JP5134366B2

JP5134366B2 - レニン阻害剤のバイオアベイラビリティーの改善法

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Publication number: JP5134366B2
Application number: JP2007524264A
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Inventors: ジャン・ピ・カメニスク; ゲルハルト・グロス; イザベル・オッティンガー; ダニエル・ヴァスムート
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Publication date: 2013-01-30
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Description

経口経路は、しばしば薬剤投与のための最も簡便な経路であるが、不運なことに、多くの治療剤は、その低いバイオアベイラビリティーのために経口で活性ではない。

多くの治療剤のバイオアベイラビリティーは、いわゆる“排出ポンプ”タンパク質の作用により減少され得て、該タンパク質は細胞から外来物質を能動的に排出し、例えば、多剤耐性作用を発生させる。これらの薬剤排出タンパク質は、主にＭＤＲ(多剤耐性タンパク質)およびＭＲＰ(多剤耐性関連タンパク質)タイプのトランスポーターを含む。最も研究されている排出タンパク質のいくつかには、Ｐ−糖タンパク質(ＰｇｐまたはＭＤＲ１)およびＭＲＰ２が含まれる。

膜に位置する排出タンパク質は、繰り返しの化学療法後に多くの患者で起こる後天性多剤耐性症候群に関与する因子として既知であり、最近になってようやく、例えば、ＭＤＲ１がまた小腸、結腸、肝臓および血液脳関門中の内皮細胞のような正常組織でも見られることが理解された。胃腸(ＧＩ)管、とりわけ、小腸および結腸におけるこのような排出タンパク質の存在は、多くの天然産物薬剤(抗癌剤ビンブラスチンおよびドキソルビシンを含む)の低いバイオアベイラビリティーに関係しているかもしれない。例えば、経口投与された多くの化学療法剤は、低いバイオアベイラビリティーのためおよびＧＩ組織に入ることが不可能なために抗腫瘍活性を示すことができない。さらに、肝細胞に存在する排出タンパク質は、胆汁を介した除去のために、さらに治療剤のバイオアベイラビリティーを低下させ得る(Faber et al., Adv. Drug Del. Rev., 55, 107-124, 2003参照)。

経口投与した治療剤は、標的組織に到達する前に、数カ所の関門を超えなければならない。超えなければならない最初の大きな障害は、腸管上皮である。親油性化合物は、頂端部原形質膜を超えて容易に拡散できるが、その後の側底膜から門脈血までの通過は、決して確実ではない。頂端部膜に位置する、ＡＴＰ結合カセット(ＡＢＣ)ファミリーの種々の薬剤トランスポーター、例えば、ＭＤＲ１、ＭＲＰ１およびＭＲＰ２のようなＡＢＣトランスポーターを含む排出ポンプタンパク質は、化合物を、細胞内から腸管腔に戻す働きをし、血中へのその吸収を防止するとこによりその経口バイオアベイラビリティーを制限し得る。直面する第二の大きなハードルは肝臓であり、その場所で薬剤は受動的に、または、飽和可能な輸送工程により、門脈血から肝細胞原形質(類洞)膜および胆汁(小管)膜を超えて胆汁まで輸送される。小管膜に位置する、これもまたＡＢＣファミリーの種々の薬剤トランスポーター、例えば、ＭＤＲ１、乳癌耐性タンパク質(ＢＣＲＰ)およびＭＲＰ２のようなＡＢＣトランスポーターを含む排出ポンプタンパク質は、薬剤化合物を肝細胞の中から胆汁へ移動させ、その経口バイオアベイラビリティーを胆汁による排出を促進することにより制限し得る。例えば、ＭＤＲ１は、ほとんどのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を由章し、それらの経口バイオアベイラビリティーおよびリンパ球、脳、精巣および胎児への浸透を減少させることが証明されており、恐らく、これらの薬剤の治療的効果に対する大きな制限作用をもたらす。

故に、バイオアベイラビリティーを改善するための一つの試みは、排出タンパク質阻害剤、すなわち、排出タンパク質の機能を阻害する化合物と、薬剤物質の共投与であり得る。換言すると、排出タンパク質阻害剤を、またその特異的排出系の基質である治療剤と共投与したとき、治療剤の標的部位での経口バイオアベイラビリティーおよび／または薬理学的活性濃度は、細胞内から腸管腔に戻る排出機構の阻害によりおよび／または胆汁への分泌の阻害により増強され得る。

しかしながら、排出タンパク質は低基質特異性を示し、多種の分子を輸送する。この特異性は正確には理解されておらず、薬剤物質の分子構造から、その特定の薬剤が、あるトランスポータータンパク質の基質であるか否かを予測する方法はない。故に、特定の薬剤または化合物が上記の排出ポンプ輸送作用に付されるかどうかの予測は不可能である。また、特定の薬剤が低経口バイオアベイラビリティーを有するとき、その低バイオアベイラビリティーが、全てまたは一部でも、上記の排出タンパク質によるものであるか予測できず、低バイオアベイラビリティーが排出タンパク質阻害剤の共投与により増加できるかどうかも予測できない(Chan et al. Eur. J. Pharmaceut. Sci., 21, 25-51, 2004参照)。

驚くべきことに、多くのレニン阻害剤、例えば、米国特許５,５５９,１１１、６,１９７,９５９および６,３７６,６７２(これらの内容全体を引用により本明細書に包含する)は、顕著な排出系の基質であり、ＡＢＣファミリーのメンバー、特にＭＤＲ１およびＭＲＰ２により能動的に輸送されることが判明している。故に、これらのレニン阻害剤のバイオアベイラビリティーは、関連する排出機構の阻害により、特に、ＭＤＲ１および／またはＭＲＰ２による薬剤輸送の阻害により、改善され得る。

