JP2008513154A - 凍結手術用の装置および方法 - Google Patents

Abstract

凍結手術用装置が導電性の第一の部分と複数の冷却要素とを有する細長の凍結プローブを含む。導電性の第二の部分を有する取り外し可能なシースが、凍結プローブの導電性の第一の部分から離れた導電性の第二の部分によって、凍結プローブ上で受けられる。第一の部分と第二の部分との間に電気絶縁が挿入される。手術中、凍結プローブ中の冷却要素が凍結プローブの一部の周囲の組織を冷却し、一方、第一の部分と第二の部分との間を移動する電磁エネルギーが、冷却される組織に隣接する組織を加温する。この冷却は、凍結プローブの領域内の組織の導電率を変化させることによって、電磁エネルギーの経路を変化させる。

Description

分野
本願は、凍結手術および他の用途に使用するための凍結プローブの装置および方法に関し、より具体的には、組織中に形成される凝固のサイズ、形状、速度、および／または他の特性を制御することに関する。

関連出願の相互参照
本願は、現在は米国特許第6,858,025号「Cryo-Surgical Apparatus and Method of Use」として発行されている先の米国特許出願第10/213,568号（2002年8月6日出願）に基づく一部継続出願である米国特許出願第10/945,616号（2004年9月20日出願）の優先権を主張するものである。両出願とも参照により本明細書に組み入れられる。

背景
凍結手術または凍結アブレーションは、局所の温度アブレーション手法のうち最も古いものの1つである。最初に開発されたのは19世紀で、身体深部の腫瘍などの組織の破壊および制御に用いられている。

凍結手術または凍結アブレーション用の凍結手術用プローブの使用は、種々の異なる良性および悪性の腫瘍の治療に関する多数の臨床報告に記載されている。さらに、凍結手術または凍結アブレーション用の凍結手術用プローブの使用は、腹腔鏡的および経皮的な臨床報告にも記載されている。

凍結手術の一般的な歴史およびそれに関連する機序の概要は、参照により本明細書に組み入れられる文献「Cryosurgery」, Boris Rubinsky（Annual Reviews in Biomedical Engineering, 2:157-187 (2000) （非特許文献１）に発表）によく記述されている。

凍結手術または凍結アブレーションは、組織をインサイチューで凍結させる方法であり、凍結剤（または冷却剤もしくは冷却物質）を中に循環させた、貫入状態または表面上の凍結プローブを介して氷点下の温度を送達する。凍結手術用プローブは、凍結壊死または組織死を生じさせるため、凍結プローブに隣接する組織を急速に凍結させる。不可逆的な組織破壊は、一般的に、-20℃より低い温度で生じる。直接的な凍結、細胞膜の破裂、細胞の脱水、細胞タンパク質の変性、および虚血性低酸素状態によって細胞死が引き起こされる。壊死組織は、次に、身体によって吸収または排出される。凍結プローブを除去する前に複数回の凍結および解凍が適用されることもある。

この凍結手術の方法にはいくつかの基本的な欠点がある。現在のところ、凍結手術または凍結アブレーションは、主として開放手術用の手法である。腫瘍のサイズにもよるが、サイズが直径1.5〜8ミリメートルの範囲である1〜8つの凍結プローブが標的組織内に置かれる。-120℃より低い温度を実現するため、凍結物質（典型的には液体窒素またはアルゴンガス）が数分間にわたって凍結プローブ中に循環される。2回目の凍結後、（典型的には加温流体またはヘリウムガスを循環させることによって）凍結プローブを加温したうえで除去し、かつその通路に詰め物をして止血する。凍結アブレーション法または凍結手術法後の一般的な合併症として出血が多く報告されている。それ以外の合併症としては、発熱、腎不全、播種性血管内凝固、白血球増加症などがある。他の制限要素として、凍結プローブのサイズが大きいこと、凍結ゾーンに直接隣接する組織の損傷、ならびに組織中に形成される凝固のサイズおよび形状などがある。

例えば、前立腺の凍結手術または凍結アブレーションにおける凍結手術用プローブの使用は、Onik and Cohen, 「Transrectal Ultrasound-Guided Percutaneous Radial Cryosurgical Ablation of the Prostate」, Cancer 72:1291 (1993) （非特許文献２）に記載されており、同文献には凍結手術または凍結アブレーションの方法が詳述されている。冷凍器または凍結プローブは、超音波ガイドを用いて先に配置したカニューレを介して前立腺内に配置される。肥大した前立腺は形状が不規則であるため、組織を完全に治療するには特異的な凝固形状が必要となる。隣接する組織または構造の損傷を防ぐため、尿道内に配置したカテーテルに温かい生理食塩水を連続灌流させることによって尿道、外括約筋、および膀胱頸部括約筋を凍結から保護する。さらに、肝転移巣の凍結手術または凍結アブレーションでは別の難点が生じる。例えば肝細胞癌などの原発性肝腫瘍と異なり、肝転移巣の形状は不規則であるうえ、隣接する組織または構造の損傷が大きな懸念となるような不都合な位置にあることが典型的である。

以上に示した、種々の異なる良性または悪性の組織の治療における難点、ならびに現行の凍結手術用プローブおよび凍結アブレーション法に関連する合併症のため、改良された凍結手術用の機器および方法が必要とされている。

「Cryosurgery」, Boris Rubinsky（Annual Reviews in Biomedical Engineering, 2:157-187 (2000) Onik and Cohen, 「Transrectal Ultrasound-Guided Percutaneous Radial Cryosurgical Ablation of the Prostate」, Cancer 72:1291 (1993)

概要
組織中に形成される凝固の形状について制御をもたらすことのできる、凍結手術用の装置およびその使用法を開示する。

1つの態様において、細長の凍結プローブは、冷却部分、および冷却部分の領域内における導電性の第一の部分を有し；エネルギー伝達要素は凍結プローブに隣接して配置され、且つ凍結プローブの第一の部分から離れた領域に導電性の第二の部分を有し；ならびに、凝固の形状を制御するため凝固の領域内の組織の加温をもたらすように作動できる、第一および第二の部分のうち1つに、電磁エネルギー源が作動可能な状態で接続される。

1つの態様において、本発明の装置および方法は、凍結プローブの冷却部分によって形成される冷却エリアまたは凍結エリアの周囲の組織を介して電磁エネルギーが伝達され、そのようなエネルギーが隣接組織および周囲組織を加温し、これにより全体的な凝固の形状の制御を拡大するかまたはその他補助するような、装置および方法である。

いくつかの態様において、本発明の装置および／または方法は、周囲組織を選択的に加温することによって隣接する組織もしくは構造を温度損傷から保護するか、または、熱産生型のエネルギー伝達という手段によって周囲組織にさらなる温度損傷を引き起こすかのいずれかを行うことができる。

本発明のいくつかの態様において、装置および／または方法は、凍結機序により産生される熱エネルギーおよび電磁パワー源のエネルギーの両方から隣接組織に与えられるエネルギーの総量を制御し、これにより組織壊死の総量に影響を及ぼすために提供される。

本特許または本出願のファイルは、カラー描写された図面を少なくとも1つ含む。カラー図面を伴う本特許または本出願の刊行物のコピーは、請求があり且つ必要な料金が支払われた場合に特許庁により提供される。

詳細な説明
以下の用語は、本開示においてカッコ内に示すように省略する：センチメートル（cm）、キログラム（kg）、ミリグラム（mg）、ミリメートル（mm）、オーム（Ω）、平方インチあたりポンド（psi）、および高周波（RF）。

名詞の単数形「1つの（a）」、「1つの（an）」、および「その（the）」は、そうでないことを文脈が明確に示しているのでない限り、1つかまたは複数を指す。例えば、「1つの凍結プローブを含む（comprising a cryoprobe）」という用語は、単一の凍結プローブまたは複数の凍結プローブを包含し、「少なくとも1つの凍結プローブを含む」という句と同等であるとみなされる。

「または（or）」という用語は、言明された代替要素のうち単一の要素か、または複数の要素の組合せを指す。例えば、「高周波エネルギーまたはマイクロ波エネルギー」という句は、高周波エネルギー、マイクロ波エネルギー、または高周波エネルギーおよびマイクロ波エネルギーの両方を指す。

「含む（comprise）」という用語は包含する（include）ことを意味する。したがって、「AおよびBを含む（comprising A and B）」とは「AおよびBを包含する（including A and B）」ことを意味し、追加の要素を排除することはない。

「近位の（proximal）」という用語はオペレータにより近い器具の部分を指し、一方、「遠位の（distal）」という用語はオペレータからより遠い器具の部分を指す。

「被験体（subject）」という用語は、ヒトおよび動物の両方の被験体を指す。特定の態様において、被験体はヒトまたは他の哺乳動物である。

「凝固（coagulation）」という用語は、凝固壊死（凍結アブレーションおよび／または電磁アブレーションにより生じる凝固壊死など）を特徴とする組織のエリアを指す。いくつかの用途において、凝固は固形の氷の形成を含み、したがって親しみやすい呼び方として「アイスボール（iceball）」と呼ばれることもある。

