JP2008509130A - 4ig−b7−h3およびその対応するnk細胞受容体を標的化する治療および診断方法ならびに組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
ルッジェーリ,L.(Ruggeri,L.)ら、Science,295,2097−2100 ブロダイル,G.−M.(Brodeur,G.−M.)Neuroblastoma.(2003年)Nat Rev Cancer.3,203−216 シュワブ,M.(Schwab,M.)、ウェスターマン,F.(Westermann,F.)、ヘロ,B.(Hero,B.)、およびバーソルド,F.(Berthold,F.)(2003年)Lancet Oncol.4,472−480 シュルツ,G.(Schulz,G.)、チェレシュ,D.−A.(Cheresh,D.−A.)、ヴァーキ,N.−M.(Varki,N.−M.)、ウー,A.(Yu,A.)、スタフィレノ,L.−K.(Staffileno,L.−K.)、およびライスフィールド R.−A.(Reisfeld R.−A.(1984年)Cancer Res.44,5914−5920 ハコモリ,S.(Hakomori,S.)(1984年)Annu.Rev.Immunol.2,103−126 ラディシュ,S.(Ladish,S.)、ウー,Z.−L(Wu,Z.−L)、ファイグ,S.(Feig,S.)、シュワルツ,E.(Schwartz,E.)、フラウトシス,G.(Floutsis,G.)、ワイリー,F.(Wiley,F.)、レナールスキー,C.(Lenarsky,C.)、およびシーガー,R.(Seeger,R.)(1987)Int.J.Cancer.39,73−76 バレンチノ,L.(Valentino,L.)、モス,T.(Moss,T.)、オルソン,E.(Olson,E.)、ワン,H.−J.(Wang,H.−J.)、エラショフ,R.(Elashoff,R.)、およびラディシュ,S.(Ladish,S.)(1990)Blood 75,1564−1567 シボリ,S.(Sivor,S.)、パロリニ,S.(Parolini,S.)、マルセナロ,E.(Marcenaro,E.)、カストリコニ,R.(Castriconi,R.)、ペンデ,D.(Pende,D.)、ミロ,R.(Millo,R.)、およびモレッタ,A.(Moretta,A.)(2000年)J.Neuroimmunol.107:220−225
従って、本発明は、NK細胞活性化における現在の困難を克服する新規の組成物および方法を提供し、さらなる有利な特徴および利益を提供する。1つの例示的態様では、本発明は、ヒトNK細胞の活性化を容易にする化合物を提供する。より詳細には、本発明は、4Ig−B7−H3タンパク質とNK細胞上の抑制性4Ig−B7−H3受容体(4Ig−B7−H3R)との相互作用を阻止し、受容体の阻害シグナルを中和して、4Ig−B7−H3Rを発現するNK細胞におけるNK細胞細胞障害性の増強を生じる新規の化合物を提供する。好適な化合物は、修飾4Ig−B7−H3タンパク質、ならびに抗4Ig−B7−H3抗体およびそのフラグメントおよび誘導体である。
本発明はまた、ヒト4Ig−B7−H3タンパク質およびその受容体が、4Ig−B7−H3発現細胞によって特徴付けられる増殖性および炎症性障害の処置に有用な抗体を提供することを実証する。抗体を含むがそれらに限定されない4Ig−B7−H3リガンドは、そのような疾患の根底にある拡張された細胞、例えば、拡張された神経芽細胞腫、メラノーマまたは癌腫細胞、ならびに成熟および/または未成熟の樹状細胞を特異的に標的化することが可能である。リガンドは、例えば、増殖性細胞への4Ig−B7−H3タンパク質の保護効果を中和すること、免疫系による破壊のために増殖性細胞を標的化すること(例えば、ADCCとも称される抗体依存性細胞障害性を介する)、またはそれらと、放射性同位元素、毒素、もしくは薬物のような細胞障害性薬剤とを直接接触させることにより細胞を死滅させることによって、細胞増殖の生理学的効果を制限することができる。本明細書に記載の抗体ならびにそれらの使用のための指示書を含んでなるキットのような、多くの増殖性障害、好ましくは、神経芽細胞腫、メラノーマまたは癌腫のいずれかの処置のためにリガンドおよび抗体を使用する方法もまた提供される。
1つの態様では、本発明は、診断的および予後的方法において使用することができる方法を提供する。本発明は、特定の細胞が腫瘍細胞であるかどうか、および/あるいはそのような細胞を所有する個体が腫瘍もしくは癌を有するかまたは有し易いかどうかを決定するための方法であって、細胞による4Ig−B7−H3ポリペプチドの発現を検出することを含んでなり、ここで、前記細胞が4Ig−B7−H3ポリペプチドを発現するという決定は、前記載細胞が腫瘍細胞であること、および/または前記細胞を所有する個体が腫瘍もしくは癌を有するかまたは有し易いことを示す、上記方法を提供する。
さらなる態様では、本発明は、NK細胞活性を阻害する方法であって、NK細胞を、4Ig−B7−H3ポリペプチドに接触させることを含んでなる、上記方法を提供する。NK細胞活性を同定する方法であって、NK細胞を4Ig−B7−H3ポリペプチドに接触させ、ポリペプチドのNK細胞への結合を検出することを含んでなる、上記方法もまた提供される。好ましくは、そのような4Ig−B7−H3タンパク質は、配列番号2に示されるアミノ酸配列、もしくはその部分を含んでなるか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる。別の態様では、本発明は、標的細胞を、NK細胞による溶解に感受性にするための方法を提供し、該方法は、前記標的細胞を、標的細胞上の4Ig−B7−H3タンパク質の活性を選択的に阻害するか、または発現、好ましくは、細胞表面発現を減少することが可能な化合物に接触させることを含んでなり、好ましくは、該化合物は、4Ig−B7−H3遺伝子の発現を阻害するか、4Ig−B7−H3RNAの翻訳を阻害するか、4Ig−B7−H3細胞表面発現を阻害するか、または特に、リガンド結合性、もしくは4Ig−B7−H3タンパク質を官能化することを阻害する。関連する実施形態では、本発明は、疾患の処置のための化合物をスクリーニングまたは同定する方法を提供し、該方法は、候補化合物が、標的細胞上の4Ig−B7−H3タンパク質の活性を選択的に阻害するか、または発現、好ましくは、細胞表面発現を減少することが可能であるかどうか、あるいは好ましくは、化合物が、4Ig−B7−H3遺伝子の発現を阻害するか、4Ig−B7−H3RNAの翻訳を阻害するか、4Ig−B7−H3細胞表面発現を阻害するか、または特に、リガンド結合性、もしくは4Ig−B7−H3タンパク質を官能化することを阻害するかどうかを決定することを含んでなり、ここで、化合物が前記活性のいずれかを有するというポジティブな決定は、候補化合物を、疾患(例えば、腫瘍)の処置に適切な化合物として同定する。
本発明は、増殖性障害、特に、腫瘍、炎症性障害および免疫増殖性障害の診断ならびに処置に適切な抗体を産生させ、使用するための新規の方法を提供する。抗体を使用して患者を診断および処置する方法である本発明に記載の方法を使用して産生される抗体、抗体誘導体、または抗体フラグメントも包含される。特に、本発明は、ヒトNK細胞の活性化を容易にする化合物を提供し、これらの化合物は、4Ig−B7−H3タンパク質と、NK細胞上の抑制性4Ig−B7−H3受容体(4Ig−B7−H3R)との相互作用を阻止することによって作用し、受容体の阻害シグナルを中和して、4Ig−B7−H3Rを発現するNK細胞におけるNK細胞細胞障害性の増強を生じる。NK細胞活性のこの増強は、広範な治療アプリケーションを有する。NK細胞の増強は、腫瘍のような増殖性障害ならびに感染性疾患および炎症性障害の処置に有益であり得る。NK細胞の増強はまた、治療用抗体、特に、それらが結合する標的細胞のADCC仲介細胞死滅を誘導することが可能な抗体(例えば、腫瘍抗原に結合する抗体)の効果の増加を生じることも実証されている。そのような治療用抗体の範囲については、本明細書においてさらに考察する。