図１は、高レベルのＭＤＲ１を発現する膜小胞におけるＡＴＰａｓｅ活性に対するレニン阻害剤ＰＰ１００の効果を示す。

図２は、頂端部(ＡＰ)から側底(ＢＬ)およびＢＬ−から−ＡＰ方向でＣａｃｏ−２細胞単層を通過するレニン阻害剤ＰＰ１００の二方向輸送を示す。

図３は、Ｃａｃｏ−２細胞単層を通過するレニン阻害剤ＰＰ１００の透過性に対するＭＤＲ１阻害剤ＰＳＣ８３３の効果を示す。

図４は、一定静脈内輸液中のラットにおける、原形質中のレニン阻害剤ＰＰ１００の濃度および胆汁クリアランスに対するＭＤＲ１阻害剤ＰＳＣ８３３の影響を示す。

図５は、レニン阻害剤ＰＰ１００を、ＰＳＣ８３３の非存在下および存在下１回経口投与後のラットの原形質における用量標準化曲線下面積(ＡＵＣ)値を示す。

本発明が適用されるレニン阻害剤は、インビボでレニン阻害性活性を有し、故に、例えば、高血圧、鬱血性心不全、心肥大、心線維症、梗塞後心筋症、糖尿病に起因する合併症、例えば腎症、脈管障害および神経障害、冠血管の疾患、血管形成術後の再狭窄、上昇した眼内圧、緑内障、異常血管増殖、高アルドステロン症、不安状態および認知障害のための治療剤として、医薬用途を有する、全てのこのようなものである。特に、本発明は、米国特許５,５５９,１１１に記載の通りのδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド誘導体に関する。

従って、本発明は、レニン阻害剤のバイオアベイラビリティー、好ましくは、経口バイオアベイラビリティーの改善法であって、このような処置を必要とする哺乳動物、とりわけヒトに、レニン阻害剤と排出タンパク質阻害剤の組合せ剤を共投与することを含む、方法を提供する。排出タンパク質阻害剤は、レニン阻害剤のバイオアベイラビリティーが、排出タンパク質阻害剤の非存在下のバイオアベイラビリティーと比較して改善される量で存在する(例えばヒトに経口投与したとき１０％)。排出タンパク質阻害剤およびレニン阻害剤は、好ましくは、組合せ剤が所望の治療効果、例えば、抗高血圧効果を有する量で各々共投与する。

特に、本発明は、δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸誘導体のバイオアベイラビリティーの改善法であって、このような処置を必要とする哺乳動物、とりわけヒトに、δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩、および排出タンパク質阻害剤を含む組合せ剤を共投与することを含む、方法を提供する。

レニン阻害剤、特に、δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸誘導体、および排出タンパク質阻害剤の組合せ剤の“共投与”なる用語は、この二成分を、医薬組成物として一緒にまたは同じ、単位投与形態の一部として投与できることを意味する。共投与はまた、レニン阻害剤、特に、δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸誘導体、および排出タンパク質阻害剤を別々にであるが、同じ治療レジメンの一部として投与することを含む。この二成分は、別々に投与するとき、必ずしも本質的に同時に投与する必要はないが、そのように望むのであればそうできる。故に、共投与は、例えば、レニン阻害剤、特に、δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸誘導体と、それに加えて排出タンパク質阻害剤を別々の投与形態(複数もある)であるが、同時に投与することを含む。共投与はまた、異なる時間に、かつ任意の順番での、別々の投与も含む。

本発明のレニン阻害剤、特に、δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸誘導体は、その薬学的に許容される塩の形、それらの無水形または水和物もしくは溶媒和物で用い得る。全てのこのような形態は、本発明の範囲内である。

本明細書で使用する用語“排出タンパク質阻害剤”は、何らかのＡＢＣトランスポーターの作用を阻害する化合物、医薬または賦形剤化合物、例えばBakos et al. Mol Pharmacol., 57, 760-768(2002)およびMaarten et al. AIDS, 16, 2295-2301(2002)に記載のものを意味する。

加えて、レニン阻害剤のバイオアベイラビリティーを高める排出タンパク質阻害剤は、種々の機構の１個以上により機能できることは特記し得る。すなわち、当業者には既知の通り、それは競合的または非競合的阻害剤であってよく、またはそれは混合された機構により作用し得る。このような阻害剤が、ある種のレニン阻害剤の排出に影響し得るかどうかは、とりわけ、レニン阻害剤および排出タンパク質阻害剤の相対的親和性；レニン阻害剤および排出タンパク質阻害剤の相対的水溶性(これが、この二剤が競合するとき、インビボで排出ポンプでの濃度に影響するため)；排出タンパク質阻害剤の絶対的水溶性(該薬剤、排出を効率的に阻害するために、インビボで排出ポンプで十分な濃度を達しなければならないため)；および排出タンパク質阻害剤の用量に依存する。本発明の目的のために、排出タンパク質阻害剤は、レニン阻害剤を経口でまたは何らかの他の経路で投与したときに、レニン阻害剤の全身暴露を改善し、そして腸上皮細胞の１個以上の薬剤排出タンパク質／または活性の、または肝細胞におけるそれらの基質および／または阻害剤である、全ての化合物である。

上記の通り、本発明はレニン阻害剤、特に、δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸誘導体のバイオアベイラビリティーの改善法であって、レニン阻害剤と排出タンパク質阻害剤の組合せ剤を共投与することを含む、方法を提供する。

