JP2003522152A - 薬物の生物学的利用能を高める方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、被験体における薬物の生物学的利用能を高めるための方法及び組成物を提供する。本発明は、肝損傷の処置又は予防を、これを必要とする被験体において行う方法及び組成物も提供する。本発明はさらに、被験体において薬物の生物学的利用能を高めるのに有用な、例えばb-アミロイドペプチド誘導体などの疎水性ペプチドを同定する方法を提供する。本発明は、P-糖たんぱく阻害剤をラットなどの動物に投与すると、この動物の肝臓における肝臓酵素の産生が減少するという発見に、少なくとも部分的に基づくものである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 関連出願 本出願は、２０００年２月１１日に出願された米国暫定出願番号６０／１８１
，８３３号と、２０００年２月１日に出願された米国暫定出願番号６０／１８１
，９４３号の優先権を主張するものである。また、これら各優先権基礎出願の内
容全体を、引用をもってここに編入することとする。

【０００２】 発明の分野 本発明は、例えばある薬物の脳での生物学的利用能や薬物の経口における生物
学的利用能など、薬物の生物学的利用能を高める方法、被験体の肝損傷を処置す
る方法や、これらの方法で有用な化合物に関するものである。

【０００３】 発明の背景 多くの疾患を処置する際に、選択した治療薬に対する耐性という制限を著しく
受けることがある。例えば化学療法はヒトの癌疾患には概ね効果的な処置法だが
、患者が化学療法薬に対して耐性を獲得した場合には、その処置の妨げとなる。
薬物耐性の一つの形である「多剤耐性」では、その細胞は患者に投与された特定
の化学療法薬にだけでなく、幅広い構造上及び機能上無関係の物質にも、耐性に
なる（Ford et al., Pharmacological Reviews, 42:155-199, 1992を参照された
い）。

【０００４】 多剤耐性の原因は、罹患細胞の細胞膜に一体型糖たんぱくが出現することであ
る。この糖たんぱくは多剤輸送体として働き、多剤耐性たんぱく１（MDR1）、P-
糖たんぱく（多形質発現性糖たんぱく）、Pgp、又はP170と様々に呼ばれている
。P-糖たんぱくは１２８０個のアミノ酸残基から成り、１２箇所の膜貫通部分と
二つのヌクレオチド結合ドメインを含む。P-糖たんぱくは、原核生物及び真核生
物のいわゆるATP（ATP結合カセット）輸送体又は輸送ATPaseの仲間に酷似してい
る（Endicott et al., Annu. Rev. Biochem. 58:137-171, 1989; Higgins, Annu
, Rev. Cell. Biol. 8:67-113, 1992を参照されたい）。

【０００５】 P-糖たんぱくは、（例えば脳、腸管、肺、腎臓、精巣、及び肝臓など）多様な
正常組織で高度に発現し、細胞の排出ポンプとして働く。P-糖たんぱくは、その
天然の機能と一致して、例えばビンカアルカロイド、アントラサイクリン等の天
然の抗生物質などの多様な細胞傷害性薬物を細胞から吐き出させるATP依存的排
出作用を触媒することで、細胞内のそれらの量を傷害性のある濃度未満に維持す
る。

【０００６】 多剤耐性の現象は腫瘍細胞に限られたことではない。P-糖たんぱく及びその相
同体は寄生性原生生物を含め幅広い細胞種で発現する。結論的には、P-糖たんぱ
くファミリーのタンパク質のうちの一種が過発現すると、マラリア、アフリカ睡
眠病などを含め、多種の寄生生物疾患の処置にとって障壁となる（Campbell et
al., Chemotherapy of Parasitic Diseases, Plenum Press: NY, 1986; Henders
on et al., Mol. Cell. Biol. 12:2855-65, 1992）。

【０００７】 P-糖たんぱくはまた、血液脳関門及び血液精巣障壁にあるヒト毛細血管の内皮
細胞でも発現する（上記のFord et al. の159）。血液脳関門は、作用部位が脳
内であるような薬物も含め、多種の化合物が脳内に進入するのを制限していると
考えられている。

【０００８】 電位依存型カルシウムチャンネルを遮断するベラパミルは、P-糖タンパク結合
ATPaseの活性を、１乃至２０μMの濃度のときに刺激する（Sarkadi et al., J.
Biol. Chem. 267:4854-4858, 1992）。この濃度のときにベラパミルは抗腫瘍性
薬物の排出を遮断するのであるが、その傷害性が高いために、臨床上の利用は著
しく限られている（Solary et al., Leukemia 5:592-597, 1991; Dalton et al.
, J. Clin. Oncology 7:415-418, 1989）。被験体における薬物の生物学的利用
能を高めることのできる更なる化合物が求められている。

【０００９】 発明の概要 本発明は、薬物と一緒か又は薬物が既に存在する状態で被験体に疎水性ペプチ
ドを投与することに基づいて、この被験体における薬物の生物学的利用能を高め
る方法及び組成物を提供するものである。さらに本発明は、肝損傷の処置又は予
防を、これを必要とする被験体において行うための方法及び組成物も提供する。

【００１０】 本発明は、少なくとも部分的に、P-糖たんぱく阻害剤をラットなどの動物に投
与すると、この動物の肝臓における肝臓酵素の産生が減少するという発見に基づ
くものである。さらに本発明は、少なくとも部分的に、P-糖たんぱく阻害剤をラ
ットなどの動物に投与すると、この動物の肝臓において、PPI-1019などの疎水性
ペプチドなど、投与された薬物の濃度が低下するという発見にも基づくものであ
る（特に図６を参照されたい）。

【００１１】 従って、本発明は、βアミロイドペプチド誘導体などの疎水性ペプチドを、被
験体内の薬物の生物学的利用能又は濃度を高めるのに充分な量、被験体に投与す
ることにより、被験体内の薬物の生物学的利用能又は濃度を高める方法を特徴と
する。ある好適な実施例では、βアミロイドペプチド誘導体PPI-558、PPI-657、
PPI-1019、PPI-578、又はPPI-655を被験体に投与して、この被験体における薬物
の生物学的利用能又は濃度（例えば被験体の脳内での薬物の生物学的利用能又は
濃度）を高めようとする。

【００１２】 さらに別の実施例では、本発明の方法は、βアミロイドペプチド誘導体などの
疎水性ペプチドを、アミオダロン又はリドカインなどの抗不整脈剤；シクロスポ
リン又はヴァルスポダール（原語：valspodar）などの抗生物質；セフォペラゾ
ンなどの抗カビ剤；ベラパミル又はフェロジピンなどのカルシウムチャンネル遮
断剤；タキソール又はアクチノマイシンDなどの化学療法薬；コルチゾール又は
タモキシフェンなどのホルモン；抗寄生生物剤；アスピリンなどの局所麻酔薬；
フェノチアジン；又はトラゾドンなどの三環性抗うつ剤などのP-糖たんぱく阻害
剤と組み合わせて、被験体に投与するステップを含む。

【００１３】 さらに別の実施例では、本発明の方法は、βアミロイドペプチド誘導体などの
疎水性ペプチドと、例えばベラパミル、フェロジピン、又はジルチアゼムなどの
カルシウムチャンネル遮断剤；ケルセチン、ケムフェロール、又はベンゾフラボ
ンなどのフラボノイド；コルチゾール、又はプロゲステロンなどのステロイドホ
ルモン；化学療法薬；又はトルブタミドなどの抗糖尿病薬などのチトクロームP4
50阻害剤と組み合わせて、被験体に投与するステップを含む。

【００１４】 好適な実施例では、被験体はほ乳類、より好ましくはヒト、であるとよい。さ
らに別の好適な実施例では、被験体は、例えば、アルツハイマー病、パーキンソ
ン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、てんかん、ヤコブ
−クロイツフェルト病、又はAIDSに関連する痴呆などの神経変性障害；神経グリ
ア芽細胞腫などの癌；卒中；外傷性脳損傷；又は精神障害など、CNSの障害など
の障害に罹患した患者である。

【００１５】 ある好適な実施例では、生物学的利用能を高めようとする薬物は、天然β-ア
ミロイドペプチドの凝集を阻害するものである。別の好適な実施例では、当該薬
物は、例えば化学療法薬などの抗癌剤；酸化窒素、マンニトール、アロプリノー
ル、又はジメチルスルホキシドなどの抗炎症剤；抗うつ剤；又はコリンエステラ
ーゼ阻害剤、である。

【００１６】 本発明の方法の一実施例では、前記薬物と、β-アミロイドペプチド誘導体な
どの疎水性ペプチドを、好ましくは薬学的に許容可能な製剤の形で、被験体に経
口、静脈内、筋肉内、又は皮下投与する。この薬学的に許容可能な製剤は好まし
くは、脂質をベースにした製剤、生理食塩水をベースにした製剤、又はマンニト
ールをベースにした製剤であるとよい。当該の薬物と、β-アミロイドペプチド
誘導体などの疎水性ペプチドとを、同じ製剤にして投与しても、又は別々の製剤
にして投与してもよい。別の好適な実施例では、当該の薬物と、β-アミロイド
ペプチド誘導体などの疎水性ペプチドとを、同時に投与する。さらに別の好適な
実施例では、当該の薬物と、β-アミロイドペプチド誘導体などの疎水性ペプチ
ドとを、別々の時点で投与する。例えば、当該の薬物を２、４、６、８、１０、
１２、又は２４時間毎に投与し、β-アミロイドペプチド誘導体などの疎水性ペ
プチドを、２、４、６、８、１０、１２、又は２４時間毎に投与してもよく、こ
の場合、当該の薬物と、疎水性ペプチドの投与時間を同じにしても、又は違えて
もよい。

【００１７】 別の態様では、本発明は、ある薬物の経口生物学的利用能を高める方法を特徴
とする。当該方法は、β-アミロイドペプチド誘導体などの疎水性ペプチドを、
当該薬物の経口生物学的利用能、薬物の胃腸管を横切った輸送、及び血流への進
入を高め、ひいては薬物の経口生物学的利用能を高めるのに充分な量、被験体に
投与するステップを含む。

【００１８】 さらに別の態様では、本発明は、被験体においてアルツハイマー病を処置する
方法を特徴とする。当該方法は、β-アミロイドペプチド誘導体などの疎水性の
ペプチドと、選択に応じて、天然β-アミロイドペプチドの凝集を阻害する薬物
などの薬物とを、被験体のアルツハイマー病を処置するのに充分な量、被験体に
投与するステップを含む。

【００１９】 更なる態様では、本発明は、例えば当該ペプチドの被験体の脳内への取り込み
など、被験体の脳におけるβ-アミロイドペプチド誘導体の生物学的利用能を高
める方法を特徴とする。当該方法は、β-アミロイドペプチド誘導体及びP-糖た
んぱく阻害剤を被験体に投与することで、被験体の脳におけるβ-アミロイドペ
プチド誘導体の生物学的利用能を高めるステップを含む。一実施例では、このβ
-アミロイドペプチド誘導体はPPI-558、PPI-657、PPI-1019、PPI-578、又はPPI-
655である。別の実施例では、当該のP-糖たんぱく阻害剤はシクロスポリン又は
ヴァルスポダールである。別の実施例では、当該方法は、P-糖たんぱく阻害剤に
加えて、又は、P-糖たんぱく阻害剤の代わりに、チトクロームP450阻害剤を被験
体に投与するステップをさらに含む。

【００２０】 当該β-アミロイドペプチド誘導体と、P-糖たんぱく阻害剤を、同じ製剤にし
て投与しても、又は、別々の製剤にして投与してもよい。一実施例では、当該β
-アミロイドペプチド誘導体と、P-糖たんぱく阻害剤を、同時に投与する。別の
実施例では、当該β-アミロイドペプチド誘導体と、P-糖たんぱく阻害剤を、別
々の時点で投与する。例えば、当該β-アミロイドペプチド誘導体を２、４、６
、８、１０、１２、又は２４時間毎に投与し、P-糖たんぱく阻害剤を、２、４、
６、８、１０、１２、又は２４時間毎に投与してもよく、この場合、当該ペプチ
ドと阻害剤の投与時間を同じにしても、又は違えてもよい。

【００２１】 別の態様では、本発明は、薬物の生物学的利用能を高めるための、β-アミロ
イドペプチド誘導体などの疎水性ペプチドと、ある一つの薬物とを含む医薬組成
物を特徴とする。別の実施例は、β-アミロイドペプチド誘導体などの疎水性ペ
プチドと、P-糖たんぱく阻害剤とを含む医薬組成物を特徴とする。さらに別の実
施例は、β-アミロイドペプチド誘導体などの疎水性ペプチドと、チトクロームP
450阻害剤とを含む医薬組成物を特徴とする。このような組成物にさらに薬学的
に許容可能な担体を含めることもできる。

【００２２】 さらに別の態様では、本発明は、被験体において薬物の、例えば脳内での生物
学的利用能又は経口での生物学的利用能など、生物学的利用能を増加させること
ができる、β-アミロイドペプチド誘導体などの疎水性ペプチドを同定する方法
を特徴とする。当該方法は、P-糖たんぱくに結合してその機能を阻害する能力に
ついて、候補疎水性ペプチドをスクリーニングするステップと、P-糖タンパクに
結合してその機能を阻害する疎水性ペプチドを選別することで、被験体において
薬物の生物学的利用能を高めることができる疎水性ペプチドを同定するステップ
と、を含む。

【００２３】 さらに別の態様では、本発明は、被験体において薬物の、例えば脳内での生物
学的利用能又は経口での生物学的利用能など、生物学的利用能を増加させること
ができる、β-アミロイドペプチド誘導体などの疎水性ペプチドを同定する方法
を特徴とする。当該方法は、チトクロームP450に結合してその機能を阻害する能
力について、候補疎水性ペプチドをスクリーニングするステップと、チトクロー
ムP450に結合してその機能を阻害する疎水性ペプチドを選別することで、被験体
において薬物の生物学的利用能を増加させることができる疎水性ペプチドを同定
するステップと、を含む。

【００２４】 別の態様では、本発明は、β-アミロイドペプチド誘導体などの疎水性ペプチ
ドと、被験体において薬物の生物学的利用能を増加させるのに使用する際の指示
とを含むキットを特徴とする。別の実施例では、当該キットに、薬物及び／又は
P-糖たんぱく阻害剤及び／又はチトクロームP450阻害剤を含めることができる。

【００２５】 さらに本発明は、肝損傷の処置又は予防を、これを必要とする被験体において
行う方法も提供する。本方法は、被験体の肝損傷を処置又は予防するのに有効な
量のP-糖たんぱく阻害剤を被験体に投与するステップを含む。さらに当該方法に
、P-糖たんぱく阻害剤を被験体に投与する前に、肝損傷の処置又は予防を必要と
する被験体を選別するステップを含めてもよい。

【００２６】 ある一つの実施例では、本発明の方法は、アミオダロン又はリドカインなどの
抗不整脈剤；シクロスポリン又はヴァルスポダールなどの抗生物質；セフォペラ
ゾンなどの抗カビ剤；ベラパミル又はフェロジピンなどのカルシウムチャンネル
遮断剤；タキソール又はアクチノマイシンDなどの化学療法薬；コルチゾール又
はタモキシフェンなどのホルモン；抗寄生生物剤；アスピリンなどの局所麻酔薬
；フェノチアジン；又はトラゾドンなどの三環性抗うつ剤などのP-糖たんぱく阻
害剤を、被験体に投与するステップを含む。別の実施例では、本発明の方法は、
P-糖たんぱく阻害剤を、ベラパミル、フェロジピン、又はジルチアゼムなどのカ
ルシウムチャンネル遮断剤；ケルセチン、ケムフェロール、又はベンゾフラボン
などのフラボノイド；コルチゾール又はプロゲステロンなどのステロイドホルモ
ン；化学療法薬；又はトルブタミドなどの抗糖尿病薬などのチトクロームP450阻
害剤、と組み合わせて投与するステップを含む。

【００２７】 別の実施例では、前記肝損傷は、肝線維症、肝硬変、薬物を原因とする肝損傷
、長期のエタノール摂取を原因とする肝損傷、又は、四塩化炭素暴露を原因とす
る肝損傷である。

【００２８】 さらに別の実施例では、当該のP-糖たんぱく阻害剤及びチトクロームP450阻害
剤を、経口、静脈内、筋肉内、又は皮下的に、好ましくは薬学的に許容可能な製
剤の形で、被験体に投与する。この薬学的に許容可能な製剤は、好ましくは脂質
をベースにした製剤、生理食塩水をベースにした製剤、又はマンニトールをベー
スにした製剤であるとよい。当該P-糖たんぱく阻害剤及びチトクロームP450阻害
剤を、同じ製剤にして投与しても、又は、別々の製剤にして投与してもよい。他
の好適な実施例では、当該のP-糖たんぱく阻害剤及びチトクロームP450阻害剤を
、同時に投与する。さらに別の好適な実施例では、当該のP-糖たんぱく阻害剤及
びチトクロームP450阻害剤を、異なる時点で投与する。

【００２９】 更なる実施例では、肝損傷は薬物が原因のものであり、当該P-糖たんぱく阻害
剤を、前記薬物と同時に被験体に投与するか、又は、前記薬物を被験体に投与し
た後の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２時間以内か
、前記薬物を被験体に投与する前の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０
、１１、又は１２時間以内に投与する。一実施例では、前記薬物は、例えばPPI-
558、PPI-657、PPI-1019、PPI-578、又はPPI-655など、β-アミロイドペプチド
誘導体などの疎水性ペプチドである。

【００３０】 さらに別の実施例では、肝損傷は四塩化炭素暴露を原因とし、この四塩化炭素
暴露後１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、
１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、又は２４時間以内に
、当該のP-糖たんぱく阻害剤を被験体に投与する。

【００３１】 別の実施例では、当該のP-糖たんぱく阻害剤を、被験体に対し、５ｍｇ／ｋｇ
、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍ
ｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ
、５５ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、又は６５ｍｇ／ｋｇという量、投与する。
ある好適な実施例では、P-糖たんぱく阻害剤ヴァルスポダールを被験体に１２．
５ｍｇ／ｋｇという量、投与する。別の好適な実施例では、当該のP-糖たんぱく
阻害剤シクロスポリンを、５０ｍｇ／ｋｇという量、被験体に投与する。

【００３２】 好適な実施例では、被験体はラット、マウス、又はより好ましくはヒトなど、
ほ乳類である。

【００３３】 別の態様では、本発明は、被験体内の肝臓酵素のレベルを、例えば減少させる
など、変調する方法を特徴とする。本方法は、被験体内の肝臓酵素のレベルを変
調するのに有効な量のP-糖たんぱく阻害剤を被験体に投与するステップを含む。
本方法に、さらに、P-糖たんぱく阻害剤を被験体に投与する前に、肝臓酵素の変
調を必要とする被験体を選別するステップを含めてもよい。

【００３４】 一実施例では、前記肝臓酵素はアラニンアミノトランスフェラーゼ、アスパラ
ギン酸アミノトランスフェラーゼ、又はγ-グルタミルトランスフェラーゼであ
る。

【００３５】 別の態様では、本発明は、P-糖たんぱく阻害剤及び薬物を含む医薬組成物を特
徴とし、この場合、前記薬物は、被験体における目的の状態を処置するのに有効
な量、存在し、前記P-糖たんぱく阻害剤は、被験体の肝損傷を予防するのに有効
な量、存在する。一実施例では、本医薬組成物はさらにチトクロームP450阻害剤
を含む。別の実施例では、本医薬組成物はさらに薬学的に許容可能な担体、例え
ば脂質をベースにした担体など、を含む。

【００３６】 別の態様では、本発明は、P-糖たんぱく阻害剤と、一薬物と、被験体における
目的の状態を処置すると共に、被験体の肝損傷を予防するのに有効な量を被験体
に投与する際の指示とを含むキットを特徴とする。一実施例では、本キットにさ
らにチトクロームP450阻害剤が含まれる。