本明細書において使用される以下の用語は、他で指定しない限り、それらに帰属する意味を有する。
本発明は、ヒトにおける使用に適切であり、4Ig−B7−H3タンパク質または4Ig−B7−H3Rタンパク質を標的化する抗体、抗体フラグメント、または抗体誘導体の産生および使用に関与する。本発明の抗体は、様々な当該分野において公知の技術のいずれかによって産生させることができる。典型的に、それらは、非ヒト動物、好ましくは、NK細胞または標的細胞の表面上に存在する4Ig−B7−H3または4Ig−B7−H3Rタンパク質を含んでなる免疫原を伴うマウスの免疫化によって産生される。受容体は、4Ig−B7−H3R発現NK細胞全体、もしくは4Ig−B7−H3発現標的細胞(例えば、神経芽細胞腫、メラノーマ、癌腫、成熟または非成熟樹状細胞)、または細胞膜、4Ig−B7−H3もしくは4Ig−B7−H3Rの全長配列、またはそのフラグメントもしくは誘導体、典型的に、免疫原性フラグメント、即ち、4Ig−B7−H3もしくは4Ig−B7−H3Rを発現する細胞の表面上に暴露されるエピトープを含んでなるポリペプチドの部分を含んでなり得る。そのようなフラグメントは、典型的に、成熟ポリペプチド配列の少なくとも7連続アミノ酸、さらにより好ましくは、その少なくとも10連続アミノ酸を含有する。それらは、本質的に、4Ig−B7−H3または4Ig−B7−H3Rタンパク質の細胞外ドメインから誘導される。好適な実施形態では、抗体を作製するために使用される4Ig−B7−H3もしくは4Ig−B7−H3Rタンパク質またはペプチドは、ヒト4Ig−B7−H3もしくは4Ig−B7−H3Rタンパク質またはペプチドである。
NK増強抗体の場合、本発明の抗4Ig−B7−H3および抗4Ig−B7−H3R抗体は、NK細胞細胞障害性の4Ig−B7−H3R仲介阻害を中和することが可能である。従って、これらの抗体は、それが4Ig−B7−H3分子と相互作用する場合、それらが少なくとも部分的および検出可能な程度で、4Ig−B7−H3Rによって仲介される阻害シグナル伝達経路を阻止する意味で、「中和」または「阻害」抗体である。NK細胞細胞障害性の4Ig−B7−H3または4Ig−B7−H3R仲介阻害の阻害は、結合または細胞アッセイのような多様なアッセイによって、評価することができる。
a)非ヒト哺乳動物を、4Ig−B7−H3もしくは4Ig−B7−H3Rポリペプチド、またはそのフラグメントを含んでなる免疫原、あるいは上記のいずれかを発現する細胞で免疫すること、
b)前記免疫動物から抗体を調製することであって、ここで、前記抗体は4Ig−B7−H3または4Ig−B7−H3Rポリペプチドに結合する、
c)(i)前記4Ig−B7−H3Rポリペプチドを発現するNK細胞の集団に対するNK細胞細胞障害性の阻害を中和することが可能であるか、または(ii)4Ig−B7−H3を発現する標的細胞へのNK細胞細胞障害性の阻害を中和することが可能である(b)の抗体を選択すること。
a)ライブラリーまたはレパートリーから、4Ig−B7−H3または4Ig−B7−H3Rポリペプチドに特異的に結合するモノクローナル抗体、モノクローナル抗体のフラグメント、またはそれらのいずれかの誘導体を選択すること、および
b)4Ig−B7−H3Rを発現するNK細胞の集団に対するNK細胞の細胞障害性の阻害を中和することが可能である(a)の抗体、フラグメント、または誘導体を選択すること。
4Ig−B7−H3発現細胞に結合する抗体の場合、本発明の抗4Ig−B7−H3抗体は、診断および/または治療方法において有用であり得る。診断用として使用する場合、そのような抗体は、4Ig−B7−H3を発現する過剰増殖性もしくは他の細胞を同定する、例えば、腫瘍を診断するかまたはNK細胞による溶解に耐性である細胞を同定するのに有用であり得る。そのような診断用抗体は、インビボまたはインビトロで使用することができ、即ち、それらを個体に投与してもよく、またはそれらを使用して、生物学的サンプルもしくは細胞培養物における細胞を検出してもよい。治療用として使用する場合、4Ig−B7−H3発現細胞に結合する抗体は、免疫系による破壊のために増殖性細胞を標的化すること(例えば、ADCCとも称される抗体依存性細胞障害性を介する)によるか、またはそれらと、放射性同位元素、毒素、もしくは薬物のような細胞障害性薬剤とを直接接触させることによって細胞を死滅させることにより、細胞への4Ig−B7−H3タンパク質の保護効果を中和することができる。
一般に、非ヒト動物において、4Ig−B7−H3または4Ig−B7−H3Rに特異的に結合することができるモノクローナル抗体が産生される場合、抗体は、一般に、それらをヒトにおける治療用途に適切にするように改変される。例えば、それらがヒト抗体でない場合、それらを、ヒト化するか、キメラ化するか、または当該分野において周知の方法を使用して、ヒト抗体のライブラリーから選択してもよい。そのようなヒトに適切な抗体は、本治療方法において直接使用することができるか、または方法における使用のために、下記のような細胞障害性抗体にさらに誘導体化することができる。
特にIgG1またはIgG3タイプの誘導体化されていないまたは改変されていない形態の抗体は、過剰増殖性4Ig−B7−H3発現細胞の増殖を阻害するか、または神経芽細胞腫、癌腫およびメラノーマ患者由来の細胞のような過剰増殖性4Ig−B7−H3発現細胞に対して細胞障害性であることが予想される一方、それらを細胞障害性にするように誘導体化された抗体を調製することも可能である。1つの実施形態では、一旦、4Ig−B7−H3特異的抗体が単離され、ヒトにおける使用に適するようにされると、それらは、細胞に対して毒性となるように誘導体化される。この方法では、抗体の患者への投与は、抗体の過剰増殖性細胞への比較的特異的な結合をもたらし、従って、疾患の根底にある細胞を直接死滅させるかまたは阻害する。処置の特異性のため、処置によって身体の他の非過剰増殖性細胞が受ける影響は最小限である。
いくつかの実施形態では、本発明は、FcγR、例えば、FcγRIIIを活性化するための変更された親和性(高いまたは低い親和性のいずれか)を有する変更された抗体を提供する。ある好適な実施形態では、FcγRに対しより高い親和性を有する変更された抗体が提供される。好ましくは、そのような改変はまた、変更されたFc仲介エフェクター機能を有する。このことは、排除のためにIg4−B7−H3発現細胞を標的化するために抗Ig4−B7−H3抗体を使用する場合に有利であり得る。
本発明はまた、4Ig−B7−H3ポリペプチドならびにその改変体および誘導体を使用する方法を提供する。そのようなポリペプチドは、例えば、4Ig−B7−H3リガンドを同定するため、4Ig−B7−H3リガンドを発現する細胞(例えば、NK細胞)を同定するため、4Ig−B7−H3Rおよび/またはNK細胞あるいはより一般的には、免疫細胞またはTリンパ球活性をモジュレート(刺激または阻害)するために使用してもよい。
4Ig−B7−H3タンパク質が4Ig−B7−H3リガンド、特に、NK細胞上に見出される4Ig−B7−H3受容体に結合するかまたは相互作用する能力を決定することは、任意の適切な方法、例えば、候補リガンドへの結合を決定するための方法によって、達成することができる。例えば、4Ig−B7−H3タンパク質またはその生物学的に活性なタンパク質を候補リガンドに接触させ、候補リガンドが4Ig−B7−H3タンパク質またはその生物学的に活性なタンパク質に結合する能力を決定するアッセイを使用することができる。候補リガンドの4Ig−B7−H3タンパク質への結合は、直接的または間接的のいずれかで決定することができる。直接結合は、BIAに基づくプロトコルを介して評価することができる。
本方法を使用して生成される化合物は、広範な障害の処置において使用することができる。4Ig−B7−H3Rとそのリガンド(例えば、抗4Ig−B7−H3および抗4Ig−B7−H3R抗体)との相互作用を阻止する化合物は、一般的な様式でNK細胞活性を増強し得、従って、NK細胞がポジティブな効果を有することができる癌、自己免疫障害、感染性疾患を含むがこれらに限定されない任意の障害の処置に有用であり得る。