図において、より具体的には図1〜3および図5において、本発明の1つの態様に基づく装置の概要が符番10に示されている。同装置は、細長の凍結プローブ12、およびこれを囲んで同軸上に配置されたシースまたはカニューレ14を包含する。凍結プローブは、遠位端12a、およびオペレータに最も近い近位端12bを有する。

凍結プローブは、細長で中空の針部品16を含み、針部品16は、その遠位端で閉じて尖っており、近位端では開いている、細長で同軸上に配置された内部チューブ20が部品16の中に取り付けられる。図5に示すように、Giaque-Hampson熱交換器21とJoule-Thomsonノズル22とを含むチューブ20は、部品16の閉じた遠位端に向かって終端し、部品16の近位端から外に伸びる。チューブ20は、冷却剤または冷媒がその中を通って凍結プローブ12に供給されてもよい凍結媒体供給チャネルを提供する。チューブ20の外側と部品16の内壁との間に設けられた空間は、凍結媒体が部品16の近位端を通って出るための戻り経路を提供する。

図5に最もよく示されているように、符番24に概要が示されているような管コネクタが作動可能な状態でチューブ20の近位端に接続されていてもよく、その中を通って、符番26に概要が示されている凍結媒体供給源から凍結媒体が供給されてもよい。作動可能な状態で部品16の近位端に接続された戻りコネクタ30は、凍結媒体が凍結媒体供給源26へと、または使用済み冷却剤流体を方向付けるのに望ましい別の領域へと戻るための戻り経路を提供する。

図5の矢印が示すように、凍結媒体供給源26からの凍結媒体は、Giaque-Hampson熱交換器21とJoule-Thomsonノズル22とを含むチューブ20を通って方向付けられ、凍結プローブ12の遠位端に向かい、膨張室として機能する部品16の遠位端部分に向かってJoule-Thomsonノズル22から出て、かつ凍結プローブの遠位端12aに向かって冷却する。流体は次に、チューブ20と部品16との間に設けられたチャネルに沿って戻り、戻りコネクタ30を通って装置から出る。

部品16は、部品16の遠位端部分が、作動時に遠位端部分の挿入部位の組織を凍結または冷却できる、凍結チップまたは冷却部分とみなされ得るものとして機能するよう、熱伝導性材料で構築される。

さらに、部品16は、外科用スチールなどの導電材料で構築されていてもよく、且つ、図5に示すようにその近位端に連結された電気コネクタ32を有する。このことにより、詳しく後述するようにそれを作動可能な状態で電気設備または電磁設備に接続することが可能になり、且つ、その近位端と遠位端との間に電気エネルギーまたは電磁エネルギーを伝達することが可能になる。

本明細書において、部品16は、その近位端と遠位端との間にエネルギーを伝達できるよう、全体が概ね導電材料で構築されているものとして説明されているが、部品16の一部が非導電材料で作られていてもよいこと、および凍結プローブの冷却部分に隣接する部分のみが導電性の露出部分を有することが認識されるべきである。そのような場合は、同部品の導電性部分と電気コネクタ32との間に電気エネルギーを伝達できるよう、これらの間に適切な導体がわたる。

電気絶縁材料38の層が、部品16の近位端と遠位端との間の大部分を覆う。図5に最もよく示されているように、部品16の近位端12bはコネクタ32の取り付けのためいくらか露出したまま残されていてもよく、部品16の遠位端部分は露出したまま残される。電気絶縁材料は、絶縁材料に隣接する組織を絶縁することができる、非導電性のゴム、プラスチック、または他のポリマーであってもよい。いくつかの態様において、電気絶縁材料は、熱伝導性であり且つ電気エネルギーの流れを遮断できるように選択される。電気絶縁材料はまた、厳しい許容範囲に対応して製造できるように選択してもよい。好適な電気絶縁材料の1つの実施例はポリエステルである。本開示の凍結手術用機器のいくつかの態様では、Advanced Polymers社（Salem, New Hampshire）の品番#06100CSTなどのポリエステル管を用いている。理論上、電気絶縁の熱伝導性はその厚さを減らすことによって向上し得る。例えば、品番#06100CSTの壁厚はわずか0.0025 cm±0.0005 cmである。

取付スリーブ40が凍結プローブ12の近位端部分に固定され、符番42に点線で概要を示したようなホルダーを持つように機能する。これにより、オペレータが使用中に装置を把持および操作できる取っ手が提供される。ホルダー42は多数の異なる形態を取っていてもよいため、同図では一般的な形態のみ示す。

図3および図5において、シース14は、遠位端46aと近位端46bとを有する細長のカニューレ46を含む。カニューレは、部品16およびそれに関連する電気絶縁材料38を滑動可能な状態でその中に受けるようにサイズ決定された、中心部の開口部または内腔を有する。カニューレ46は、その大部分を覆う電気絶縁材料48の層を有する。カニューレを覆う電気絶縁材料は部品16に使用されるものと同様であってもよい。カニューレ46の遠位端および近位端は絶縁材料で覆われず、図3および図5に最もよく示されているように露出したまま残される。

カニューレ46の遠位端46aと近位端46bとの間に電気エネルギーを伝達できるよう、カニューレ46は導電材料で作られていてもよく、且つ、その近位端に取り付けられた電気コネクタ50を有する。代替の構成において、カニューレは非導電材料で作られていてもよく、導電性部分がその遠位端46aに設けられ、適切な導体が遠位端部のそのような導電部分を符番50に示すようなコネクタに接続し、これによりこれらの箇所の間に電気エネルギーを伝達させることが可能になる。

戻り止め52がカニューレ46の近位端部分46bに形成される。図5に示すように、取付スリーブ40に固定された降伏可能なインターロック機構56が、凍結プローブ12上にシース14を保持するため、解放可能な状態で戻り止め52に噛み合うように位置決めされる。インターロック機構は、図5に示すように、保持位置に向かってバイアスのかかったスプリングである。同機構は、戻り止め52からインターロック機構を手動で追い出すことによって容易に解放され、これにより、シース14が滑動して凍結プローブ12から離れることを可能にする。

図1および図5に示すように、同装置は、凍結プローブ12上に同軸状に取り付けられ且つインターロック機構56により所定の位置に保持されるシース14を有する。この位置において、電気絶縁材料48はカニューレ46の長さの大部分を覆い、その遠位端部分46aは露出したまま残る。針部品16の長さの大部分を囲む電気絶縁材料38は、カニューレ46を部品16から電気的に絶縁する。図1および図5に最もよく示されているように、電気絶縁材料38は、カニューレ46の遠位端部分46aから外に長軸方向に伸びる。部品16の遠位端部分が電気的にも熱的にも露出するよう、部品16の遠位端は、絶縁材料38からもカニューレ46からも外に長軸方向に伸びる。

凍結プローブ12およびシース14は円形の断面を有するものとして示されているが、他の断面もまた許容され得ることが理解されるべきである。これには、卵形、四角形、三角形、またはその他が含まれ得る。同様に、図示されている凍結プローブおよびシースの態様は直線形であるが、湾曲した態様もまた許容され得る。湾曲した態様は、例えば、直線形の態様ではアクセスが困難な組織へのアクセスに用いてもよい。

図5において、凍結プローブ12の中に取り付けられた感温性の熱電対60は、凍結プローブの遠位端部分の温度を測定し、かつそのような情報を、T_Pで示したレジスタ計器に伝送するように作動できる。同様に、カニューレ46に関連する熱電対62は、カニューレの遠位領域の温度に関する情報を、T_Cで示した温度レジスタ機器に伝送するように作動できる。

さらに図5において、針部品16およびカニューレ46は、凍結プローブに隣接する領域内の組織に熱エネルギーを提供するための装置に接続できるように適合されている。図の態様において、針部品16は、電気コネクタ32を介して、図の態様において高周波（RF）ジェネレータ、マイクロ波ジェネレータ、または他の適切な可変周波数電磁エネルギージェネレータであってもよい電磁エネルギージェネレータ66に接続されている。カニューレ46は、その電気コネクタ50を介して、作動可能な状態で電気接地に接続されているものとして示されている。代替の態様において、カニューレ46がエネルギージェネレータに接続され、凍結プローブ12が接地に接続されていてもよい。

所望のRFエネルギー、マイクロ波エネルギー、または他の適切な可変周波数電磁エネルギーを生成するため、市販の電磁エネルギージェネレータを同システムに用いてもよい。当業者は、生じる凝固の形状を制御するうえで所望の結果をもたらすのに必要な種類およびレベルの電磁エネルギーを生成するための、適切な電磁エネルギージェネレータの種類について精通しているものと思われる。本発明の装置に供給される電磁エネルギーは、変調またはパルスのいずれかの様式で制御してもよい。