【００３７】 本発明の他の特徴及び長所は、以下の詳細な説明及び請求の範囲から、明白と
なるであろう。

【００３８】 詳細な説明 本発明は、被験体における薬物の生物学的利用能を高める方法及び組成物や、
肝損傷の処置又は予防を、これを必要とする被験体において行う方法及び組成物
を提供するものである。

【００３９】 従って、一態様では、本発明は被験体における薬物の生物学的利用能を高める
又は増加させる方法を特徴とするものであり、このときβ-アミロイドペプチド
誘導体などの疎水性ペプチドを、被験体における薬物の生物学的利用能を高める
（例えば、血液脳関門を通過して脳内に進入するよう、薬物の送達を高めるなど
）のに充分な量、投与する。

【００４０】 別の態様では、本発明は肝損傷の処置又は予防を、これを必要とする被験体に
おいて行う方法を特徴とする。本方法は、被験体の肝損傷を処置又は予防するの
に有効な量のP-糖たんぱく阻害剤を被験体に投与するステップを含む。さらに本
方法に、P-糖たんぱく阻害剤を被験体に投与する前に、肝損傷の処置又は予防を
必要とする被験体を選別するステップを含めてもよい。

【００４１】 ここで用いる用語「肝損傷」には、肝臓の正常な機能に干渉するような、肝臓
の損傷など、肝臓に対する損傷が含まれる。肝損傷という用語には、例えばアラ
ニンアミノトランスフェラーゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、又
はγ-グルタミルトランスフェラーゼなど、肝臓内の肝臓酵素の産生過剰又は産
生不足を原因とする損傷が含まれる。例えば、当該の肝損傷は、肝線維症、肝硬
変、薬物を原因とする肝損傷、長期のエタノール摂取を原因とする肝損傷、又は
、四塩化炭素暴露を原因とする肝損傷である。

【００４２】 ここで用いる用語「疎水性ペプチド」には、被験体における薬物の生物学的利
用能を高める又は増加させる能力を有する疎水性ペプチドが含まれる。疎水性ペ
プチドという用語には、例えばL型アミノ酸から成る疎水性ペプチドなどのペプ
チドや、ペプチド類似体、ペプチド誘導体、及びD型アミノ酸から成る疎水性ペ
プチドなどのペプチドミメティックが含まれるが、但し前提として、用語「ペプ
チド」には、アミノ酸誘導体を含んで成る、米国特許第5,543,423号及び第5,723
,459号に説かれた化合物が含まれるとは、意図されていない。ここで用いる用語
「ペプチド類似体」、「ペプチド誘導体」及び「ペプチドミメティック」には、
ペプチドの化学構造を模倣すると共に、ペプチドの機能的性質を維持した分子が
含まれるものと、意図されている。ペプチド類似体をデザインする方法は当業で
公知である。例えば、Farmer, P.S. in Drug Design (E. J. Ariens, ed.) Acad
emic Press, New York, 1980, vol. 10, pp. 110-143; Ball. J. B. and Alewoo
d, P. F. (1990) J. Mol. Recognition 3:55; Morgan, B. A. and Gainor, J. A
. (1989) Ann. Rep. Med. Chem. 24:243; 及びFreidinger, R. M. (1989) Trend
s Pharmacol. Sci. 10:270を参照されたい。

【００４３】 本発明の疎水性ペプチド類似体又はミメティックには、さらに同配体も含まれ
る。ここで用いる用語「同配体」とは、二つ以上の残基から成る一個の配列であ
って、この第一の配列の立体的コンホメーションが第二の配列に特異的な結合部
位に適合するため、第二の配列に置換できるものを言う。特異的という用語には
、当業者に公知のペプチド骨格の修飾（即ちアミド結合ミメティック）が含まれ
る。このような修飾には、アミド窒素、α-炭素、アミドカルボニルの修飾や、
アミド結合の完全な置換、伸長、削除又は主鎖の架橋といった修飾が含まれる。
ペプチド主鎖の修飾は、ψ［CH₂S］、ψ［CH₂NH］、ψ［C(S)NH₂］、ψ［NHCO］
、ψ［C(O)CH₂］、及びψ［(E)又は(Z)CH=CH］を含め、いくつか公知である。上
で用いた命名法では、ψは、アミド結合がないことを示す。アミド基を置換する
構造を括弧内に明示した。同配体の他の例には、一つ以上のベンゾジアゼピン分
子で置換したペプチドがある（例えばJames, G. L. et al. (1993) Science 260
:1937-1942を参照されたい）。

【００４４】 他に可能な修飾には、N-アルキル（又はアリール）置換（ψ［CONR］）、主鎖
が架橋してラクタム等の環状構造を形成する修飾、又は、レトロ-インベルソア
ミノ酸取り込み（ψ［NHCO］）がある。「インベルソ」とは、ある配列中のL型
アミノ酸をD型アミノ酸に置換することを意味し、「レトロ-インベルソ」又は「
エナンチオ-レトロ」とは、アミノ酸の配列を逆転させて（「レトロ」）、このL
型アミノ酸をD型アミノ酸に置換することを意味する。例えば、親ペプチドがThr
-Ala-Tyrである場合、そのレトロ修飾型はTyr-Ala-Thrであり、インベルソ型がt
hr-ala-tyrであり、レトロ-インベルソ型はtyr-ala-thrである（小文字はD型ア
ミノ酸を言う）。親ペプチドに比較すると、レトロ-インベルソペプチドの有す
る骨格は逆転しているが、側鎖のもとの空間的コンホメーションを略維持してい
るため、レトロ-インベルソ異性体のトポロジーは親ペプチドに大変似ており、
所定のLHRH受容体に結合することができる。Goodman et al. "Perspectives in
Peptide Chemistry" pp. 283-294 (1981)を参照されたい。「レトロ-インベルソ
」ペプチドの解説には、他にもさらにシスロ氏の米国特許第4,522,752号を参照
されたい。

【００４５】 ある好適な実施例では、当該の疎水性ペプチドは、約３０乃至４０個のアミノ
酸、好ましくは約２０乃至３０個のアミノ酸、より好ましくは約１０乃至２０個
のアミノ酸、そして最も好ましくは約４個、５個、６個、７個、８個、９個、又
は１０個のアミノ酸を含有する。好ましくは、当該の疎水性ペプチドが、例えば
ロイシン、バリン、イソロイシン、チロシン、又はトリプトファンなどの疎水性
アミノ酸を少なくとも５０％、好ましくは６０％、より好ましくは７０％、さら
により好ましくは８０％、そして最も好ましくは９０％、９５％又はそれ以上、
含むとよい。ある好適な実施例では、当該ペプチドはβ-アミロイドペプチド誘
導体である。

【００４６】 ここで用いる用語「β-アミロイドペプチド誘導体」には、天然β-アミロイド
ペプチド（β-AP）由来のペプチドが含まれる。天然β-APは、Kang, J. et al.
(1987) Nature 325:733; Goldgaber, D. et al. (1987) Science 235:877; Roba
kis, N. K. et al. (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:4190; Tanzi, R. E
. et al. (1987) Science 235:880に説かれているアミロイド前駆たんぱく（APP
）と呼ばれるより大きなタンパク質のタンパク質分解により、生じる。APPメッ
センジャRNAに選択的スプライシングが起きると、それぞれ５６３個のアミノ酸
（APP-563）、６９５個のアミノ酸（APP-695）、７１４個のアミノ酸（APP-714
）、７５１個のアミノ酸（APP-751）又は７７０個のアミノ酸（APP-770）から成
る、少なくとも５種類の形のAPPができる。APPでは、天然発生型のβ-アミロイ
ドペプチドは、APP-770のアミノ酸位置６７２のアスパラギン酸で始まる。APPの
タンパク質分解の結果生ずる天然発生型のβ-APは、カルボキシ末端の終点に応
じて３９乃至４３アミノ酸残基長であり、異質性を呈する。AD患者及び正常な成
人の両方の血中及び脳脊髄液中で最も多く循環している形のβ-APはβ1-40（「
ショートβ」）である。Seubert, P. et al. (1992) Nature 359:325; Shoji, M
. et al. (1992) Science 258:126。尚、β1-42及びβ1-43（「ロングβ」）と
いう形もβアミロイド斑には見られる。Masters, C. et al. (1985) Proc. Natl
. Acad. Sci. USA 82:4245; Miller, D. et al. (1993) Arch. Biochem. Biophy
s. 301:41; Mori, H. et al. (1992) J. Biol. Chem. 267:17082。β-アミロイ
ドペプチド誘導体を、以下の小項Ｉで詳述するが、ＰＣＴ出願番号ＷＯ９６／２
８４７１号及びＷＯ９８／０８８６８にも説かれている。これらの出願の内容を
、引用をもってここに編入することとする。

【００４７】 理論に縛られるのを望むわけではないが、β-アミロイドペプチド誘導体など
の当該のペプチドは、P-糖たんぱく及びチトクロームP450の一方又は両方を阻害
することにより、薬物の生物学的利用能を高めるよう、働くと考えられる。

【００４８】 ここで用いる用語「P-糖たんぱく」には、内皮細胞などの細胞の細胞膜に見ら
れ、多剤輸送体として働くことができる（また、多形質発現性糖たんぱく、Pgp
、又はP-170とも呼ばれる多剤耐性たんぱく１（MDR1）としても公知である）一
体型糖たんぱくが含まれる。好ましくは、当該のP-糖たんぱくは、ほぼ1280個の
アミノ酸残基であり、１２箇所の膜貫通部分と、二つのヌクレオチド結合ドメイ
ンとを含むとよい。このP-糖たんぱくは、原核生物及び真核生物のいわゆるATP
（ATP結合カセット）輸送体、又は輸送ATPaseの仲間に酷似している（Endicott
et al., Annu. Rev. Biochem. 58:137-171, 1989; Higgins, Annu, Rev. Cell.
Biol. 8:67-113, 1992）。P-糖たんぱくについては、例えば、その内容を引用を
もってここに編入することとするMayer U. et al. J. Clin. Invest. 100(10):2
430-2436に解説がある。

【００４９】 ここで用いる用語「P-糖たんぱく阻害剤」は、P-糖たんぱくの機能の阻害能を
有する化合物を包含する。このようなP-糖タンパク阻害剤は当業で公知であり、
抗不整脈剤、抗生物質、抗カビ剤、カルシウムチャンネル遮断剤、化学療法薬、
ホルモン、抗寄生生物剤、局所麻酔薬、フェノチアジン、三環性抗うつ剤がこれ
に含まれる。P-糖たんぱく阻害剤は、例えば、引用をもってその内容をここに編
入することとする米国特許第5,567,592号、米国特許第5,776,939号、及びＰＣＴ
出願ＷＯ９５／３１４７４号に説かれている。実施例の一つでは、当該のP-糖タ
ンパク阻害剤は、β-アミロイドペプチド誘導体などの疎水性ペプチドである。
好適なP-糖たんぱく阻害剤には、シクロスポリンＡ及びヴァルスポダールがある
。

【００５０】 ここで用いる用語「チトクロームP450」は、例えばCPY1、CYP2、及びCYP3など
、薬物代謝に関与するチトクロームP450ファミリーのメンバーを包含する。チト
クロームP450ファミリーのメンバーは肝臓や、腸管ルーメンの裏打ち構造になっ
ている腸内細胞に見ることができる。チトクロームP450ファミリーメンバーのう
ちのいくつかは誘導性であり、即ちそれらの濃度や触媒活性は、個体が特定のク
ラスの薬物、内因性の化合物、及び環境物質に暴露した後で増加するのである。
チトクロームP450ファミリーのメンバーについては、例えば、引用をもってその
内容をここに編入することとするWatkins P. B. et al. (1992) Gastroenterolo
gy Clinics of North America 21(3):511-526に解説がある。

【００５１】 ここで用いる用語「チトクロームP450阻害剤」は、チトクロームP450機能の阻
害能を有する化合物を包含する。このようなチトクロームP450阻害剤は当業で公
知であり、ベラパミル、フェロジピン、又はジルチアゼムなどのカルシウムチャ
ンネル遮断剤；ケルセチン、ケムフェロール、又はベンゾフラボンなどのフラボ
ノイド；コルチゾール、又はプロゲステロンまどのステロイドホルモン；化学療
法薬；又はトルブタミドなどの抗糖尿病薬がこれに含まれる。チトクロームP450
阻害剤については、例えば、引用をもってその内容をここに編入することとする
ＰＣＴ出願ＷＯ９５／２０９８０に解説がある。

【００５２】 ここで用いる用語「薬物」は、あらゆる種類の薬学的化合物を包含するもので
あると意図されており、目的の脳の状態など、被験体における目的の状態を処置
するのに適していると共に、本発明の方法を用いてインビボで活性型のままで送
達できる作用物質がこれに含まれる。当業者であれば、処置で狙う特定の疾患又
は状態にとって適切な当業で認められた薬物を選択することができよう。このよ
うな薬物の例には、抗生物質、酵素、化合物、化合物の混合物、ペプチド及びそ
の類似体などの生体高分子がある。当業者であれば同様な物質を知るところであ
り、又は、容易に確認できよう。当業者であれば、被験体に投与するのに適当な
薬物を決定するのに、引用をもってその内容をここに編入することとするHarris
on's Principles of Internal Medicine, Thirteenth Edition, Eds. T. R. Har
rison et al. McGraw-Hill N. Y.; and the Physicians Desk Reference 50th E
dition 1997, Oradell New Jersey, Medical Economics Co.を参考にすることも
できる。

【００５３】 本発明のある好適な実施例では、当該薬物は、PPI-558、PPI-657、PPI-1019、
PPI-578、又はPPI-655などのβ-アミロイドペプチド誘導体などの疎水性ペプチ
ドである（例えば、当該薬物は、P-糖たんぱく及び／又はチトクロームP450を阻
害することができ、基盤となっているCNSの障害などの被験体における異常を処
置することができる）。ある実施例では、β-アミロイドペプチド誘導体などの
当該の疎水性ペプチドを、内頸動脈を通じて投与する。別の実施例では、β-ア
ミロイドペプチド誘導体などの当該の疎水性ペプチドを、脳内レベルを100nM、1
50nM、200nM、250nM、又はそれ以上にするのに充分な濃度で、投与する。

【００５４】 ここで用いる用語「被験体」には、例えば脳、肝臓、膵臓、小腸、結腸、腎臓
、精巣、又は副腎などの上皮細胞などの上皮細胞で、P-糖たんぱく及び／又はチ
トクロームP450を発現する、好ましくはほ乳類、最も好ましくはヒトなどの動物
が含まれる。ある好適な実施例では、被験体は霊長類、好ましくはヒトである。
被験体の他の例には、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ヤギ、及びウシがある。

【００５５】 ここで用いる用語「生物学的利用能」とは、ヒトなどのほ乳類の血液、血清、
髄液、又は脳内など、生物の体液、細胞、又は組織内にある薬物の生物学的利用
能、量（例えば濃度）、又は薬理活性を言う。ここで用いる、ある薬物の「生物
学的利用能を高める」という用語には、生物の体液、細胞、又は組織内における
薬物の生物学的利用能、量（例えば濃度）又は薬理活性を増加させる又は向上さ
せることが含まれる。これは、例えば、目的の生物体液、細胞、又は組織内にあ
る薬物濃度を、当該の疎水性ペプチドの不存在下における目的の生物体液中の薬
物濃度などに比較して増加させるなどにより、達成できる。ある好適な実施例で
は、当該薬物の濃度は、β-アミロイドペプチド誘導体などの疎水性ペプチドの
不存在下で期待される値よりも、目的の生物体液、細胞、又は組織において、よ
り高くなっている。被験体における薬物の生物学的利用能の向上は、当業で公知
の技術を用いて調べることができる。例えば、血漿又は髄液などの生物体液を被
験体から（注射筒を用いるなどにより）採取し、その生物体液中の薬物濃度を、
ＨＰＬＣを用いるなどにより、調べてもよい。また、被験体における薬物の生物
学的利用能の向上は、薬物による処置の目的となった状態の寛解を検出すること
により、判断することもできる。例えば、ここに解説するアッセイを用いて、被
験体の脳内のアミロイド沈着の形成を調べてもよい。

【００５６】 ここで用いる用語「血液脳関門」には、脳の外側を循環する物質に対して選択
的に透過性又は不透性である細胞の内皮裏打ち構造が含まれるものと、意図され
ている。

【００５７】 好適な実施例では、被験体はほ乳類、より好ましくはヒトである。他の好適な
実施例では、被験体は、CNS障害などの障害、肝損傷、多剤耐性を特徴とする障
害、心血管障害、又は神経筋障害などの患者である。ここで用いる用語「CNS障
害」には、脳など、中枢神経系を冒す疾患、障害、又は状態が含まれる。CNS障
害の例には、神経変性障害、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、多発性
硬化症、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、てんかん、ヤコブ-クロイツフ
ェルト病、又はAIDSに関連する痴呆など；癌、例えば神経グリア芽細胞腫；卒中
；外傷性脳損傷；又は精神障害、がある。

【００５８】 ここで用いる用語「卒中」は当業で公知であり、脳の動脈の破裂又は（血餅な
どによる）閉塞を原因とする、意識、感覚、及び随意運動の突然の減退又は喪失
を含むものと、意図されている。

【００５９】 ここで用いる用語「外傷性脳損傷」は当業で公知であり、しばしば頭蓋骨を貫
通することなく、頭部に加えられた外傷性の殴打の結果、脳に損傷が起きたよう
な状態を含むものと、意図されている。多くの場合、最初に被った外傷の結果、
拡張性血腫、くも膜下出血、脳水腫、頭蓋内圧の上昇（ＩＣＰ）、及び脳低酸素
症が起き、ひいては、低脳血流（ＣＢＦ）を原因とする重篤な続発事象につなが
ることもある。

【００６０】 ここで用いる用語「肝臓酵素」には、肝臓内で分泌及び／又は機能する酵素が
含まれる。例えば、当該の肝臓酵素は、アラニンアミノトランスフェラーゼ、ア
スパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、又はγ-グルタミルトランスフェラー
ゼであってもよい。

【００６１】 以下の小項で本発明の多様な態様をさらに解説する。

【００６２】 Ｉ． P-糖たんぱく阻害剤 本発明の方法で有用であろうと予測されるP-糖たんぱく阻害剤には、P-糖たん
ぱく機能の阻害能を有する化合物が含まれる。このようなP-糖たんぱく阻害剤は
当業で公知であり、抗不整脈剤、抗生物質、抗カビ剤、カルシウムチャンネル遮
断剤、化学療法薬、ホルモン、抗寄生生物剤、局所麻酔、フェノチアジン、及び
三環式抗うつ剤がこれに含まれる。P-糖たんぱく阻害剤については、引用をもっ
てその内容をここに編入することとする例えば米国特許第５，５６７，５９２号
、米国特許第５，７７６，９３９号及びＰＣＴ出願ＷＯ９５／３１４７４に解説
がある。実施例の一つでは、当該のP-糖たんぱく阻害剤は、β-アミロイドペプ
チド誘導体などの疎水性ペプチドである。他の好適なP-糖たんぱく阻害剤には、
シクロスポリンＡ及びヴァルスポダールがある。

【００６３】 ＩＩ． β-アミロイドペプチド誘導体 本発明の好適な疎水性ペプチドは、β-アミロイドペプチド誘導体を含むもの
である。β-アミロイドペプチド誘導体については、例えば、引用をもってその
内容をここに編入することとするＰＣＴ出願ＷＯ９６／２８４７１及びＷＯ９８
／０８８６８に解説がある。