好ましくは、本発明の排出タンパク質阻害剤はＭＤＲ１阻害剤、例えば、ＰＳＣ８３３である。

好ましくは、式

〔式中、Ｒ_１はＣ_１−４アルコキシ−Ｃ_１−４アルコキシまたはＣ_１−４アルコキシ−Ｃ_１−４アルキルであり；Ｒ_２はＣ_１−４アルキルまたはＣ_１−４アルコキシであり；そしてＲ_３およびＲ_４は独立して分枝Ｃ_１−４アルキルである。〕
を有する本発明のδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸誘導体、またはその薬学的に許容される塩をＭＤＲ１阻害剤、例えば、ＰＳＣ８３３と共投与する。

より好ましくは、Ｒ_１が３−メトキシプロポキシであり；Ｒ_２がメトキシであり；そしてＲ_３およびＲ_４がイソプロピルである、式(Ｉ)を有する本発明のδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸誘導体；またはその薬学的に許容される塩を、ＭＤＲ１阻害剤、例えば、ＰＳＣ８３３と共投与する。

最も好ましくは、(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸(２−カルバモイル−２−メチル−プロピル)−アミドヘミフマレート(別名ＳＰＰ１００)である本発明のδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸誘導体をＭＤＲ１阻害剤、例えば、ＰＳＣ８３３と共投与する。

上記の通り、レニン阻害剤、特に、δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸誘導体、および排出タンパク質阻害剤を医薬組成物として共投与できる。これらの成分を、一緒に、任意の慣用の投与形で、通常薬学的に許容される担体または希釈剤と共に投与し得る。

経口投与のために、レニン阻害剤、特に、δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸誘導体、および排出タンパク質阻害剤を含む医薬組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、ピル、カプセル、粉末、マイクロエマルジョン、単位用量小袋などの形を取り得る。好ましいのは、活性成分を、ａ)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ)滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまたｃ)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；望むならばｄ)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物；および／またはｅ)吸収剤(absorbant)、着色剤、香味剤および甘味剤と共に含む、錠剤およびゼラチンカプセルである。注射可能組成物は、好ましくは水性等張性溶液または懸濁液であり、坐薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造する。

該組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値ある物質も含み得る。該組成物は、各々慣用の混合、造粒またはコーティング法に従い製造し、約０.１−７５％、好ましくは約１−５０％の活性成分を含む。

より具体的に、本発明は、治療的有効量のレニン阻害剤、好ましくは、δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸誘導体を、排出タンパク質阻害剤と組み合わせて含む医薬組成物を提供し、該排出タンパク質阻害剤は、投与後にレニン阻害剤のバイオアベイラビリティーが少なくとも５％改善される量で存在する。

好ましくは、本発明の医薬組成物は、ＭＤＲ１阻害剤、例えば、ＰＳＣ８３３を含む。

好ましくは、本発明の医薬組成物は、式

〔式中、Ｒ_１はＣ_１−４アルコキシ−Ｃ_１−４アルコキシまたはＣ_１−４アルコキシ−Ｃ_１−４アルキルであり；Ｒ_２はＣ_１−４アルキルまたはＣ_１−４アルコキシであり；そしてＲ_３およびＲ_４は独立して分枝Ｃ_１−４アルキルである。〕
のδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸誘導体；またはその薬学的に許容される塩を；ＭＤＲ１阻害剤、例えば、ＰＳＣ８３３と組み合わせて含む。

より好ましくは、本発明の医薬組成物は、Ｒ_１が３−メトキシプロポキシであり；Ｒ_２がメトキシであり；そしてＲ_３およびＲ_４がイソプロピルである式(Ｉ)のδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸誘導体；またはその薬学的に許容される塩；をＭＤＲ１阻害剤、例えば、ＰＳＣ８３３と組み合わせて含む。

最も好ましくは、本発明の医薬組成物は、(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸(２−カルバモイル−２−メチル−プロピル)−アミドヘミフマレートをＭＤＲ１阻害剤、例えば、ＰＳＣ８３３と組み合わせて含む。

好ましくは、レニン阻害剤、特に、δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸誘導体、例えば、ＳＰＰ１００、またはその薬学的に許容される塩のバイオアベイラビリティーは、少なくとも５％改善される。

薬剤のバイオアベイラビリティーは、ＡＵＣの測定により当分野で既知の通り評価でき、ここで、ＡＵＣは、薬剤の血清または血漿含量を縦座標(Ｙ軸)に沿って、横座標(Ｘ軸)に沿った時間に対してプロットした曲線下面積(ＡＵＣ)である。一般的に、ＡＵＣの値は試験集団中の全対象から取った値の数を代表し、故に、全試験集団を平均した平均値である。

レニン阻害剤および排出タンパク質阻害剤の共投与はまた、排出タンパク質阻害剤非存在下のレニン阻害剤の投与に対してＣ_ｍａｘを増加させることができ、これは、本発明のさらなる局面として提供される。Ｃ_ｍａｘはまた試験対象の血清または血漿中の最大薬剤濃度の略語として当分野では十分理解されている。

本発明は、別々に共投与してよい化合物の組合せ剤での処置に関する局面を有するため、本発明はまたキットの形の医薬組成物にも関する。本キットは２種の別々の医薬組成物医薬組成物：(１)レニン阻害剤、特に、δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸誘導体と、薬学的に許容される担体または希釈剤を含む組成物；および(２)排出タンパク質阻害剤と薬学的に許容される担体または希釈剤を含む組成物を含む。(１)および(２)の量は、別々に共投与したとき、レニン阻害剤、特に、δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸誘導体のバイオアベイラビリティーが少なくとも５％改善するものである。本キットは、分割されたビンまたは分割されたホイルの小袋のような別々の組成物を含むための容器を含み、ここで、各区画は(１)または(２)を含む複数の投与形(例えば、錠剤)を含む。あるいは、活性成分含有投与形を分けるよりもむしろ、本キットは別々の区画を含み、その各々が全投与形を含み、それがまた別々の投与形を含み得る。このタイプのキットの例はブリスターパックであり、ここで、各個々のブリスターが２個(またはそれ以上の)錠剤を含み、その１個(またはそれ以上の)の錠剤が医薬組成物(１)を含み、もう１個(またはそれ以上)の錠剤が医薬組成物(２)を含む。典型的に、本キットは別々の成分の投与のための指示書を含む。本キット形は、別々の組成物を、好ましくは異なる投与形態(例えば、経口および非経腸)で投与するとき、異なる投与間隔で投与するとき、または担当が組合せ剤の個々の成分のタイトレーションを望むとき、特に有利である。