同様に、同システムに用いられる凍結物質の供給は、当業者に周知であるように、そのような操作に適した任意の市販の凍結物質の供給であってもよい。

以上に開示した装置の作動を説明すると、まず図4において、装置10の遠位端が、処置対象の被験体の組織70に挿入される。針部品16の鋭利な遠位端が挿入を容易にする。凍結プローブが組織中の所望の標的部位に挿入された後、凍結プローブの冷却部分を囲む領域およびこれに隣接する領域の組織が符番72で示すように凍結するように、凍結媒体供給源26から凍結媒体が部品16に供給される。

凝固が形成されはじめた後、ジェネレータ66から電磁エネルギー（高周波もしくはマイクロ波エネルギー、または他の適切な可変周波数電磁エネルギー）が導電性の針要素16に供給され、このとき、導電性のカニューレ46は接地に接続されている。針部品16の遠位端に伝達された電磁エネルギーは、図4の矢印74によって概要を示すように、部品16から、凍結組織72の周囲の組織70を通って、接地されたカニューレ46へと流れる。凝固に隣接する組織および凝固を囲む組織を通る電磁エネルギーの伝達は、そのような周囲組織を加温し凝固の形状を制御するように機能する。凝固の形状に対する制御の程度は、凍結組織72周囲の組織70を通って針部品16とカニューレ46との間で伝達されるエネルギーのレベルおよびタイミングに関連する。

凍結アブレーションと電磁アブレーションとの組合せは、凍結アブレーションまたは電磁アブレーションのいずれかのみの場合より大量の組織死を引き起こすことができる。理論上、かつ本開示の範囲を制限するものではないが、これら2つの手法の組合せにより得られる相乗作用は、部分的には、処置される組織の導電率に対する影響に起因している可能性がある。組織の導電率は温度に大きく依存する。凍結は一般的に組織の導電率を低下させ、一方、加温は一般的に組織の導電率を上昇させる。したがって、凍結アブレーションと電磁アブレーションとを同時に実施した場合、冷却源に近い組織は、冷却源から遠い組織と比較して、冷たくなり且つ導電率が低くなる。このような条件下において、電流は、導電率がより高い組織を見つけるため冷却源から離れて通る傾向を示す。

任意の面で見た場合、抵抗が最も小さい経路は、軸に沿って間隔が空いた2つの電極の周囲に形成される場合、一般的に楕円形の形状となる。図4の矢印74は、針部品16の中に位置する冷却源の周囲の電磁エネルギーが好んで取る経路を示している。最小抵抗の経路は冷却作用が増大するにしたがって外側に拡張するため、電磁エネルギーによって生じるアブレーションは、冷却作用によって生じる任意のアブレーションを補うことができる。実施例3および実施例4において（後述）、電磁アブレーションとの組合せによる凍結アブレーションの効果は、凍結アブレーション単独または電磁アブレーション単独の場合と比較して、（図4の大きな楕円パターンで示すように）凍結プローブからより遠い距離において観察された。

電磁エネルギーの経路は、凍結プローブからの様々な距離における組織の相対的な導電率に依存する。いくつかの実施において、凍結プローブの冷却作用により、非常に低い導電率を特徴とするかなりの凍結組織塊が形成される。他の実施において、凍結プローブの冷却作用により、非常に少量の組織が凍結するか、および／または、凍結プローブに最も近い組織の導電率が単に通常に保たれるかもしくは通常より高く保たれることすらあり、一方、凍結プローブからより遠い組織には、電磁エネルギーからの加温によって導電率の実質的な上昇が生じる。

低い電流密度では、かなりの凍結組織塊の形成が生じる可能性が高い。高い電流密度では、凍結アブレーションにより、凍結プローブに近い組織の導電率が通常かまたは通常より高く保たれる可能性が高い。凍結プローブに最も近い組織の導電率が凍結プローブからより遠い組織の導電率より低く、したがって導電率の差が保たれている限り、電磁エネルギーの経路は凍結プローブから外方向に向かう。冷却作用を徐々に増大させると、電磁エネルギーの経路が凍結プローブから外方向に拡張し、かつ拡張しながら組織を破壊することができる。したがって、いくつかの実施において、処置エリア内の組織塊は主として電磁エネルギーによって破壊され、冷却作用は、電磁エネルギーの経路を徐々に拡張させることによってアブレーションゾーンを拡大させるために機能するにすぎない。

図6A〜Cは電磁エネルギーの経路を拡張させるための冷却作用の利用を示したものである。図4と同様、矢印74は電磁エネルギーが好んで取る経路を示している。この実施において、電磁エネルギーによる熱は電磁アブレーションゾーン75内で組織死を引き起こす。図6Aは、凍結手術用装置を患者に挿入した直後など、組織が有意に冷却される前の、組織内で作動中の凍結手術用装置を示している。電磁エネルギーは針部品16とカニューレ46との間の最短経路、すなわち、凍結手術用装置のごく近くを囲む経路を取る。図6Bにおいて、凍結手術用装置の冷却作用により、冷却ゾーン76が生じている。冷却ゾーン76は、凍結手術用装置からより遠い組織と比較して、導電率が低くなっている。したがって、電磁エネルギーの経路および電磁アブレーションゾーン75は凍結手術用装置から離れて拡張している。冷却ゾーン内の組織が凍結作用によって冷却または凍結される前に電磁エネルギーからの加温によって死んでいるように、冷却ゾーン76の発達のタイミングを合わせてもよい。図6Cは冷却ゾーン76のさらなる成長を示したもので、冷却ゾーン76は電磁エネルギーの経路および電磁アブレーションゾーン75を凍結手術用装置からさらに遠くなるように押している。総アブレーションゾーン77は、凍結手術用装置の長さに対して垂直な線78に沿った短軸径を有する。図6A〜図6Cにおいて、凍結手術用装置に隣接する組織を冷却することによって総アブレーションゾーン77が拡張したことは明らかである。冷却作用の強さにもよるが、総アブレーションゾーン77内の組織死は、電磁アブレーション単独によるものであってもよく、または電磁アブレーションと凍結アブレーションとの組合せによるものであってもよい。

凍結アブレーションと電磁アブレーションとの組合せは、電磁アブレーション単独の場合と比較して、より大量の電流を安定的に印加できることが示されている。実施例3および4において、電磁アブレーションを凍結アブレーションと組み合わせると、0.7アンペアで確実に実施できた。対照的に、凍結アブレーションを伴わない場合は、0.4アンペアを超える電流で急速且つ不可逆的なインピーダンス上昇が生じた。特定の条件下において、組織凝固は印加される電流の量に直接比例する。したがって、理論上、かつ本開示の範囲を制限するものではないが、凍結アブレーションと電磁アブレーションとの組合せによって可能になる電流増大は、組織死の増大に寄与する可能性がある。いくつかの実施において、例えば約0.6アンペアを超える電流など、約0.5アンペアを超える電流で電磁エネルギーを適用することが有利である可能性がある。

凍結アブレーションはまた、電磁アブレーションの効率を向上させるような細胞変化を引き起こす可能性もある。これらの細胞変化には、例えば、脱水およびタンパク質変性が含まれ得る。加温される水分が少ないと、より多くの熱エネルギーが細胞タンパク質および他の細胞成分に吸収される可能性があり、したがってより効率的な細胞破壊がもたらされる。同様に、凍結アブレーションによって傷害された細胞は、加熱による傷害を受けやすくなる可能性が高い。

当業者に周知であるように、組織中の電磁エネルギーの伝搬は周波数依存性である。オペレータは、形成される凝固の形状およびサイズについて望ましい制御を得るため、適切な周波数を選択する。

凍結物質は、好ましくは、約0℃〜-180℃またはそれ以下の範囲の温度まで組織を冷却できる。

組織に当てられる電磁エネルギーは、10℃〜200℃またはそれ以上の温度まで組織を加温できてもよい。

-180℃までの冷却温度および200℃までの加温温度を以上に示したが、凍結プローブの冷却部分の領域内の組織に適した冷却温度を得るため凍結プローブへの凍結媒体の供給を制御してもよく、且つ、ジェネレータ66から電磁エネルギーを適切に供給することによって組織に対する加温温度を制御してもよいことが認識されるべきである。凍結組織に用いられる冷却温度および加温組織に用いられる加温温度は、その方法に最適となるようにオペレータによって選択される。

図8に、使用中の本発明の装置の周囲の組織で生じる温度範囲の例を示す。同図に示すように、組織中の温度勾配は、装置の凍結部分に隣接する約-180℃の低温から、そこから離れた場所における約200℃の高温までに渡り、これらの中間の温度の範囲となってもよい。同図に示す温度勾配は例にすぎない。

凍結または冷却に用いられる温度は、針部品16内の熱電対60によって測定され、機器T_Pに記録される。同様に、装置近傍の加温温度を、カニューレ46上の熱電対62の温度読取値から判断してレジスタ機器T_Cに記録してもよい。