【００６４】 実施例の一つでは、当該のβ-アミロイドペプチド誘導体は、P-糖たんぱく及
び／又はチトクロームP450に結合してその機能を阻害するβ-アミロイドペプチ
ドであってもよい。好ましくは、当該のβ-アミロイドペプチド誘導体は、３乃
至２０個のＤ型アミノ酸又はＬ型アミノ酸から成るとよいが、より好ましくは３
乃至１０個のＤ型アミノ酸又はＬ型アミノ酸、そしてさらにより好ましくは３乃
至５個のＤ型アミノ酸又はＬ型アミノ酸から成るとよい。実施例の一つでは、当
該のβ-アミロイドペプチド誘導体のアミノ末端が、例えばメチル、エチル、又
はプロピル基などのC1-C6低級アルキル基などのアルキル基か；又は、環式、ヘ
テロ環式、多環式又は分岐鎖式アルキルの基を含む修飾基などで修飾されている
。適したＮ末端修飾基の例を、以下の小項ＩＩで詳述する。別の実施例では、当
該のβ-アミロイドペプチド誘導体は、そのカルボキシ末端を修飾されており、
例えば、当該のβ-アミロイドペプチド誘導体は、ペプチドアミド、ペプチドア
ルキル又はアリールアミド（例えばペプチドフェネチルアミド）又はペプチドア
ルコール）を含んで成っていてもよい。適したｃ末端修飾基の例を、下の小項Ｉ
Ｉ及びＩＩＩで詳述する。当該のβ-アミロイドペプチド誘導体は、そのβ-アミ
ロイドペプチド誘導体の、P-糖たんぱくを阻害したり、及び／又は、β-AP凝集
又は神経傷害性を変化させたりする能力を高めるよう、修飾できよう。加えて、
又は代わりに、当該のβ-アミロイドペプチド誘導体の薬物動態特性を変化させ
たり、及び／又は、当該のβ-アミロイドペプチド誘導体に、（下の小項ＩＩＩ
に詳述する）検出可能な物質の標識を付けるよう、β-アミロイドペプチド誘導
体を修飾してもよい。

【００６５】 別の実施例では、本発明のβ-アミロイドペプチド誘導体は、β-アミロイドペ
プチドのレトロ-インベルソ異性体を含み、この場合当該のβ-アミロイドペプチ
ド誘導体は、P-糖タンパクに結合してその機能を阻害したり、及び／又は、天然
β-アミロイドペプチドに接触したときに、天然β-アミロイドペプチドに結合し
たり、又は、天然β-アミロイドペプチドの凝集を変調するか、又はその神経傷
害性を阻害する。好ましくは、本β-アミロイドペプチド誘導体のレトロ-インベ
ルソ異性体は、３乃至２０個のＤ型アミノ酸、より好ましくは３乃至１０個のＤ
型アミノ酸、そしてさらにより好ましくは３乃至５個のＤ型アミノ酸から成ると
よい。実施例の一つでは、このレトロ-インベルソ異性体を、例えば、C1-C6低級
アルキル基などのアルキル基か、又は、環式、ヘテロ環式、多環式又は分岐鎖式
アルキルの基を含む修飾基で、アミノ末端を修飾する。適したＮ末端修飾基の例
を、下の小項ＩＩで詳述する。別の実施例では、当該のレトロ-インベルソ異性
体のカルボキシ末端を、例えば、アミド基、アルキルもしくはアリールアミド基
（例えばフェネチルアミド）又は水酸基（即ちペプチド酸の還元生成物、その結
果ペプチドアルコールが生成する）で修飾する。適したＣ末端修飾基の例を、下
の小項ＩＩ及びＩＩＩで詳述する。このレトロ-インベルソ異性体は、P-糖たん
ぱく及び／又はチトクロームP450の機能を阻害したり、及び／又は、β-ＡＰの
凝集又は神経傷害性を変化させたりする上での当該のβ-アミロイドペプチドの
能力を高めるよう、修飾できよう。加えて、又は代わりに、このレトロ-インベ
ルソ異性体を修飾して、当該のβ-アミロイドペプチド誘導体の薬物動態特性を
変化させたり、及び／又は、当該のβ-アミロイドペプチド誘導体に、（下の小
項ＩＩＩに詳述する）検出可能な物質の標識を付けてもよい。

【００６６】 好ましくは、本発明のβ-アミロイドペプチド誘導体を、天然β-ＡＰの小領域
のアミノ酸配列に基づいてデザインするとよい。「天然β-アミロイドペプチド
の小領域」という用語には、天然β-ＡＰのアミノ末端及び／又はカルボキシ末
端の欠失が含まれるものと、意図されている。「天然β-ＡＰの小領域」という
用語に、完全長の天然β-ＡＰが含まれるとは、意図されていない（即ち、「小
領域」には、Ａβ_1-39、Ａβ_1-40、Ａβ_1-41、Ａβ_1-42及びＡβ_1-43は含まれな
い）。天然β-アミロイドペプチドの好適な小領域は、「Ａβ凝集コアドメイン
」（ACD）である。ここで用いる用語「Ａβ凝集コアドメイン」とは、この小領
域を、そのＬ型アミノ酸型で、例えばＰＣＴ出願９８／０８８６８（この出願の
内容全体を引用をもってここに編入することを明示しておく）などに詳述された
ように（例えばアミノ末端で）適宜修飾したときに、P-糖たんぱく及び／又はチ
トクロームP450の機能を阻害するのに充分な、及び／又は、天然β-ＡＰの凝集
を変調するのに充分な、天然β-アミロイドペプチドの小領域を言う。好ましく
は、天然β-ＡＰのうちの１５アミノ酸長以上、そしてより好ましくは３乃至１
０アミノ酸長の小領域を、このACDのモデルとするとよい。多様な実施例では、
β-ＡＰのうちの１０、９、８、７、６、５、４又は３アミノ酸長の小領域を、A
CDのモデルとする。実施例の一つでは、ACDのモデルとするβ-ＡＰの小領域は、
β-ＡＰの内部領域又はカルボキシ末端領域（即ちアミノ酸位置１にあるアミノ
酸末端の下流）である。別の実施例では、β-ＡＰのうちの疎水性の小領域をACD
のモデルとする。好適なＡβ凝集コアドメインは、天然β-ＡＰのアミノ酸残基1
7-20又は17-21（それぞれＡβ_17-20及びＡβ_17-21）を包含するものである。Ａ
β_17-20及びＡβ_17-21のアミノ酸配列は、それぞれLeu-Val-Phe-Phe（SEQ ID NO
:1）及びLeu-Val-Phe-Phe-Ala（SEQ ID NO:2）である。

【００６７】 Ａβ_17-20及びＡβ_17-21のアミノ酸配列に基づいてデザインされた、Ｄ型アミ
ノ酸を含有するβ-アミロイドペプチド誘導体は、Ａβ凝集の特に有効な阻害剤
である。これらのβ-アミロイドペプチド誘導体は、Ａβ_17-20又はＡβ_17-21の
Ｌ型アミノ酸配列に対応するＤ型アミノ酸配列か、Ａβ_17-20又はＡβ_17-21のＬ
型アミノ酸配列のレトロ-インベルソ異性体であるＤ型アミノ酸配列か、又は、
Ａβ_17-20又はＡβ_17-21のＬ型アミノ酸配列のスクランブルもしくは置換型であ
るＤ型アミノ酸配列、を含んでいてもよい。このＤ型アミノ酸を基にしたβ-ア
ミロイドペプチド誘導体は、未修飾のままのアミノ末端又はカルボキシ末端を有
していても、又はその代わりに、そのアミノ末端、カルボキシ末端、又は両方、
が、修飾されていてもよい（以下に詳述する）。効果的なβ-アミロイドペプチ
ド誘導体のペプチド構造は概して疎水性であり、Ｄ型ロイシン構造、Ｄ型フェニ
ルアラニン構造、及びＤ型バリン構造からなる群より個々に選択される少なくと
も二つのＤ型アミノ酸構造の存在を特徴とする。ここで用いる用語「Ｄ型アミノ
酸構造」（例えば「Ｄ型ロイシン構造」、「Ｄ型フェニルアラニン構造」又は「
Ｄ型バリン構造」）には、Ｄ型アミノ酸や、当該化合物の機能的活性の残った、
Ｄ型アミノ酸の類似体、誘導体及びミメティックが含まれるものと、意図されて
いる（以下に詳述する）。例えば、「Ｄ型フェニルアラニン構造」という用語に
は、Ｄ型フェニルアラニンだけでなく、Ｄ型ピリジルアラニン及びＤ型ホモフェ
ニルアラニンが含まれるものと、意図されている。「Ｄ型ロイシン構造」という
用語には、Ｄ型ロイシンだけでなく、Ｄ型バリンとの置換や、又は、Ｄ型ノルロ
イシンなど、脂肪族側鎖を有する天然もしくは非天然の他のアミノ酸との置換が
含まれるものと、意図されている。「Ｄ型バリン構造」という用語には、Ｄ型バ
リンだけでなく、Ｄ型ロイシンなどの、脂肪族側鎖を有する他の天然もしくは非
天然のアミノ酸との置換が含まれるものと、意図されている。

【００６８】 他の実施例では、当該のβ-アミロイドペプチド誘導体のペプチド構造は、Ｄ
型ロイシン構造、Ｄ型フェニルアラニン構造、Ｄ型バリン構造、Ｄ型アラニン構
造、Ｄ型チロシン構造及びＤ型ヨードチロシン構造からなる群より個々に選択さ
れる少なくとも二つのＤ型アミノ酸構造を含む。別の実施例では、当該のペプチ
ド構造は、Ｄ型ロイシン構造、Ｄ型フェニルアラニン構造及びＤ型バリン構造か
らなる群より個々に選択される少なくとも三つのＤ型アミノ酸構造から成る。さ
らに別の実施例では、当該のペプチド構造は、Ｄ型ロイシン構造、Ｄ型フェニル
アラニン構造、Ｄ型バリン構造、Ｄ型アラニン構造、Ｄ型チロシン構造及びＤ型
ヨードチロシン構造からなる群より個々に選択される少なくとも三つのＤ型アミ
ノ酸構造から成る。さらに別の実施例では、当該のペプチド構造は、Ｄ型ロイシ
ン構造、Ｄ型フェニルアラニン構造及びＤ型バリン構造からなる群より個々に選
択される少なくとも四つのＤ型アミノ酸構造を含む。さらに別の実施例では、当
該のペプチド構造は、Ｄ型ロイシン構造、Ｄ型フェニルアラニン構造及びＤ型バ
リン構造からなる群より個々に選択される少なくとも四つのＤ型アミノ酸構造か
ら成る。ある好適な実施例では、当該のペプチド構造は、D-Phe-D-Phe、D-Phe-D
-Tyr、D-Tyr-D-Phe、D-Phe-D-IodoTyr及びD-IodoTyr-D-Pheからなる群より選択
されるＤ型アミノ酸ジペプチドを含む。

【００６９】 実施例の一つでは、本発明は式（Ｉ）：

【００７０】

【化１】

【００７１】 を含むβ-アミロイドペプチド誘導体を提供するものである （但し式中、Xaa1、Xaa2、Xaa3 及びXaa4 はそれぞれＤ型アミノ酸構造であり
、Xaa1、 Xaa2、 Xaa3 及びXaa4 のうちの少なくとも二つは、Ｄ型ロイシン構造
、Ｄ型フェニルアラニン構造及びＤ型バリン構造からなる群より個々に選択され
； 存在してもしなくてもよいYは、式(Xaa)a（但し式中、Xaaは何らかのＤ型アミ
ノ酸構造であり、a は１乃至１５の間の一整数である）を有する構造であり； 存在してもしなくてもよい Zは、式(Xaa)b（但し式中、Xaaは何らかのＤ型ア
ミノ酸構造であり、b は１乃至１５の間の一整数である）を有する構造であり； 存在してもしなくてもよいAは、β-アミロイドペプチド誘導体に直接又は間接
的に付いた修飾基であり；そして n は１乃至１５の間の一整数であり； Xaa1、Xaa2、Xaa3、 Xaa4、Y、 Z、 A 及び n は、β-アミロイドペプチド誘
導体が、P-糖たんぱく及び／又はチトクロームP450の機能を阻害する、及び／又
は、天然β-アミロイドペプチドに接触したときに、天然β-アミロイドペプチド
に結合するか、天然β-アミロイドペプチドの凝集を変調するか、又は、天然β-
アミロイドペプチドの神経傷害性を阻害する、よう、選択される）。

【００７２】 この式の下位実施例では、五番目のアミノ酸残基である Xaa5、が Xaa4 のＣ
末端に明示され、存在してもしなくてもよい Zが、式 (Xaa)b（但し式中、Xaa
は何らかのＤ型アミノ酸構造であり、b は１乃至１４の間の一整数である）を有
する構造である。従って、本発明は、式（ＩＩ）：

【００７３】

【化２】

【００７４】 を含むβ-アミロイドペプチド誘導体を提供する（但し式中、bは１乃至１４の間
の一整数である）。

【００７５】 ある好適な実施例では、式（Ｉ）の Xaa1、Xaa2、Xaa3、Xaa4 は、Aβ17-20の
配列又はその許容可能な置換に基づいて、選択される。従って、好適な実施例で
は、Xaa1 はＤ型アラニン構造又はＤ型ロイシン構造であり、Xaa2 はＤ型バリン
構造であり、Xaa3 はＤ型フェニルアラニン構造、Ｄ型チロシン構造又はＤ型ヨ
ードチロシン構造であり、そしてXaa4 はＤ型フェニルアラニン構造、Ｄ型チロ
シン構造又はＤ型ヨードチロシン構造である。

【００７６】 別の好適な実施例では、式（ＩＩ）のXaa1、Xaa2、Xaa3、Xaa4 及びXaa5 は、
Aβ17-21 の配列又はその許容可能な置換に基づいて、選択される。従って、好
適な実施例では、Xaa1 はＤ型アラニン構造又はＤ型ロイシン構造であり、Xaa2
はＤ型バリン構造であり、Xaa3 はＤ型フェニルアラニン構造、Ｄ型チロシン構
造又はＤ型ヨードチロシン構造であり、Xaa4 はＤ型フェニルアラニン構造、Ｄ
型チロシン構造又はＤ型ヨードチロシン構造であり、そしてXaa5 はＤ型アラニ
ン構造又はＤ型ロイシン構造である。

【００７７】 別の好適な実施例では、式（Ｉ）のXaa1、Xaa2、Xaa3 及びXaa4 は、Aβ17-20
のレトロ-インベルソ異性体又はその許容可能な置換に基づいて選択される。従
って、好適な実施例では、Xaa1はＤ型アラニン 構造、Ｄ型ロイシン構造又はＤ
型フェニルアラニン構造であり、 Xaa2 はＤ型フェニルアラニン構造、Ｄ型チロ
シン構造又はＤ型ヨードチロシン構造であり、Xaa3 はＤ型フェニルアラニン構
造、Ｄ型チロシン構造又はＤ型ヨードチロシン構造であり、そして Xaa4 はＤ型
バリン構造又はＤ型ロイシン構造である。

【００７８】 別の好適な実施例では、式（ＩＩ）のXaa1、Xaa2、Xaa3、Xaa4 及びXaa5 は、
Aβ17-21 のレトロインベルソ異性体又はその許容可能な置換に基づいて、選択
される。従って、好適な実施例では、Xaa1 はＤ型アラニン構造、Ｄ型ロイシン
構造又はＤ型フェニルアラニン構造であり、Xaa2 はＤ型フェニルアラニン構造
、Ｄ型チロシン構造又はＤ型ヨードチロシン構造であり、Xaa3 はＤ型フェニル
アラニン構造、Ｄ型チロシン構造又はＤ型ヨードチロシン構造であり、Xaa4 は
Ｄ型バリン構造又はＤ型ロイシン構造であり、そしてXaa5 はＤ型ロイシン構造
である。

【００７９】 本発明に基づく、上に示した式（Ｉ）又は（ＩＩ）を有するβ-アミロイドペ
プチド誘導体においては、選択的な修飾基（「A」）は、β-アミロイドペプチド
誘導体のペプチド構造に直接又は間接的に付いている。ここで用いる用語「変調
基」及び「修飾基」は、ペプチド構造に直接又は間接的に付いた化学基を指すの
に互換可能に用いられている。例えば、修飾基は共有結合によりペプチド構造に
直接付いていても、又は、修飾基は、共有結合以外の不安定な会合によって、間
接的に付いていてもよい。本発明の実施例の一つでは、修飾基を、β-アミロイ
ドペプチド誘導体のペプチド構造のアミノ末端に付ける。反対に、本発明の別の
実施例では、β-アミロイドペプチド誘導体のペプチド構造のカルボキシ末端に
修飾基を付ける。さらに別の実施例では、β-アミロイドペプチド誘導体のペプ
チド構造の少なくとも一つのアミノ酸残基の側鎖に（例えばリシル残基のイプシ
ロンアミノ基を介して、アスパラギン酸残基もしくはグルタミン酸残基のカルボ
キシル基を介して、チロシル残基、セリン残基もしくはスレオニン残基の水酸基
を介して、又は、アミノ酸側鎖にある他の適した反応性の基を介して）、変調基
を付ける。

【００８０】 修飾基が存在する場合は、当該のβ-アミロイドペプチド誘導体が、P-糖たん
ぱく及び／又はチトクロームP450の機能を阻害する、及び／又は、天然β-アミ
ロイドペプチドに接触させたときに天然β-アミロイドペプチドの凝集を阻害す
るよう、この修飾基を選択する。従って、β-アミロイドペプチド誘導体のβ-AP
ペプチドは、その天然状態から修飾されるため、ここで用いる修飾基「A」に水
素が含まれるとは、意図されていない。本発明のβ-アミロイドペプチド誘導体
においては、単一の修飾基をペプチド構造に付けても、又は、複数の修飾基をペ
プチド構造に付けてもよい。修飾基の数は、当該のβ-アミロイドペプチド誘導
体が、P-糖たんぱく及び／又はチトクロームP450の機能を阻害する、及び／又は
、天然β-アミロイドペプチドに接触させたときに天然β-アミロイドペプチドの
凝集を阻害するよう、選択する。尚、nは好ましくは１乃至６０の間の一整数、
より好ましくは１乃至３０の間、そしてさらにより好ましくは１乃至１０の間又
は１乃至５の間の一整数であるとよい。ある好適な実施例では、Aは、環式、ヘ
テロ環式、多環式又は分岐鎖式アルキルの基を含むアミノ末端修飾基であり、n
＝１である。別の好適な実施例では、A は、一個のアミド基、一個のアルキルア
ミド基、一個のアリールアミド基又は一個の水酸基を含むカルボキシ末端修飾基
であり、n=1である。適した修飾基をさらに下の小項ＩＩ及びＩＩＩで解説する
。

【００８１】 別の実施例では、本発明は、式（ＩＩＩ）：

【００８２】

【化３】

【００８３】 を含むβ-アミロイドペプチド誘導体を提供するものである （但し式中、Xaa1、Xaa2、Xaa3 及びXaa4 はそれぞれＤ型アミノ酸構造であり
、Xaa1、 Xaa2、 Xaa3 及びXaa4 のうちの少なくとも二つは、Ｄ型ロイシン構造
、Ｄ型フェニルアラニン構造及びＤ型バリン構造からなる群より個々に選択され
； 存在してもしなくてもよいYは、式(Xaa)a（但し式中、Xaaは何らかのアミノ酸
構造であり、a は１乃至１５の間の一整数である）を有するペプチド構造であり
； 存在してもしなくてもよい Zは、式(Xaa)b（但し式中、Xaaは何らかのアミノ
酸構造であり、b は１乃至１５の間の一整数である）を有するペプチド構造であ
り； 存在してもしなくてもよいAは、β-アミロイドペプチド誘導体のアミノ末端に
直接又は間接的に付いた修飾基であり；そして 存在してもしなくてもよいBは、β-アミロイドペプチド誘導体のカルボキシ末
端に直接又は間接的に付いた修飾基であり； Xaa1、Xaa2、Xaa3、 Xaa4、Y、 Z、 A 及び B は、β-アミロイドペプチド誘
導体が、P-糖たんぱく及び／又はチトクロームP450に結合して、その機能を阻害
する、及び／又は、天然β-アミロイドペプチドに接触したときに、天然β-アミ
ロイドペプチドに結合するか、天然β-アミロイドペプチドの凝集を変調するか
、又は、天然β-アミロイドペプチドの神経傷害性を阻害する、よう、選択され
る）。