本発明の場合、キットは、故に：
(１)第一の投与形態にレニン阻害剤、特に、δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸誘導体、例えば、ＳＰＰ１００、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、治療的有効量の組成物；
(２)第二の投与形態に、投与後に、レニン阻害剤、特に、δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸誘導体、例えば、ＳＰＰ１００、またはその薬学的に許容される塩のバイオアベイラビリティーを少なくとも５％改善させる量の排出タンパク質阻害剤よび薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、組成物；および
(３)該第一投与形態および第二投与形態を含む、容器
を含む。

最終的に、本発明は、レニン阻害剤、好ましくは、δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸誘導体、例えば、ＳＰＰ１００、またはその薬学的に許容される塩のバイオアベイラビリティー、好ましくは経口バイオアベイラビリティーの改善用医薬の製造のための、排出タンパク質阻害剤、特に、ＭＤＲ１阻害剤、例えば、ＰＳＣ８３３の使用に関する。

薬剤物質の薬剤排出に関与する排出タンパク質(複数もある)は同定でき、対応する動的パラメーター、すなわち、ミカエリスメンテン定数および最大薬剤輸送(Ｋ_ｍおよびＪ_ｍａｘ)を、当分野で既知の方法を使用した、例えば、高レベルの選択したＡＢＣトランスポーターを発現するＳｆ９(Spodoptera frugiperda)膜小胞を使用したＡＴＰａｓｅアッセイにより決定できる。このアッセイにおいて、ＡＢＣトランスポーターは、ＡＴＰ加水分解をエネルギー源として使用して、基質を細胞外に出す。ＡＴＰ加水分解は無機リン酸(Ｐｉ)を産生し、これは単純な比色反応により検出できる。トランスポーターにより遊離されたＰｉの量は、トランスポーターの活性に比例する。ＡＢＣトランスポーターを含む膜調製物はベースラインＡＴＰａｓｅ活性を示し、これはトランスポーター毎に異なる。輸送された基質はこのベースラインＡＴＰａｓｅ活性を増加させ、一方阻害剤はベースラインＡＴＰａｓｅ活性および／または刺激剤の存在下で測定したＡＴＰａｓｅ活性を阻害する。活性化および阻害試験の両方を行い得る。実施例１(図１)において説明する通り、ＳＰＰ１００は高レベルのＭＤＲ１を発現する膜小胞内のＡＴＰａｓｅ活性を、約３μMのＫ_ｍ値で阻害し、ＳＰＰ１００輸送に関連する排出系は恐らくＭＤＲ１であることを示唆する。

あるいは、薬剤物質のインビトロでのトランスポーター親和性を決定でき、例えば、Camenisch et al., Pharm. Act. Helv. 71, 309-327(1996)に記載の、または実施例において説明する通りのＣａｃｏ−２細胞アッセイに近似する。トランスポータータンパク質の同定および関与する排出系を阻害する化合物の効果を、同様にＣａｃｏ−２細胞アッセイで決定できる。例えば、ＳＰＰ１００は、低から中程度の浸透性の化合物(内因性透過性＜８０％)として同定され、加えて、顕著な排出系の基質である(図２)。しかしながら、ＭＤＲ１阻害剤ＰＳＣ８３３存在下で、ＳＰＰ１００の透過性は有意に増加し、すなわち、ＰＳＣ８３３はＳＰＰ１００の排出を約０.１μMのＩＣ_５０値で阻害する(図３)。

排出タンパク質阻害剤、例えば、ＭＤＲ１阻害剤の、レニン阻害剤の胆汁排出に対する共投与のインサイチュの効果を、排出タンパク質阻害剤の存在下および非存在下で胆汁に排出される化合物の量を比較することにより調査できる。例えば、ＰＳＣ８３３存在下で、ＳＰＰ１００の胆汁クリアランスは、コントロール群と比較して９７％まで減少する(図４)。

同様に、排出タンパク質阻害剤、例えば、ＭＤＲ１阻害剤の、レニン阻害剤のバイオアベイラビリティーに対する共投与のインビボでの効果を、排出タンパク質阻害剤の存在下および非存在下で、薬物動力学的パラメーター、Ｃ_ｍａｘおよびＡＵＣを比較することにより調査できる。実施例４(図５)に説明する通り、経口投与したラットにおいて、ＳＰＰ１００の用量標準化ＡＵＣ(０−ｔ_ｌａｓｔ)は、ＰＳＣ８３３の存在下、ＳＰＰ１００のみを投与したコントロール群と比較して約７０倍増加する。

上記の記載は、その好ましい態様を含み、本発明を十分に開示する。ここに具体的に記載の態様の修飾および改善は、添付の特許請求の範囲の範囲内である。さらに労作することなく、当業者は、上記の開示を使用して、本発明をその完全な程度まで利用できると信じる。故に、ここの実施例は、単に説明として解釈すべきであり、いかなる方法でも本発明の範囲を限定するものではない。