1例としてのみであるが、凍結プローブ12は一般的に、選択された方法に必要な任意の好適な長さおよび直径であってもよい。いくつかの態様において、凍結プローブは長さ約10 cm〜25 cmおよび直径約0.1〜0.8 cmである。凍結プローブ12の絶縁されていない遠位端部分12aは、絶縁被覆38の外側の端から約2 cm突出する。絶縁被覆38はカニューレ46から外に長軸方向に約0.5 cm突出し、ならびにカニューレ46の露出した遠位端部分46aはその絶縁被覆48から外に約2 cm伸びていてもよい。ただしこれらは例示的な寸法にすぎない。各構成部品、ならびに熱伝導性および導電性の両方のために露出した部分のサイズは、異なる態様に対して、ならびに選択された冷却および加温能力を提供する目的で、変更してもよい。

図7に、第二の導電性要素80が用いられる別の態様を示す。導電性要素80は、組織への挿入のための鋭利な遠位端82aを有する導電性の部品82と、要素80の長さの大部分を覆うが遠位端82aを露出したまま残す非導電材料の被覆84とを含む。同図に示すように、部品82は電気接地に接続される。

図7に示す装置の作動において、凍結プローブ装置10が前述のように処置対象の組織に挿入され、かつ凍結媒体供給源26、ジェネレータ66、および電気接地に適切に接続される。部品82の露出部分が針部品16の露出した冷却部分および導電性部分と望ましく整列させた状態で、要素80が、凍結プローブ12に隣接し且つこれから横方向に離れた位置の組織に挿入される。

ジェネレータ66から針部品16にエネルギーが伝達されると、そのようなエネルギーは、矢印74が示すように接地されたカニューレ部品46に流れるだけでなく、矢印86が示すように接地された部品82にも流れる。部品82、および可能性として他の同様の導電性要素が、凍結プローブに隣接するがこれから横方向に離れた位置にあることによって、組織中を伝達される電磁エネルギーは、凍結プローブ装置10によって生成される凝固の形状をさらに制御するように機能する。

図9に、第二の導電性要素88（分散電極ともいう）が用いられる別の態様を示す。要素88は電気的に接地された導電プレートを含む。このプレートは、凍結プローブ装置の使用対象である被験体の皮膚に接触するように置いてもよい。

図9に示す装置の作動において、凍結プローブ装置10が処置対象の組織に挿入され、かつ凍結媒体供給源26、ジェネレータ66、および電気接地に適切に接続される。要素88が、オペレータが適切に選択した領域において、処置対象の被験体の皮膚と接触するように置かれる。ジェネレータ66から針部品16にエネルギーが伝達されると、そのようなエネルギーは、矢印74が示すように接地されたカニューレ部品46に流れるだけでなく、矢印90が示すように接地された部品88にも流れる。針部品16と部品88との間を伝達される電磁エネルギーは、凍結プローブ装置10によって生成される凝固の形状をさらに制御するように機能する。

図10に本開示の凍結手術用装置の別の態様を示す。図5に用いられた符番の多くが、同様または同一の要素を示すため図10でも繰返し用いられている。図5に示した態様と同様、図10に示す態様も、電磁エネルギーを凍結作用と組み合わせて用いて組織アブレーションを行うことができる。図10に示す態様は、装置の多用性および能力を向上させるため選択的に制御可能である複数の冷却源を有する。例えば、図10に示す態様は、第二の熱交換器21aと第二のノズル22aとを含む第二のチューブ20aを含む。第二の熱交換器21aおよび第二のノズル22aは、前述の熱交換器21と凍結プローブの近位端12bとの間に、凍結プローブ12の長さに沿って配置される。第二のチューブ20aは、凍結媒体がその中を通って凍結媒体供給源26から供給されてもよい管コネクタ24aに連結される。図10に示す態様はまた、凍結媒体供給源26から管コネクタ24および24aへの凍結媒体の流れをそれぞれ制御するための可変制御弁27および27aも含む。

図10に示すような複数の熱交換器は、単一の熱交換器に対していくつかの利点を有する。第一に、複数の熱交換器は一般的に単一の熱交換器より大きな冷却をもたらすことができる。単一の熱交換器よりもたらされる冷却を増大させることも、例えばそのサイズを大きくするなどによって可能であると思われるが、そうすることは冷却剤の圧力増大をもたらす可能性がある。構造的な制限のため、いくつかの態様において蛇行性のチューブおよび膨張弁を包含する熱交換器は、高圧を扱う能力に限界がある。このことは、凍結プローブの内部など小さな空間にフィットするように構成された熱交換器について特に当てはまる。

凍結手術用装置のいくつかの態様は、長く細い凍結プローブの中にフィットするよう特別に構成されたデュアル熱交換器を含む。図11にそのような構成の1つの実施例を示す。第一の熱交換器は、第一の供給チューブ91、第一の蛇行性チューブ部分92、および第一のノズル93を含む。第二の熱交換器は、第二の供給チューブ94、第二の蛇行性チューブ部分95、および第二のノズル96を含む。第一の蛇行性チューブ部分92は第二の供給チューブ94の周りに巻かれている。このことは空間を節約するだけでなく、第二の蛇行性チューブ部分95に追加の冷却も提供する。第二の蛇行性チューブ部分95の追加の冷却によって、第二のノズル96はより強い凍結作用を提供することができる。

複数の熱交換器はまた、凍結手術用装置の多用性を向上させるために用いてもよい。その長さに沿った異なる箇所に複数の熱交換器が配置された凍結プローブを使うオペレータは、これら熱交換器のうち1つまたは複数を選択的に作動させて、これらの箇所に隣接する組織および周囲の組織に、所望に応じて作用をもたらすことができる。オペレータはまた、異なる組合せで熱交換器を作動させて、影響を受ける組織塊の形状およびサイズを制御してもよい。さらなる制御のため、熱交換器の位置が、それらの冷却速度および作動順序とともに調節可能であってもよい。

各熱交換器への冷却剤の流れを制御するために可変供給弁を組み込むことによって、複数の熱交換器を含む凍結手術用装置の態様の多用性がさらに向上する。可変供給弁は、各熱交換器により生じる冷却作用の程度をオペレータが制御することを可能にする。オペレータは、例えば、凝固に関するリアルタイム情報（凝固が発達する際の凝固形状およびサイズに関するリアルタイム情報など）に応じて、熱交換器により生じる冷却作用を修正するため可変供給弁を調節してもよい。そのような情報は、例えば、超音波または他の種類のモニタリングによって提供されてもよい。

図12A〜Dに、組織中で凝固を形成している本開示の凍結手術用装置のいくつかの態様を示す。各態様は、その長さに沿った異なる箇所に複数の熱交換器が配置された凍結プローブを含む。図の各態様において2つの熱交換器が作動している。熱交換器の配置、およびそれらがどのように作動されるかは、凝固のサイズおよび形状に影響を及ぼす。

比較を容易にするため、図の各態様における2つの作動中の熱交換器は、凍結プローブに沿ったそれらの位置が異なる点以外は同じように作動されている。図12Aにおいて、凍結手術用装置100は、その遠位端付近に一緒に近く配置された熱交換器102および104を含む。凍結手術用装置100は、形状が概ね楕円形である凝固106をもたらす。この形状は、熱交換器の間隔が狭いことおよびこれらの冷却作用が交じり合うことによって生じる。

図12Bに熱交換器110および112を含む凍結手術用装置108を示す。図12Aの熱交換器と同様、熱交換器110および112も凍結手術用装置108の遠位端付近に一緒に近く配置される。ただし、熱交換器112は、凍結手術用装置108の遠位チップ116の中にフィットするよう十分に細い、延伸されたJoule-Thomsonノズル114に接続されている。延伸されたJoule-Thomsonノズル114は、熱交換器112の冷却作用が遠位チップ116のより近くまで移動することを可能にする。こうして得られる凝固118は楕円形であり、且つ図12Aに示す凝固より長い。

図12Cに、図12Aおよび12Bの熱交換器よりも離れて配置された熱交換器122および124を含む凍結手術用装置120を示す。凍結手術用装置120により形成される凝固126は、砂時計形状の断面、または全体的に「イヌの骨」状の形状を有する。

図12Dに、図12Cの熱交換器よりさらに離れて配置された熱交換器130および132を含む凍結手術用装置128を示す。熱交換器130および132がこれだけ遠くに離れていることにより、概ね球形の2つの個別の凝固134および136が、熱交換器130および132のそれぞれの周囲に1つずつ形成される。