【００８４】 式（ＩＩＩ）の下位実施例では、五番目のアミノ酸残基である Xaa5、が Xaa4
のＣ末端に明示され、存在してもしなくてもよい Zが、式 (Xaa)b（但し式中、
Xaaは何らかのＤ型アミノ酸構造であり、b は１乃至１４の間の一整数である）
を有する構造である。従って、本発明は、式（ＩＶ）：

【００８５】

【化４】

【００８６】 を含むβ-アミロイドペプチド誘導体を提供する（但し式中、bは１乃至１４の間
の一整数である）。

【００８７】 ある好適な実施例では、式（ＩＩＩ）の Xaa1、Xaa2、Xaa3、Xaa4 は、Aβ17-
20の配列又はその許容可能な置換に基づいて、選択される。従って、好適な実施
例では、Xaa1 はＤ型アラニン構造又はＤ型ロイシン構造であり、Xaa2 はＤ型バ
リン構造であり、Xaa3 はＤ型フェニルアラニン構造、Ｄ型チロシン構造又はＤ
型ヨードチロシン構造であり、そしてXaa4 はＤ型フェニルアラニン構造、Ｄ型
チロシン構造又はＤ型ヨードチロシン構造である。

【００８８】 別の好適な実施例では、式（ＩＶ）のXaa1、Xaa2、Xaa3、Xaa4 及びXaa5 は、
Aβ17-21 の配列又はその許容可能な置換に基づいて、選択される。従って、好
適な実施例では、Xaa1 はＤ型アラニン構造又はＤ型ロイシン構造であり、Xaa2
はＤ型バリン構造であり、Xaa3 はＤ型フェニルアラニン構造、Ｄ型チロシン構
造又はＤ型ヨードチロシン構造であり、Xaa4 はＤ型フェニルアラニン構造、Ｄ
型チロシン構造又はＤ型ヨードチロシン構造であり、そしてXaa5 はＤ型アラニ
ン構造又はＤ型ロイシン構造である。

【００８９】 別の好適な実施例では、式（ＩＩＩ）のXaa1、Xaa2、Xaa3 及びXaa4 は、Aβ1
7-20 のレトロ-インベルソ異性体又はその許容可能な置換に基づいて選択される
。従って、好適な実施例では、Xaa1はＤ型アラニン 構造、Ｄ型ロイシン構造又
はＤ型フェニルアラニン構造であり、 Xaa2 はＤ型フェニルアラニン構造、Ｄ型
チロシン構造又はＤ型ヨードチロシン構造であり、Xaa3 はＤ型フェニルアラニ
ン構造、Ｄ型チロシン構造又はＤ型ヨードチロシン構造であり、そして Xaa4 は
Ｄ型バリン構造又はＤ型ロイシン構造である。

【００９０】 別の好適な実施例では、式（ＩＶ）のXaa1、Xaa2、Xaa3、Xaa4 及びXaa5 は、
Aβ17-21 のレトロインベルソ異性体又はその許容可能な置換に基づいて、選択
される。従って、好適な実施例では、Xaa1 はＤ型アラニン構造、Ｄ型ロイシン
構造又はＤ型フェニルアラニン構造であり、Xaa2 はＤ型フェニルアラニン構造
、Ｄ型チロシン構造又はＤ型ヨードチロシン構造であり、Xaa3 はＤ型フェニル
アラニン構造、Ｄ型チロシン構造又はＤ型ヨードチロシン構造であり、Xaa4 は
Ｄ型バリン構造又はＤ型ロイシン構造であり、そしてXaa5 はＤ型ロイシン構造
である。

【００９１】 式（ＩＩＩ）及び／又は（ＩＶ）のβ-アミロイドペプチド誘導体の実施例の
一つでは、Aが存在し、環式、ヘテロ環式、多環式又は分岐鎖式アルキルの基を
含む。式（ＩＩＩ）及び／又は（ＩＶ）のβ-アミロイドペプチド誘導体の別の
実施例では、Bが存在し、一個のアミド基、一個のアルキルアミド基、一個のア
リールアミド基又は一個の水酸基を含む。式（ＩＩＩ）及び／又は（ＩＶ）のβ
-アミロイドペプチド誘導体のさらに別の実施例では、A及びBが両方とも存在す
る。

【００９２】 好適な具体的な実施例では、本発明の方法で用いるβ-アミロイドペプチド誘
導体は、下の表Ｉに示したβ-アミロイドペプチド誘導体のうちの一つである。

【００９３】

【表１】

【００９４】 上記の具体的なペプチド構造のいずれも、アミノ末端及び／又はカルボキシ末
端を修飾してもよく、下の小項ＩＩ及び／又はＩＩＩにさらに解説されている。

【００９５】 特に好適なβ-アミロイドペプチド誘導体は、D-Ala-D-Phe-D-Phe-D-Val-D-Leu
-アミド (SEQ ID NO:16；Ｃ末端アミド)、D-Ala-D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Leu-アミ
ド (SEQ ID NO:17；Ｃ末端アミド)、D-Leu-D-Phe-D-Phe-D-Val-D-Leu-アミド (S
EQ ID NO:18；Ｃ末端アミド)、D-Phe-D-Phe-D-Phe-D-Val-D-Leu-アミド (SEQ ID
NO:19；Ｃ末端アミド)、D-Phe-D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Val-アミド (SEQ ID NO:2
0；Ｃ末端アミド)、D-Phe-D-Phe-D-Phe-D-Phe-D-Leu-アミド (SEQ ID NO:21；Ｃ
末端アミド)、及びD-Ala-D-Phe-D-Phe-D-Phe-D-Leu-アミド (SEQ ID NO:22；Ｃ
末端アミド)からなる群より選択されるβ-アミロイドペプチド誘導体を含め、A
β17-21, のレトロ-インベルソ異性体又はその許容可能な置換に基づいてデザイ
ンされたＤ型アミノ酸ペプチドアミドを含むものである。

【００９６】 本発明のβ-アミロイドペプチド誘導体のＤ型アミノ酸ペプチド構造には、さ
らに、類似体、誘導体及びミメティックを含め、ここに説明するようにP-糖たん
ぱく及び／又はチトクロームP450の機能を阻害する上での、及び／又は、天然β
-ＡＰの凝集を変化させる上での、当該のβ-アミロイドペプチド誘導体の能力を
維持した他のペプチド修飾が含まれるものと、意図されている。例えば、本発明
のβ-アミロイドペプチド誘導体のＤ型アミノ酸ペプチド構造を、その安定性、
生物学的利用能、可溶性、等々を増加させるために、さらに修飾してもよい。こ
こで用いる用語「類似体」、「誘導体」及び「ミメティック」には、Ｄ型ペプチ
ド構造の化学構造を模倣し、Ｄ型ペプチド構造の機能的性質を維持した分子が含
まれるものと、意図されている。ペプチド類似体、誘導体及びミメティックをデ
ザインする方法は、当業で公知である。例えば、Farmer, P.S. in Drug Design
(E.J. Ariens, ed.) Academic Press, New York, 1980, vol. 10, pp. 119-143;
Ball. J.B. and Alewood, P.F. (1990) J. Mol. Recognition 3:55; Morgan, B
.A. and Gainor, J.A. (1989) Ann. Rep. Med. Chem. 24:243; 及び Freidinger
, R.M. (1989) Trends Pharmacol. Sci. 10:270を参照されたい。さらにSawyer,
T.K. (1995) "Peptidomimetic Design and Chemical Approaches to Peptide M
etabolism" in Taylor, M.D. and Amidon, G.L. (eds.) Peptide-Based Drug De
sign: Controlling Transport and Metabolism, Chapter 17; Smith, A.B. 3rd,
et al. (1995) J. Am. Chem. Soc. 117:11113-11123; Smith, A.B. 3rd, et al
. (1994) J. Am. Chem. Soc. 116:9947-9962; 及びHirschman, R., et al. (199
3) J. Am. Chem. Soc. 115:12550-12568も参照されたい。

【００９７】 ここで用いる化合物X（例えばペプチド又はアミノ酸）の「誘導体」とは、化
合物に付いた一つ以上の反応基が、置換基で誘導体化されたような形のXを言う
。ペプチド誘導体の例には、アミノ酸側鎖、ペプチド主鎖、又は、アミノもしく
はカルボキシ末端が、誘導体化されたようなペプチドがある（例えばメチル化ア
ミド結合を持つペプチド化合物など）。ここで用いる化合物Xの「類似体」とは
、Xの機能的活性にとって必要なXの化学構造を維持しているが、Xとは異なる化
学構造もいくつか含有する化合物を言う。天然発生型のペプチドの類似体の一例
は、一つ以上の非天然発生型アミノ酸を含有するペプチドである。ここで用いる
化合物Xの「ミメティック」とは、Xの機能的活性にとって必要なXの化学構造が
、Xのコンホメーションを模倣した他の化学構造に置換されている化合物を言う
。ペプチドミメティックの例には、ペプチド主鎖が一つ以上のベンゾジアゼピン
分子に置換されているペプチド化合物がある。（例えばJames, G.L. et al. (19
93) Science 260:1937-1942を参照されたい）。

【００９８】 本発明のβ-アミロイドペプチド誘導体の類似体には、もとのβ-アミロイドペ
プチド誘導体の性質が維持されるよう、ペプチド構造の一つ以上のＤ型アミノ酸
が同族のアミノ酸に置換されたβ-アミロイドペプチド誘導体が含まれるものと
、意図されている。好ましくは、保存的アミノ酸置換が、一つ以上のアミノ酸残
基に行われるとよい。「保存的アミノ酸置換」とは、あるアミノ酸残基が、同様
な側鎖を有するアミノ酸残基に置換されるものである。同様な側鎖を有するアミ
ノ酸残基の仲間は、塩基性の側鎖（リシン、アルギニン、ヒスチジンなど）、酸
性の側鎖（アスパラギン酸、グルタミン酸）、非電荷の極性の側鎖（グリシン、
アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システインなど）
、非極性の側鎖（アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェ
ニルアラニン、メチオニン、トリプトファンなど）、β-分岐鎖側鎖（スレオニ
ン、バリン、イソロイシンなど）及び芳香族の側鎖（チロシン、フェニルアラニ
ン、トリプトファン、ヒスチジンなど）を含め、当業で定義されている。本発明
のβ-アミロイドペプチド誘導体のペプチド構造に行うことのできる同族間置換
の非限定的な例には、Ｄ型フェニルアラニンのＤ型チロシン、Ｄ型ピリジルアラ
ニン又はＤ型ホモフェニルアラニンへの置換、Ｄ型ロイシンのＤ型バリン、又は
、脂肪族の側鎖を有する他の天然もしくは非天然のアミノ酸への置換、及び／又
は、Ｄ型バリンの、Ｄ型ロイシン、又は、脂肪族の側鎖を有する他の天然もしく
は非天然のアミノ酸への置換、がある。利用の可能な同族アミノ酸の好適な例に
は、シクロヘキシル-フェニルアラニン、ペンタフルオロ-フェニルアラニン、及
びパラフルオロフェニルアラニンがある。

【００９９】 ミメティック、特にペプチドミメティックという用語には、同配体が含まれる
ものと、意図されている。ここで用いる用語「同配体」には、第一の構造の立体
的コンホメーションが、第二の構造に特異的な結合部位に適合するために、第二
の化学構造に置換することのできるような第一の化学構造が含まれるものと、意
図されている。この用語には、具体的には、当業で公知のペプチド主鎖の修飾が
（即ちアミド結合ミメティック）が含まれる。このような修飾には、アミド窒素
、α位炭素、アミドカルボニルの修飾や、アミド結合の完全な置換、伸長、削除
又は主鎖の架橋といった修飾が含まれる。ペプチド主鎖の修飾は、ψ［CH₂S］、
ψ［CH₂NH］、ψ［C(S)NH₂］、ψ［NHCO］、ψ［C(O)CH₂］、及びψ［(E)又は(Z
)CH=CH］を含め、いくつか公知である。上で用いた命名法では、ψは、アミド結
合がないことを示す。アミド基を置換する構造をかぎ括弧内に明示した。

【０１００】 他に可能な修飾には、N-アルキル（又はアリール）置換（ψ［CONR］）、主鎖
が架橋してラクタム等の環状構造を形成するような修飾がある。本発明のβ-ア
ミロイドペプチド誘導体の他の誘導体には、Ｃ末端ヒドロキシメチル誘導体、Ｏ
-修飾誘導体（例えばＣ末端ヒドロキシメチルベンジルエーテル）、アルキルア
ミド及びヒドラジドなどの置換アミドを含むＮ末端修飾誘導体、及び、Ｃ末端フ
ェニルアラニン残基がフェネチルアミド類似体に置換された化合物（例えば、ト
リペプチドVal-Phe-Pheの類似体であるVal-Phe-フェネチルアミドなど）がある
。

【０１０１】 本発明のβ-アミロイドペプチド誘導体を、例えばP-糖たんぱく阻害剤及び／
又はチトクロームP450阻害剤をさらに含有する組成物などの医薬組成物に組み込
んで、脳での薬物の生物学的利用能、及び／又は、薬物の経口での生物学的利用
能など、薬物の生物学的利用能を増加させる方法に利用することができる。

【０１０２】 ＩＩＩ． 修飾基 いくつかの実施例の本発明のβ-アミロイドペプチド誘導体では、（Ａβ由来
ペプチド、又は、Ａβ凝集コアドメイン、又は、再配列したＡβ凝集コアドメイ
ンに相当するアミノ酸配列など）疎水性のペプチド構造を、少なくとも一つの修
飾基（MGと省略）に直接又は間接的につなげる。「修飾基」という用語には、疎
水性のペプチド構造に（共有結合などにより）直接付けた構造や、（別のアミノ
酸残基又はそのミメティック、類似体もしくは誘導体（（これらのアミノ酸残基
、又は、そのミメティック、類似体もしくは誘導体は、Ａβ由来Ｄ型アミノ酸ペ
プチド構造をフランクさせてもよい）への共有結合以外の不安定な会合又は共有
結合を介して））当該ペプチド構造に間接的につなげたものが含まれるものと、
意図されている。例えば、Ａβ由来Ｄ型アミノ酸ペプチド構造のアミノ末端又は
カルボキシ末端や、又は、コアドメインをフランクするペプチドもしくはペプチ
ドミメティック領域に、修飾基をつなげることができる。代わりに、Ａβ由来Ｄ
型アミノ酸構造の少なくとも一つのＤ型アミノ酸残基の側鎖や、又は、コアドメ
インをフランクするペプチドもしくはペプチドミメティック領域に（例えばリシ
ル残基のイプシロンアミノ基を介して、アスパラギン酸残基又はグルタミン酸残
基のカルボキシル基を介して、チロシル残基、セリン残基又はスレオニン残基の
水酸基を介して、又は、一本のアミノ酸側鎖に付いた他の適した反応基を介して
、など）、修飾基をつなげることもできる。Ｄ型アミノ酸ペプチド構造に共有結
合させる修飾基は、例えばアミド、アルキルアミノ、カルバメート、ウレアもし
くはエステル結合を含め、化学構造をつなげるための、当業で公知の手段及び方
法により、つなげることができる。

【０１０３】 「修飾基」という用語には、天然の形のままでは、天然のＡβペプチドに天然
では結合しない基が含まれるものと、意図されている。従って、「修飾基」と言
う用語には、水素が含まれるとは、意図されていない。修飾基の選択は、当該の
β-アミロイドペプチド誘導体が、P-糖たんぱく及び／又はチトクロームP450の
機能を阻害する、及び／又は、天然β-アミロイドペプチドに接触したときに天
然β-アミロイドペプチドの凝集を変化させる、そして好ましくは阻害する、又
は、天然β-アミロイドペプチドに接触したときに天然β-アミロイドペプチドの
神経傷害性を阻害する、よう、行われる。機序による限定を受けることは意図し
ていないが、当該のβ-アミロイドペプチド誘導体が（一つ又は複数の）修飾基
を含む実施例では、この（一つ又は複数の）修飾基は、そのβ-アミロイドペプ
チド誘導体がP-糖たんぱく及び／又はチトクロームP450の機能を阻害する、及び
／又は、Ａβ重合体化を攪乱する上での能力を高める重要なファーマコフォアと
して働くと、考えられる。

【０１０４】 ある好適な実施例では、修飾基は、メチル、エチル、又はプロピル基などのC1
-C6低級アルキル基などのアルキル；又は、環式、ヘテロ環式、多環式又は分岐
鎖アルキルの基を含む。ここで用いる「環式の基」と言う用語には、約３乃至１
０個、好ましくは約４乃至８個、そしてより好ましくは約５乃至７個の炭素原子
を有する環式の飽和もしくは不飽和（即ち芳香族の）基が含まれるものと、意図
されている。環式の基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、及びシクロオクチルがある。環式の基は、未置換のままで
も、又は一つ以上の環位置で置換されてもよい。このように、環式の基は、例え
ばハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
ヘテロ環、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド
、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、
チオエーテル、スルホニル、スルホネート、セレノエーテル、ケトン、アルデヒ
ド、エステル、 -CF3、-CN、等々で置換されていてもよい。

【０１０５】 「ヘテロ環式の基」という用語には、約３乃至１０個、好ましくは約４乃至８
個、そしてより好ましくは約５乃至７個の炭素原子を有する環式の飽和もしくは
不飽和（即ち芳香族の）基であって、但し当該環構造に約１乃至４個のヘテロ原
子が含まれるような基が含まれるものと、意図されている。ヘテロ環式の基には
、ピロリジン、オキソラン、チオラン、イミダゾール、オキサゾール、ピペリジ
ン、ピペラジン、モルホリン及びピリジンがある。ヘテロ環式の環は、一つ以上
の位置で、例えばハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アリール、他のヘテロ環、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、チオール、アミ
ン、イミン、アミド、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、
シリル、エーテル、チオエーテル、スルホニル、セレノエーテル、ケトン、アル
デヒド、エステル、 -CF3、-CN、等々の置換基による置換があってもよい。ヘテ
ロ環は以下に説明するように別の環式の基に架橋又は縮合していてもよい。

【０１０６】 ここで用いる用語「多環式の基」と言う用語は、二つ以上の炭素が、隣り合っ
た二つの環で共有されているような、例えばそれらの環が「縮合環」であるなど
、二つ以上の飽和もしくは不飽和（即ち芳香族の）環式の環を言うものと、意図
されている。隣り合っていない原子を通じてつながった環同士は「架橋」環と呼
ばれる。多環式の基の環のそれぞれは、上に記載したような置換基、例えばハロ
ゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ア
ミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホネート、ホスフィン
、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、チオエーテル、スルホニル、
セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、 -CF3、-CN、等々による置換
があってもよい。