本発明はまた、組成物、例えば、任意の適切なビヒクルにおいて、NK細胞活性の増強、疾患の処置、あるいは患者において4Ig−B7−H3を発現する細胞の増殖もしくは活性を阻害するか、または該細胞を死滅させるのに有効な量で、そのフラグメントおよび誘導体を含む本抗体のいずれかを含んでなる医薬組成物を提供する。組成物は、一般に、薬学的に許容可能なキャリアをさらに含んでなる。抗体および組成物を患者に投与する本方法はまた、動物を試験するか、またはヒト疾患の動物モデルにおける本明細書に記載の方法または組成物のいずれかの有効性を試験するために使用することができることが理解されよう。
特定の好適な態様では、本発明の化合物を増強するNK細胞は、第二抗体、特に、ADCC機構を介してそれが結合する標的細胞の溶解を誘導することが可能な抗体と併用して使用することができる。米国特許出願第60/489,489号明細書(2003年7月24日出願)、表題「Methods and compositions for increasing the efficiency of therapeutic antibodies using compounds that block the inhibitory receptors of NK cells」(その開示内容は、本明細書において参照により援用される)において実証されるように、抗Ig4−B7−H3および抗Ig4−B7−H3R抗体のような化合物を使用して、そのような第二抗体の効果を増加するか、またはそのような第二抗体の用量を減少するかもしくは該第二抗体の処置レジメンを改変することができる。
d)化合物、好ましくは、4Ig−B7−H3R活性を阻害するかもしくは4Ig−B7−H3と4Ig−B7−H3Rとの相互作用を阻止する抗体またはそのフラグメントを被験体に投与すること、および
e)前記被験体に治療用抗体を投与すること。
モノクローナル抗体
5B14mAb(IgM)は、先に記載(ボッティノ,C.(Bottino,C.)ら、(2003年)J Exp Med.198,557−567)のとおり、5週齢のBALB/cマウスをACN(ヒト神経芽細胞腫)細胞株で免疫することによって入手した。c218(IgG1、抗CD56)、A6−136(IgM、抗HLAクラスI)、AZ20(IgG1、抗NKp30)を、本発明者らの研究室において産生させた。次のmAb抗GD2(14.G2a、IgG2A)および抗CD45(HI30、IgG1)を、それぞれBD Biosciences PharmingenおよびCALTAG laboratories(Burlingame,CA)より購入した。
インフォームドコンセント後、神経芽細胞腫と診断され、Hematology−Oncology Division of the G. Gaslini Instituteに入院した15例の小児から1.8ゲージ針で2つの腸骨稜より骨髄を吸引した。診断および病期診断は、International Neuroblastoma Staging System(ブロダイル,G.−M.(Brodeur,G.−M.)ら(1993年)J Clin Oncol.11,1466−1477)に従って実施した。診断および治療評価を実施した後の骨髄吸引残部の量を、赤細胞溶解時のフローサイトメトリーによって分析した。神経芽細胞腫細胞は、骨髄吸引物(神経芽細胞腫と診断された小児由来)からEnrichment of Circulating Tumor Cells KIT(RosetteSep,StemCell Technologies,Vancouver、加国)のためのCD45枯渇によって精製した。研究は、Gaslini Institute治験審査委員会の承認後に実施した。
5×105細胞/スライドまでを含有する17mm直径の40のCytospinをBM吸引物から調製した。Cytospinをホルマリン中に固定し、抗GD2モノクローナル抗体14.G2a(5マイクログラム/ml BD Pharmigen)または5B14マウスモノクローナル抗体(腹水1:100希釈)と共に30分間インキュベートした。1つのスライドを、関連特異性を有さないアイソタイプの一致したモノクローナル抗体(陰性コントロール)と共にインキュベートした。洗浄後、スライドを、連続的にウサギ抗マウス抗体(DAKO A/S、丁国)(1:20希釈)と共に30分間、アルカリホスファターゼおよびマウスモノクローナル抗アルカリホスファターゼ(APAAP)複合体(1:20希釈)(DAKO)と共に30分間、インキュベートした。続いて、アルカリホスファターゼ基質(DAKO Fuchsine)を色素原として添加した。スライドを、ヘマトキシリン中で対比染色し、次いで、カバーガラスで封入した。結果を、光学顕微鏡下で解釈した。
5B14mAb(IgM)を、Kaptiv−M(Tecnogen S.C.p.A.Caserta、伊国)を使用して精製した。20×106細胞を、125I(NEN,Boston、マサチューセッツ州)で標識し、1%NP−40中で溶解し、Sepharose−CnBr−(Pharmacia Biotech Inc.Piscataway、ニュージャージー州)結合5B14mAbにより免疫沈降した。サンプルを、N−グリコシダーゼF(Boehringer Mannheim,GmbH、独国)により非消化または消化のいずれかで処理していた不連続SDS−PAGEにより分析した。ボッティノ,C.(Bottino,C.)ら、(2003年))の記載のとおりに得られた293T細胞膜を、Sepharose CnBr結合5B14mAbと共にインキュベートした。特異的タンパク質を溶出させ、濃縮時に非還元条件下でSDS−PAGEにより分析した。ポリアクリルアミドゲルを、Simply Blue Safestain(Invitrogen,Paisley、英国)(ボッティノ,C.(Bottino,C.)ら、(2003年))を使用して染色した。
染色された精製した5B14反応性タンパク質のゲル内消化を、先に記載(ボッティノ,C.(Bottino,C.)ら、(2003年))のとおりに行った。得られるペプチド混合物の分析を、HPLC Surveyor(Thermo Finnigan)を直結し、1×150mmカラム、Vydac C18、5μm、300Å(Dionex Company,San Francisco、カリフォルニア州、米国)を具備したLCQ−DECA MS/MSイオントラップ質量分析計により、(ボッティノ,C.(Bottino,C.)ら、(2003年))に記載のとおりに実施した。ペプチドMS/MSスペクトルのコンピュータ解析を、TurboSEQUESTソフトウェア(University of Washington,licensed to ThermoFinnigan Corp.)のバージョン1.2を使用して実施し、National Center for Biotechnology Information(NCBI)ヒトタンパク質データベースに対して検索した。