本開示の凍結手術用装置により形成される凝固のサイズおよび形状は、2つの電極の距離によっても影響され得る。この距離は、たとえば、導電性の凍結プローブを導電性のカニューレから隔離している、露出した電機絶縁の長さであってもよい。図13Aおよび13Bに、2つの電極間の分離の量が異なる、本開示の凍結手術用装置の2つの態様を示す。図13Aにおいて、凍結手術用装置140は、絶縁146によって隔てられたカニューレ142および凍結プローブ144を含む。図13Bにおいて、凍結手術用装置148は、絶縁154によって隔てられたカニューレ150および凍結プローブ152を含む。凍結手術用装置140では、凍結手術用装置148と比較して、露出した絶縁の長さが長い。このことにより、凍結プローブ144とカニューレ142との間を通る電磁エネルギーは、より長く細い経路を取る。その結果、凍結手術用装置140により形成される凝固156は、凍結手術用装置148により形成される凝固158より長く細くなる。

図12および図13に示すように、熱交換器の位置を変更することおよび電極間の分離の量を変更することによって、異なるサイズおよび形状の凝固を形成することができる。異なるサイズおよび形状の凝固を形成できることは、特に破壊対象の組織が完全に球形でない場合に、アブレーション法中の選択性を向上させる上で有益となり得る。

装置を図および上述の記述の構成において説明したが、所望に応じて機能する他の形態もまた用いてよいことが認識されるべきである。例えば、凍結プローブの冷却部分が装置の端の中間部に位置していてもよく、露出した導電要素が装置の遠位端に向かってまたは遠位端部に位置していてもよい。ただし、組織を加温するエネルギーが、凍結プローブの冷却部分周囲の冷却組織の周囲に広がる組織を通って流れるよう、2つの導電性構成部品（うち1つはジェネレータから電磁エネルギーを受け、もう1つは接地に接続される）の間に電気絶縁材料がはさまれていることが重要である。

適切な冷却または凝固、および凝固の形状の制御をもたらすための方法は、凍結プローブの領域内の組織の導電特性および熱伝導特性を変更する（増大または減少させる）ことによってさらに増強してもよい。このことは、生体適合性、温度特性、および電気特性に基づいて選択される種々の薬剤を組織中に導入することによって実現してもよい。そのような薬剤は当業者に公知である。

以上に説明した装置および操作方法の治療効果は、熱によって放出される薬剤をその中に封入した要素を注入することによってさらに増強してもよい。そのような物質を凍結プローブ装置に隣接する組織の領域に注入すると、電磁エネルギージェネレータから生成された熱が薬剤を封入状態から解放してさらなる治療効果を提供することが可能になる。

実施例
以下の実施例は本開示の特定の具体的態様を示す目的で提供される。説明される特定の特徴に限定されないこの他の態様も、以下の実施例と矛盾しないことが理解されるべきである。

以下の実施例で形成されるアブレーションまたは凝固は、凍結プローブの長さに平行な長軸、および凍結プローブの長さに垂直な短軸を有する。短軸上の凝固径（すなわちアブレーションの直径）を、実施例3および4の統計解析のための主要な結果測定値として用いた。Origin 6.1（Northampton, Massachusetts）を用いて統計有意性（α = 0.05; 両側検定）を判定するため、Student's T検定を用いた。Origin 6.1およびExcel 2002を用いて単変量および多変量の回帰分析を行って最適曲線を求めるとともに、線形回帰モデルおよび高次回帰モデルのR²を計算した。アルゴン圧、RF電流、および凝固寸法の3次元等高線プロットを、DPlot 1.7.5工学ソフトウェア（Vicksburg, MS）を用いて計算した。

実施例3では、治療できる可能性のある腫瘍のサイズを提案するため長軸上の直径も含めた。特に断りがない限り、アブレーションの形状は楕円形で且つ完全に連続していた。

実施例 1 - 凍結手術用装置の構築
陽極と陰極とを包含するRFアブレーションシステムを、18ゲージ針シャフト（The Cunningham Group, Cummings, Georgia）の中で凍結アブレーション機器と組み合わせた。RFシステムは、2.5 cmの作動チップと、作動チップより3 mm近位側に位置する2.5 cmのリターンポールとで構成されていた。凍結アブレーション部分は、凍結プローブ内に埋め込まれた2つの凍結アブレーションノズルで構成されていた。凍結アブレーションノズルは両方とも、RF電極間の凍結を最大にするため、RF電極間の接合部付近でRF作動電極の下に位置するようにした。個別に制御された各凍結アブレーションノズルは、Galil Systems（Yokneam, Israel）製造のアルゴンガス圧縮機により供給される最大3500 psiの圧力に耐えることができた。

実施例 2 - 複数アプリケータのアレイ
アプリケータアレイを2つ、3つ、および4つ含む複数アプリケータRF／凍結アブレーションアレイの実用性を、エクスビボの肝臓（n = 40）およびインビボの肝臓（n = 13）で評価した。単一アプリケータの結果に基づき、アレイ中のアプリケータ1つにつき0.6アンペアの電流を印加した。しかし、ジェネレータに2.0アンペアという制限があったため、アプリケータ4つのアレイに2.4アンペアを印加することができず、したがって2.0アンペアのみを用いた。エクスビボの肝臓において、アレイをまず0.5 cm間隔とし、次に、最大の連続凝固が得られるまで0.5cm刻みで間隔を大きくした。最適の間隔が得られたら、その間隔で複数回のアブレーションを行って統計解析に供した。評価の対象とした最適なアレイは以下のとおりである：（a）2-アプリケータアレイ（n = 4）；1.2 amp, 3000 psi, 2.5 cm間隔, 15分間、（b）3-アプリケータアレイ（n = 3）；1.8 amp, 3000 psi, 3.0 cm間隔の三角形, 15分間、および（c）4-アプリケータアレイ（n = 3）；2.0 amp, 3000 psi, 3.0 cm間隔の正方形, 15分間。

インビボの肝臓については、複数アプリケータのアレイを、20分間の処置時間について評価した（n = 13）。確実な連続凝固を得るため、単一アプリケータによるものより小さいインビボ凝固径に基づき、アレイ中のアプリケータ間の間隔をエクスビボの最適間隔より0.5〜1.0 cm小さくした。その結果、評価の対象とした複数アプリケータアレイは以下のとおりである：（a）2-アプリケータアレイ（n = 3）；1.2 amp, 3000 psi, 1.5 cm間隔, 20分間、（b）3-アプリケータアレイ（n = 3）；1.8 amp, 3000 psi, 2.0 cm間隔の三角形, 20分間、および（c）4-アプリケータアレイ（n = 3）；2.0 amp, 3000 psi, 2.5 cm間隔の正方形, 20分間。

実施例 3 - エクスビボのウシ肝臓アブレーション
地元の屠殺業者から入手したエクスビボのウシ肝臓に高周波アブレーション単独を15分間実施し（n = 18）、電流範囲（0.3〜0.6 amp）を0.1アンペア刻みで試験した。ベースラインを40Ω上回るインピーダンス上昇について、インピーダンスがベースラインに戻るまでパワーを遮断し、次にパワーを開始時電流までゆっくり増し戻すことによって、手動でパルシングを行った。短軸凝固径が最大になる電流を最適として定義した。凍結アブレーション単独およびRF/凍結アブレーションの組合せと比較するため、最適パラメータで複数回の試験を行った（n = 10）。

両方の凍結アブレーションノズルを、機器が許容する最大圧力（3500 psi）で15分間作動させることによって、凍結アブレーション単独を行った（n = 10）。15分間の強力な凍結後、ヘリウムガスを4分間用いて組織を解凍し（超音波により確認）、このサイクルを合計2回の凍結‐解凍サイクルとなるよう繰り返した。この方法は、アルゴンガス凍結アブレーションを用いた従来のプロトコルに基づけば最良であると考えられていた。バイポーラ電極の電極のうち1つを凍結組織内に移動させて、凍結アブレーション前および凍結アブレーション処置中に取得された値を比較することによって、組織インピーダンスの変化を測定した。

電流（0.4〜0.7 amp）およびアルゴン圧（1000〜3500 psi）のマトリックスについて、エクスビボのウシ肝臓にRF/凍結アブレーションの組合せを15分間行った（n = 62）。ベースラインを上回るインピーダンス上昇（40Ω）について、前述のようにパルシングを行った。最適なパラメータが決定されたら、組合せ法とRFアブレーション単独および凍結アブレーション単独との代表的な比較を可能にするため、最適パラメータ（0.6 amp, 3000 psi）で15分間の試験を複数回行った（n = 8）。次に、最適設定のもと（0.6 amp, 3000 psi）、RF/凍結アブレーションを組み合わせたアプリケータ1つで、処置時間を5分間から42分間まで変化させた（n = 37）。

15分間のRFアブレーション単独に用いた最適電流は、単一の電極に対して0.4アンペアで、これにより短軸で1.5±0.3 cmの凝固径が得られた。0.4アンペアでの試験中に複数回のインピーダンス上昇（7±3回／分）がみられたが、パルシングによってベースラインインピーダンスに十分戻すことができた。0.4アンペアを超える電流を印加すると、パルシングで回復できない急激なインピーダンス上昇が試験中の1〜2分間に生じ、このため、早すぎるタイミングで処置が終了した。0.4アンペア未満の印加では、観察されるインピーダンス上昇の数が少なくなったが、凝固の直径が小さくなった。