【０１０７】 好適な多環式の基は、シス-デカリン構造を含有する基である。機序の限定を
受けることは意図していないが、シス-デカリン構造があると、「曲がった」コ
ンホメーションが修飾基にもたらされるため、Ａβ重合化を攪乱する上での修飾
基の効果に貢献するだろうと考えられる。従って、シス-デカリン構造の「曲が
った」立体配置を模倣する他の構造も、修飾基として利用できる。修飾基として
利用できる、シス-デカリンを含有する構造の一例は、コリル基などのコラノイ
ル構造である。例えば、凝集コアドメインをコール酸の胆汁酸に反応させること
により、変調化合物のアミノ末端をコリル基で修飾することができる。さらに、
当業で公知の方法によれば、変調化合物のカルボキシ末端もコリル基で修飾する
ことができる（例えば、Wess, G. et al. (1993) Tetrahedron Letters, 34:817
-822; Wess, G. et al. (1992) Tetrahedron Letters 33:195-198; and Kramer,
W. et al. (1992) J. Biol. Chem. 267:18598-18604)。コリル誘導体及び類似
体も、修飾基として利用できる。例えば、好適なコリル誘導体の一つは、Aic (3
-(O-アミノエチル-イソ)-コリル)であり、このAic (3-(O-アミノエチル-イソ)-
コリル)の持つ遊離アミノ基を利用すると、変調化合物をさらに修飾することが
できる（例えば、99mTcのキレート基を、このAicの遊離アミノ基を介して導入で
きる）。ここで用いる用語「コラノイル構造」には、コリル基並びにその誘導体
及び類似体、特に、四環シス-デカリンの立体配置を維持したものが含まれると
、意図されている。コラノイル構造の例には、例えばデオキシコール酸、リトコ
ール酸、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸及びヒオデオキシコー
ル酸などの他の胆汁酸から誘導された基や、コラン酸、ブファリン及びレシブロ
ゲニンなどの他の関連構造がある（ 但し、後者の二つの化合物は修飾基として
用いるには好適でない）。シス-デカリン含有化合物のもう一つの例は、5β-コ
レスタン-3α-オール（(+)-ジヒドロコレステロールのシス-デカリン異性体）で
ある。胆汁酸及びステロイド構造及び命名法の更なる解説については、 Nes, W.
R. and McKean, M.L. Biochemistry of Steroids and Other Isopentanoids, Un
iversity Park Press, Baltimore, MD, Chapter 2を参照されたい。

【０１０８】 シス-デカリン含有基に加え、他の多環式の基を修飾基として用いてもよい。
例えば、ステロイド又はβ-ラクタムから誘導した修飾基は適した修飾基かも知
れない。実施例の一つでは、修飾基は、ビオチニル基並びにその類似体及び誘導
体（例えば2-イミノビオチニル基）を含む「ビオチニル構造」である。別の実施
例では、Ａβ由来ペプチド構造を、5-（及び6-）カルボキシフルオレセイン、ス
クシンイミジルエステル又はフルオレセインイソチオシアネートと反応させて得
られる基など、「フルオレセイン含有基」を修飾基に含めることができる。他の
多様な実施例では、N-アセチルノイラミニル基、トランス-4-コチニンカルボキ
シル基、2-イミノ-1-イミダゾリジンアセチル基、(S)-(-)-インドリン-2-カルボ
キシル基、(-)-メントキシアセチル基、2-ノルボルナンアセチル基、γ-オキソ-
5-アセナフテンブチリル、(-)-2-オキソ-4-チアゾリジンカルボキシル基、テト
ラヒドロ-3-フロイル基、2-イミノビオチニル基、ジエチレントリアミンペンタ
アセチル基、4-モルホリンカルボニル基、2-チオフェンアセチル基又は2-チオフ
ェンスルホニル基を、修飾基に含めることができる。

【０１０９】 上述した環式、ヘテロ環式及び多環式の基に加え、他の種類の修飾基を、本発
明のβ-アミロイドペプチド誘導体に用いることもできる。例えば、疎水性の基
及び分岐鎖アルキル基は、適した修飾基であろう。例には、アセチル基、フェニ
ルアセチル基、フェニルアセチル基、ジフェニルアセチル基、トリフェニルアセ
チル基、イソブタノイル基、4-メチルバレリル基、トランス-シンナモイル基、
ブタノイル基及び1-アダマンタンカルボニル基がある。

【０１１０】 さらにもう一つの種類の修飾基は、Tsang, K.Y. et al. (1994) J. Am. Chem.
Soc. 116:3988-4005; Diaz, H and Kelly, J.W. (1991) Tetrahedron Letters
41:5725-5728; 及び Diaz. H et al. (1992) J. Am. Chem. Soc. 114:8316-8318
に解説されたジベンゾフランをベースにしたアミノ酸など、ベータ-ターンミメ
ティックとして作用する非天然のアミノ酸を含有する化合物である。このような
修飾基の一例は、ペプチド-アミノエチルジベンゾフラニル-プロピオン酸（Adp
）基（例えばDDIIL-Adp) (SEQ ID NO:23)である。この種類の修飾基には、さら
に、一つ以上のN-メチルペプチド結合を含めれば、この種類の化合物が天然β-
ＡＰと相互作用したときに天然β-ＡＰの凝集にとっての立体障害を追加するこ
とができる。

【０１１１】 適した修飾基の非限定的な例を、それらの対応する修飾試薬と一緒に下に掲載
する。

【０１１２】 修飾基 修飾試薬 メチル基 メチルアミン、Fmoc-D-[Me]-Leu-OH、メチルアミン及 びブロモアセ
チルペプチド エチル基 エチルアミン、アセトアルデヒド及びシアノボロ水素化 ナトリウム、
エチルアミン及びブロモアセチルペプチド プロピル基 プロピルアミン、プロピオンアルデヒド及びシアノボロ 水素化ナト
リウム、プロピルアミン及びブロモアセチル ペプチド イソプロピル基 イソプロピルアミン、イソプロピルアミン及び ブロモアセチ
ルペプチド ピペリジン基 ピペリジン及びブロモアセチルペプチド アセチル基 無水酢酸、酢酸 ジメチル基 メチルアミン、ホルムアルデヒド及びシアノボロ水素化 ナトリウム
ジエチル基 アセトアルデヒド及びシアノボロ水素化ナトリウム コリル基 コール酸 リトコリル基 リトコール酸 ヒオデオキシコリル基 ヒオデオキシコール酸 ケノデオキシコリル基 ケノデオキシコール酸 ウルソデオキシコリル基 ウルソデオキシコール酸 3-ヒドロキシシンナモイル基 3-ヒドロキシ桂皮酸 4-ヒドロキシシンナモイル基 4-ヒドロキシ桂皮酸 2-ヒドロキシシンナモイル基 2-ヒドロキシ桂皮酸 3-ヒドロキシ-4-メトキシシンナモイル基 3-ヒドロキシ-4-メトキシ桂皮酸 4-ヒドロキシ-3-メトキシシンナモイル基 4-ヒドロキシ-3-メトキシ桂皮酸 2-カルボキシシンナモイル基 2-カルボキシ桂皮酸 3-ホルミルベンゾイル基 3-カルボキシベンズアルデヒド 4-ホルミルベンゾイル基 4-カルボキシベンズアルデヒド 3,4-ジヒドロキシヒドロシンナモイル基 3,4-ジヒドロキシヒドロ桂皮酸 3,7-ジヒドロキシ-2-ナフトイル基 3,7-ジヒドロキシ-2-ナフト酸 4-ホルミルシンナモイル基 4-ホルミル桂皮酸 2-ホルミルフェノキシアセチル基 2-ホルミルフェノキシ酢酸 8-ホルミル-1-ナフトイル基 1,8-ナフトアルデヒド酸 4-（ヒドロキシメチル）ベンゾイル基 4-（ヒドロキシメチル）安息香酸 4-ヒドロキシフェニルアセチル基 4-ヒドロキシフェニル酢酸 3-ヒドロキシベンゾイル基 3-ヒドロキシ安息香酸 4-ヒドロキシベンゾイル基 4-ヒドロキシ安息香酸 5-ヒダントインアセチル基 5-ヒダントイン酢酸 L-ヒドロオロチル基 L-ヒドロオロト酸 4-メチルバレリル基 4-メチル吉草酸 2,4-ジヒドロキシベンゾイル基 2,4-ジヒドロキシ安息香酸 3,4-ジヒドロキシシンナモイル基 3,4-ジヒドロキシ桂皮酸 3,5-ジヒドロキシ-2-ナフトイル基 3,5-ジヒドロキシ-2-ナフト酸 3-ベンゾイルプロパノイル基 3-ベンゾイルプロパン酸 trans-シンナモイル基 trans-桂皮酸 フェニルアセチル基 フェニル酢酸 ジフェニルアセチル基 ジフェニル酢酸 トリフェニルアセチル基 トリフェニル酢酸 2-ヒドロキシフェニルアセチル基 2-ヒドロキシフェニル酢酸 3-ヒドロキシフェニルアセチル基 3-ヒドロキシフェニル酢酸 4-ヒドロキシフェニルアセチル基 4-ヒドロキシフェニル酢酸 （±）-マンデリル基 （±）-マンデル酸 （±）-2,4-ジヒドロキシ-3,3-ジメチルブタノイル基 （±）-パントラクトン
ブタノイル基 ブタン酸無水物 イソブタノイル基 イソブタン酸無水物 ヘキサノイル基 ヘキサン酸無水物 プロピオニル基 プロピオン酸無水物 3-ヒドロキシブチロイル基 b-ブチロラクトン 4-ヒドロキシブチロイル基 g-ブチロラクトン 3-ヒドロキシプロピノイル基 b-プロピオラクトン 2,4-ジヒドロキシブチロイル基 a-ヒドロキシ-b-ブチロラクトン 1-アダマンタンカルボニル基 アダマンタン炭酸 グリコリル基 グリコール酸 DL-3-(4-ヒドロキシフェニル)ラクチル基 DL-3-(4-ヒドロキシフェニル)乳酸 3-(2-ヒドロキシフェニル)プロピオニル基 3-(2-ヒドロキシフェニル)プロピオ
ン酸 4-(2-ヒドロキシフェニル)プロピオニル基 4-(2-ヒドロキシフェニル)プロピオ
ン酸 D-3-フェニルラクチル基 D-3-フェニル乳酸 ヒドロシンナモイル基 ヒドロ桂皮酸 3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオニル基 3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオ
ン酸 L-3-フェニルラクチル基 L-3-フェニル乳酸 4-メチルバレリル基 4-メチル吉草酸 3-ピリジルアセチル基 3-ピリジル酢酸 4-ピリジルアセチル基 4-ピリジル酢酸 イソニコチノイル基 4-キノリンカルボキシル基 4-キノリンカルボン酸 1-イソキノリンカルボキシル基 1-イソキノリンカルボン酸 3-イソキノリンカルボキシル基 3-イソキノリンカルボン酸

【０１１３】 好適な修飾基には、メチル含有基、エチル含有基、プロピル含有基、及び例え
ば1-ピペリジンアセチル基などのピペリジン含有基が含まれる。

【０１１４】 好適な修飾基には、cis-デカリン含有基、ビオチン含有基、フルオレセイン含
有基、ジエチレントリアミンペンタアセチル基、(-)-メトキシアセチル基、N-ア
セチルノイラミニル基、フェニルアセチル基、ジフェニルアセチル基、トリフェ
ニルアセチル基、イソブタノイル基、4-メチルバレリル基、3-ヒドロキシフェニ
ルアセチル基、2-ヒドロキシフェニルアセチル基、3,5-ジヒドロキシ-2-ナフト
イル基、3,4-ジヒドロキシシンナモイル基、(±)-マンデリル基、(±)-マンデリ
ル-(±)-マンデリル基、グリコリル基、ベンゾイルプロパノイル基、及び2,4-ジ
ヒドロキシベンゾイル基も含まれる。

【０１１５】 VI. b-アミロイドペプチド誘導体のさらなる化学修飾 本発明のb-アミロイドペプチド誘導体をさらに修飾し、b-アミロイドペプチド
誘導体がP-糖たんぱく及び／またはチトクロームP450機能を阻害する、及び／ま
たはAb凝集を変化させてAb神経傷害性を阻害するといった能力を維持しながら、
b-アミロイドペプチド誘導体の特異的特性を変化させることができる。例えばあ
る実施態様では、b-アミロイドペプチド誘導体をさらに修飾して、in vivoにお
ける安定性または半減期などのb-アミロイドペプチド誘導体の薬物動態学的特性
を変化させる。別の実施態様では、b-アミロイドペプチド誘導体をさらに修飾し
て、検出可能な物質でb-アミロイドペプチド誘導体を標識する。さらに別の実施
態様では、b-アミロイドペプチド誘導体をさらに修飾し、b-アミロイドペプチド
誘導体に治療用部分をもう一つ結合させる。少なくとも一つの修飾基に直接的ま
たは間接的に結合したＤ型アミノ酸Ab凝集コアドメインを含むb-アミロイドペプ
チド誘導体は、図式的にはMG-ACDとして示すことができるが、一方で、b-アミロ
イドペプチド誘導体の特性を変化させるようにさらに修飾されたこの化合物はMG
-ACD-CMと示すことができ、ここでCMは付け加えた化学修飾基である。

【０１１６】 b-アミロイドペプチド誘導体の薬物動態学的特性をさらに変化させるなど、b-
アミロイドペプチド誘導体をさらに化学的に修飾するために、反応基を変性させ
ることもできる。例えば、修飾基を凝集コアドメインのアミノ末端に付ける場合
、b-アミロイドペプチド誘導体のカルボキシル末端をさらに修飾することができ
る。好適なC-末端修飾には、b-アミロイドペプチド誘導体がカルボキシペプチダ
ーゼの基質として作用する能力を減少させるような修飾が含まれる。好適なC-末
端修飾基の例には、アミド基（つまりペプチドアミド）、アルカリまたはアリー
ルアミド基（例えばエチルアミド基またはフェネチルアミド基）、水酸基（つま
りペプチドアルコール）、及びＤ型アミノ酸及びbアラニンなどの各種非天然ア
ミノ酸などが含まれる。または、凝集コアドメインのカルボキシ末端に修飾基を
付ける場合、b-アミロイドペプチド誘導体のアミノ末端を、例えばこの化合物が
、アミノペプチダーゼの基質として作用する能力を減少させるように修飾するこ
ともできる。

【０１１７】 b-アミロイドペプチド誘導体をさらに修飾して、この化合物と検出可能な物質
を反応させ、この化合物を標識することもできる。適切な検出可能な物質には、
各種酵素、補欠分子団、蛍光物質、発光物質、または放射性物質などが含まれる
。適切な酵素の例には、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリ性ホスファター
ゼ、b-ガラクトシダーゼ、またはアセチルコリンエステラーゼが含まれる。適切
な補欠分子団錯体の例には、ストレプトアビジン／ビオチン及びアビジン／ビオ
チンが含まれる。適切な蛍光物質の例にはウンベリフェロン、フルオレセイン、
イソチオシアン酸フルオレセイン、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフ
ルオレセイン、塩化ダンジル、またはフィコエリトリンが含まれる。発光物質の
例には、ルミノールが含まれる。適切な放射性物質の例には、¹⁴C、¹²³I、¹²⁴I
、¹²⁵I、¹³¹I、^99mTc、³⁵Sまたは³Hが含まれる。好ましい実施態様では、b-アミ
ロイドペプチド誘導体は、¹⁴Cをb-アミロイドペプチド誘導体の修飾基または１
つ以上のアミノ酸構造に取り込むことにより標識することができる。標識したb-
アミロイドペプチド誘導体は、例えば診断を目的とした、b-アミロイドペプチド
誘導体のin vivoにおける薬物動態の評価、及びP-糖たんぱく及び／またはチト
クロームP450結合及び／またはAb凝集の検出に用いることができる。P-糖たんぱ
く及び／またはチトクロームP450結合及び／またはAb凝集は、in vivoまたは被
験体に由来するin vitro試料において、標識したb-アミロイドペプチド誘導体を
用いて検出することができる。

【０１１８】 好適には、in vivoにおける診断薬として使用する場合、本発明のb-アミロイ
ドペプチド誘導体を放射性テクネチウムまたはヨウ素で標識する。従って、ある
実施態様では、本発明はテクネチウム、好適には^99mTcで標識されたb-アミロイ
ドペプチド誘導体を提供する。テクネチウムでペプチド化合物を標識する方法は
、当業に公知である（例えばDean et al.らによる米国特許第5,443,815号、第5,
225,180号及び第5,405,597,号、Stepniak-Biniakiewicz, D., et al. (1992) J.
Med. Chem. 35:274-279、Fritzberg, A.R., et al. (1988) Proc. Natl. Acad.
Sci. USA 85:4025-4029、Baidoo, K.E., et al. (1990) Cancer Res. Suppl. 5 0 :799s-803s、及びRegan, L. and Smith, C.K. (1995) Science 270:980-982を
参照）。修飾基は、遊離アミノ基を有するコール酸のAic誘導体など、^99mTcのキ
レート基が導入できる部位を提供するものを選択することができる。別の実施態
様では、本発明は放射性ヨウ素で標識したb-アミロイドペプチド誘導体を提供す
る。例えば、Ab配列内のフェニルアラニン残基（Phe₁₉またはPhe₂₀など)を放射
性ヨードチロシルで置換することができる。放射性ヨウ素の各種同位体はいずれ
も、診断薬を作製するために組み込むことができる。好適には、全身シンチグラ
フィ用には¹²³I（半減期＝13.2時間）、 陽電子射出断層撮影（PET)には¹²⁴I（
半減期＝４日間）、代謝回転の研究用には¹²⁵I（半減期＝６０日間）、並びに全
身計数及び遅延性低分解能画像の研究用には¹³¹I（半減期＝８日間）を使用する
。

【０１１９】 さらに、本発明のb-アミロイドペプチド誘導体をさらに修飾すると、b-アミロ
イドペプチド誘導体の治療用特性を追加することができる。つまり、上述のさら
なる化学修飾とは、機能性部分の追加を含む。例えば、アミロイド斑を破壊また
は溶解する機能性部分を、b-アミロイドペプチド誘導体に結合させることができ
る。この形態の場合、b-アミロイドペプチド誘導体のMG-ACD部分が、b-アミロイ
ドペプチド誘導体をP-糖たんぱく及び／またはチトクロームP450に向かわせてそ
の機能を阻害し、及び／またはAbペプチドに向かわせてAbペプチドの重合を阻害
する一方で、b-アミロイドペプチド誘導体がアミロイド斑に向かった後に、追加
した機能性部分がアミロイド斑を破壊または溶解する。

【０１２０】 代替的な化学修飾の場合、本発明のb-アミロイドペプチド誘導体を、化合物自
体はP-糖たんぱく及び／またはチトクロームP450の機能を阻害しない、及び／ま
たはAb凝縮を変調しないが、in vivoで代謝されてからここで定義されるb-アミ
ロイドペプチド誘導体に変換することが可能な「プロドラッグ」の形態に調製す
る。例えば、この種の化合物では、代謝によって活性変調基に転化しうる変調基
がプロドラッグの形で存在してもよい。このようなプロドラッグの形の修飾基を
、ここでは「二次変調基」と呼ぶ。活性な形のペプチドベースの薬物を最適に送
達に行えるよう、代謝を制限するようなペプチドプロドラッグを調製するための
様々な戦略は、当業で公知である（例えばMoss, J. (1995) in Peptide-Based D
rug Design: Controlling Transport and Metabolism, Taylor, M.D. and Amido
n, G.L. (eds), Chapter 18参照。さらに、「連続代謝」に基づくCNS輸送を可能
にするための戦略が特別にオーダーメードされている（例えばBodor, N., et al
. (1992) Science 257:1698-1700; Prokai, L., et al. (1994) J. Am. Chem. S
oc. 116:2643-2644; Bodor, N. and Prokai, L. (1995) in Peptide-Based Drug
Design: Controlling Transport and Metabolism, Taylor, M.D. and Amidon,
G.L. (eds), Chapter 14参照。本発明のb-アミロイドペプチド誘導体のプロドラ
ッグ形態のある実施態様では、修飾基には血液脳関門の透過性を付与するアルカ
リエステルが含まれる。