293T細胞株からpeQGold RNA pure(peQLab,Erlangen、独国)を使用して抽出した全RNAを、オリゴ(dT)プライミングを使用する標準的な技術によって、逆転写した。使用したプライマーは、2Ig−B7−H3に対して5’ATGCTGCGTCGGCGGGG(2Ig−B7−H3UP)(配列番号3)および5’GGTCAGGCTATTTCTTGTCCATC(B7−H3DW)(配列番号4)ならびに4Ig−B7−H3に対して5’CAGCCGCCTCACAGGAAG(4Ig−B7−H3UP)(配列番号5)および5’GGTCAGGCTATTTCTTGTCCATC(B7−H3DW)(配列番号3)であった。増幅を、ホットスタート技術により、AmpliTAQ(PerkinElmer−Applied Biosystems,Foster City、カリフォルニア州)を利用して実施した。2Ig−B7−H3増幅(953bp)を、30サイクル(94℃で30秒間、55℃で30秒間、72℃で30秒間)、続いて、72℃での7分間の伸長により実施した。4Ig−B7−H3増幅(1624bp)を、15サイクル(94℃で30秒間、58℃で30秒間、72℃で30秒間)、15サイクル(94℃で30秒間、55℃で30秒間、72℃で30秒間)、続いて、72℃での7分間の伸長により実施した。PCR産物をpcDNA3.1/V5−His−TOPO発現ベクター(Invitrogen,Carlsbad、カリフォルニア州)にサブクローニングした。DNA配列決定は、BigDyeターミネーターCycle Sequencing Kitおよび377Applied Biosystems Automatic Sequencer(Perkin Elmer−Applied Biosystems)を使用して実施した。
2Ig−B7−H3(RhB7−H3/Fcキメラ)をR&D System,Minneapolis、ミネソタ州より購入した。MICA可溶性分子は、先に説明された(アンドレ P.(Andre P.)(2004年).Eur J Immunol.34:961−971)。先に記載(ファルコ,M.(Falco,M.)、マルセナロ,E.(Marcenaro,E.)、ロミオ,E.(Romeo,E.)、ベローラ,E.(Bellora,F.)、マラス,D.(Marras,D)、ベリ,F.(Vely,F.)、フェラッシ,G.(Ferracci,G.)、モレッタ,L.(Moretta,L.)、モレッタ,A.(Moretta,A.)およびボッティノ C.(Bottino,C.)(2004年).Eur.J.Immunol.)のとおりに、4Ig−B7−H3Fc可溶性分子については、4Ig−B7−H3の細胞外ドメインをコードするcDNA配列(リーダー配列を含む)を、コドン1〜コドン461で増幅し、一致したhIgG1をコードするcDNA配列と共にインフレームでpRB1発現ベクターにクローニングした。pRB1−4Ig−B7−H3Fcmut構築物を、Fugene6(Roche Monza、伊国)を利用して、ヒト胚線維芽細胞293T細胞株に一過的にトランスフェクトした。トランスフェクト細胞をDMEM/10%Ultralow IgGウシ胎児血清(Invitrogen、英国)において培養し、トランスフェクション4日目および8日目に上清を回収した。Protein A Sepharose4Fast Flow(Amersham Biosciences)を利用して、アフィニティークロマトグラフィーにより4Ig−B7−H3Fc分子を精製した。精製したタンパク質を、SDS−PAGE、続いて、銀染色および5B14mAbを利用するELISAによって確認した。
CHO−K細胞株を、製造者の指示に従い、GenePORTER2トランスフェクション試薬(GTS,San Diego、カリフォルニア州)を利用して、pcDNA3.1V5−His−TOPO−2Ig−B7−H3またはpcDNA3.1V5−His−TOPO−4Ig−B7−H3構築物でトランスフェクトした。48時間後、トランスフェクト細胞をDMEM+1.5mg/ml G418において選択し、限界希釈下でサブクローニングした。選択したクローンを、5B14mAb、続いて、PEコンジュゲートヤギ抗マウスアイソタイプ特異的第2試薬(Southern Biotechnology Associated,Birmingham、アラバマ州)で染色し、FACSCalibur(Becton Dickinson)を使用するフローサイトメトリーによって分析した。
NK細胞を、Human NK Cell Enrichment Cocktail−RosetteSep(StemCell Technologies Inc,Vancouver,BC)を使用して精製し、ポリクローナル活性型NK細胞集団を得るために、100U/ml rIL−2(Proleukin,Chiron Corp.,Emeryville、米国)および1.5ng/ml PHA(Gibco Ltd,Paisley、蘇国)の存在下で照射したフィーダー細胞上で培養した。
先に記載(ボッティノ,C.(Bottino,C.)ら、(2003年)J Exp Med.198,557−567)のとおり、NK細胞を、4時間51Cr放出アッセイにおいて示された標的細胞に対する細胞溶解活性について試験した。マスキング実験のために添加された多様なmAbの濃度は10μg/mlであった。E/T比をテキストで示す。1または2色サイトフルオロメトリー分析(FACSCalibur Becton Dickinson&Co,Mountain View、カリフォルニア州)では、細胞を、適切なmAb、続いて、PE−またはFITC−コンジュゲートアイソタイプ特異的ヤギ抗マウス第2試薬(Southern Biotechnology Associated,Birmingham、アラバマ州)で染色した。
ポリクローナルNK細胞からのIFN−γ産生を、ELISA(IFN−γ:BIOSOURCE Int.Inc.、カリフォルニア州、米国)を使用して、上清において測定した。NK細胞(5×105細胞/ml)を、96ウェルU底組織培養プレートにおいて、精製された2Ig−B7−H3または4Ig−B7−H3(上記を参照のこと)可溶性分子の存在もしくは非存在下で、またはポジティブコントロールとして、精製された抗NKp30mAb(AZ20)またはMICA可溶性分子(アンドレ P.(Andre P.)、(2004年))の存在下で、それぞれ50μg/mlまたは10μg/mlの可溶性分子およびmAbの濃度でインキュベートした。
5B14mAbの単離
ヒト神経芽細胞腫細胞によって発現される新規の細胞表面マーカーを同定する試みにおいて、マウスを、ACN神経芽細胞腫細胞株で免疫した。細胞融合後、ハイブリドーマ上清を、間接的免疫蛍光および神経芽細胞腫細胞株のパネルとの表面反応性についてのサイトフルオロメトリー分析によってスクリーニングした。この実験アプローチを使用して、免疫化細胞だけではなく、神経芽細胞腫について現在、最も信頼できるマーカーと考えられるジシアロガングリオシドGD2を発現しないSK−N−BE(図1)およびGIMEN(示さず)を含む試験したすべての神経芽細胞腫細胞株を染色する5B14と呼ばれるmAbを選択した。
骨髄吸引物を、ステージ4の神経芽細胞腫に罹患した16例の小児、または(コントロールとして)非転移性ステージ1の15例の患者から導入した。サンプルを、5B14または抗GD2mAb(図2)のいずれか一方を使用する二重蛍光およびサイトフルオロメトリー分析によって分析した。ステージ4のサンプルでは、抗GD2mAbは、浸潤性CD45−神経芽細胞腫細胞を明るく染色した(図2A)。しかし、抗GD2mAbはまた、高い割合のCD45+正常細胞と反応したことは注目される。I抗GD2mAbは、神経芽細胞腫細胞表面によって流出される可溶性GD2分子に結合し得るという仮定(ラディシュ,S.(Ladish,S.)ら(1987年)J.Cancer.39,73−76)に一致する。