実施例１：
ＡＴＰａｓｅアッセイ
ヒトＭＤＲ１、ヒトＭＲＰ１またはヒトＭＲＰ２が介在する排出を、精製した膜小胞を刺激剤(ＭＤＲ１についてはベラパミル[４０μM]、ＭＲＰ１についてはＮＥＭ−ＧＳ[１０ｍＭ]およびＭＲＰ２についてはプロベネシド[１ｍＭ])の非存在下および存在下、異なる濃度の薬剤物質[０.０４６、０.１３７、０.４１、１.２３、３.７、１１.１、３３.３および１００μM]と、輸送緩衝液中、ｐＨ７.４で３７℃でインキュベートすることにより測定する。

目的の治療剤の５mM 貯蔵溶液を、一般的有機溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド、エタノール、メタノールおよびアセトニトリル中に、貯蔵溶液またはその希釈物のアッセイ混合物への添加が上記最終濃度となり、かつ、使用する有機溶媒が総量の２％(ｖ／ｖ)であるような方法で調製する。このアッセイにおいて使用する全溶液はｐＨ７.４に維持する。

−８０℃に維持された膜小胞を、ＡＴＰａｓｅ実験に使用する。トランスポーター介在排出を文献に記載通り決定できる(Sarkadi, B. Price, E. Boucher, R. Germann, U. and Scarborough, G. J. Biol. Chem. 1992, 267: 4854-4858)。簡単に言うと、試験剤、刺激剤、Ｎａ_３ＶＯ_４６０mMおよびグルタチオン２mM(ＭＲＰ１およびＭＲＰ２トランスポーターについてのみ)の存在下および非存在下の膜懸濁液を９６ウェルプレートにピペット輸送し、３７℃で５分のプレインキュベーションに移す。ＡＴＰａｓｅ反応を、２５mM Ｍｇ−ＡＴＰ溶液の添加により開始させ、続いて３７℃でインキュベートする(ＭＤＲ１については２０分、ＭＲＰ１については６０分およびＭＲＰ２については３０分)。その後、ＡＴＰａｓｅ反応を各インキュベーションへのＳＤＳ(５％)添加により停止させる。モリブデン酸アンモニウム／酢酸亜鉛比色検出試薬の添加後、本プレートを２５分、３７℃でさらにインキュベートする。

インキュベーション後、ＯＤを７３０nmで測定する。先に決定したリン酸標準曲線を使用して、遊離したＰｉ[nmol／ウェル]を計算できる。ＯＤ値は、行った実験の平均±標準偏差として示す(ｎ＝２)。全統計学的解析を、Microsoft EXCEL 5.0cを使用して行う。

各薬剤およびアッセイした薬剤濃度に関するいわゆる特異的(Ｎａ_３ＶＯ_４感受性)トランスポーターＡＴＰａｓｅ活性を計算するために、Ｎａ_３ＶＯ_４存在下で決定したＰｉ値を、Ｎａ_３ＶＯ_４無しで測定したＰｉ値から減算しなければならない。遊離Ｐｉ／mg膜タンパク質／分の観点でのＮａ_３ＶＯ_４感受性トランスポーター活性は、各ウェルに添加した膜タンパク質の量およびインキュベーション時間(分)により数字を割ることにより決定できる(図１)。

実施例２：
Ｃａｃｏ−２細胞アッセイ
ＰＥＴフィルター上で２１−２５日間増殖させたＣａｃｏ−２細胞単層を、輸送実験に使用する。ＰＥＴフィルター上に増殖させたＣａｃｏ−２細胞単層ならびにＣａｃｏ−２細胞無しのＰＥＴフィルターのみを通過する化合物の流動を、下記の通り決定する：輸送実験前に、アクセプター区画(頂端部については０.２mLおよび側底側については１.０mL)中の培養培地を、アクセプター溶液(対応溶液が目的阻害剤を含むとき、ＨＢＳＳ)を３７℃でプレインキュベートする。実験を開始するために、ドナー区画(頂端部については０.３５mLおよび側底側については１.１５mL)を３７℃でプレインキュベートしたドナー溶液(対応溶液が目的阻害剤を含むとき、ＨＢＳＳ中の化合物)で置き換える。１５０μLのアリコートをドナーおよびアクセプター側から、約１および１２０分後に除く。頂端部−から−側底および側底−から−頂端部方向両方の輸送実験を、トリプリケートで、インキュベーター中、３７℃で振盪せずに行う。

輸送実験のためのＣａｃｏ−２細胞の適性を、≦０.１μMの[^３Ｈ]−マンニトールおよび≦０.１μMの[^３Ｈ]−プロプラノロールの頂端部から側底側への、１２０分の透過性を、同じバッチ内の合計６個の代表的細胞単層(各化合物について３個)で測定することにより試験する。

放射活性サンプルを、液体シンチレーション計測により分析する。全ての他の非放射標識サンプルを、液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析法(ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ)で分析するまで−２０℃で凍結して維持する。

試験した化合物の輸送値を、下記数式を使用して決定する(Artursson et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 175: 880-885, 1991)：

〔式中、Ｐ_ａｐｐ(cm／分)は見かけの透過性係数であり、ΔＱは、アクセプター区画において、ｔ時に見られた化合物の量であり、Δｔ(分)はインキュベーション時間であり、Ｃ_０(μg／mL)はドナー区画中の化合物の初期濃度であり、そしてＡ(cm^２)は膜の表面面積である。〕。

標識サンプルについて、定量限界(ＬＯＱ)を、放射活性スケールから得られた最低サンプル濃度値として取り、これは、測定したブランク値よりも有意に高く、それに対する測定の標準誤差は２０％より少ない。この試験の条件下で、絶対的放射活性のＬＯＱは、[^１４Ｃ]標識ＳＰＰ１００について２dpmであり、１２nmol／Ｌに対応する。

