％ 36 98.2％
9 77.2％ 39 98.4％
如在上表3中可见，本公开的化合物对反流性食管炎模型中的食道损伤具有强烈的抑制作用。
测试实施例4：对幽门结扎大鼠中组胺刺激的胃酸分泌的抑制作用
使用Shay的大鼠模型(Shay H,等人,A simple method for the uniformproduction of gastric ulceration in the rat,Gastroenterology,1945,5,43-61)评价本公开的化合物对组胺刺激的胃酸分泌的抑制作用。
将雄性斯普拉-道来氏(SD)大鼠(体重180-210g)分成X组(n＝7)，并在仅供应水的情况下禁食24小时。在结扎幽门前1小时，向对照组口服仅施用10％DMSO、10％聚氧乙烯蓖麻油EL和80％水，并向其他组口服施用2mg/kg/2ml每种化合物连同10％DMSO、10％聚氧乙烯蓖麻油EL和80％水。在异氟烷麻醉下切开每只大鼠的腹腔，并结扎幽门。在结扎后立即将组胺2HCl以30mg/kg/10ml的剂量皮下施用至每只大鼠。在结扎后3小时，使试验动物安乐死，并取出胃内容物。将取出的胃内容物以3,000×g离心10分钟，并收集上清液以得到胃液。然后，基于将胃液自动滴定至pH 7.0所需的0.1N-NaOH的体积(ueq/ml)来确定胃液的酸度，并将胃液的酸度乘以胃液的量以确定总酸输出。结果如下表4所示。
测试化合物的抑制活性百分比(％)＝{(对照组的总酸输出-用测试化合物处理的组的总酸输出)/对照组的总酸输出}×100。
表4
实施例 酸输出(大鼠/2mpk)
1 71％
6 94％
7 91％
11 78％
如在上表4中可见，本公开的化合物对幽门结扎大鼠中组胺刺激的胃酸分泌具有强烈的抑制活性。
测试实施例5：腔灌注大鼠中酸分泌的抑制
使用Ghosh和Schild的方法(Ghosh MN,等人,Continuous recording of acidgastric secretion in the rat,Br J Pharmacol Chemother.,1958,13(1),54-61)评价本公开的化合物对腔灌注大鼠模型中组胺刺激的胃酸分泌的抑制作用。
将雄性斯普拉-道来氏(SD)大鼠(体重250-300g)分成X组(n＝4)，并在仅供应水的情况下禁食24小时。通过腹腔内施用乌拉坦(1.2g/kg)麻醉每只大鼠，然后切开腹腔，并结扎前部与身体之间的边界。将硅胶管插入胃和食道之间，以灌注盐水(pH 5.0)。此外，在幽门和十二指肠之间插入硅胶管，使得穿过胃的灌注液流出。然后，通过颈静脉输注组胺2HCl(8mg/kg)以稳定胃pH。在稳定pH后，向对照组静脉内仅施用10％DMSO、10％聚氧乙烯蓖麻油EL和80％水，并向其他组静脉内施用2mg/kg/2ml每种化合物连同10％DMSO、10％聚氧乙烯蓖麻油EL和80％水。药物施用后，以10分钟的间隔收集灌注液持续5小时，并测量其pH。结果示于图1中。
如在图1中可见，本公开的化合物对腔灌注大鼠中的组胺刺激的胃酸分泌具有强烈且持久的抑制活性。

Claims (10)