【０１２１】 本発明のb-アミロイドペプチド誘導体は、当業に公知の標準技術によって調製
することができる。b-アミロイドペプチド誘導体のペプチド成分は、Bodansky,
M. Principles of Peptide Synthesis, Springer Verlag, Berlin (1993) and G
rant, G.A (ed.). Synthetic Peptides: A User's Guide, W.H. Freeman and Co
mpany, New York (1992)等に記載の標準技術を用いて合成することができる。自
動化ペプチド合成器は市販されている（例えばプロテインテクノロジーズ社 モ
デルPS3; れにンインストルメント社モデルシンフォニーなど）。さらに、例え
ばアミノ基（例えばペプチドのアミノ末端のαアミノ基）、カルボキシル基（例
えばペプチドのカルボキシ末端）、水酸基（例えばチロシン、セリンまたはスレ
オニン残基上の）、またはアミノ酸側鎖上にあるその他の適切な反応基を介した
反応の方法などの標準方法によって、１つ以上の変調基をAbから誘導されたペプ
チド成分（例えばAb凝集コアドメイン）に付けることができる（例えばGreene,
T.W and Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley
and Sons, Inc., New York (1991)参照。b-アミロイドペプチド誘導体の例示的
な合成方法は、例１でさらに説明する。

【０１２２】 V. 被験体の脳でのb-アミロイドペプチド誘導体の生物学的利用能を高める方法 本発明の別の態様は、被験体の脳でのb-アミロイドペプチド誘導体の生物学的
利用能を高める方法に関する。この方法は、b-アミロイドペプチド誘導体及びP-
糖たんぱく阻害剤を被験者に投与し、それにより被験体の脳でのb-アミロイドペ
プチド誘導体の生物学的利用能を高めるステップを含む。ここに記載されたb-ア
ミロイドペプチド誘導体はいずれも、前述の方法において用いられてよい。好適
な実施態様では、b-アミロイドペプチド誘導体はPPI-558、PPI-657、PPI-1019、
PPI-578、またはPPI-655、さらに好適にはPPI-1019である。

【０１２３】 本発明の方法に用いるために適切なP-糖たんぱく阻害剤は当業に公知であり、
抗不整脈薬、抗生物質、抗カビ薬、カルシウムチャンネル遮断薬、化学療法薬、
ホルモン、抗寄生虫薬、局所麻酔薬、フェノチアジン、及び3環系抗うつ薬が含
まれる。P-糖たんぱく阻害剤は、例えば米国特許第5,567,592号、 米国特許第5,
776,939号、及びPCT出願 WO 95/31474に記載されており、これらの内容は引用を
もって本願明細書の記載に代える。好適なP-糖たんぱく阻害剤には、シクロスポ
リンA及びヴァルスポダールが含まれる。

【０１２４】 b-アミロイド誘導体及びP-糖たんぱく阻害剤の好適な用量及び投与経路は、例
２及び図に記載のものを含む。

【０１２５】 ある実施態様では、本方法にはさらに被験者へのチトクロームP450阻害剤の投
与が含まれる。本発明の方法に用いるために適切なチトクロームP450阻害剤は当
業に公知で、例えばベラパミル、フェロジピン、またはジルチアゼムなどのカル
シウムチャンネル遮断薬、例えばケルセチン、ケムフェロール、またはベンゾフ
ラボンなどのフラボノイド、コルチゾールまたはプロゲステロンなどのステロイ
ドホルモン、化学療法薬、またはトルブタミドなどの抗糖尿病薬などが含まれる
。チトクロームP450阻害剤は、例えばPCT出願WO 95/20980に記載されており、そ
の内容は引用をもって本願明細書の記載に代える。

【０１２６】 b-アミロイドペプチド誘導体及びP-糖たんぱく阻害剤は、同時に投与してもよ
く、または異なる時点で投与してもよい。例えばb-アミロイドペプチド誘導体は
２、４、６、８、１０、１２、２４、または４８時間ごとに投与してよく、P-糖
たんぱく阻害剤は２、４、６、８、１０、１２、２４、または４８時間ごとに投
与してよく、ここでb-アミロイドペプチド誘導体とP-糖たんぱく阻害剤の投与時
間は同時でも異なってもよい。さらに、b-アミロイドペプチド誘導体及びP-糖た
んぱく阻害剤は同一の薬学的製剤に調合して投与してもよく、または異なる薬学
的製剤に調合して投与してもよい。b-アミロイドペプチド誘導体及びP-糖たんぱ
く阻害剤の投与に適する薬学的製剤の調合は本願明細書に説明する。

【０１２７】 本発明のさらに別の態様は、被験体にb-アミロイドペプチド誘導体及びチトク
ロームP450阻害剤を投与し、その結果被験体の脳でのb-アミロイドペプチド誘導
体の生物学的利用能を高めることによって、被験体の脳でのb-アミロイドペプチ
ド誘導体の生物学的利用能を高める方法に関する。

【０１２８】 当該のb-アミロイドペプチド誘導体及びチトクロームP450阻害剤は同時に投与
されてもよく、または異なる時点で投与されてもよい。例えば、b-アミロイドペ
プチド誘導体は２、４、６、８、１０、１２、２４、または４８時間ごとに投与
してよく、チトクロームP450阻害剤は２、４、６、８、１０、１２、２４、また
は４８時間ごとに投与してよく、ここでb-アミロイドペプチド誘導体とチトクロ
ームP450阻害剤の投与時間は同時でも異なってもよい。さらに、b-アミロイドペ
プチド誘導体及びチトクロームP450阻害剤は、同じ薬学的製剤に調合して投与し
てもよく、または異なる薬学的製剤に調合して投与してもよい。当該のb-アミロ
イドペプチド誘導体及びチトクロームP450阻害剤の投与に適する薬学的製剤の調
合は、本願明細書で説明する。

【０１２９】 ある実施態様では、その方法には被験者へのP-糖たんぱく阻害剤の投与がさら
に含まれる。b-アミロイドペプチド誘導体とP-糖たんぱく阻害剤とチトクローム
P450阻害剤は同時に投与されてもよく、または異なる時点で投与されてもよい。
例えば、b-アミロイドペプチド誘導体は２、４、６、８、１０、１２、２４、ま
たは４８時間ごとに投与してよく、P-糖たんぱく阻害剤は２、４、６、８、１０
、１２、２４、または４８時間ごとに投与してよく、及びチトクロームP450阻害
剤は２、４、６、８、１０、１２、２４、または４８時間ごとに投与してよく、
この場合b-アミロイドペプチド誘導体、P-糖たんぱく阻害剤及びチトクロームP4
50阻害剤の投与時間は同時でも異なってもよい。さらに、b-アミロイドペプチド
誘導体、P-糖たんぱく阻害剤及びチトクロームP450阻害剤は、同じ薬学的製剤に
調合して投与してもよく、または異なる薬学的製剤に調合して投与してもよい。
当該のb-アミロイドペプチド誘導体、P-糖たんぱく阻害剤及びチトクロームP450
阻害剤の投与に適する薬学的製剤の調合は、本願明細書で説明する。

【０１３０】 VI. 被験体における肝損傷を処置または予防する方法 本発明の別の態様は、肝損傷の処置又は予防を、これを必要とする被験体にお
いて行う方法に関する。本方法は、P-糖たんぱく阻害剤を、被験体の肝損傷を処
置または予防するために有効な量、被験体に投与するステップを含む。本方法は
、P-糖たんぱく阻害剤を被験体に投与する前に肝損傷の処置または予防の必要が
ある被験体を選別するステップも含む。

【０１３１】 肝損傷は、肝の正常機能を障害する肝への損傷など、肝への損傷全般であって
よい。肝障害は、肝における例えばアラニンアミノトランスフェラーゼ、アスパ
ルテートアミノトランスフェラーゼ、またはg-グルタミルトランスフェラーゼな
どの肝臓酵素の産生過剰又は産生不足により生じる損傷も含んでよい。例えば、
肝損傷は、肝線維症、肝硬変、薬物による肝損傷、長期にわたるエタノール摂取
による肝損傷、または四塩化炭素暴露による肝損傷であってよい。

【０１３２】 本発明の方法には、例えば薬学的製剤の形態であるP-糖たんぱく阻害剤などの
P-糖たんぱく阻害剤、またはチトクロームP450阻害剤を、非経口または経口経路
、筋肉内注射、皮下／皮内注射、静脈内注射、口腔内投与、経皮送達及び直腸、
結腸、鼻腔内、呼吸器管内投与のいずれかによる送達を含め、当該組成物を被験
体の所望の部位へ送達するために適切な経路により、被験体への例えば計量分配
、送達又は適用などの投与を行うことが含まれる。P-糖たんぱく阻害剤及びチト
クロームP450阻害剤は、同じ製剤に調合するかまたは別々の製剤に調合して投与
することができる。他の好適な実施態様では、P-糖たんぱく阻害剤及びチトクロ
ームP450阻害剤を同時に投与する。さらに他の好適な実施態様では、P-糖たんぱ
く阻害剤及びチトクロームP450阻害剤を異なる時点で投与する。

【０１３３】 ここで用いられる「有効な量」という術語は、例えば被験体における肝損傷を
処置または予防するのに十分な、望ましい結果を得るために必要な用量及び期間
で有効な量を含む。ここで定義されるP-糖たんぱく阻害剤の有効な量は、被験体
の疾患の状態、年齢、体重などの因子、及びP-糖たんぱく阻害剤が被験体におい
て所望の応答を誘発する能力により様々であろう。投薬計画は、最適な治療応答
が得られるように調節してよい。有効な量とは、治療上有益な作用がP-糖たんぱ
く阻害剤の毒性作用または有害作用を上回る場合の量でもある。例えば、P-糖た
んぱく阻害剤を、被験体に、約10乃至100mg/kg、約10乃至60mg/kg、または約10
乃至40mg/kgという量、投与する。P-糖たんぱく阻害剤を、被験体に5 mg/kg、10
mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg、25 mg/kg、30 mg/kg、35 mg/kg、40 mg/kg、45 m
g/kg、50 mg/kg、55 mg/kg、60 mg/kg、または65 mg/kgという量、投与してよい
。上述の値の中間範囲、例えば約20乃至40mg/kgまたは約40乃至60mg/kgも本発明
の範囲内に含まれるものと意図する。例えば、上述の数値のいずれかを上限また
は下限として組み合わせた数値の範囲も含まれることを意図する。

【０１３４】 ある実施態様では、本発明の方法は、P-糖たんぱく阻害剤と、薬物代謝に関与
するCPY1、CYP2及びCYP3などのチトクロームP450ファミリの一つなどのチトクロ
ームP450阻害剤とを組み合わせて、被験体に投与するステップを含む。チトクロ
ームP450ファミリメンバは、肝臓にも、腸管腔の内側を覆う腸管細胞にも認める
ことができる。数種のチトクロームP450ファミリメンバは誘導性で、つまり、そ
の濃度と触媒活性は、特定の種類の薬物、内因性化合物及び環境因子に暴露させ
ると上昇する。チトクロームP450ファミリメンバは例えばWatkins P.B. et al.
(1992) Gastroenterology Clinics of North America 21(3):511-526に記載され
ており、その内容は引用をもって本願明細書の記載に代える。

【０１３５】 チトクロームP450阻害剤は当業で公知であり、例えばベラパミル、フェロジピ
ン、またはジルチアゼムなどのカルシウムチャンネル遮断薬、例えばケルセチン
、ケムフェロール、またはベンゾフラボンなどのフラボノイド、コルチゾールま
たはプロゲステロンなどのステロイドホルモン、化学療法薬、またはトルブタミ
ドなどの抗糖尿病薬などが含まれる。チトクロームP450阻害剤は、例えばPCT出
願WO 95/20980に記載されており、その内容は引用をもって本願明細書の記載に
代える。

【０１３６】 さらなる実施態様では、肝損傷は薬物によって生じ、P-糖たんぱく阻害剤を被
験体に投与する際は、その薬物と同時に投与するか、またはその薬物が被験体に
投与されてから１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２時
間以内に投与するか、またはその薬物が被験体に投与される１、２、３、４、５
、６、７、８、９、１０、１１または１２時間前に投与する。例えば1乃至6時間
、または4乃至10時間など、上述の数値のいずれかを上限または下限として組み
合わせた数値の範囲も含まれることを意図する。

【０１３７】 ここで用いる「薬物」という術語は、薬学的化合物全種類を包含することを意
図し、抗生物質、酵素、支援下炭素などの化学化合物、化学化合物の混合物、ペ
プチドなどの生体高分子、及びそれらの類似物を含む。同様の物質は当業で公知
であるか、当業者が容易に確認することができる。包含されることを意図する薬
物は、その内容全体が明らかに引用をもって本願明細書の記載に代えられるHarr
ison's Principles of Internal Medicine, Thirteenth Edition, Eds. T.R. Ha
rrison et al. McGraw-Hill N.Y., NY; 及びthe Physicians Desk Reference 50
th Edition 1997, Oradell New Jersey, Medical Economics Co.に記載されてい
るものを含む。

【０１３８】 ある実施態様では、その薬物はPPI-558、PPI-657、PPI-1019、PPI-578、また
はPPI-655などb-アミロイドペプチド誘導体などの疎水性ペプチドである。ここ
で用いる「b-アミロイドペプチド誘導体」という術語には、天然型b-アミロイド
ペプチド（b-AP）由来のペプチドが含まれる。天然型b-APは、Kang, J. et al.
(1987) Nature 325:733; Goldgaber, D. et al. (1987) Science 235:877; Roba
kis, N.K. et al. (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:4190; Tanzi, R.E.
et al. (1987) Science 235:880に記載のアミロイド前駆たんぱく（APP)と呼ば
れる、より大型のたんぱく質がたんぱく質加水分解して生ずる。APPのメッセン
ジャーRNAに選択的スプライシングが起きると、少なくとも５種類のAPPが生じ、
それらは563アミノ酸（APP-563）、695アミノ酸（APP-695）、714アミノ酸（APP
-714）、751アミノ酸（APP-751）、または770アミノ酸（APP-770）のいずれかか
ら成る。APP内では、天然型b-アミロイドペプチドは、APP-770のアミノ酸位置67
2にあるアスパラギン酸残基から始まる。APPがタンパク質加水分解してできる天
然型b-APの長さは、異質性を示すカルボキシ末端に応じて39乃至43アミノ酸残基
長である。AD患者及び健常成人の両者において血液及び脳脊髄液に主に循環して
いるb-APの主な形態は、b1-40（ショートb）である。Seubert, P. et al. (1992
) Nature 359:325; Shoji, M. et al. (1992) Science 258:126。しかし、b1-42
及びb1-43（ロングb）はbアミロイド斑における形態である。Masters, C. et al
. (1985) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:4245; Miller, D. et al. (1993) Ar
ch. Biochem. Biophys. 301:41; Mori, H. et al. (1992) J. Biol. Chem. 267:
17082。b-アミロイドペプチド誘導体については下の小項IIに詳述しており、PCT
出願明細書WO 96/28471 及び WO 98/08868にも記載されており、その内容を引
用をもって本願明細書の記載に代える。

【０１３９】 別の態様では、本発明は被験体における肝臓酵素レベルの減少などの変調方法
を特徴とする。本発明は、被験体における肝臓酵素レベルを変調するために有効
な量のP-糖たんぱく阻害剤を被験体に投与するステップを含む。本方法には、被
験体にP-糖たんぱく阻害剤を投与する前に、肝酵素の変調が必要な被験体を選別
するステップも含めてもよい。

【０１４０】 ここで用いる「肝臓酵素」という術語には、肝臓で分泌される、または機能す
る酵素が含まれる。例えば、肝臓酵素はアラニンアミノトランスフェラーゼ、ア
スパルテートアミノトランスフェラーゼ、またはg-グルタミルトランスフェラー
ゼであってよい。

【０１４１】 VII． 医薬組成物 本発明の別の態様は、例えばb-アミロイドペプチド誘導体などの本発明の疎水
性ペプチドの医薬組成物に関する。ある実施態様では、本組成物には、例えばP-
糖たんぱく及び／またはチトクロームP450の機能を阻害し、薬物が血液脳関門を
通過して脳に入るのに十分な量の例えばb-アミロイドペプチド誘導体などの疎水
性ペプチドと、薬学的に許容可能な担体とが含まれる。別の実施態様では、本組
成物には、例えばP-糖たんぱく及び／またはチトクロームP450の機能を阻害し、
薬物を消化管を通じて輸送して血流中に入らせるのに十分な量の、例えばbアミ
ロイドペプチド誘導体などの疎水性ペプチドと、薬学的に許容の担体が含まれる
。

【０１４２】 本発明の別の態様は、P-糖たんぱく阻害剤と薬物を含む医薬組成物に関してお
り、ここで、その薬物は被験体において標的とする症状の処置に有効な存在し、
P-糖たんぱく阻害剤は被験体の肝損傷を予防するのに有効な量、存在する。ある
実施態様では、本医薬組成物には、さらにチトクロームP450阻害剤が含まれる。
別の実施態様では、本医薬組成物には、さらに、例えば脂質をベースとする担体
などの薬学的に許容可能な担体が含まれる。

【０１４３】 「有効な量」とは、被験体における例えばP-糖たんぱく及び／またはチトクロ
ームP450の機能の阻害、または肝損傷の予防など、望ましい生理学的な成果を達
成するために必要な用量及び期間で有効な量であることを意味する。治療上有効
な量は、個体の疾患の状態、年齢、性別、体重等の因子と、b-アミロイドペプチ
ド誘導体などの疎水性ペプチドまたはP-糖たんぱく阻害剤が個体において望まし
い応答を誘発する能力に応じて様々であろう。投与計画は最適な生理学的応答を
得るために調節してよい。治療上有効な量とは、治療上有益な作用がb-アミロイ
ドペプチド誘導体などの疎水性ペプチドまたはP-糖たんぱく阻害剤の毒性作用ま
たは有害作用を上回る場合の量でもある。本発明のb-アミロイドペプチド誘導体
などの疎水性ペプチドまたはP-糖たんぱく阻害剤に潜在する神経傷害性は、当業
に公知の細胞を用いたアッセイを用いて検定することができ、さらに、治療上有
効な疎水性ペプチドまたはP-糖たんぱく阻害剤は顕著な神経傷害性を示さないも
のを選択することができる。好適な実施態様では、b-アミロイドペプチド誘導体
などの疎水性ペプチドまたはP-糖たんぱく阻害剤の治療上有効な量は、P-糖たん
ぱく及び／またはチトクロームP450機能を変化させ、好ましくは阻害するのに十
分である。

【０１４４】 b-アミロイドペプチド誘導体などの疎水性ペプチドまたはP-糖たんぱく阻害剤
の有効な量についての範囲は100nM乃至20nMであるが、これに限定されない。軽
減すべき症状の重篤度により用量が様々であることは注意すべきである。さらに
、いずれの被験体においても、被験体個別の必要性及び組成物の投与の管理者ま
たは監督者の職業上の判断にしたがって個別の投与方法を経時的に調節する必要
があること、及びここに記述する用量範囲は模範例のみであり、請求する組成物
の範囲または実施を限定することを意図しないということを、理解されたい。