凍結アブレーション単独については、最大圧力3500 psiでの凍結サイクル中に超音波で可視化した凍結組織の断面は1.6±0.3 cmであった。肉眼観察では、音波検査で観察されたエリアに対応する凍結組織のエリアが確認されたが、色またはテクスチャーの永久的な変化は観察されなかった。凍結アブレーションの適用により、インピーダンスは処置前の156±10Ωから処置中の> 1000Ωへと上昇した。

RF/凍結アブレーションの組合せでは、急速なインピーダンス上昇を伴うことなく0.4 ampを上回る印加が可能であり、概して、最適なRF/凍結アブレーションの組合せでは（2±1回／分）、最適なRFアブレーション単独と比較して（7±3回／分, p < 0.01）、インピーダンス上昇の回数が有意に少なかった。凍結アブレーションをRFと組み合わせることにより、最適なRFアブレーション単独または凍結アブレーション単独と比較して、凝固の範囲も実質的に拡大した。単一アプリケータによる最大凝固量は3000 psiと0.6 ampとの比で観察され、これにより得られた短軸凝固径は3.6±0.4 cmで、RFアブレーション単独（1.5±0.3, p < 0.01）または凍結アブレーション単独（1.6±0.3 cm, p < 0.01）の場合より有意に大きかった。

高周波電流および凍結アルゴン圧の多変量回帰分析から、凝固の範囲は両パラメータの組合せによく相関することが明らかになり、R²値は0.68であった。各パラメータに対して個別に行った凝固の単変量回帰分析では、アルゴン圧（R² = 0.49）および高周波電流（R² = 0.20）との関連が見出された。両パラメータとも組織凝固について放物状の反応を示し、交差する2つの放物関数のピークから圧力と電流との最適比が示唆された。図14A〜Bに、（A）エクスビボおよび（B）インビボのウシ肝臓において用いた単一のRF/凍結アブレーション用アプリケータについて、X軸のアルゴン圧（psi）とY軸のRF電流（アンペア）との関係を示した等高線プロット図を示す。凝固の短軸径（cm）が陰影等高線によりZ軸に示されている。両グラフとも、アルゴン圧3000 psiおよびRF電流0.6 ampにおいて最適であることを示している。マップ間で注目に値する唯一の違いは、エクスビボの肝臓アブレーションよりインビボで振幅（凝固径）が小さくなっていることである。

図15に示すように、処置時間の回帰分析結果はS字関数に近似し、R²値は0.89であった。この曲線は、凝固の90％が処置の最初の20分間で得られ、それより長い時間では凝固の増加がわずかにすぎないことを示している。単一アプリケータでは、20分後に3.9±0.2 cm（n = 3）が得られ、42分まで延長した場合は4.4±0.1 cm（n = 3）であった。

RF/凍結アブレーションの組合せのアプリケータ2つのアレイによる15分間の処置後（1.2 amp, 3000 psi）、連続凝固の範囲が最大となったのはアプリケータを2.5 cm間隔にした場合で、これにより得られた短軸凝固径は5.3±0.1 cmであった。三角形パターンのアプリケータ3つのアレイ（1.8 amp, 3000 psi, 15分間）では、最適の間隔3 cmで、6.4±0.1 cmの融合した凝固が得られた。3.5 cm間隔としたアプリケータ4つの四角形のアレイでは7.6±0.1 cmの融合した凝固が得られた。最適間隔より間隔を狭くしたアプリケータでは凝固径が小さくなり、一方、間隔を大きくした場合は15分間の処置時間で必ずしも連続した凝固が得られなかった。

表1にエクスビボウシ肝臓における短軸凝固径の概要を示す。

エクスビボ肝臓について病理学的検討も行った。RFアブレーションを行った組織を切除し、アプリケータ針の軸に対して垂直方向に薄切に切った。凝固の短軸径を肉眼観察にてキャリパーで評価した。凍結アブレーション単独については、リアルタイムの超音波検査で、エコー縁を伴う低エコー領域として凍結組織のゾーンを同定した。最終的に壊死をきたし得る最大の直径を表す、凍結組織の直径を比較に用いた。図16に、以下の条件によるエクスビボ肝臓アブレーションの肉眼的病理評価を示す：（A）RFのみ（0.4 amp）、（B）RF/凍結アブレーションの単一アプリケータ（0.6 amp, 3000 psi）、（C）RF/凍結アブレーションの3-アプリケータ（1.8 amp, 3000 psi）、および（D）RF/凍結アブレーションの4-アプリケータ（2.0 amp, 3000 psi）。挿入点を符番160で示した。凝固は色が薄い領域として見られ、符番162で示した。アブレーションの実施時間はすべて15分間であった。

図16Aと図16Bとを視覚的に比較すると、RFアブレーションと凍結アブレーションとの組合せにより、凍結アブレーション単独の場合より大きな凝固が生じたことが明らかである。図16Cおよび16Dは、アプリケータを他のアプリケータとともにアレイにした場合に凝固のサイズがさらに大きくなったことを示している。

実施例 4 - インビボのブタ肝臓アブレーション
動物はすべてInstitute of Animal Care and Use Committee（IACUC）の承認ガイドラインに準拠して扱った。70〜80 kgのヨークシャーブタを入手し（Parkman Farms, Massachusetts）、動物実験施設に48時間馴化させた後、実験に供した。アブレーション法の前にケタミン（15 mg/kg）の筋肉内投与によりブタを鎮静し、次に挿管し、かつイソフルラン（1-4%）を用いて深麻酔状態に保った。正中線切開により開腹し、直視下にアプリケータを肝実質に挿入した。超音波を用いて、できるだけ多くの血管（>5 mm）から離れるようにアプリケータを位置決めした。各動物について複数回のアブレーションを適用した（肝葉1つにつき最大でアブレーション3回）。すべてのアブレーションを行った後、ペントバルビタールの静脈内投与により動物を安楽死させた。

高周波アブレーション単独を、エクスビボ実験で決定した最適な処置時間（20分間）および機器パラメータ（0.4アンペア）で行った（n = 3）。エクスビボ実験で用いたものと同じパルシングアルゴリズムをインビボ実験にも用いて、ベースラインを上回るインピーダンス上昇（40Ω）からの復帰を行った。両方の凍結アブレーションノズルを3500 psiで20分間作動させることによってインビボのブタ肝臓において凍結アブレーション単独（n = 3）を行った。次にヘリウムガス用いて組織を4分間解凍した（超音波を用いて確認した）。このサイクルを合計2回の凍結‐解凍サイクルとなるよう繰り返した。電流（0.4〜0.7 amp, 0.1 amp刻み）およびアルゴン圧（1000〜3500 psi, 500 psi刻み）のマトリックス範囲について、RF/凍結アブレーションの組合せを20分間行った（n = 49）。

インビボのブタ肝臓におけるRFアブレーション単独（0.4 amp, 20分間）では、断面直径1.1±0.1 cm、長さ4.5±0.5 cmが得られた。複数回のインピーダンス上昇（8±5回／分）が1〜2分の時点から観察され始め、処置終了時まで続いた。0.4 ampを超える電流を印加しようとすると、処置の最初の1分間のうちに急速且つ不可逆的なインピーダンス上昇が生じ、そのため、早すぎるタイミングでRFアブレーションが終了した。

凍結アブレーション単独では、破壊のゾーンの大きさは1.3±0.1 cm×2.9±0.1 cmで、一方、凍結組織の直径はこれよりやや大きかった（1.5±0.2 cm）。凍結アブレーションの適用により、インピーダンスは処置前の87±4Ωから処置中の> 1000Ωへと上昇した。

この実験でも、RF/凍結アブレーションの組合せにより、RFアブレーション単独または凍結アブレーション単独の場合と比較してかなりの凝固の増大がみられた。20分後、最適設定（0.6 amp, 3000 psi）の単一RF/凍結アブレーション用アプリケータにより3.2±0.3 cm×6.3±0.1 cmの連続凝固が得られ、これはRFアブレーション単独（1.1±0.1 cm×4.5±0.5 cm, p < 0.01）および凍結アブレーション単独（1.3±0.1 cm×2.9±0.1 cm, p < 0.01）と比較して両軸において有意に大きかった。RF/凍結アブレーション中のインピーダンス上昇の回数（2±1回／分）はRFアブレーション単独の場合（7±3回／分, p < 0.01）より有意に少なかった。