Ｐ_ａｐｐ値を行った輸送実験の平均±標準偏差として示す(ｎ＝３)。任意の２個の得られたデータ間の差の統計学的有意性を、ｔ検定により試験する。差を有意とする確率レベルは、ｐ＜０.０２５である。全統計学的解析を、Microsoft EXCEL 5.0cを使用して行った。

１μM濃度のＳＰＰ１００について、１２０分の時間内で、約０.２・１０^−５cm／分の頂端部から側底方向輸送が検出できる。他方、側底から頂端部方向輸送は、約１０・１０^−５cm／分の透過性値で起こり、これは頂端部から側底方向輸送より有意に高い。

１、５、１０および５０μM濃度のＳＰＰ１００について、頂端部から側底方向輸送の漸増が観察され、１０μMで、約７・１０^−５cm／分のプラトー透過性値に近づく。側底から頂端部側輸送は、他方、濃度を上げても有意に変わらない。

ＳＰＰ１００(１、５、１０および５０μM)のＣａｃｏ−２輸送の回収値は、一般的に非常に高く(〜１００％)、ＳＰＰ１００がフィルター支持体またはプラスチックインキュベーション環境に結合しないことを示す。

傍細胞マーカーであるマンニトールおよび経細胞マーカーであるプロプラノロールについての頂端部から側底方向流動は、常に各々３・１０^−５cm／分および９０・１０^−５cm／分の限界Ｐ_ａｐｐ値より低い。決定された頂端部から側底方向フィルター透過性は、一般的に対応するＣａｃｏ−２透過性データより高く、フィルター拡散がＣａｃｏ−２輸送の律速段階ではないことを示す(図２および３)。

実施例３：
インサイチュ胆管カニューレ挿入ラット実験
下記試験を、ラットにおけるＳＰＰ１００の胆汁排出におけるＭＤＲ１および／またはＭＲＰ２の関与を解明するために用い得る。故に、ＳＰＰ１００の胆汁クリアランスを雄の胆管−カニューレ挿入し、麻酔したラットで、[^１４Ｃ]標識ＳＰＰ１００ヘミフマレートの一定静脈内輸液中、ＰＳＣ８３３(ＭＤＲ１およびＭＲＰ２の既知阻害剤)またはプロベネシド(ＭＲＰ２の既知選択的阻害剤)の投与の前後で評価する。

使用できる動物は、例えば、雄アルビノＨＡＮ：ＷＩＳＴラットであり、処置群あたり動物４から５匹である。

[^１４Ｃ]標識ＳＰＰ１００ヘミフマレートを、０.９％塩化ナトリウム溶液で、ならびにＰＳＣ８３３およびプロベネシドを１／３／１比のエタノール／ポリエチレングリコール２００／５％グルコース溶液混合物中で投与する。

全処置群において、親化合物の一定血漿濃度を、[^１４Ｃ]標識ＳＰＰ１００ヘミフマレートボーラス溶液(０.０１５mg 塩基／mL)のボーラス静脈内注射(２mL／kg)により達成し、その後、[^１４Ｃ]標識ＳＰＰ１００ヘミフマレート輸液(０.０２２mg 塩基／mL)を静脈内点滴(６.６７mL／ｈ／kg)する。

下記化合物の静脈内ボーラス投与を２時間後に行う：
・処置群１：エタノール／ポリエチレングリコール２００／５％グルコース溶液の１／３／１混合物(５mL／kg；媒体)；
・処置群２：１０mg／kgの用量でＰＳＣ８３３；および
・処置群３：５０mg／kgの用量でプロベネシド。

全処置群について、血液サンプルを処置後０.５、１、１.３３、１.６７、２、２.３３、２.６７、３時間に採り、血液を直ぐに血漿へと処理する。胆汁を２０分間隔で１から３時間の時間枠内で回収する。

検出法：
・全サンプルにおける総放射活性：ＬＳＣ；血漿および胆汁についてＬＯＱ３.４μg／Ｌ；および
・サンプルの選択プールにおける代謝物パターンの検出のために：放射活性検出を伴うＨＰＬＣ。

媒体(エタノール／ポリエチレングリコール２００／５％グルコース溶液)静脈内投与後、血漿中の^１４Ｃ濃度および[^１４Ｃ]標識化合物の胆汁クリアランスにおける効果は、胆管−カニューレ挿入ラットへの[^１４Ｃ]標識ＳＰＰ１００ヘミフマレートの一定輸液中、検出されない。

ＰＳＣ８３３投与後、^１４Ｃ濃度は、血漿中で時間依存的に増加する傾向を示し、胆汁中で有意に減少する。[^１４Ｃ]標識化合物の得られた胆汁クリアランスは、ＰＳＣ８３３投与前に得られた値の約７％に達する(図４)。

プロベネシド投与後、胆管−カニューレ挿入ラットにおいて[^１４Ｃ]標識化合物の血漿濃度に対する効果は観察されない。しかしながら、プロベネシドは、胆汁流の増加(投与後の値は、投与前の値より約６５％高い)および胆汁における[^１４Ｃ]濃度の減少(値は、投与前の値より約４０％低い)をもたらす。それにも係わらず、胆汁クリアランスは両方の時点(プロベネシド投与の前および後)で類似である。

実施例４：
インビボバイオアベイラビリティー実験
下記試験を、雄ラットにおける、ＰＳＣ８３３経口共投与有りまたは無しの、ＳＰＰ１００ヘミフマレートの１回経口投与後の、ＳＰＰ１００の相対的経口バイオアベイラビリティーの調査に用い得る。併用投与したＰＳＣ８３３の用量依存性を解明するために、異なる用量のＰＳＣ８３３(０、５、１２.５、２５および５０mg／kg)を一定量のＳＰＰ１００ヘミフマレート(６mg 遊離塩基／kg)と共に与える。