1.一种由下式1表示的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物或其药学上可接受的盐：
其中
Y1、Y2和Y3各自独立地为H、卤素、未取代的或被R1取代的C1-C6直链或支链烷基、羟基、未取代的或被R2取代的C1-C6烷氧基、或-A-B，或者Y2和Y3可以彼此键合以形成含有一个或两个选自N、O和S的杂原子的4-至6-元杂环；
R1和R2各自独立地为羟基或C1-C6烷氧基；
A为-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-或-S(＝O)2-；
B为H或C1-C6直链或支链烷基；
Y4为H、C1-C6直链或支链烷基或C1-C6烷氧基；和
X为H或卤素。
2.根据权利要求1所述的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中
Y1为H或未取代的或被R1取代的C1-C3直链或支链烷基；
Y2和Y3各自独立地为H、F、Cl、未取代的或被R1取代的C1-C3直链或支链烷基、羟基、未取代的或被R2取代的C1-C3烷氧基、或-A-B，或者Y2和Y3可以彼此键合以形成含有一个或两个选自N、O和S的杂原子的4-至6-元杂环；
R1和R2各自独立地为羟基或C1-C3烷氧基；
A为-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-或-S(＝O)2-；
B为C1-C3直链或支链烷基；
Y4为H、C1-C3直链或支链烷基、或C1-C3烷氧基；和
X为H、F或Cl。
3.根据权利要求2所述的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中
Y1为H；
Y2和Y3各自独立地为H、F、Cl、未取代的或被R1取代的C1-C2直链或支链烷基、或羟基；
R1为羟基；
Y4为H或C1-C2直链或支链烷基；和
X为H或F。
4.根据权利要求3所述的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中
Y1为H；
Y2和Y3各自独立地为H、F、甲基、羟甲基或羟基；
Y4为H或甲基；和
X为H或F。
5.根据权利要求1所述的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中式1表示的衍生物选自以下化合物：
1){8-[(2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
2)1-{8-[(2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羰基}氮杂环丁烷-3-基乙酸酯；
3){8-[(2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
4){8-[(2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}(3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
5){8-[(2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}[3-(2-甲氧基乙氧基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
6)氮杂环丁烷-1-基{8-[(2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}甲酮；
7){8-[(2,6-二甲基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
8){8-[(2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
9){8-[(2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
10)1-{8-[(2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羰基}氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯；
11){8-[(2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}[3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
12){8-[(2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}[3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
13){8-[(2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}[3-氟-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
14){8-[(2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}[3-(羟甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
15){8-[(2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}[3-(1-羟乙基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
16){8-[(2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}[3-(2-羟基丙-2-基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
17){8-[(2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}[2-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
18)1-{1-[8-({2,6-二甲基苄基}氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羰基]氮杂环丁烷-3-基}乙酮；
19){8-[(2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}[3-(甲磺酰基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
20){8-[(2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}[3-(2-羟乙基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
21){8-[(2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲酮；
22){8-[(2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮；
23){2,3-二甲基-8-[(2-甲基苄基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
24){8-[(5-氟-2-甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
25)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基){8-[(2-甲氧基-6-甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)甲酮；
26)[3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基]{8-[(2-甲氧基-6-甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}甲酮；
27){8-[(4-氟-2-甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
28)氮杂环丁烷-1-基{8-[(4-氟-2-甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}甲酮；
29){8-[(4-氟-2-甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
30){8-[(4-氟-2-甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
31){8-[(4-氟-2-甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
32){8-[(2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
33){8-[(4-氟-2-甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
34){8-[(4-氟-2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
35)氮杂环丁烷-1-基{8-[(4-氟-2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}甲酮；
36){8-[(4-氟-2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
37){8-[(4-氟-2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
38){8-[(4-氟-2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
39){8-[(4-氟-2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}[3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
40){8-[(4-氟-2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}[3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
41){8-[(3-氟-2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
42)氮杂环丁烷-1-基{8-[(3-氟-2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}甲酮；
43){8-[(3-氟-2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
44){8-[(3-氟-2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}[3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
45)氮杂环丁烷-1-基{8-[(3-氯-2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}甲酮；
46){8-[(3-氯-2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}(3-羟基氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
47){8-[(3-氯-2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮；和
48){8-[(3-氯-2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}[3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮。
6.一种用于预防或治疗由胃酸过度分泌引起的疾病的药物组合物，所述组合物含有作为活性成分的根据权利要求1至5中任一项所述的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中由胃酸过度分泌引起的疾病为胃肠炎性疾病或胃酸相关疾病。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中胃肠炎性疾病或胃酸相关疾病选自消化性溃疡、胃和十二指肠溃疡、非甾体类抗炎药(NSAID)诱导的溃疡、幽门螺杆菌感染、功能性消化不良、卓-艾氏综合征、胃炎、胃食管反流病(GERD)和非侵袭性反流病(NERD)。
9.一种用于治疗由胃酸过度分泌引起的疾病的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据权利要求1至8中任一项所述的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由胃酸过度分泌引起的疾病的药物中的用途。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113939293A (zh) * 2019-04-18 2022-01-14 托马斯·朱利叶斯·波洛迪 用于治疗、改善和预防幽门螺杆菌感染的组合物和方法