ステージ4の神経芽細胞腫を有するとして診断された患者由来の骨髄サンプルを、GD2ジシアロガングリオシドの検出に基づくE−SIOP(European International Society of Pediatric Oncology/Societe Internationale d’Oncologie Pediatrique)Immunocytology/Genetics Group(材料および方法を参照のこと)によって標準化された免疫細胞化学アッセイによって分析した。同じBMサンプルから同じ方法で調製したCytospinを、5B14mAbと同時に試験した。2名の独立した観察者が、結果の光学顕微鏡的特徴を評価した。ESIOP Immunocytology/Genetics Groupによって同意された陽性に関して規定された最低基準に従って、GD2陽性症例について量的評価を行った。次いで、結果を、同じBMサンプルにおいて5B14試験によって得られた結果と比較した。2つのモノクローナル抗体で適用された染色方法により、類似の数の陽性細胞が認められた。ほとんどのサンプルにおいて、GD2は、神経芽細胞腫細胞および非正常白血球によって高度かつ恒常的に発現されたが、バックグランド染色は、特に、発病時のほとんどのステージ4の患者由来のもののような多数の神経芽細胞腫細胞を含有する調製物において認められた(図3)。この影響は、陽性細胞の識別および計数を妨害する。5B14mAbで処置した同じ症例由来のCytospinは、ほとんど同一の検出感度を示す一方、非特異的またはバックグランド染色は有意に低いかまたは存在しなかった(図3)。すべての症例において、5B14mAbによる染色の質は、若干弱いかまたは低い明るさであったが、明らかにより明確になり、通常、核のプロファイルまたは細胞の形態学的詳細を遮蔽しなかった。染色の品質は、BMサンプルの全体的評価においても役割を果たす細胞の形態学的特質のより容易な同定に寄与する。
代表的な293T(胚線維芽細胞)およびACN(神経芽細胞腫)ヒト細胞株を、125Iで表面標識し、細胞溶解物を5B14mAbで免疫沈降させた。両方の場合において、5B14mAbは、還元(図4、パネルA)および非還元(示さず)条件の両方で約100kDの表面分子を免疫沈降させた。N−グリコシダーゼFによる処置後に保持するタンパク質骨格は、約60kDの分子量を示し、従って、多数のN−結合型グリコシル化の存在が推定された。5B14反応性分子を、アフィニティークロマトグラフィーによって293T細胞膜から精製した。ゲル内トリプシン消化された分子を、液体クロマトグラフィーおよびタンデム質量分析(LC−MS/MS)によって分析した。3つの異なるペプチドは5B14反応性分子の同定を可能にした。V/C/V/Cの順の4つのIg様ドメインによって特徴付けられた534アミノ酸の膜貫通タンパク質に対応することが見出された(サン,M.(Sun,M.)、リチャーズ,S.(Richards,S.)、プラサド,D.−V.(Prasad,D.−V.)、マイ,X.−M.(Mai,X.−M.)、ルデンスカイ,A(Rudensky,A)、およびトン,C.(Dong,C)(2002年)J.Immunol.168,6294−6297)。この分子は、最近、4Ig−B7−H3と呼ばれている(スタインバーグ,P.(Steinberger,P.)(2004年))。上記の生化学的分析に従って、N−グリコシル化部位の推定により高度のNxS/Tコンセンサス配列が示された。4Ig−B7−H3は、ヒト第15染色体(15q23−q24)上にコードされ、これは、IgV−IgCドメインをコードするエキソンの遺伝子複製の結果であると思われる(サン,M.(Sun,M.)ら(2002年)J.Immunol.168,6294−6297)。ヒトB7−H3は、本来、V/Cの順の2つのIg様ドメインによって特徴付けられる分子として記載されたことが留意される(シャポバル,A.−I.(Chapoval,A.−I.)ら(2001年)Nat Immunol.2,269−274)。しかし、2Ig−B7−H3は、マウスおいて見出される独特な形態を示す一方、ヒトでは、それは、選択的スプライシングによって作製される短い形態を示すようである(サン,M.(Sun,M.)ら(2002年))。
神経芽細胞腫細胞表面で発現される4Ig−B7−H3は、NK仲介認識に対する阻害もしくは増強効果および/または腫瘍細胞の溶解を発揮する可能性がある。この可能性を評価するために、本発明者らは、トランスフェクトされていないかまたは4Ig−B7−H3分子でトランスフェクトされているいずれかのCHO−K細胞株に対してインビトロで培養したヒトNK細胞の細胞溶解活性を分析した。図5、パネルAにおいて示されるように、NK細胞は、非トランスフェクトCHO−K細胞を効率的に溶解した。この場合、5B14mAbの添加は、細胞溶解活性に対する阻害または増強効果のいずれも有さなかった。対照的に、4Ig−B7−H3トランスフェクトCHO−K細胞の溶解は、強度に減少した。さらに、溶解は、5B14mAbの存在下で回復することができた。得られる溶解は、非トランスフェクトCHO−K細胞のものに匹敵した。細胞トランスフェクタントに対するすべての結果は、4Ig−B7−H3分子もまた、神経芽細胞腫細胞の場合において「保護的」役割を発揮することを強く示唆する。この可能性を確認するために、さらなる実験を、標的細胞として、ステージ4の患者の5つの異なる骨髄吸引物から誘導される新たに精製された神経芽細胞腫細胞を使用して実施した。これらの細胞はCD45−であり、GD2、4Ig−B7−H3(図5、パネルB)およびCD56(示さず)に対して明るい蛍光を示した、即ち、それらは、神経芽細胞腫に典型的な細胞表現型によって特徴付けられた(コマダ,Y.(Komada,Y.)ら(1998年)Cancer82,591−599)。重要なことに、神経芽細胞腫細胞は、特異的抑制性NK受容体と相互反応することによってNK仲介攻撃から標的細胞を保護することが公知であるHLAクラスI分子の発現に対し、事実上ネガティブであった(図5、パネルB)であった(モレッタ,A.(Moretta,A.)ら(2002年)Nat.Immunol.3,6−8)。
本発明者らは、4Ig−B7−H3(サン,M.(Sun,M.)ら、(2002年)J.Immunol.168,6294−6297、スタインバーグ,P.(Steinberger,P.)(2004年))を、少なくともBM吸引物における神経芽細胞腫に特異的である新規の表面マーカーとして同定した。本発明者らは、また、B7ファミリーに属するこの分子が、NK細胞によって発現される受容体と相互作用することによって、神経芽細胞腫のNK仲介溶解を阻害することを示す。本データは、神経芽細胞腫の診断を改善すること、およびおそらく、新たな治療アプローチの将来の試みにおいて著しい影響を及ぼし得る。
1.ブロダイル,G.−M.(Brodeur,G.−M.)Neuroblastoma.(2003年)Nat Rev Cancer.3,203−216.
2.シュワブ,M.(Schwab,M.)、ウェスターマン,F.(Westermann,F.)、ヘロ,B.(Hero,B.)、およびバーソルド,F.(Berthold,F.)(2003年)Lancet Oncol.4,472−480.
3.シュルツ,G.(Schulz,G.)、チェレシュ,D.−A.(Cheresh,D.−A.)、ヴァーキ,N.−M.(Varki,N.−M.)、ウー,A.(Yu,A.)、スタフィレノ,L.−K.(Staffileno,L.−K.)、およびライスフィールド R.−A.(Reisfeld R.−A.(1984年)Cancer Res.44,5914−5920.
4.ハコモリ,S.(Hakomori,S.)(1984年)Annu.Rev.Immunol.2,103−126
5.ラディシュ,S.(Ladish,S.)、ウー,Z.−L(Wu,Z.−L)、ファイグ,S.(Feig,S.)、シュワルツ,E.(Schwartz,E.)、フラウトシス,G.(Floutsis,G.)、ワイリー,F.(Wiley,F.)、レナールスキー,C.(Lenarsky,C.)、およびシーガー,R.(Seeger,R.)(1987)Int.J.Cancer.39,73−76.
6.バレンチノ,L.(Valentino,L.)、モス,T.(Moss,T.)、オルソン,E.(Olson,E.)、ワン,H.−J.(Wang,H.−J.)、エラショフ,R.(Elashoff,R.)、およびラディシュ,S.(Ladish,S.)(1990)Blood75,1564−1567
7.シボリ,S.(Sivor,S.)、パロリニ,S.(Parolini,S.)、マルセナロ,E.(Marcenaro,E.)、カストリコニ,R.(Castriconi,R.)、ペンデ,D.(Pende,D.)、ミロ,R.(Millo,R.)、およびモレッタ,A.(Moretta,A.)(2000年)J.Neuroimmunol.107:220−225.