【０１４５】 組成物におけるb-アミロイドペプチド誘導体などの疎水性ペプチドまたはP-糖
たんぱく阻害剤の量は、各個体におけるP-糖たんぱく及び／またはチトクローム
P450の量に影響する可能性のある各個体の疾患の状態、年齢、性別、及び体重な
どの因子により様々であろう。投与計画は最適な生理学的応答を得るために調節
してよい。例えば、単回大量投与をしてもよく、または数回に分けて経時的に投
与してもよく、または治療状況の緊急度に比例して用量を減少または増加しても
よい。投与の簡便性と投与量の均一性のために、非経口組成物を単回投与剤形に
調剤することが特に有利である。ここで用いる「単回投与剤形」とは、哺乳動物
の被験体を処置するための単回投与に適した、物理的に離散したユニットであり
、各ユニットには、望ましい作用を生じるように計算してあらかじめ決められた
量の例えばb-アミロイドペプチド誘導体などの疎水性ペプチドまたはP-糖たんぱ
く阻害剤が、必要な薬学的担体と共に含まれる。本発明の単回投与剤形の規格は
、（a）活性化合物の固有の特徴及び達成しようとする特定の治療効果と、（b）
個体の感受性の処置に向けた活性化合物を調合する技術に固有の限界と、により
束縛され、かつ直接依存する。

【０１４６】 ここで用いる「薬学的に許容可能な担体」には、あらゆる溶媒、分散媒、コー
ティング、抗菌剤及び抗カビ剤、等張剤及び吸収遅延剤、及び生理学的に適合性
あるこれらの類似物全般が含まれる。ある実施例では、本担体は非経口投与に適
する。好適には、本担体は中枢神経系（例えば脊髄内または脳内）への投与に適
する。または、本担体は静脈内、腹腔内、または筋肉内投与に適することもある
。別の実施態様では、本担体は経口投与に適する。薬学的に許容可能な担体には
、無菌水溶液または分散液、及び注射用の無菌の溶液もしくは分散液の即時調合
用無菌粉末が含まれる。薬学的に活性な物質用のこのような媒質または薬剤の使
用は、当業に公知である。従来の媒質または薬剤が活性化合物と適合性がない場
合を除いて、本発明の医薬組成物においてこれらの使用が考慮される。補助活性
化合物も当該組成物に組み込まれてよい。

【０１４７】 一般に、治療用組成物は滅菌されており、製造及び保存の条件下において安定
でなければならない。組成物は溶液、マイクロエマルション、リポソーム、また
は高薬物濃度に適したその他の秩序ある構造物に調合されてよい。担体は例えば
水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、及
び液体ポリエチレングリコールなど）および適切なそれらの混合物などを含む、
溶媒または分散媒であってよい。例えばレクチンなどのコーティング剤を用い、
分散液の場合には必要な粒子サイズを維持し、界面活性剤を用いて、適切な流動
性を維持してよい。多くの場合、例えば糖、ポリアルコール（マニトール、ソル
ビトール）、または塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物に含めることが好まし
いだろう。モノステアレート塩およびゼラチンなどの吸収遅延剤を組成物に含ま
せることにより、注射用組成物の吸収を持続させることができる。さらに、b-ア
ミロイドペプチド誘導体などのペプチドを、徐放性ポリマーなどの組成物など持
続性製剤の形態で投与してもよい。活性ペプチドまたはP-糖たんぱく阻害剤は、
インプラント及びマイクロカプセル送達システムを含む制御放出製剤など、急速
な放出に対してペプチドまたはP-糖たんぱく阻害剤を保護する担体とともに調製
してもよい。酢酸エチレンビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン
、ポリオルトエステル、ポリ乳酸及びポリ乳酸塩、ポリグリコールコポリマー（
PLG)などの生分解性、生体適合性ポリマーを用いてもよい。このような製剤の調
剤方法の多くは、特許化されているか、または一般に当業者に公知である。

【０１４８】 注射用滅菌溶液は、必要量の活性ペプチドまたはP-糖たんぱく阻害剤を、適切
な溶媒中に、適宜上述の成分１種類またはその組み合わせと混合し、濾過滅菌し
て調製することができる。一般に、分散液は、ペプチドまたはP-糖たんぱく阻害
剤を、基本的な分散媒と上述の成分の中の必要なその他の成分とを含有する無菌
の賦形剤に混合して調製する。注射用滅菌溶液の調製用の滅菌粉末の場合、好適
な調製方法は真空乾燥及び凍結乾燥で、活性成分とあらかじめ滅菌濾過した溶液
から得た必要な添加成分の粉末を得る。

【０１４９】 疎水性ペプチドまたはP-糖たんぱく阻害剤は、疎水性ペプチドまたはP-糖たん
ぱく阻害剤の溶解度を増大させる１種類以上の添加化合物とともに調剤してよい
。b-アミロイドペプチド誘導体などの疎水性ペプチドの溶解度を増大させるため
に製剤に添加する好適な化合物はシクロデキストリン誘導体で、好適にはヒドロ
キシプロピル-g-シクロデキストリンである。ペプチドを中枢神経系に送達する
ためのシクロデキストリン誘導体を含有する薬物送達賦形剤は、Bodor, N., et
al. (1992) Science 257:1698-1700に記載されている。ここに記載するb-アミロ
イドペプチド誘導体などの疎水性ペプチドの場合、50乃至200 nMの濃度のヒドロ
キシプロピル-g-シクロデキストリンを製剤に混合すると、b-アミロイドペプチ
ド誘導体などの疎水性ペプチドの水溶性が増加する。溶解度の増加に加えて、製
剤中にシクロデキストリン誘導体を混合すると、他の有益な作用があると考えら
れる。というのも、in vitroにおいて、b-シクロデキストリン自体がAbペプチド
と相互作用し、フィブリル形成を阻害することが報告されているからである（Ca
milleri, P., et al. (1994) FEBS Letters 341:256-258。したがって、本発明
のb-アミロイドペプチド誘導体などの疎水性ペプチドをシクロデキストリン誘導
体と組み合わせて用いると、b-アミロイドペプチド誘導体などの疎水性ペプチド
のみを用いる場合よりもAb凝集を大きく阻害すると考えられる。シクロデキスト
リンの化学修飾は当業で公知である(Hanessian, S., et al. (1995) J. Org. Ch
em. 60:4786-4797)。シクロデキストリン誘導体は、本発明のb-アミロイドペプ
チド誘導体を含有する医薬組成物への添加物として用いるほかに、修飾基として
も有用であると考えられ、したがってAbペプチド化合物に共有結合させて、本発
明のb-アミロイドペプチド誘導体などの疎水性ペプチドを形成させることも可能
である。

【０１５０】 本ペプチドまたはP-糖たんぱく阻害剤の別の好適な製剤は、界面活性剤ツイー
ン80、ポリエチレングリコール（PEG）、及びエタノールの生理食塩水溶液を含
む。このような好適な製剤の例は、ツイーン80を0.16%と、PEG-3000を1.3%と、
エタノールを2%の生理食塩水溶液であるが、これに限定しない。

【０１５１】 疎水性ペプチド及びP-糖たんぱく阻害剤は医薬組成物に調剤されてよく、ここ
で疎水性ペプチドまたはP-糖たんぱく阻害剤だけが活性化合物であるか、または
当該医薬組成物がさらに活性化合物を含んでもよい。例えば、疎水性ペプチドま
たはP-糖たんぱく阻害剤を、その他のP-糖たんぱく及び／またはチトクロームP4
50阻害剤と組み合わせて調剤してもよい。

【０１５２】 疎水性ペプチドまたはP-糖たんぱく阻害剤は、ある特定の薬物と組み合わせて
調剤してもよい。その薬物は、例えば標的とする脳の症状など被験体において標
的とする症状を治療するのに適している薬剤であって、本発明の方法でin vivo
において活性状態で送達することが可能であってよい。当業者は、治療の標的と
する特定の疾患または症状に対する適切で当業に公知の薬物を選択することがで
きるであろう。このような薬物の例には、抗生物質、酵素、化学化合物、化学化
合物の混合物、ペプチドなどの生体高分子、及びそれらの類似物が含まれる。当
業者にとって同様の物質は公知であるか、容易に確認することができる。当業者
は、その内容全体が引用によって本願明細書の記載に明確に代えられるHarrison
's Principles of Internal Medicine, Thirteenth Edition, Eds. T.R. Harris
on et al. McGraw-Hill N.Y., NY; and the Physicians Desk Reference 50th E
dition 1997, Oradell New Jersey, Medical Economics Co.を調べて、被験体に
投与する適切な薬物を決定することができる。

【０１５３】 さらに、２種類以上のb-アミロイドペプチド誘導体などの疎水性ペプチドまた
は２種類以上のP-糖たんぱく阻害剤を組み合わせて用いてよい。さらに、本発明
のb-アミロイドペプチド誘導体などの疎水性ペプチドは、抗アミロイド形成性を
有する１種類以上のその他の薬剤と組み合わせてもよい。例えば、b-アミロイド
ペプチド誘導体などの疎水性ペプチドを非特異性コリンエステラーゼ阻害剤タク
リン（COGNEX^(R)、パーク-デービス社）またはアリセットと組み合わせてもよい
。

【０１５４】 別の実施態様では、本発明の薬学的組成物は包装された製剤として提供される
。包装された製剤には、容器に入った本発明の薬学的組成物、及び例えばアルツ
ハイマー病などの中枢神経系疾患または肝損傷を有する被験体の治療のためにこ
の組成物を投与するための印刷された使用説明書が含まれてよい。

【０１５５】 VIII. P-糖たんぱく及び／またはチトクロームP450の結合及び阻害のスクリー
ニングアッセイ法 本発明は、被験体における薬物の、例えば脳または口腔内の生物学的利用能な
どの生物学的利用能を上昇させるために有用な、b-アミロイドペプチド誘導体な
どの疎水性ペプチドを同定する方法を特徴とする。本方法には、P-糖たんぱく及
び／またはチトクロームP450に結合してその機能を阻害する能力について、候補
となる疎水性ペプチドをスクリーニングするステップと、P-糖たんぱく及び／ま
たはチトクロームP450に結合してその機能を阻害する疎水性ペプチドを選択し、
それにより被験体における薬物の生物学的利用能の上昇に有用なb-アミロイドペ
プチド誘導体などの疎水性ペプチドを同定するステップとが含まれる。

【０１５６】 例えば、候補となる疎水性ペプチドがP-糖たんぱく及び／またはチトクローム
P450に結合する能力は、例えば疎水性ペプチドとP-糖たんぱく及び／またはチト
クロームP450の結合を、標識した疎水性ペプチドを錯体の形で検出することによ
り判断できるよう、放射性標識または酵素標識と疎水性ペプチドを結合させるこ
とにより実現することができる。例えば、疎水性ペプチドを¹²⁵I、³⁵S、¹⁴C、ま
たは³Hで直接または間接的に標識してもよく、その放射性同位体を、放射光の直
接計数、またはシンチレーションカウンターによって検出してもよい。または、
疎水性ペプチドを例えば西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ
、またはルシフェラーゼで酵素標識してもよく、その酵素標識を、適切な基質か
ら生成物への転化で、検出してもよい。

【０１５７】 さらに、テスト用疎水性ペプチドがP-糖たんぱく活性を阻害する能力を、例え
ばその内容が引用をもって本願明細書の記載に代えられる米国特許第5,567,592
号に記載の薬物輸送アッセイを用いて測定することができる。簡単に説明すると
、薬物輸送アッセイには、刷子縁膜小胞（Hsing S. et al. (1992) Gastroenter
ology 102:879-885に記載のように調製）への薬物のATP依存的輸送を測定するこ
とが含まれる。ATP存在下の薬物の取り込みを、蛍光技術または吸光度技術を用
いて、例えばRh123を小胞内部に輸送される蛍光薬物として用いて観察する。放
射性標識した薬物は、濾過洗浄系を用いた小胞内部への薬物輸送を観察するため
にも用いることができる。ATPが加わると、薬物の小胞内への輸送が誘導され、
小胞内部への薬物の受動拡散と比較して薬物輸送が上昇する。ATPガンマ Sまた
はアデノシン一リン酸パラニトロフェノール（AMP-PNP)など、非加水分解性のAT
P類似物を加えても、薬物の小胞へのATP依存的な取り込みは生じないだろう。し
たがって、非加水分解性のヌクレオチドは、実際のところ、P-糖たんぱく輸送系
のATP加水分解により導入される。

【０１５８】 蛍光性薬物または放射性薬物を用いてその取り込みを観察するというこのアッ
セイ系に候補疎水ペプチドを加えると、ATPが添加されても小胞の内部への薬物
の取り込みを減少させることができるだろう。このように薬物輸送が減少すると
、薬物の生物学的利用能が上昇する。薬物をATP依存的に輸送する小胞は、ATPが
届く範囲のP-糖たんぱくの シストリック（原語：cystolic）面に方向付けられ
ている。これらの小胞は、ATPを加水分解して小胞内部に薬物を輸送する。つま
り、小胞内部が刷子縁膜の内腔表面または先端膜に相当する。したがって、小胞
の内腔または小胞内部への輸送は、消化管内腔への輸送に相当する。小胞内腔の
輸送量の減少は、正味の薬物吸収量を増加させ、薬物の生物学的利用能を上昇さ
せることに等しい。

【０１５９】 別の実施態様では、テスト用疎水性ペプチドがP-糖たんぱく活性を阻害する能
力を、例えばその内容が引用により本願明細書の記載に代えられるTatsuta T. e
t al. (1992) J. Biol. Chem. 267:20383-91及びBiegel D. et al. (1995) Brai
n Res. 692:183-9に記載の通り、培養した脳毛細血管内皮細胞を用いて調べるこ
とができる。

【０１６０】 さらに別の実施態様では、テスト用疎水性ペプチドがP-糖たんぱく活性を阻害
する能力を、その内容が引用により本願明細書の記載に代えられるSchinkel A.H
. et al. (1994) Cell 77:491-502により開発されたP-糖たんぱくノックアウト
マウスを用いてin vivoにおいて調べることができる。

【０１６１】 テスト用疎水性ペプチドがシトクロームP450の機能を阻害する能力は、例えば
肝細胞または腸管細胞の培養細胞、または肝または消化管から調製した新鮮細胞
を用いて調べることができる。消化管上皮細胞の分離には様々な方法を用いてよ
く、例えばWatkins et al. (1985) J. Clin. Invest. 80:1029-36に記載の方法
を用いてよい。このような細胞におけるチトクロームP450代謝物の生成は、高圧
液体クロマトグラフィ（HPLC）で測定することができる。チトクロームP450活性
は、Wrighton et al. (1985) Mol. Pharmacol. 28:312-321に記載の通り、エリ
スロマイシンデメチラーゼ活性を熱量測定することにより検定することもできる
。

【０１６２】 IX. キット 別の態様では、本発明は、例えばb-アミロイドペプチド誘導体などの疎水性ペ
プチドと薬物の生物学的利用能を上昇させるために用いるための使用説明書を含
むキットを特徴とする。別の実施態様では、本キットには例えばb-アミロイドペ
プチド誘導体などの疎水性ペプチドと、薬物と、薬物の生物学的利用能を上昇さ
せるために用いるための使用説明書とが含まれてよい。さらに別の実施態様では
、本キットには例えばb-アミロイドペプチド誘導体などの疎水性ペプチドと、P-
糖たんぱく阻害剤と、薬物の生物学的利用能を上昇させるために用いるための使
用説明書とが含まれてよい。さらに別の実施態様では、本キットには例えばb-ア
ミロイドペプチド誘導体などの疎水性ペプチドと、一薬物と、チトクロームP450
阻害剤と、薬物の生物学的利用能を上昇させるために用いるための使用説明書と
が含まれてよい。

【０１６３】 別の態様では、本発明は、P-糖たんぱく阻害剤と、一薬物と、被験体における
標的とする症状を処置すると共に薬物が被験体の肝臓に及ぼす傷害性作用を予防
するために有効な量を被験体に投与するための使用説明書と含むキットを特徴と
する。ある実施態様では、本キットにはさらにチトクロームP450阻害剤が含まれ
る。

【０１６４】 本発明は以下の実施例によりさらに具体的に説明されるが、以下の実施例を本
発明を限定するものと解釈されてはならない。本願明細書全体に引用されたすべ
ての参考文献、特許及び公開特許明細書の内容、及び図は、ここに引用をもって
本願明細書の記載に代える。

【０１６５】 実施例 実施例１ b-アミロイドペプチド誘導体の調製 Ｄ型アミノ酸を含むb-アミロイドペプチド誘導体は、例えば以下のようなN^a-9
-フルオレニルメチルオキシカルボニル（FMOC)を用いた保護戦略を用いるなど、
固相ペプチド合成法により調製することができる。FMOC-D-Val-Wang樹脂2.5 mmo
lを開始物質として、４倍過剰量の保護アミノ酸、1-ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール（HOBt）及びジイソプロピルカルボジイミド（DIC)を用いて各アミノ酸を順
次付加させる。結合後の樹脂にニンヒドリンテストを行い必要だと判断した場合
は、再カップリングを行う。合成の各サイクルを最小限に説明すると、脱保護を
３分間（25%ピペリジン/N-メチルピロリドン（NMP））と、脱保護を１５分間と
、NMPで１分間の洗浄を５回と、結合サイクルを６０分間と、NMPで５回洗浄と、
ニンヒドリンテストとを行う。N-末端修飾のために、N-末端修飾試薬でFMOC-Ｄ
型アミノ酸を置換し、上述のプロトコルによって完成したペプチド樹脂700 mgに
結合させる。このペプチドを樹脂から離脱させるには、トリフルオロ酢酸（TFA)
（82.5%）、水（5%）、チオアニソール（5%）、フェノール（5%）、エタンジチ
オール（5%）で２時間処理し、得られたペプチドを冷却したエタノールに沈殿さ
せる。この固体を遠心分離して（2400 rpm x 10分）ペレットにし、エーテルを
捨てる。この固体をエーテルに再懸濁させてペレットにし、再度エーテルを捨て
る。この固体を10%酢酸に溶解して、凍結乾燥させる。この固体60 mgを25%アセ
トニトリル（ACN）/0.1% TFAに溶解し、C18逆相高速液体クロマトグラフィ（HPL
C）カラムで精製、分析を行う。

【０１６６】 または、Ｄ型アミノ酸を含むb-アミロイドペプチド誘導体は、アドバンストケ
ムテックモデル396マルチプルペプチドシンセサイザーで、0.025 mmolスケール
での合成用にこのメーカが確立した自動化プロトコルを利用して調製することが
できる。ダブル・カップリングには、すべてのサイクルにおいて、2-(1H-ベンゾ
トリアゾール-1-イル）-1、1、3、3、-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ
ホスフェート（HBTU)/N,Nジイソプロピルエチルアミン（DIEA)/HOBt/FMOC-Ｄ型
アミノ酸を４倍過剰量用いて３０分間反応させ、その後、DIC/HOBt/FMOC-Ｄ型ア
ミノ酸を４倍過剰量用いて４５分間反応させる。このペプチドを脱保護し、TFA/
水（95%/5%）で３時間処理して樹脂から離脱させ、上述のようにエーテルで沈殿
させる。ペレットを10%酢酸に再懸濁してから凍結乾燥させる。得られた物質を1
5%乃至40%アセトニトリルを用いてバイダックC18カラム（21 x 250 mm）に８０
分間かけて、分取HPLCで精製する。

【０１６７】 各種N-末端修飾b-アミロイドペプチド誘導体は、標準方法によって合成するこ
ともできる。完全に保護され樹脂に結合したペプチドは、上述のようにワング樹
脂（原語Wang resin）上で調製し、最終的にはカルボキシル末端ペプチド酸を合
成する。各ペプチド樹脂を少量ずつ（例えば13乃至20μmol）、アドバンスドケ
ムテックモデル396マルチプルペプチドシンセサイザーの反応ブロックのウェル
に分注する。各試料のN-末端FMOC保護基を25%ピペリジンNMP溶液を用いて標準方
法で離脱させ、NMPで集中的に洗浄する。脱保護された各ペプチド-樹脂試料のN-
末端a-アミノ基は、以下の方法のいずれか一つを用いて修飾することができる。

