JP2008508340A - レニン阻害剤のバイオアベイラビリティーの改善法 - Google Patents
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Abstract
Description
を有する本発明のδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸誘導体、またはその薬学的に許容される塩をMDR1阻害剤、例えば、PSC833と共投与する。
のδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸誘導体;またはその薬学的に許容される塩を;MDR1阻害剤、例えば、PSC833と組み合わせて含む。
(1)第一の投与形態にレニン阻害剤、特に、δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸誘導体、例えば、SPP100、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、治療的有効量の組成物;
(2)第二の投与形態に、投与後に、レニン阻害剤、特に、δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸誘導体、例えば、SPP100、またはその薬学的に許容される塩のバイオアベイラビリティーを少なくとも5%改善させる量の排出タンパク質阻害剤よび薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、組成物;および
(3)該第一投与形態および第二投与形態を含む、容器
を含む。
ATPaseアッセイ
ヒトMDR1、ヒトMRP1またはヒトMRP2が介在する排出を、精製した膜小胞を刺激剤(MDR1についてはベラパミル[40μM]、MRP1についてはNEM−GS[10mM]およびMRP2についてはプロベネシド[1mM])の非存在下および存在下、異なる濃度の薬剤物質[0.046、0.137、0.41、1.23、3.7、11.1、33.3および100μM]と、輸送緩衝液中、pH7.4で37℃でインキュベートすることにより測定する。
Caco−2細胞アッセイ
PETフィルター上で21−25日間増殖させたCaco−2細胞単層を、輸送実験に使用する。PETフィルター上に増殖させたCaco−2細胞単層ならびにCaco−2細胞無しのPETフィルターのみを通過する化合物の流動を、下記の通り決定する:輸送実験前に、アクセプター区画(頂端部については0.2mLおよび側底側については1.0mL)中の培養培地を、アクセプター溶液(対応溶液が目的阻害剤を含むとき、HBSS)を37℃でプレインキュベートする。実験を開始するために、ドナー区画(頂端部については0.35mLおよび側底側については1.15mL)を37℃でプレインキュベートしたドナー溶液(対応溶液が目的阻害剤を含むとき、HBSS中の化合物)で置き換える。150μLのアリコートをドナーおよびアクセプター側から、約1および120分後に除く。頂端部−から−側底および側底−から−頂端部方向両方の輸送実験を、トリプリケートで、インキュベーター中、37℃で振盪せずに行う。
インサイチュ胆管カニューレ挿入ラット実験
下記試験を、ラットにおけるSPP100の胆汁排出におけるMDR1および/またはMRP2の関与を解明するために用い得る。故に、SPP100の胆汁クリアランスを雄の胆管−カニューレ挿入し、麻酔したラットで、[14C]標識SPP100ヘミフマレートの一定静脈内輸液中、PSC833(MDR1およびMRP2の既知阻害剤)またはプロベネシド(MRP2の既知選択的阻害剤)の投与の前後で評価する。
・処置群1:エタノール/ポリエチレングリコール200/5%グルコース溶液の1/3/1混合物(5mL/kg;媒体);
・処置群2:10mg/kgの用量でPSC833;および
・処置群3:50mg/kgの用量でプロベネシド。
・全サンプルにおける総放射活性:LSC;血漿および胆汁についてLOQ 3.4μg/L;および
・サンプルの選択プールにおける代謝物パターンの検出のために:放射活性検出を伴うHPLC。
インビボ バイオアベイラビリティー実験
下記試験を、雄ラットにおける、PSC833経口共投与有りまたは無しの、SPP100ヘミフマレートの1回経口投与後の、SPP100の相対的経口バイオアベイラビリティーの調査に用い得る。併用投与したPSC833の用量依存性を解明するために、異なる用量のPSC833(0、5、12.5、25および50mg/kg)を一定量のSPP100ヘミフマレート(6mg 遊離塩基/kg)と共に与える。
・処置群1および6:エタノール/ポリエチレングリコール200/5%グルコース溶液の1/3/1混合物(5mL/kg;媒体);
・処置群2:50mg/kgのPSC833;
・処置群3:25mg/kgのPSC833;
・処置群4:12.5mg/kgのPSC833;および
・処置群5:5mg/kgのPSC833。
SPP100については、SRMポジティブ・モードでAPCIを使用したHPLC−MS/MS、血漿中の最低LOQ 0.6ng/mLから0.7ng/mLの範囲。
これらの結果から、ABC排出トランスポータータンパク質MDR1およびMDR2の少なくとも一方または両方が、傾向投与後のSPP100の全身暴露の程度に重要な役割を有するようであると結論付けることができる。
(2S,4S,5S,7S)−5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−7−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−8−メチル−ノナン酸[14C]−(2−カルバモイル−2−メチル−プロピル)−アミド、[14C]−SPP100、ヘミフマレート