8.ルッジェーリ,L.(Ruggeri,L.)、カパンニ,M.(Capanni,M.)、アーバニ,E.(Urbani,E.)、ペルシオ,K.(Perruccio,K.)、シュロムチク,W.−D.(Shlomchik,W.−D.)、トスティ,A.(Tosti,A.)、ポサティ,S.(Posati,S.)、ロガイア,D.(Rogaia,D.)、フレッソニ,F.(Frassoni,F.)、アバールサ,F.(Aversa,F.)、マーテリ,M.−F.(Martelli,M.−F.)、およびベラルディ,A.(Velardi,A.)(2002年)Science.295:2097−2100.
9.ベラルディ,A.(Velardi,A.)、ルッジェーリ,M.(Ruggeri,M.)、モレッタ,A.(Moretta,A.)、およびモレッタ,L.(Moretta,L.)(2002年)Trends Immunol.23:438−444.
10.サン,M.(Sun,M.)、リチャーズ,S.(Richards,S.)、プラサド,D.−V.(Prasad,D.−V.)、マイ,X.−M.(Mai,X.−M.)、ルデンスカイ,A(Rudensky,A)、およびトン,C.(Dong,C)(2002年)J.Immunol.168,6294−6297
11.スタインバーグ,P.(Steinberger,P.)、マジディック,O.(Majidic,O.)、ダルダク(Derdak,S.−V.)、フィステルシャマー,K.(Phistershammer,K)、キルヒバーグ,S.(Kirchberger,S.)、クラウザー,C.(Klauser,C.)、ズィラビンガー,G.(Zlabinger,G.)、ピクル,W.−F.(Pickl,W.−F.)、ストックル,J.(Stockl,J)およびナップ,W.(Knapp,W)(2004年)J.Immunol.172,2352−2359
12.ボッティノ,C.(Bottino,C.)、カストリコニ,R.(Castriconi,R.),ペンデ,D.(Pende,D.)、リベラ,P.(Rivera,P.)、ナンニ,M.(Nanni,M.)、カーネモラ,B.(Carnemolla,B.)、カントーニ,C.(Cantoni,C.)、グラッシ,J.(Grassi,J.)、マルセナロ,S.(Marcenaro,S.)、レイモンド,N.(Reymond,N.)、バイタレ,M.(Vitale,M.)、モレッタ,L.(Moretta,L.)、ロペス,M.(Lopez,M.)、およびモレッタ,A.(Moretta,A.)(2003年)J Exp Med.198,557−567.
13.ブロダイル,G.−M.(Brodeur,G.−M.)、プリチャード,J.(Pritchard,J.)、ベルトルド,F.(Berthold,F.)、カールセン,N.−L.(Carlsen,N.−L.)、カステル,V.(Castel,V.)、カステルベリー,R.−P(Castelberry,R.−P)、デベルナルディ,B.(De Bernardi,B.)、エバンス,A.−E.(Evans,A.−E.)、ファブロット,M.(Favrot,M.)、ヘドボルグ,F.(Hedborg,F.)ら(1993年)J Clin Oncol.11,1466−1477.
14.アンドレ,P.(Andre,P.)、カストリコニ,R.(Castriconi,R.)、エスペリ,M.(Espeli,M.)、アンフォッシ.N.(Anfossi.N.)、フアレス,T.(Juarez,T.)、フエ.S.(Hue.S.)、コンウェイ.H.(Conway.H.)、ロマングネ,F.(Romagne,F.)、ドンデロ,A.(Dondero,A.)、ナンニ,M.(Nanni,M.)、カイラット−ズックマン,S.(Caillat−Zucman,S.)、ロイレット.D.H.(Raulet.D.H.)、ボッティノ,C.(Bottino,C.)、ヴィヴィエル,E.(Vivier,E.)、モレッタ,A.(Moretta,A.)およびポール.P.(Paul.P.)(2004年).Eur J Immunol.34:961−971.
15.ファルコ,M.(Falco,M.)、マルセナロ,E.(Marcenaro,E.)、ロミオ,E.(Romeo,E.)、ベローラ,E.(Bellora,F.)、マラス,D.(Marras,D)、ベリ,F.(Vely,F.)、フェラッシ,G.(Ferracci,G.)、モレッタ,L.(Moretta,L.)、モレッタ,A.(Moretta,A.)およびボッティノ C.(Bottino C.)(2004年).Eur.J.Immunol.
16.シャポバル,A.−I.(Chapoval,A.−I.)、ニ,J.(Ni,J.)、ラウ,J.−S.(Lau,J.−S.)、ウェイルコックス,R.−A.(Wilcox,R.−A.)、フリース,D.−B.(Flies,D.−B.)、リウー,D.(Liu,D.)、トン,H.(Dong,H.)、シーカ,GL.(Sica,GL.)、チュー,G.(Zhu,G.)、タマダ,K.(Tamada,K.)、およびチェン,L.(Chen,L.)(2001年)Nat Immunol.2,269−274.
17.コマダ,Y.(Komada,Y.)、チャン,X.−L.(Zhang,X.−L.)、チョウ,Y.−W.(Zhou,Y.−W.)、イナバ,H.(Inaba,H.)、デグチ,T.(Deguchi,T.)、アズマ,E.(Azuma,E.)、およびサクライ M.(Sakurai M.)(1998)Cancer.82,591−599.
18.モレッタ,A.(Moretta,A.)、ボッティノ,C.(Bottino,C.)、ミンガリ,M.−C.(Mingari,M.−C.)、バイアソルニ,R.(Biassoni,R.)、およびモレッタ,L.(Moretta,L.)(2002年)Nat Immunol.3,6−8.
19.ガリド,F.(Garrido,F.)、ルイス−キャベロ,F.(Ruiz−Cabello,F.)、カブレラ,T.(Cabrera,T.)、ペレス−ヴィラール,J.−J.(Perez−Villar,J.−J.)、ロペス−ボテト,M.(Lopez−Botet,M.)、ダガン−キーン,M.(Duggan−Keen,M.)、およびスターン,P.−L.(Stern,P.−L.)(1997年)Immunol.Today18,89−95
20.カルネロ,B.−M.(Carreno,B.−M.)、およびコリンズ,M.(Collins,M.)(2002年)Annu Rev Immunol.20,29−53.
21.チェン,L.(Chen,L.)(2004年).Nat.Rev.Immunol.4:336−347.
23.サ,W.−K.(Suh,W.−K.)、ガジェスカ,B.−U.(Gajewska,B.−U.)、オカダ,H.(Okada,H.)、グロンスキー,M.−A.(Gronski,M.−A.)、バートラム,E.−M.(Bertram,E.−M.)、ダウィキ,W.(Dawicki,W.)、ダンカン,G.−S.(Duncan,G.−S.)、ブクジンスキー,J.(Bukczynski,J.)、プライテ,S.(Plyte,S.)、エリア,A.(Elia,A.)、ウェークハム,A.(Wakeham,A.)、イチエ,A.(Itie,A.)、チュン,S.(Chung,S.)、ダコスタ,J.(Da Costa,J.)、アールヤ,S.(Arya,S.)、ホラン,T.(Horan,T.)、キャンベル,P.(Campbell,P.)、ガイダ,K.(Gaida,K.)、オハシ,P.−S.(Ohashi,P.−S.)、ワッツ,T.−H.(Watts,T.−H.)、ヨシナガ,S.−K.(Yoshinaga,S.−K.)、ブレイ,M.−R.(Bray,M.−R.)、ジョルダナ,M.(Jordana,M.)、およびマク,T.−W.(Mak,T.−W.)(2003年)Nat Immunol.4,899−906.
24.モレッタ,A.(Moretta,A.)(2002年)Nat Rev Immunol.2,957−965.