インビボとエクスビボとで凝固を比較すると、インビボアブレーションのほうが処置時間が5分長かったにもかかわらず、RF/凍結アブレーションによるインビボの短軸径（3.2±0.3 cm）はエクスビボの場合（3.6±0.3 cm, p = 0.3）よりやや小さかった。インビボ実験において短軸径が小さくなることは、RFアブレーション単独（エクスビボ: 1.5±0.3 cm, インビボ: 1.1±0.1 cm）および凍結アブレーション単独（エクスビボの凍結組織: 1.6±0.3 cm, インビボの凍結組織: 1.5±0.1 cm）でもみられた。

高周波電流および凍結アルゴン圧の多変量回帰分析から、エクスビボ実験における圧力と電流との最適比と同じである、圧力3000 psiと電流0.6 ampとが最適比であることが明らかになった。表面等高線マップの形状もエクスビボの場合と非常によく似ており、両パラメータの組合せが凝固径と関連することが回帰分析から明らかになった。両パラメータの多変量回帰のR²は0.63で、エクスビボ肝臓（0.68）に対する相関と同程度であった。図14に示すように、この場合も、両パラメータとも、圧力と電流との最適ピーク比を伴う放物関数に最もよい相関を示した。各パラメータに対する単変量回帰分析では、アルゴン圧（R² = 0.52）および電流（R² = 0.36）との関連が見出された。全体的に、Rの2乗値は電流（エクスビボ; 0.20, インビボ: 0.36）よりアルゴン圧（エクスビボ: 0.49, インビボ: 52）のほうが大きかった。

20分間の処置後、アプリケータ2つのアレイ（1.2 amp, 3000 psi, 2.0 cm間隔）では5.1±0.2 cm×6.5±1.3 cmの融合した凝固ゾーンが得られ、三角形のアプリケータ3つのアレイ（1.8 amp, 3000 psi, 2.5 cm間隔）では5.8±0.5 cm×7.3±0.7 cmが得られた。四角形のアプリケータ4つのアレイ（2.0 amp, 3000 psi, 2.5 cm間隔）では7.0±0.5 cm×8.0±0.5 cmの融合した凝固ゾーンが得られた。最適間隔より間隔を大きくしたアプリケータでは凝固のエリアが不連続となり、一方、最適設定より間隔を小さくしたアプリケータは凝固径が小さくなった。複数アプリケータによるいくつかのアブレーションでは、連続凝固のエリア内に7 mmという大きな血管が観察された。

図17に、種々のアプリケータおよびアプリケータの組合せについて、短軸（アプリケータに垂直な軸）および長軸（アプリケータの軸）に沿った20分後のインビボ凝固径を示した。RF/凍結アブレーションの組合せでは、凍結アブレーション単独およびRFアブレーション単独の場合と比較して、短軸および長軸の両方において有意な凝固の増大が得られた。複数アプリケータのアレイではさらに凝固の増大が得られた。

動物を安楽死させた直後、肝臓を一塊として取り出し、アブレーションした組織を長軸に沿って薄切に切った。組織切片を20℃〜25℃の2% 2,3,5-トリフェニルテトラゾリウムクロライド（TTC）中で30分間インキュベートすることにより、ミトコンドリア酵素活性を指標とする細胞生存度を評価した。ミトコンドリア酵素活性の欠如は、経皮的腫瘍アブレーションにより誘発される不可逆的な細胞傷害を正確に呈示できることが示されている。この方法により、インタクトなミトコンドリア酵素活性を伴う生きた組織は赤色に染色され、一方、アブレーションされた組織は赤色を呈さない。キャリパーを用いて、アブレーションの短軸（針に垂直な軸）および長軸（針の軸に沿った軸）における凝固全体の広がりを測定した。さらに、凝固壊死のゾーンが完全に連続しているか否かについて、アブレーションの完全性を2値形式で評価した。図18に、以下の条件でRF/凍結アブレーションを用いたインビボのブタ肝臓アブレーションの肉眼的病理評価を示す：（A）1-アプリケータ（0.6 amp, 3000 psi）、（B）2-アプリケータ（1.2 amp, 3000 psi, 1.5 cm間隔）、（C）3-アプリケータ（1.8 amp, 3000 psi, 2.0 cm間隔）、および（D）4-アプリケータ（2.0 amp, 3000 psi, 2.5 cm間隔）。図18Cおよび18Dの血管164のように、最大で直径7 mmの血管が複数アプリケータによる大多数のアブレーションで認められた。

図18A〜18Cにおいて凝固を符番166で示した。組織壊死の正確な境界線を決定できるのは拡大下での病理学的組織評価のみであるが、濃赤色に染色された組織と、呈色が著明に少ない組織との間の明確な違いが、各凝固166の境界168に見られる。前述したように、濃赤色の染色は細胞の生存度を示し、したがって境界168における濃赤色から淡赤色への遷移は凝固の境界線について良好な推定を与える。図18A〜18Dのサンプルの呈色に基づくと、アブレーション法で用いた追加のアプリケータの各々が、得られる凝固のサイズを増大させたことが明らかである。

結語
以上、好ましい態様および方法を本明細書に説明したが、添付の特許請求の範囲に示す本発明の精神から逸脱しないバリエーションおよび修正が可能であることが当業者には明らかであると考えられる。

シースにより囲まれ中心部に配置された細長の凍結プローブを伴う、本発明の1つの態様に基づく装置の一部の斜視図である。 シースを取り外した状態の、図1と類似の凍結プローブの図である。 凍結プローブから取り外したシースの斜視図である。 組織中に挿入され、選択的に形作られた凝固を形成するよう作動している、凍結プローブ装置の遠位端部分の拡大斜視図である。 温度表示器、戻りコネクタ、ジェネレータ、および凍結媒体供給源とともに示した、図1の線5-5に概ね沿った拡大断面図である。 凍結プローブ装置の冷却作用を用いて電磁エネルギーの経路を修正し、これにより、より大きな凝固を形成できる様子を示した、凍結プローブ装置の遠位端部分の拡大斜視図である。 本発明の別の態様の遠位端の斜視図である。 作動可能な温度範囲の例を示した、凍結プローブ装置の遠位端部分の拡大斜視図である。 本発明の別の態様の遠位端の斜視図である。 デュアル熱交換器と可変供給弁とを有する凍結手術用装置の1つの態様を、温度表示器、戻りコネクタ、ジェネレータ、および凍結媒体供給源とともに示した、拡大断面略図である。 凍結手術用装置の1つの態様とともに使うように構成された2つの熱交換器の拡大平面略図である。 異なる形状およびサイズの凝固をもたらすため凍結プローブの長さに沿った異なる箇所に配置されたデュアル熱交換器を含む、凍結手術用装置の各態様の遠位端部分の断面図である。 カニューレと凍結プローブとの間の露出した絶縁の長さが異なる、凍結手術用装置の各態様の遠位端部分の拡大断面図である。 図14Aにおいてエクスビボのウシ肝臓および図14Bにおいてインビボのウシ肝臓で用いた単一のRF/凍結アブレーション用アプリケータについて、X軸のアルゴン圧（psi）とY軸のRF電流（アンペア）との関係を示した等高線プロット図であり、凝固の短軸径（cm）が陰影等高線によりZ軸に示されている。 エクスビボのウシ肝臓において用いた単一の組合せRF/凍結アブレーション用アプリケータについて、処置時間（分）に対する凝固径（cm）をプロットした図である。 エクスビボの肝臓アブレーションの肉眼的病理評価である；図16AはRFのみ（0.4 amp）、図16Bは単一のRF/凍結アブレーション用アプリケータ（0.6 amp, 3000 psi）、図16CはRF/凍結アブレーション用アプリケータ3つ（1.8 amp, 3000 psi）図16DはRF/凍結アブレーション用アプリケータ4つ（2.0 amp, 3000 psi）である。 種々のアプリケータおよびアプリケータの組合せについて、短軸（アプリケータに垂直な軸）および長軸（アプリケータの軸）に沿った20分後のインビボ凝固径を示した図である。 RF/凍結アブレーションを用いた、インビボのブタ肝臓アブレーションの肉眼的病理評価である；図18Aはアプリケータ1つを使用（0.6 amp, 3000 psi）、図18Bはアプリケータ2つを使用（1.2 amp, 3000 psi, 1.5 cm間隔）、図18Cはアプリケータ3つを使用（1.8 amp, 3000 psi, 2.0 cm間隔）、図18Dはアプリケータ4つを使用（2.0 amp, 3000 psi, 2.5 cm間隔）したものである。

Claims (30)