【０１６８】 方法A 遊離カルボン酸基を含む修飾試薬の結合 修飾試薬（５当量）をNMP、DMSOまたはこれら２種類の溶媒の混合液中にあらか
じめ溶解する。HOBT及びDIC（各試薬５当量ずつ）を溶解した修飾試薬に加え、
得られた溶液を遊離アミノ-ペプチド-樹脂１当量に加える。一晩放置して結合反
応を進行させ、その後洗浄する。少量のペプチド-樹脂にニンヒドリンテストを
行い、結合反応が完了していないことを示す場合は、HOBtのかわりに1-ヒドロキ
シ-7-アザベンゾトリアゾール（HOAt）を用いて結合反応を繰り返す。

【０１６９】 方法B 活性化前の形態で得られた修飾試薬の結合 修飾試薬（５当量）をNMP、DMSOまたはこれら２種類の溶媒の混合液中にあら
かじめ溶解し、１当量のペプチド-樹脂に加える。ジイソプロピルエチルアミン
（DIEA、６当量）を活性化修飾試薬とペプチド-樹脂の懸濁液に加える。一晩放
置して結合反応を進行させ、その後洗浄する。少量のペプチド-樹脂にニンヒド
リンテストを行い、結合反応が完了していないことを示す場合は、結合反応を繰
り返す。

【０１７０】 二度目の結合（必要である場合）後、N-末端修飾されたペプチド-樹脂を減圧
乾燥させ、上述のように側鎖保護基を除去して樹脂から解離する。分析用逆相HP
LCを用いて得られた粗ペプチドの中に主生成物があることを確認し、ミリポアSe
p-Pakカートリッジまたは分取逆相HPLCを用いて精製する。質量分光法または高
磁場核磁気共鳴分光法を用いて生成物の中に所望の化合物があることを確認する
。

【０１７１】 実施例２ bアミロイドペプチド誘導体の生体内分布 方法 図１に結果を記載の実施例１では、ケタミン／キシラジンで麻酔したオスSD（
Sprague-Dawley）系ラットに³H-PPI-588/¹⁴Cスクロースを１０分間動脈内注入し
た。この薬物カクテルは、外頸動脈内にカニューレを通して注入（100μL/時間
）したので、注入液は血液に取り込まれてウィリス動脈輪／脳に直接（PTAを閉
塞した左内頸動脈を経由して）送達された。１０分間のIA注入を停止してから３
０分後、総頸動脈を結紮して外頸動脈に通したカニューレから食塩水1mlを手動
で注入し、脳の左側の血液を排出した。（脈絡叢を除去した）左前脳を潅流して
キャピラリデピクション（capillary depiction; Triguero et al. 1990に記載
）し、血管が空になった脳上清を生じさせた（アルカリホスファターゼで測定し
て判断）。血液脳関門を通過した親PPI-558（nM）の濃度を、CAN抽出／HPLC分析
で測定した。

【０１７２】 図２に結果を記載の実施例２では、ケタミン／キシラジンで麻酔したオスSD（
Sprague-Dawley）系ラットに、シクラスポリンA（50mg/kg）を静脈内に大量投与
してから３０分後に³H-PPI-558（約3mg/kg）を１分間静脈内投入した。PPPI-558
の投与から１時間後、外頸動脈を結紮して総頸動脈に通したカニューレから食塩
水1mlを手動で注入し、脳の左側の血液を排出した。（脈絡叢を除去した）同側
の左前脳を潅流して毛細管を枯渇（capillary depletion; Triguero et al. 199
0に記載）させ、血管が空になった脳上清を生じさせた（アルカリホスファター
ゼを測定して判断）。血液脳関門を通過した親PPI-558（nM）の濃度は、LC/MS/M
S及び／またはCAN抽出／HPLC分析で測定した。

【０１７３】 図３に結果を記載の実施例３では、図２に記載の動物から、³H-PPI-558を投与
してから１、２０、３０、及び６０分後に血漿試料を採取した。PPI-558の親レ
ベルはACN抽出／HPLC分析で測定した。

【０１７４】 表IIIに結果を記載の実施例４では、図２に記載の動物における各種器官／組
織について、³H-PPI-558レベルを調べた。器官の代表的な試料（ほぼ100mg）に
ついて、放射能量をシンチレーションカウンターで測定した。

【０１７５】 結果 P-糖たんぱくがb-アミロイドペプチド誘導体PPI-558の脳への取り込みに関与
していることが最初に示唆されたのは、PPI-558を内頸動脈を通じて脳に直接投
与した場合に脳内レベルが100nMを超えることがあったが、PPI-558を静脈内投与
（IV)、皮下投与（SC)、または筋肉内投与（IM）したときには脳内レベルが非常
に低かった（＜5nM）ことが観察された時だった。このデータを検討した結果、
非常に高いPPI-558値（約250nM当量）はIA投与後の毛細管血管に限定されている
ことが認められたが、IV、SCまたはIM後ではPPI-558値は非常に低いことが認め
られた。この結果は、PPI-558が排出システム（P-糖たんぱく）を飽和させ、PPI
-558を脳実質にとどめている可能性があることを示唆した。

【０１７６】 次に、血液脳関門にあるP-糖たんぱく排出ポンプをシクロスポリンA（P-糖た
んぱく阻害物質）で阻害する効果を、b-アミロイドペプチド誘導体PPI-558及びP
PI-1019を用いた実験で調べた。実験の一般手順はHendrikse et al(1998) Br. J
. Pharmacol. 124:1413-1418で使用されたものである。

【０１７７】 図２に記載のデータは、脳内のPPI-558レベルはシクロスポリンAが存在する場
合、１０倍上昇したことを示す。図４に記載のデータは、脳内のPPI-1019レベル
はシクロスポリンAが存在する場合、５倍上昇したことを示す。表IIは、各種b-
アミロイドペプチド誘導体がP-糖たんぱく阻害剤の存在下において脳に輸送され
る能力、及びb-アミロイド凝集を阻害する能力について分析した結果を示す。

【０１７８】 血漿レベル（図３及び５）も上昇し、観察された脳内の高レベルに寄与すると
考えられる。PPI-558の生体内分布データ（表III）は、シクロスポリンAが存在
する場合、小腸に高レベルに認められたことを示す。この結果は、本発明のb-ア
ミロイドペプチド誘導体にP-糖たんぱくに親和性のある他の薬理物質を加えて同
時に経口投与すれば、生物学的利用能が上昇することを示唆する。さらに、シク
ロスポリンAの存在下において肝臓でPPI-1019レベルの減少が認められており（
図６）、これは、同時投与された薬物の肝蓄積をP-糖たんぱく阻害剤が下方変調
し、ひいてはこの薬物のために生じる肝毒を下方変調する能力を示す。また、b-
アミロイドペプチド誘導体がP-糖たんぱく阻害剤（例えばシクロスポリンA）と
同時投与された場合、肝臓酵素のレベルが減少することも観察された。

【０１７９】

【表２】

【０１８０】

【表３】

【０１８１】 等価物 当業者であれば、ごく通常の実験を用いるのみで、ここに説明した本発明の特
定の実施例の等価物を数多く認識し、又は確認できることであろう。このような
等価物は、上述の請求の範囲の包含するところである。

【配列表】

【図面の簡単な説明】

【図１】 動脈内投与したラットの脳実質及び脳毛細血管におけるPPI-558
値を表したグラフである。

【図２】 ラットの脳におけるシクロスポリンAのPPI-558値に与える作用を
表したグラフである。

【図３】 ラットにおけるシクロスポリンAの血漿PPI-558値に与える作用を
表したグラフである。

【図４】 ラットの脳におけるシクロスポリンAのPPI-1019値に与える作用
を表したグラフである。

【図５】 ラットにおけるシクロスポリンAの血漿PPI-1019値に与える作用
を表したグラフである。

【図６】 シクロスポリンAの有無による三重水素化PPI-1019の生体内分布
を表したグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ジフター マルコルム エル アメリカ合衆国 マサチューセッツ州 01773 リンコルン ベイカー ブリッジ ロード 46 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA17 BA01 BA09 BA17 BA25 BA34 BA44 MA02 MA52 MA66 ZA02 ZA15 ZA16 ZC75

Claims (65)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 被験体における薬物の生物学的利用能を高めるのに充分な量の
   疎水性ペプチドを被験体に投与するステップを含む、被験体における薬物の生物
   学的利用能を高める方法。
2. 【請求項２】 前記疎水性ペプチドがβ-アミロイドペプチド誘導体である、
   請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 前記β-アミロイドペプチド誘導体が、PPI-558、PPI-657、PPI
   -1019、PPI-578、及びPPI-655からなる群より選択される、請求項２に記載の方
   法。
4. 【請求項４】 前記β-アミロイドペプチド誘導体がPPI-1019である、請求項
   ３に記載の方法。
5. 【請求項５】 前記薬物及び疎水性ペプチドが被験体に同時に投与される、請
   求項１に記載の方法。
6. 【請求項６】 前記薬物及び疎水性ペプチドが被験体に異なる時点で投与され
   る、請求項１に記載の方法。
7. 【請求項７】 被験体にP-糖たんぱく阻害剤を投与するステップをさらに含む
   、請求項１に記載の方法。
8. 【請求項８】 前記P-糖たんぱく阻害剤が、抗不整脈剤、抗生物質、抗カビ剤
   、カルシウムチャンネル遮断剤、癌化学療法薬、ホルモン、抗寄生生物剤、局所
   麻酔薬、フェノチアジン、及び三環性抗うつ剤からなる群より選択される、請求
   項７に記載の方法。
9. 【請求項９】 被験体にチトクロームP450阻害剤を投与するステップをさらに
   含む、請求項１に記載の方法。
10. 【請求項１０】 薬物の生物学的利用能が、被験体の脳内で高められる、請求
    項１に記載の方法。
11. 【請求項１１】 前記被験体がＣＮＳ障害の患者である、請求項１０に記載の
    方法。
12. 【請求項１２】 前記ＣＮＳ障害が神経変性障害である、請求項１１に記載の
    方法。
13. 【請求項１３】 前記ＣＮＳ障害がアルツハイマー病である、請求項１１に記
    載の方法。
14. 【請求項１４】 前記薬物が、天然β-アミロイドペプチドの凝集を阻害する
    、請求項１に記載の方法。
15. 【請求項１５】 薬物の経口生物学的利用能が被験体において高められる、請
    求項１に記載の方法。
16. 【請求項１６】 前記β-アミロイドペプチド誘導体が被験体に静脈内投与さ
    れる、請求項１に記載の方法。
17. 【請求項１７】 前記β-アミロイドペプチド誘導体が被験体に筋肉内投与さ
    れる、請求項１に記載の方法。
18. 【請求項１８】 前記β-アミロイドペプチド誘導体が被験体に皮下投与され
    る、請求項１に記載の方法。
19. 【請求項１９】 前記被験体がヒトである、請求項１に記載の方法。
20. 【請求項２０】 被験体の脳における薬物の生物学的利用能を高めるのに充分
    な量の疎水性ペプチドを被験体に投与するステップを含む、アルツハイマー病に
    罹患した被験体の脳における薬物の生物学的利用能を高める方法。
21. 【請求項２１】 前記疎水性ペプチドがβ-アミロイドペプチド誘導体である
    、請求項２０に記載の方法。
22. 【請求項２２】 前記β-アミロイドペプチド誘導体が、PPI-558、PPI-657、P
    PI-1019、PPI-578、及びPPI-655からなる群より選択される、請求項２１に記載
    の方法。
23. 【請求項２３】 前記β-アミロイドペプチド誘導体がPPI-1019である、請求
    項２２に記載の方法。
24. 【請求項２４】 被験体にβ-アミロイドペプチド誘導体及びP-糖たんぱく阻
    害剤を投与することで、被験体の脳での前記β-アミロイドペプチド誘導体の生
    物学的利用能を高めるステップを含む、被験体の脳でのβ-アミロイドペプチド
    誘導体の生物学的利用能を高める方法。
25. 【請求項２５】 前記β-アミロイドペプチド誘導体が、PPI-558、PPI-657、P
    PI-1019、PPI-578、又はPPI-655からなる群より選択される、請求項２４に記載
    の方法。
26. 【請求項２６】 前記β-アミロイドペプチド誘導体がPPI-1019である、請求
    項２５に記載の方法。
27. 【請求項２７】 前記P-糖たんぱく阻害剤がヴァルスポダールである、請求項
    ２４に記載の方法。
28. 【請求項２８】 前記P-糖たんぱく阻害剤がシクロスポリンＡである、請求項
    ２４に記載の方法。
29. 【請求項２９】 前記P-糖たんぱく阻害剤が、抗不整脈剤、抗生物質、抗カビ
    剤、カルシウムチャンネル遮断剤、癌化学療法薬、ホルモン、抗寄生生物剤、局
    所麻酔薬、フェノチアジン、及び三環性抗うつ剤からなる群より選択される、請
    求項２４に記載の方法。
30. 【請求項３０】 被験体にチトクロームP450阻害剤を投与するステップをさら
    に含む、請求項２４に記載の方法。
31. 【請求項３１】 前記β-アミロイドペプチド誘導体及びP-糖たんぱく阻害剤
    が同時に投与される、請求項２４に記載の方法。
32. 【請求項３２】 前記β-アミロイドペプチド誘導体及びP-糖たんぱく阻害剤
    が異なる時点で投与される、請求項２４に記載の方法。
33. 【請求項３３】 被験体にβ-アミロイドペプチド誘導体及びチトクロームP45
    0阻害剤を投与することで、被験体の脳での前記β-アミロイドペプチド誘導体の
    生物学的利用能を高めるステップを含む、被験体の脳でのβ-アミロイドペプチ
    ド誘導体の生物学的利用能を高める方法。
34. 【請求項３４】 前記β-アミロイドペプチド誘導体が、PPI-558、PPI-657、P
    PI-1019、PPI-578、又はPPI-655からなる群より選択される、請求項３３に記載
    の方法。
35. 【請求項３５】 前記β-アミロイドペプチド誘導体がPPI-1019である、請求
    項３４に記載の方法。
36. 【請求項３６】 被験体にP-糖たんぱく阻害剤を投与するステップをさらに含
    む、請求項３３に記載の方法。
37. 【請求項３７】 前記P-糖たんぱく阻害剤がヴァルスポダールである、請求項
    ３６に記載の方法。
38. 【請求項３８】 前記P-糖たんぱく阻害剤がシクロスポリンＡである、請求項
    ３６に記載の方法。
39. 【請求項３９】 前記P-糖たんぱく阻害剤が、抗不整脈剤、抗生物質、抗カビ
    剤、カルシウムチャンネル遮断剤、癌化学療法薬、ホルモン、抗寄生生物剤、局
    所麻酔薬、フェノチアジン、及び三環性抗うつ剤からなる群より選択される、請
    求項３６に記載の方法。
40. 【請求項４０】 前記β-アミロイドペプチド誘導体及びチトクロームP450阻
    害剤が同時に投与される、請求項３３に記載の方法。
41. 【請求項４１】 前記β-アミロイドペプチド誘導体及びチトクロームP450阻
    害剤が異なる時点で投与される、請求項３３に記載の方法。
42. 【請求項４２】 β-アミロイドペプチド誘導体及び薬物を含む医薬組成物。
43. 【請求項４３】 P-糖たんぱく阻害剤をさらに含む、請求項４２に記載の医薬
    組成物。
44. 【請求項４４】 チトクロームP450阻害剤をさらに含む、請求項４２に記載の
    医薬組成物。
45. 【請求項４５】 薬学的に許容可能な担体をさらに含む、請求項４２に記載の
    医薬組成物。
46. 【請求項４６】 前記薬学的に許容可能な担体が脂質をベースにした担体であ
    る、請求項４２に記載の医薬組成物。
47. 【請求項４７】 β-アミロイドペプチド誘導体及びP-糖たんぱく阻害剤を含
    む医薬組成物。
48. 【請求項４８】 β-アミロイドペプチド誘導体及びチトクロームP450阻害剤
    を含む医薬組成物。
49. 【請求項４９】 β-アミロイドペプチド誘導体と、被験体における薬物の生
    物学的利用能を高めるために被験体に投与する際の指示とを含むキット。
50. 【請求項５０】 薬物をさらに含む、請求項４９に記載のキット。
51. 【請求項５１】 P-糖たんぱく阻害剤をさらに含む、請求項４９に記載のキッ
    ト。
52. 【請求項５２】 チトクロームP450阻害剤をさらに含む、請求項４９に記載の
    キット。
53. 【請求項５３】 被験体の肝損傷を処置又は予防するのに有効な量のP-糖たん
    ぱく阻害剤を被験体に投与することで、肝損傷の処置又は予防を、これを必要と
    する被験体において行うステップを含む、肝損傷の処置又は予防を、これを必要
    とする被験体において行う方法。
54. 【請求項５４】 前記P-糖たんぱく阻害剤が、抗不整脈剤、抗生物質、抗カビ
    剤、カルシウムチャンネル遮断剤、癌化学療法薬、ホルモン、抗寄生生物剤、局
    所麻酔薬、フェノチアジン、及び三環性抗うつ剤からなる群より選択される、請
    求項５３に記載の方法。
55. 【請求項５５】 チトクロームP450阻害剤を被験体に投与するステップをさら
    に含む、請求項５３に記載の方法。
56. 【請求項５６】 前記肝損傷が、肝線維症、肝硬変、長期間のエタノール摂取
    を原因とする肝損傷、薬物を原因とする肝損傷、四塩化炭素への暴露を原因とす
    る肝損傷、からなる群より選択される、請求項５３に記載の方法。
57. 【請求項５７】 肝損傷の処置又は予防を必要とする被験体を選別するステッ
    プと、 被験体の肝損傷を処置又は予防するのに有効な量のP-糖たんぱく阻害剤を被験
    体に投与することで、肝損傷の処置又は予防を、これを必要とする被験体におい
    て行うステップと、 を含む、肝損傷の処置又は予防を、これを必要とする被験体において行う方法。
58. 【請求項５８】 肝臓酵素のレベルの変調を必要とする被験体を選別するステ
    ップと、 被験体の肝臓酵素のレベルを変調するのに有効な量のP-糖たんぱく阻害剤を被
    験体に投与するステップと、 を含む、被験体の肝臓酵素のレベルを変調する方法。
59. 【請求項５９】 被験体の肝臓酵素のレベルを変調するのに有効な量のP-糖た
    んぱく阻害剤を被験体に投与するステップを含む、被験体の肝臓酵素のレベルを
    変調する方法。
60. 【請求項６０】 被験体の肝臓酵素のレベルを減少させる、請求項５９に記載
    の方法。
61. 【請求項６１】 前記肝臓酵素がアラニンアミノトランスフェラーゼである、
    請求項５９に記載の方法。
62. 【請求項６２】 前記肝臓酵素がアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼで
    ある、請求項５９に記載の方法。
63. 【請求項６３】 前記肝臓酵素がγ-グルタミルトランスフェラーゼである、
    請求項５９に記載の方法。
64. 【請求項６４】 P-糖たんぱく阻害剤及び薬物を含む医薬組成物であって、前
    記薬物が、被験体における目的の状態を処置するのに有効な量、存在し、前記P-
    糖たんぱく阻害剤が、被験体における肝損傷を予防するのに有効な量、存在する
    、医薬組成物。
65. 【請求項６５】 P-糖たんぱく阻害剤と、薬物と、被験体における目的の状態
    を処置し、かつ、被験体における肝損傷を予防するのに有効な量を被験体に投与
    する際の指示と、を含む、キット。