使用できる動物は、例えば、雄アルビノＨＡＮ：ＷＩＳＴラットであり、処置群あたり動物５匹である。

ＳＰＰ１００ヘミフマレートを、０.９％塩化ナトリウム溶液で、およびＰＳＣ８３３を１／３／１(媒体)比のエタノール／ポリエチレングリコール２００／５％グルコース溶液の混合物中で投与する。

最初に媒体(５mL／kg)、および二番目にＳＰＰ１００ヘミフマレート(２mL／kg)を、胃管栄養法によりラットに投与する(時間差：２−３分)。全ラットに、６mg 遊離塩基／kg用量のＳＰＰ１００ヘミフマレートを投与する。下記のＰＳＣ８３３用量を投与する：
・処置群１および６：エタノール／ポリエチレングリコール２００／５％グルコース溶液の１／３／１混合物(５mL／kg；媒体)；
・処置群２：５０mg／kgのＰＳＣ８３３；
・処置群３：２５mg／kgのＰＳＣ８３３；
・処置群４：１２.５mg／kgのＰＳＣ８３３；および
・処置群５：５mg／kgのＰＳＣ８３３。

血液サンプルを、投与０.２５、０.５、１、２、４、８、２４および４８時間後に舌下から採る。血漿を生化学分析に使用する。

分析法：
ＳＰＰ１００については、ＳＲＭポジティブ・モードでＡＰＣＩを使用したＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ、血漿中の最低ＬＯＱ０.６ng／mLから０.７ng／mLの範囲。

ＳＰＰ１００ヘミフマレート(６mg 塩基／kg)および媒体を経口投与されたラットにおいて、ＳＰＰ１００は、血漿中で、投与後２時間までしか検出されない。Ｃ_ｍａｘは約２４.８±２７ng／mLに達し、ｔ_ｍａｘに投与後０.４４±０.１時間に達する。用量標準化ＡＵＣ(０−ｔ_ｌａｓｔ)値は２.３８±３.４[(ng＊ｈ／mL)／(mg／kg)]である。

ＳＰＰ１００ヘミフマレート(６mg 塩基／kg)およびＰＳＣ８３３(５、１２.５、２５および５０mg／用量)を経口投与されたラットにおいて、ＳＰＰ１００は、血漿中、投与後２４時間または４８時間まで検出される。媒体を投与されたラットと比較して、ＰＳＣ８３３用量５、１２.５、２５および５０mg／kgの各々について、Ｃ_ｍａｘは３５.７±１８、１１５±９３、８１.４±１９および２６.７±１８ng／mLの値まで上がり、ｔ_ｍａｘは４.８±１.８、４.９５±４.２、１５.２±１８および３.０６±１.９時間まで増加する。用量標準化ＡＵＣ(０−ｔ_ｌａｓｔ)値は、ＰＳＣ８３３の共投与用量５、１２.５、２５および５０mg／kgの各々について、媒体群より、約２３倍、６９倍、７６倍および１７倍高い。５０mg／kgのＰＳＣ８３３用量の、２５mg／kgと比較して相対的に低いｆ_ｒｅｌ値の理由は、示されていない(図５)。
これらの結果から、ＡＢＣ排出トランスポータータンパク質ＭＤＲ１およびＭＤＲ２の少なくとも一方または両方が、傾向投与後のＳＰＰ１００の全身暴露の程度に重要な役割を有するようであると結論付けることができる。

実施例５：
(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸[^１４Ｃ]−(２−カルバモイル−２−メチル−プロピル)−アミド、[^１４Ｃ]−ＳＰＰ１００、ヘミフマレート

Ａ. シアノ−[^１４Ｃ]−ジメチル−酢酸メチルエステル
アンプル中に、ナトリウムメトキシド(１１９mg、２.２mmol)のメタノール(２mL)溶液をＲＴで入れる。シアノ酢酸メチル(９９mg、１.０mmol)を０℃で添加する。混合物を数分、ＲＴで振り、次いで−１９２℃で窒素下[^１４Ｃ]標識ヨウ化メチル(２.０４GBq／mmolで３.７GBq、１.８２mmol、Amersham Biosciencesから入手可能)を、反応混合物の上に真空で輸送する。アンプルを真空下で密閉し、１時間にわたりＲＴにゆっくり温める。アンプルを５０℃で１６時間振動させる。アンプルを次いで−１９２℃に再凍結し、揮発性溶媒および未反応[^１４Ｃ]−ヨウ化メチルを凍結乾燥により除去する。粗シアノ−[^１４Ｃ]−ジメチル−酢酸メチルエステルを、次いでＧＣで分析すると、＜０.２％モノ−メチル化副産物の形成が確認される。この物質を、次いで、さらに精製せずに次段階に使用する。

Ｂ. ２−シアノ−２,２−[^１４Ｃ]−ジメチル−アセトアミド
アンモニアガスを、乾燥メタノールを含むフラスコ中、３０分、ＲＴでまたはモル濃度が５Ｍ以上になるまでバブリングする。粗表題Ａ化合物であるシアノ−[^１４Ｃ]−ジメチル酢酸メチルエステルに、新たに調製したＭｅＯＨ中５.５ＭＮＨ_３(３mL、１６.５mmol)をＲＴで添加する。反応をＲＴで２時間撹拌し、その後、全ての出発物質が、下記方法に従ったＧＣ分析法により証明される通り、ニトリル生成物に変換されている：１０分、７０℃、次いで、１０℃／分で２００℃まで漸増、次いで２００℃で１０分維持。反応の終了後、溶媒を凍結乾燥により除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル→酢酸エチル／１０％メタノール)により精製しで、２.８１３GBqの２−シアノ−２,２−[^１４Ｃ]−ジメチル−アセトアミドを得る。