Claims (21)
- 腫瘍細胞を死滅させる方法であって、前記細胞を、細胞表面上の4Ig−B7−H3ポリペプチドに特異的に結合するリガンドに接触させることを含んでなり、ここで、リガンドは、それが結合する細胞の死を誘導することが可能である、方法。
- 前記リガンドは、それが結合する細胞の溶解を仲介することが可能な抗体である、請求項1に記載の方法。
- NK細胞活性化を増強する方法であって、NK細胞を、4Ig−B7−H3ポリペプチドと4Ig−B7−H3受容体との間、または4Ig−B7−H3ポリペプチドとNK細胞との間の相互作用を阻止する組成物に接触させることを含んでなる、方法。
- 前記組成物は、配列番号2の4Ig−B7−H3ポリペプチドと比較して、少なくとも1つのアミノ酸挿入、欠失または置換を含んでなる4Ig−B7−H3ポリペプチドを含んでなる、請求項3に記載の方法。
- 前記4Ig−B7−H3ポリペプチドは可溶性ポリペプチドである、請求項4に記載の方法。
- 前記4Ig−B7−H3ポリペプチドは免疫グロブリンタンパク質のFc部分に融合される、請求項5に記載の方法。
- 前記組成物は、4Ig−B7−H3ポリペプチドを含んでなり、NK細胞に結合するが、NK細胞の活性化または細胞障害性を阻害しない、請求項3〜6のいずれか一項に記載の方法。
- NK細胞活性化を阻害する方法であって、NK細胞を、4Ig−B7−H3ポリペプチドに接触させることを含んでなる、方法。
- 前記4Ig−B7−H3ポリペプチドは四量体形態である、請求項8に記載の方法。
- NK細胞を同定する方法であって、細胞を、4Ig−B7−H3ポリペプチドに接触させ、前記ポリペプチドの前記NK細胞への結合を検出することを含んでなり、ここで、前記ポリペプチドが前記細胞に結合するという決定は、前記細胞がNK細胞であることを示す、方法。
- 腫瘍細胞を同定する方法であって、細胞を、4Ig−B7−H3ポリペプチドのリガンドに接触させ、前記リガンドの前記細胞への結合を検出することを含んでなり、ここで、前記リガンドが前記細胞に結合するという決定は、前記細胞が腫瘍細胞であることを示す、方法。
- 樹状細胞を同定する方法であって、細胞を、4Ig−B7−H3ポリペプチドのリガンドに接触させ、前記リガンドの前記細胞への結合を検出することを含んでなり、ここで、前記リガンドが前記細胞に結合するという決定は、前記細胞が樹状細胞であることを示す、方法。
- 増殖性障害を伴う患者の処置のための医薬品の製造のための4Ig−B7−H3ポリペプチドに特異的に結合するリガンドの使用。
- 前記リガンドは抗体であるか、もしくはそのフラグメントに結合する抗原を含んでなる、請求項1、11または12に記載の方法あるいは請求項13に記載の使用。
- 前記抗体はモノクローナル抗体であるか、またはそのフラグメントに結合する抗原を含んでなる、請求項14に記載の使用。
- 前記抗体はヒトIgG1またはIgG3Fc部分を有する、請求項14または15に記載の使用。
- 個体においてNK細胞活性を増強するための医薬品の製造のための4Ig−B7−H3ポリペプチドと4Ig−B7−H3受容体との間の相互作用を阻止するリガンドの使用。
- 前記リガンドは、配列番号2の4Ig−B7−H3ポリペプチドと比較して、少なくとも1つのアミノ酸挿入、欠失または置換を含んでなる4Ig−B7−H3ポリペプチドを含んでなる、請求項17に記載の使用。
- 4Ig−B7−H3ポリペプチドを含んでなる前記リガンドは可溶性ポリペプチドである、請求項18に記載の使用。
- 前記4Ig−B7−H3ポリペプチドはFc部分に融合される、請求項18に記載の使用。
- 前記リガンドは、NK細胞に結合する4Ig−B7−H3ポリペプチドを含んでなるが、NK細胞の活性化または細胞障害性を阻害しない、請求項17〜20のいずれか一項に記載の使用。
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AU2007325872B2 (en) | 2006-11-08 | 2012-12-13 | Macrogenics West, Inc. | TES7 and antibodies that bind thereto |
US7989173B2 (en) | 2006-12-27 | 2011-08-02 | The Johns Hopkins University | Detection and diagnosis of inflammatory disorders |
WO2008100934A1 (en) * | 2007-02-14 | 2008-08-21 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | B7-h3 in cancer |
EP2252631B1 (en) | 2008-04-02 | 2016-04-13 | MacroGenics, Inc. | Bcr-complex-specific antibodies and methods of using same |
US20110110940A1 (en) * | 2008-04-15 | 2011-05-12 | Oxigene, Inc. | Methods for Enhancing the Efficacy of Vascular Disrupting Agents |
FR2937470B1 (fr) | 2008-10-16 | 2010-12-10 | Fibercryst | Systeme amplificateur optique pour laser impulsionnel a base d'un milieu a gain guidant et laser impulisionnel le comprenant |
AU2010215838A1 (en) * | 2009-02-20 | 2010-08-26 | John Wayne Cancer Institute | B7-H3 antibody coupled bead assay for detection of circulating tumor cells |
CA2772199A1 (en) | 2009-08-31 | 2011-03-03 | Amplimmune, Inc. | B7-h4 fusion proteins and methods of use thereof |
DK2496720T3 (da) | 2009-11-06 | 2020-09-28 | Univ Leland Stanford Junior | Ikke-invasiv diagnose af transplantatafstødning i organ-transplanterede patienter |
US8802091B2 (en) | 2010-03-04 | 2014-08-12 | Macrogenics, Inc. | Antibodies reactive with B7-H3 and uses thereof |
WO2012004410A1 (en) * | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Oslo Universitetssykehus Hf | B7-h3 antagonists and taxanes |
TWI561531B (en) * | 2011-04-25 | 2016-12-11 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Anti b7-h3 antibody |
US9487587B2 (en) | 2013-03-05 | 2016-11-08 | Macrogenics, Inc. | Bispecific molecules that are immunoreactive with immune effector cells of a companion animal that express an activating receptor and cells that express B7-H3 and uses thereof |
US10100115B2 (en) | 2014-02-14 | 2018-10-16 | Macrogenics, Inc. | Methods for the treatment of vascularizing cancers |
US10676723B2 (en) | 2015-05-11 | 2020-06-09 | David Gordon Bermudes | Chimeric protein toxins for expression by therapeutic bacteria |
CA2990520C (en) | 2015-07-24 | 2023-06-27 | Innate Pharma | Methods for detecting tissue infiltrating nk cells |
CN108136010A (zh) | 2015-10-08 | 2018-06-08 | 宏观基因有限公司 | 用于治疗癌症的联合疗法 |
CN116059390A (zh) | 2016-03-24 | 2023-05-05 | 拜耳制药股份公司 | 具有酶促可裂解基团的细胞毒性活性物质的前药 |
CR20180484A (es) | 2016-04-15 | 2019-03-05 | Macrogenics Inc | Moléculas de unón b7-h3 novedosas, conjugados anticuerpos-fármaco de los mismos y métodos de uso de los mismos |
CA3027445A1 (en) | 2016-06-15 | 2017-12-21 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Specific antibody-drug-conjugates (adcs) with ksp inhibitors and anti-cd123-antibodies |
KR20190068602A (ko) | 2016-10-21 | 2019-06-18 | 이나뜨 파르마 | 항-kir3dl2 작용제에 의한 치료 |
CN110312534B (zh) | 2016-12-21 | 2023-04-04 | 拜耳制药股份公司 | 具有酶促可裂解基团的抗体-药物-缀合物(adc) |
EP3558387B1 (de) | 2016-12-21 | 2021-10-20 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Spezifische antikörper-wirkstoff-konjugate (adcs) mit ksp-inhibitoren |
CN110312533B (zh) | 2016-12-21 | 2023-11-03 | 拜耳公司 | 具有酶促可裂解的基团的细胞毒性活性剂的前药 |
WO2021136240A1 (zh) * | 2019-12-30 | 2021-07-08 | 白素梅 | 人4IgB7-H3的突变编码基因及其调节免疫的应用 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001094413A2 (en) * | 2000-06-06 | 2001-12-13 | Bristol-Myers Squibb Company | B7-related nucleic acids and polypeptides and their uses for immunomodulation |
Family Cites Families (43)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR401702A (fr) | 1908-08-04 | 1909-09-13 | Charles Marenghi Et Cie Soc | Dispositif permettant d'imiter mécaniquement la mandoline |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4946778A (en) | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
US5567610A (en) | 1986-09-04 | 1996-10-22 | Bioinvent International Ab | Method of producing human monoclonal antibodies and kit therefor |
FR2604092B1 (fr) | 1986-09-19 | 1990-04-13 | Immunotech Sa | Immunoreactifs destines a cibler les cellules animales pour leur visualisation ou leur destruction in vivo |