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101777971B1 (ko) 2016-07-05 2017-09-12 제일약품주식회사 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이의 용도
KR20190057569A (ko) * 2017-11-20 2019-05-29 제일약품주식회사 7-아미노-1h-인돌-5-카르복사미드 유도체 및 이의 용도
KR102496869B1 (ko) 2022-07-29 2023-02-07 제일약품주식회사 이미다조[1,2-a]피리딘 화합물의 신규 염, 이의 결정형 및 제조방법
WO2024117797A1 (ko) * 2022-11-29 2024-06-06 제일약품 주식회사 자스타프라잔 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 연관 소화성 궤양의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2024117798A1 (ko) * 2022-11-29 2024-06-06 제일약품 주식회사 자스타프라잔 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 헬리코박터 파일로리 제균용 조성물
KR20240080171A (ko) 2022-11-29 2024-06-05 제일약품주식회사 자스타프라잔 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 연관 소화성 궤양의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN118415999A (zh) 2023-02-01 2024-08-02 安康尼克治疗有限公司 可注射组合物、包含其的药物制剂以及制备该组合物的方法
WO2024161317A1 (ko) * 2023-02-01 2024-08-08 제일약품주식회사 약학적 제제, 이의 제조 방법, 및 정제용 조성물

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1306533A (zh) * 1998-04-29 2001-08-01 阿斯特拉曾尼卡有限公司 抑制胃酸分泌的咪唑并吡啶衍生物
CN1255404C (zh) * 2000-09-07 2006-05-10 阿斯特拉曾尼卡有限公司 制备取代的咪唑并吡啶化合物的方法
WO2007039464A1 (en) * 2005-09-22 2007-04-12 Nycomed Gmbh Isotopically substituted imidazopyridine derivatives for the treatment of gastrointestinal disorders

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA81219B (en) 1980-01-23 1982-01-27 Schering Corp Imidazo (1,2-a) pyridines ,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8722488D0 (en) * 1987-09-24 1987-10-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazopyridine compound
SE0301904D0 (sv) * 2003-06-26 2003-06-26 Astrazeneca Ab Novel imidazopyridine compound II with therapeutic effect
KR100958830B1 (ko) 2004-09-03 2010-05-24 주식회사유한양행 피롤로[2,3-ｃ]피리딘 유도체 및 그의 제조방법
PE20070540A1 (es) 2005-08-30 2007-06-26 Takeda Pharmaceutical Derivados de pirrol como inhibidores de la secrecion acida
CA2631880C (en) 2005-12-19 2011-03-29 Pfizer Inc. Chromane substituted benzimidazoles and their use as acid pump inhibitors
WO2008015196A1 (en) 2006-07-31 2008-02-07 Nycomed Gmbh 5-,7-bis-substituted imidazo[1,2-a]pyridines
FI20086158A0 (fi) * 2008-12-03 2008-12-03 Mikael Dahlstroem Imidatsopyridiinijohdannaiset
KR101777971B1 (ko) 2016-07-05 2017-09-12 제일약품주식회사 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이의 용도

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1306533A (zh) * 1998-04-29 2001-08-01 阿斯特拉曾尼卡有限公司 抑制胃酸分泌的咪唑并吡啶衍生物
CN1255404C (zh) * 2000-09-07 2006-05-10 阿斯特拉曾尼卡有限公司 制备取代的咪唑并吡啶化合物的方法
WO2007039464A1 (en) * 2005-09-22 2007-04-12 Nycomed Gmbh Isotopically substituted imidazopyridine derivatives for the treatment of gastrointestinal disorders

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113939293A (zh) * 2019-04-18 2022-01-14 托马斯·朱利叶斯·波洛迪 用于治疗、改善和预防幽门螺杆菌感染的组合物和方法

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