1. 細長の長さと、近位端と、遠位端と、導電性の第一の部分と、独立に制御可能な第一および第二の冷却要素とを有する凍結プローブと；
   凍結プローブに連結され、且つ第一の部分から離れた領域に導電性の第二の部分を有するエネルギー伝達要素と；
   第一の部分と第二の部分との間にはさまれた電気絶縁とを含み、
   組織に少なくとも部分的に挿入されるように構成され、且つ、作動時に、第一および第二の冷却要素を選択的に制御することによって凍結プローブに隣接する冷却領域内の組織を冷却するとともに、エネルギー伝達要素を通るエネルギーの流れを制御することによって冷却領域の周囲の組織の加温をもたらすように構成された、凍結手術用装置。
2. 第一の冷却要素が第一のJoule-Thomsonノズルを含み、第二の冷却要素が第二のJoule-Thomsonノズルを含み、且つ、第一および第二のJoule-Thomsonノズルが近位端と遠位端との間で凍結プローブの長さに沿って離れている、請求項1記載の凍結手術用装置。
3. 第一の冷却要素への凍結媒体の流れを制御するための第一の可変供給弁、および第二の冷却要素への凍結媒体の流れを制御するための第二の可変供給弁をさらに含む、請求項1記載の凍結手術用装置。
4. エネルギー伝達要素が凍結プローブの一部を囲み、且つ電気絶縁が凍結プローブとエネルギー伝達要素との間に位置する、請求項1記載の凍結手術用装置。
5. エネルギー伝達要素が、凍結プローブの一部を同軸状に囲む導電性且つ熱伝導性の細長のシースを含み、エネルギー伝達要素の遠位端が露出し、且つ電気絶縁材料の層が導電性要素の残りの部分を覆っている状態である、請求項1記載の凍結手術用装置。
6. 第一の冷却要素が、第一の蛇行性チューブ部分と、第一の供給チューブと、第一のノズルとを含む第一の熱交換器を含み、且つ第二の冷却要素が、第二の蛇行性チューブ部分と、第二の供給チューブと、第二のノズルとを含む第二の熱交換器を含む、請求項1記載の凍結手術用装置。
7. 第一のノズルが第一の蛇行性チューブ部分と第二の蛇行性チューブ部分との間に配置されている、請求項6記載の凍結手術用装置。
8. 第二の蛇行性チューブ部分が第一の蛇行性チューブ部分と凍結プローブの遠位端との間に配置されている、請求項6記載の凍結手術用装置。
9. 第一の蛇行性チューブ部分が第二の供給チューブの周りに巻かれている、請求項8記載の凍結手術用装置。
10. 電磁エネルギージェネレータをさらに含み、第一の部分が作動可能な状態で電磁エネルギージェネレータに接続され且つ第二の部分が作動可能な状態で電気接地に接続されているか、または第二の部分が作動可能な状態で電磁エネルギージェネレータに接続され且つ第一の部分が作動可能な状態で電気接地に接続されている、請求項1記載の凍結手術用装置。
11. 電磁エネルギージェネレータが可変周波数エネルギージェネレータである、請求項10記載の凍結手術用装置。
12. 電磁エネルギージェネレータが高周波エネルギージェネレータである、請求項10記載の凍結手術用装置。
13. 組織アブレーションを行うための方法であって、以下の段階を含む方法：
    細長の長さを備えた凍結手術用装置を処置エリアの組織に挿入し、第一の電極が第一の接触エリアで組織と接触し、第二の電極が第二の接触エリアで組織と接触し、第一の接触エリアが凍結プローブの長さに沿って第二の接触エリアから離れるように、凍結手術用装置が第一の電極、第二の電極、および第一の電極と第二の電極との間の電気絶縁を含む段階；
    第一の電極と第二の電極との間で処置エリア内の組織を通して電磁エネルギーを方向付ける段階；ならびに
    第一の電極と第二の電極との間で電磁エネルギーが取る経路を変更するため、凍結手術用装置の長さに垂直な線に沿って凍結手術用装置からより遠い組織より、冷却された組織の導電率が低くなるように、凍結手術用装置に隣接する処置エリア内の組織の一部を冷却することによって、組織の導電率の差を保つ段階。
14. 電磁エネルギーを方向付ける段階と組織の導電率の差を保つ段階とが同時に行われる、請求項13記載の方法。
15. 凍結手術用装置に隣接する組織を冷却する段階が、第一の電極と第二の電極との間で凍結手術用装置の一部の冷却作用を徐々に増強する段階を含む、請求項13記載の方法。
16. 第一の電極と第二の電極との間で電磁エネルギーが取る経路が湾曲しており、且つ、電磁エネルギーが取る経路を変更する段階が、第一の電極と第二の電極との間で凍結手術用装置の一部から遠ざかるように経路を拡張させる段階を含む、請求項13記載の方法。
17. 処置エリア内のアブレーションゾーンにおいて組織を殺す段階をさらに含み、アブレーションゾーンが、凍結プローブの長さに垂直な、約3センチメートルより大きい直径を備えた短軸を有する、請求項13記載の方法。
18. 処置エリア内のアブレーションゾーンにおいて組織を殺す段階をさらに含み、アブレーションゾーンが、電磁エネルギーの使用を伴わない凍結手術用装置で得られる最大アブレーションサイズより大きい、請求項13記載の方法。
19. 処置エリア内のアブレーションゾーンにおいて組織を殺す段階をさらに含み、アブレーションゾーンが、電磁エネルギーの使用を伴わない従来の凍結アブレーション法で得られる最大アブレーションサイズより大きい、請求項13記載の方法。
20. 処置エリア内のアブレーションゾーンにおいて組織を殺す段階をさらに含み、アブレーションゾーンが、凍結手術用装置に隣接する組織の冷却を伴わない凍結手術用装置で得られる最大アブレーションサイズより大きい、請求項13記載の方法。
21. 処置エリア内のアブレーションゾーンにおいて組織を殺す段階をさらに含み、アブレーションゾーンが、アブレーションゾーン内の組織の冷却を伴わない従来の電磁アブレーション法で得られる最大アブレーションサイズより大きい、請求項13記載の方法。
22. 凍結手術用装置に隣接する組織を凍結させる段階をさらに含み、電磁エネルギーが取る経路が凍結組織の周囲で拡張する、請求項13記載の方法。
23. より大量の電流が処置エリア内の組織を通して方向付けられることを可能にするため、凍結手術用装置に隣接する組織を冷却する段階をさらに含む、請求項13記載の方法。
24. 組織アブレーションを行うための方法であって、以下の段階を含む方法：
    細長の長さを備えた凍結手術用装置を処置エリアの組織に挿入する段階；
    凍結手術用装置に隣接する第一のゾーンの組織を凍結することによって、第一のゾーンの組織を殺す段階；ならびに
    第一のゾーンを囲む第二のゾーンの組織を電磁エネルギーで加温することによって、第二のゾーンの組織を殺す段階。
25. 第一のゾーンと第二のゾーンとがともにアブレーションゾーンを規定し、アブレーションゾーンが凍結手術用装置の長さに垂直にわたるアブレーション軸を有し、且つ、アブレーションゾーンがアブレーション軸に沿って約3センチメートルより大きい寸法を有するまで第一のゾーンおよび第二のゾーンの組織を殺す段階をさらに含む、請求項24記載の方法。
26. 組織アブレーションを行うための方法であって、以下の段階を含む方法：
    凍結手術用装置を処置エリアの組織に挿入する段階；
    凍結手術用装置に隣接する第一のゾーンの組織を電磁エネルギーで加温することによって、第一のゾーンの組織を殺す段階；
    第一のゾーンの組織と、第一のゾーンに隣接し且つ第一のゾーンより外側にある第二のゾーンの組織との間に、組織導電率の差をつくるため、第一のゾーンの組織を冷却し、第二のゾーンの組織が第一のゾーンの組織より高い導電率を有する段階；ならびに
    第二のゾーンの組織を電磁エネルギーで加温することによって、第二のゾーンの組織を殺す段階。
27. 組織アブレーションを行うための方法であって、以下の段階を含む方法：
    細長の長さを備え、第一の電極および第二の電極を有するアブレーション装置を、処置対象の組織に挿入する段階；
    第一のエリアおよび第二のエリアにおいてアブレーション装置を冷却することによってアブレーション装置上の第一のエリアと第二のエリアとに隣接する冷却領域の組織を冷却し、第一のエリアと第二のエリアとがアブレーション装置の長さに沿って離れている段階；ならびに
    第一の電極と第二の電極との間で冷却領域の外側の組織を通して電磁エネルギーを伝達し、冷却の作用によって、与えられた電磁エネルギーの量でより大量の組織をアブレーションすることが可能になる段階。
28. 第一の電極が絶縁距離によってアブレーション装置の長さに沿って第二の電極から隔てられており、且つ、絶縁距離を変化させることによって電磁エネルギーが取る経路を変更する段階をさらに含む、請求項27記載の方法。
29. アブレーション装置が少なくとも第一の熱交換器および第二の熱交換器を有し、且つ、第一の熱交換器または第二の熱交換器への冷却媒質の流れを調節することによって、それぞれ第一のエリアまたは第二のエリアにおけるアブレーション装置の冷却作用を変更する段階をさらに含む、請求項27記載の方法。
30. 組織中に凝固を形成する段階をさらに含み、凝固が、第一のエリアの周りに位置する第一の楕円面と第二のエリアの周りに位置する第二の楕円面とを含む形状を有する、請求項27記載の方法。

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