EP0359096B1 (en) | 1988-09-15 | 1997-11-05 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Antibodies having modified carbohydrate content and methods of preparation and use |
US6673986B1 (en) | 1990-01-12 | 2004-01-06 | Abgenix, Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
US5229275A (en) | 1990-04-26 | 1993-07-20 | Akzo N.V. | In-vitro method for producing antigen-specific human monoclonal antibodies |
US5776427A (en) | 1992-03-05 | 1998-07-07 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods for targeting the vasculature of solid tumors |
WO1993024135A1 (en) | 1992-05-26 | 1993-12-09 | Immunex Corporation | Novel cytokine that binds cd30 |
US5539094A (en) | 1993-11-12 | 1996-07-23 | La Jolla Cancer Research Foundation | DNA encoding Bcl-2-associated proteins |
US5583034A (en) | 1994-02-22 | 1996-12-10 | La Jolla Institute For Allergy And Immunology | Enhancement of adoptosis using antisense oligonucleotides |
US6207646B1 (en) | 1994-07-15 | 2001-03-27 | University Of Iowa Research Foundation | Immunostimulatory nucleic acid molecules |
US6429199B1 (en) | 1994-07-15 | 2002-08-06 | University Of Iowa Research Foundation | Immunostimulatory nucleic acid molecules for activating dendritic cells |
DK0772619T4 (da) | 1994-07-15 | 2011-02-21 | Univ Iowa Res Found | Immunmodulatoriske oligonukleotider |
US6239116B1 (en) | 1994-07-15 | 2001-05-29 | University Of Iowa Research Foundation | Immunostimulatory nucleic acid molecules |
US6936439B2 (en) | 1995-11-22 | 2005-08-30 | Amgen Inc. | OB fusion protein compositions and methods |
WO1997041898A1 (en) | 1996-05-03 | 1997-11-13 | Immunomedics, Inc. | Targeted combination immunotherapy of cancer |
US6750044B1 (en) | 1996-10-17 | 2004-06-15 | Genentech, Inc. | Variants of vascular endothelial cell growth factor having antagonistic properties, nucleic acids encoding the same and host cells comprising those nucleic acids |
DK0954588T3 (da) | 1996-12-20 | 2007-05-14 | Amgen Inc | OB fusionsprotein-sammensætninger og fremgangsmåder |
US6090381A (en) | 1997-02-11 | 2000-07-18 | Immunomedics, Inc. | Stimulation of an immune response with antibodies labeled with the . .alpha-galactosyl epitope |
JP3868740B2 (ja) | 1998-03-10 | 2007-01-17 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 新規なポリペプチド及びそれをコードする核酸 |
JPH11279009A (ja) | 1998-03-26 | 1999-10-12 | Sumitomo Chem Co Ltd | 除草剤組成物 |
US6194551B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
AU5812199A (en) | 1998-09-08 | 2000-03-27 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Plant farnesyltransferases |
NZ514918A (en) | 1999-04-28 | 2003-11-28 | Univ Texas | Compositions and methods for cancer treatment by selectively inhibiting VEGF |
WO2000068266A1 (en) | 1999-05-11 | 2000-11-16 | Eli Lilly And Company | Amyloid precursor protein protease and related nucleic acid compounds |
JP2003530070A (ja) | 1999-05-19 | 2003-10-14 | レキシジェン ファーマシューティカルズ コーポレイション | Fc融合タンパク質としてのインターフェロン−αタンパク質の発現および搬出 |
EP1514933A1 (en) | 1999-07-08 | 2005-03-16 | Research Association for Biotechnology | Secretory protein or membrane protein |
US6429303B1 (en) | 1999-09-03 | 2002-08-06 | Curagen Corporation | Nucleic acids encoding members of the human B lymphocyte activation antigen B7 family and methods of using the same |
JP4776845B2 (ja) | 1999-11-15 | 2011-09-21 | アンナート ファルマ エス.ア.エス. | ヒトナチュラルキラー細胞によって媒介される天然細胞毒性に関連した新規トリガリングレセプターおよび同一の性質を有する抗体 |
FR2804027B1 (fr) | 2000-01-20 | 2002-08-30 | Monoclonal Antibodies Therapeu | Utilisation d'anticorps monoclonaux anti-ferritines dans le traitement de certains cancers |
US6635750B1 (en) | 2000-07-20 | 2003-10-21 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | B7-H2 nucleic acids, members of the B7 family |
WO2002010187A1 (en) | 2000-07-27 | 2002-02-07 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | B7-h3 and b7-h4, novel immunoregulatory molecules |
US6946292B2 (en) | 2000-10-06 | 2005-09-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity |
US7740845B2 (en) | 2000-10-18 | 2010-06-22 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Uses of monoclonal antibody 8H9 |
WO2002032375A2 (en) | 2000-10-18 | 2002-04-25 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Uses of monoclonal antibody 8h9 |
DK1343822T3 (da) | 2000-12-18 | 2012-08-13 | Inst Nat Sante Rech Med | Middel til diagnosticering og behandling af CTCL |
US20030157108A1 (en) | 2001-10-25 | 2003-08-21 | Genentech, Inc. | Glycoprotein compositions |
US7736657B2 (en) | 2002-02-10 | 2010-06-15 | Apoxis S.A. | Fusion constructs containing active sections on TNF ligands |
EP1369128A1 (en) | 2002-06-07 | 2003-12-10 | Procorde GmbH | Inhibitors of glycoprotein VI and their therapeutic use |
DE60335022D1 (de) | 2002-06-19 | 2010-12-30 | Raven Biotechnologies Inc | Internalisierende Antikörper spezifisch für das RAAG10 Zelloberflächenziel |
CN104645327A (zh) | 2003-07-24 | 2015-05-27 | 依奈特制药公司 | 使用nk细胞增效化合物提高治疗性抗体功效的方法和组合物 |
-
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-
2013
- 2013-06-07 US US13/912,333 patent/US20130315892A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001094413A2 (en) * | 2000-06-06 | 2001-12-13 | Bristol-Myers Squibb Company | B7-related nucleic acids and polypeptides and their uses for immunomodulation |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013520994A (ja) * | 2010-03-04 | 2013-06-10 | マクロジェニクス,インコーポレーテッド | B7−h3と反応性のある抗体、その免疫学的に活性なフラグメントおよびその使用 |
JP2017035086A (ja) * | 2010-03-04 | 2017-02-16 | マクロジェニクス,インコーポレーテッド | B7−h3と反応性のある抗体、その免疫学的に活性なフラグメントおよびその使用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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