Ｃ. ３−アミノ−２,２−[^１４Ｃ]−ジメチル−プロピオンアミド
新たに精製した表題Ｂ化合物である２−シアノ−２,２−[^１４Ｃ]−ジメチル−アセトアミド(２.８１３GBq、７７mg、０.６９mmol)に、新に調製した、ＭｅＯＨ中のＮＨ_３の５.５Ｍ溶液をＲＴで、その後５％Ｒｈ／Ａｌ_２Ｏ_３(３３mg)を添加する。反応を５５℃で５時間まで撹拌し、全出発物質が生成物に変換されるまで１時間毎にＧＣでモニターする。ＧＣ法：１分、８０℃、次いで、２０℃／分で２４０℃まで漸増、その後１分、２４０℃。反応完了後、混合物をセライト(Hyflo)を通して濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ_２Ｃｌ_２／２％ＭｅＯＨ／ＮＨ_３→ＣＨ_２Ｃｌ_２／５％ＭｅＯＨ／ＮＨ_３→ＣＨ_２Ｃｌ_２／１０％ＭｅＯＨ／ＮＨ_３)で精製して、２.７GBqの３−アミノ−[^１４Ｃ]２,２−ジメチル−プロピオンアミドを白色固体として得る。この生成物を、固体として１週間以上の期間貯蔵できる。長期貯蔵のために、３−アミノ−２,２−[^１４Ｃ]−ジメチル−プロピオンアミドをＥｔＯＨ／２０％トルエンに−８０℃で、５０MBq／mLを超えない濃度で溶解し得る。

Ｄ. (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸[^１４Ｃ]−(２−カルバモイル−２−メチル−プロピル)−アミド、[^１４Ｃ]−ＳＰＰ１００、ヘミフマレート
表題Ｃ化合物である３−アミノ−２,２−[^１４Ｃ]−ジメチル−プロピオンアミドを、当分野で既知の方法に従い、例えば、米国特許６,７３０,７９８に記載の通り、表題Ｄ化合物、[^１４Ｃ]標識ＳＰＰ１００ヘミフマレートの製造のために用いることができる。

図１は、高レベルのＭＤＲ１を発現する膜小胞におけるＡＴＰａｓｅ活性に対するレニン阻害剤ＰＰ１００の効果を示す。図２は、頂端部(ＡＰ)から側底(ＢＬ)およびＢＬ−から−ＡＰ方向でＣａｃｏ−２細胞単層を通過するレニン阻害剤ＰＰ１００の二方向輸送を示す。図３は、Ｃａｃｏ−２細胞単層を通過するレニン阻害剤ＰＰ１００の透過性に対するＭＤＲ１阻害剤ＰＳＣ８３３の効果を示す。図４は、一定静脈内輸液中のラットにおける、原形質中のレニン阻害剤ＰＰ１００の濃度および胆汁クリアランスに対するＭＤＲ１阻害剤ＰＳＣ８３３の影響を示す。図５は、レニン阻害剤ＰＰ１００を、ＰＳＣ８３３の非存在下および存在下１回経口投与後のラットの原形質における用量標準化曲線下面積(ＡＵＣ)値を示す。

Claims

治療的有効量のレニン阻害剤を排出タンパク質阻害剤(efflux protein inhibitor)と組み合わせて含み、該排出タンパク質阻害剤が、投与後に該レニン阻害剤のバイオアベイラビリティーが少なくとも５％改善される量で存在し、ここで、該レニン阻害剤がδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド誘導体またはその薬学的に許容される塩であり、そして該排出タンパク質阻害剤がＰＳＣ８３３である、医薬組成物。
δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド誘導体が、式

［式中、Ｒ_１はＣ_１−４アルコキシ−Ｃ_１−４アルコキシまたはＣ_１−４アルコキシ−Ｃ_１−４アルキルであり；Ｒ_２はＣ_１−４アルキルまたはＣ_１−４アルコキシであり；そしてＲ_３およびＲ_４は独立して分枝Ｃ_１−４アルキルである。］
で示される化合物である、請求項１記載の医薬組成物。
δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド誘導体が、式（Ｉ）においてＲ_１が３−メトキシプロポキシであり、Ｒ_２がメトキシであり、そしてＲ_３およびＲ_４が独立してイソプロピルである化合物である、請求項２記載の医薬組成物。
δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド誘導体が、(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸(２−カルバモイル−２−メチル−プロピル)−アミドヘミフマレートである、請求項３記載の医薬組成物。
レニン阻害剤のバイオアベイラビリティーの改善用医薬の製造のための排出タンパク質阻害剤の使用であって、該レニン阻害剤がδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド誘導体またはその薬学的に許容される塩であり、そして該排出タンパク質阻害剤がＰＳＣ８３３である、使用。
δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド誘導体が、式

［式中、Ｒ_１はＣ_１−４アルコキシ−Ｃ_１−４アルコキシまたはＣ_１−４アルコキシ−Ｃ_１−４アルキルであり；Ｒ_２はＣ_１−４アルキルまたはＣ_１−４アルコキシであり；そしてＲ_３およびＲ_４は独立して分枝Ｃ_１−４アルキルである。］
で示される化合物である、請求項５記載の使用。
δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド誘導体が、式（Ｉ）においてＲ_１が３−メトキシプロポキシであり、Ｒ_２がメトキシであり、そしてＲ_３およびＲ_４が独立してイソプロピルである化合物である、請求項６記載の使用。
δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド誘導体が、(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸(２−カルバモイル−２−メチル−プロピル)−アミドヘミフマレートである、請求項７記載の使用。