アンプル中に、ナトリウムメトキシド(119mg、2.2mmol)のメタノール(2mL)溶液をRTで入れる。シアノ酢酸メチル(99mg、1.0mmol)を0℃で添加する。混合物を数分、RTで振り、次いで−192℃で窒素下[14C]標識ヨウ化メチル(2.04GBq/mmolで3.7GBq、1.82mmol、Amersham Biosciencesから入手可能)を、反応混合物の上に真空で輸送する。アンプルを真空下で密閉し、1時間にわたりRTにゆっくり温める。アンプルを50℃で16時間振動させる。アンプルを次いで−192℃に再凍結し、揮発性溶媒および未反応[14C]−ヨウ化メチルを凍結乾燥により除去する。粗シアノ−[14C]−ジメチル−酢酸メチルエステルを、次いでGCで分析すると、<0.2%モノ−メチル化副産物の形成が確認される。この物質を、次いで、さらに精製せずに次段階に使用する。
アンモニアガスを、乾燥メタノールを含むフラスコ中、30分、RTでまたはモル濃度が5M以上になるまでバブリングする。粗表題A化合物であるシアノ−[14C]−ジメチル酢酸メチルエステルに、新たに調製したMeOH中5.5M NH3(3mL、16.5mmol)をRTで添加する。反応をRTで2時間撹拌し、その後、全ての出発物質が、下記方法に従ったGC分析法により証明される通り、ニトリル生成物に変換されている:10分、70℃、次いで、10℃/分で200℃まで漸増、次いで200℃で10分維持。反応の終了後、溶媒を凍結乾燥により除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル→酢酸エチル/10%メタノール)により精製しで、2.813GBqの2−シアノ−2,2−[14C]−ジメチル−アセトアミドを得る。
新たに精製した表題B化合物である2−シアノ−2,2−[14C]−ジメチル−アセトアミド(2.813GBq、77mg、0.69mmol)に、新に調製した、MeOH中のNH3の5.5M溶液をRTで、その後5%Rh/Al2O3(33mg)を添加する。反応を55℃で5時間まで撹拌し、全出発物質が生成物に変換されるまで1時間毎にGCでモニターする。GC法:1分、80℃、次いで、20℃/分で240℃まで漸増、その後1分、240℃。反応完了後、混合物をセライト(Hyflo)を通して濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/2%MeOH/NH3→CH2Cl2/5%MeOH/NH3→CH2Cl2/10%MeOH/NH3)で精製して、2.7GBqの3−アミノ−[14C]2,2−ジメチル−プロピオンアミドを白色固体として得る。この生成物を、固体として1週間以上の期間貯蔵できる。長期貯蔵のために、3−アミノ−2,2−[14C]−ジメチル−プロピオンアミドをEtOH/20%トルエンに−80℃で、50MBq/mLを超えない濃度で溶解し得る。
表題C化合物である3−アミノ−2,2−[14C]−ジメチル−プロピオンアミドを、当分野で既知の方法に従い、例えば、米国特許6,730,798に記載の通り、表題D化合物、[14C]標識SPP100ヘミフマレートの製造のために用いることができる。
Claims (33)
- レニン阻害剤のバイオアベイラビリティーの改善法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に、レニン阻害剤と排出タンパク質阻害剤の組合せ剤を共投与することを含み、ここで、該レニン阻害剤がδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド誘導体、またはその薬学的に許容される塩である、方法。
- 排出タンパク質阻害剤がMDR1阻害剤である、請求項1記載の方法。
- δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド誘導体が、R1が3−メトキシプロポキシであり;R2がメトキシであり;そしてR3およびR4がイソプロピルである式(I)の化合物;またはその薬学的に許容される塩である、請求項3記載の方法。
- δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド誘導体が(2S,4S,5S,7S)−5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−7−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−8−メチル−ノナン酸(2−カルバモイル−2−メチル−プロピル)−アミドヘミフマレートである、請求項4記載の方法。
- MDR1阻害剤がPSC833である、請求項2から5のいずれかに記載の方法。
- レニン阻害剤のバイオアベイラビリティーの改善法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に、レニン阻害剤と排出タンパク質阻害剤の組合せ剤を共投与することを含み、ここで、該排出タンパク質阻害剤がPSC833である、方法。
- レニン阻害剤がδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド誘導体、またはその薬学的に許容される塩である、請求項7記載の方法。
- δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド誘導体が、R1が3−メトキシプロポキシであり;R2がメトキシであり;そしてR3およびR4がイソプロピルである式(I)の化合物;またはその薬学的に許容される塩である、請求項9記載の方法。
- δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド誘導体が(2S,4S,5S,7S)−5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−7−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−8−メチル−ノナン酸(2−カルバモイル−2−メチル−プロピル)−アミドヘミフマレートである、請求項10記載の方法。
- 治療的有効量のレニン阻害剤を排出タンパク質阻害剤と組み合わせて含み、該排出タンパク質阻害剤が、投与後にレニン阻害剤のバイオアベイラビリティーが少なくとも5%改善される量で存在し、ここで、該レニン阻害剤がδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド誘導体、またはその薬学的に許容される塩である、医薬組成物。
- 排出タンパク質阻害剤がMDR1阻害剤である、請求項12記載の医薬組成物。
- δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド誘導体が、R1が3−メトキシプロポキシであり;R2がメトキシであり;そしてR3およびR4がイソプロピルである式(I)の化合物;またはその薬学的に許容される塩である、請求項14記載の医薬組成物。
- δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド誘導体が(2S,4S,5S,7S)−5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−7−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−8−メチル−ノナン酸(2−カルバモイル−2−メチル−プロピル)−アミドヘミフマレートである、請求項15記載の医薬組成物。
- MDR1阻害剤がPSC833である、請求項13から16のいずれかに記載の医薬組成物。
- 治療的有効量のレニン阻害剤を排出タンパク質阻害剤と組み合わせて含み、該排出タンパク質阻害剤が、投与後にレニン阻害剤のバイオアベイラビリティーが少なくとも5%改善される量で存在し、ここで、該排出タンパク質阻害剤がPSC833である、医薬組成物。
- レニン阻害剤がδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド誘導体、またはその薬学的に許容される塩である、請求項18記載の医薬組成物。
- δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド誘導体が、R1が3−メトキシプロポキシであり;R2がメトキシであり;そしてR3およびR4がイソプロピルである式(I)の化合物;またはその薬学的に許容される塩である、請求項20記載の医薬組成物。
- δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド誘導体が(2S,4S,5S,7S)−5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−7−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−8−メチル−ノナン酸(2−カルバモイル−2−メチル−プロピル)−アミドヘミフマレートである、請求項21記載の医薬組成物。
- レニン阻害剤のバイオアベイラビリティーの改善用医薬の製造のための排出タンパク質阻害剤の使用であって、ここで、該レニン阻害剤がδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド誘導体、またはその薬学的に許容される塩である、使用。
- 排出タンパク質阻害剤がMDR1阻害剤である、請求項23記載の使用。
- δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド誘導体が、R1が3−メトキシプロポキシであり;R2がメトキシであり;そしてR3およびR4がイソプロピルである式(I)の化合物;またはその薬学的に許容される塩である、請求項25記載の使用。
- δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド誘導体が(2S,4S,5S,7S)−5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−7−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−8−メチル−ノナン酸(2−カルバモイル−2−メチル−プロピル)−アミドヘミフマレートである、請求項26記載の使用。
- MDR1阻害剤がPSC833である、請求項23から27のいずれかに記載の使用。
- レニン阻害剤のバイオアベイラビリティーの改善用医薬の製造のための排出タンパク質阻害剤の使用であって、ここで、該排出タンパク質阻害剤がPSC833である、使用。
- レニン阻害剤がδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド誘導体、またはその薬学的に許容される塩である、請求項29記載の使用。
- δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド誘導体が、R1が3−メトキシプロポキシであり;R2がメトキシであり;そしてR3およびR4がイソプロピルである式(I)の化合物;またはその薬学的に許容される塩である、請求項31記載の方法。
- δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド誘導体が(2S,4S,5S,7S)−5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−7−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−8−メチル−ノナン酸(2−カルバモイル−2−メチル−プロピル)−アミドヘミフマレートである、請求項32記載の使用。
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