ES2335597T3 - Metodos para mejorar la biodisponibilidad de un inhibidor de renina. - Google Patents
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Abstract
Uso de una combinación de un inhibidor de renina y un inhibidor de proteína de eflujo, en donde el inhibidor de renina es un derivado amida de ácido δ-amino-γ-hidroxi-ω-aril-alcanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento, en donde el inhibidor de proteína de eflujo mejora la biodisponibilidad de un inhibidor de renina, y en donde el inhibidor de proteína de eflujo es un inhibidor MDR1.
Description
Métodos para mejorar la biodisponibilidad de un
inhibidor de renina.
La ruta oral es frecuentemente la ruta más
conveniente para la administración de un fármaco, pero
desafortunadamente muchos agentes terapéuticos no son oralmente
activos debido a su pobre biodisponibilidad.
La biodisponibilidad de muchos agentes
terapéuticos se puede reducir mediante la acción de proteínas
llamadas "bomba de eflujo" que expulsan activamente sustancias
externas de la célula para hacer surgir, por ejemplo, el efecto de
resistencia multifármaco. Estas proteínas de eflujo de fármaco
comprenden principalmente transportadores del tipo MDR (proteína de
resistencia a multifármaco) y MRP (proteína asociada con resistencia
a multifármaco). Algunas de las proteínas de eflujo mejor
estudiadas incluyen P-glucoproteína (Pgp o MDR1) y
MRP2.
Aunque las proteínas de eflujo ubicadas en la
membrana son bien conocidas como uno de los factores que contribuyen
al síndrome de resistencia al multifármaco adquirido que surge en
muchos pacientes con cáncer después de quimioterapia repetida, sólo
hasta hace poco se ha dado cuenta que, por ejemplo, MDR1, también se
encuentra en el tejido normal tal como intestino delgado, colon,
hígado y células endoteliales en la barrera hematoencefálica. La
presencia de tales proteínas de eflujo en el tubo gastrointestinal
(GI), especialmente, en el intestino delgado y colon, puede
contribuir a la pobre la biodisponibilidad de muchos fármacos de
producto natural (que incluye los agentes anticáncer vinblastina y
doxorubicina). Por ejemplo, muchos agentes quimioterapéuticos dados
oralmente no pueden mostrar actividad antineoplásica debido a la
pobre biodisponibilidad y su incapacidad para ingresar a los
tejidos del GI. Adicionalmente, las proteínas de eflujo presentes en
hepatocitos pueden reducir adicionalmente la biodisponibilidad de
agentes terapéuticos mediante eliminación por vía de la bilis (ver
Faber et al., Adv. Fármaco Del. Rev., 55,
107-124, 2003).
Los agentes terapéuticos administrados oralmente
pueden superar varias barreras antes de alcanzar su sitio objetivo.
El primer obstáculo principal para cruzar es el epitelio intestinal.
Aunque los compuestos lipófilos se pueden difundir fácilmente a
través de la membrana de plasma de punta, su paso posterior a través
de la membrana basolateral y en la sangre portal no es por medios
garantizados. Las proteínas de bomba de eflujo ubicadas en la
membrana de punta, que incluye varios transportadores de fármaco de
la familia del casete de unión a ATP (ABC), por ejemplo, los
transportadores ABC tal como MDR1, MRP1 y MRP2, pueden controlar los
compuestos desde el interior de la célula de nuevo en el lumen
intestinal, que restringe su biodisponibilidad oral al evitar su
absorción en la sangre. El segundo obstáculo principal para
enfrentar es el hígado en donde los fármacos se transportan
pasivamente o mediante procesos de transporte saturables de la
sangre portal a través de plasma de hepatocito (sinusoidal) y
membranas de bilis (canalicular) en la bilis. Las proteínas de bomba
de eflujo ubicadas en las membranas canaliculares, que de nuevo
incluyen varios transportadores de fármaco de la familia ABC, por
ejemplo, transportadores ABC tal como MDR1, proteína de resistencia
al cáncer de mama (BCRP) y MRP2, pueden controlar los compuestos de
fármaco desde dentro de los hepatocitos en la bilis, restringiendo
su biodisponibilidad oral al promover la eliminación biliar. Por
ejemplo, el MDR1 ha demostrado que transporta la mayoría de
inhibidores proteasa VIH y reduce su biodisponibilidad oral y
penetración en linfocito, cerebro, testículos y fetal, que resulta
posiblemente en mayores efectos limitantes en la eficacia
terapéutica de estos fármacos. La WO 2005/089 731 A y
ARZNEIMITTELFORSCHUNG, 2002, Vol. 52, No.8, 593-599
describe preparaciones farmacéuticas. Por lo tanto, un método para
mejorar la biodisponibilidad puede ser para coadministrar un
inhibidor de proteína de eflujo, es decir, un compuesto que inhibe
la función de proteínas de eflujo, con una sustancia de fármaco. En
otras palabras, cuando un inhibidor de proteína de eflujo se
coadministra con un agente terapéutico que es también un sustrato
para el que el sistema de eflujo específico, la biodisponibilidad
oral y/o las concentraciones farmacológicas activas en el sitio
objetivo del agente terapéutico se puede mejorar al inhibir el
mecanismo de eflujo dentro del respaldo de la célula en el lumen
intestinal y/o al inhibir la secreción en la
bilis.
bilis.
Sin embargo, las proteínas de eflujo exhiben
baja especificidad de sustrato, y transportan muchos tipos de
moléculas. La especificidad no se entiende rigurosamente, y no
existe forma de predecir la estructura molecular de una sustancia
de fármaco si ese fármaco específico será un sustrato para una
cierta proteína transportadora. Así, no es generalmente posible
predecir si un fármaco particular o compuesto se someterá a la
acción de la bomba de eflujo discutida anteriormente. También, si
un fármaco particular tiene una baja biodisponibilidad oral, no es
generalmente posible predecir si se origina la baja
biodisponibilidad, completamente o parcialmente, mediante las
proteínas de eflujo discutidas anteriormente, ni se puede predecir
si la baja biodisponibilidad se puede incrementar mediante la
coadministración de un inhibidor de proteína de eflujo (ver Chan
et al. Eur. J. Pharmaceut. Sci., 21,
25-51,
2004).
2004).
De forma sorprendente, ahora se ha encontrado
que muchos inhibidores de renina, por ejemplo, aquellos descritos
en las Patentes Estadounidenses No. 5,559,111, No. 6,197,959 y No.
6,376,672, son sustratos para un sistema de eflujo prominente, y se
transportan activamente mediante los miembros de la familia ABC, en
particular MDR1 y MRP2. Así, la biodisponibilidad de estos
inhibidores de renina se puede mejorar al inhibir el mecanismo de
eflujo involucrado, en particular, al inhibir el transporte de
fármaco mediante MDR1 y/o MRP2.
La figura 1 muestra el efecto del inhibidor de
renina SPP100 en la actividad ATPasa en vehículos de membrana que
expresan altos niveles de MDR1.
La figura 2 muestra el transporte bidireccional
del inhibidor de renina SPP100 a través de monocapas celulares
Caco-2 en la dirección de punta (AP) a basolateral
(BL) y BL-a-AP.
La figura 3 muestra el efecto del inhibidor MDR1
PSC833 en la permeabilidad del inhibidor de renina SPP100 a través
de monocapas celulares Caco-2.
La figura 4 muestra el efecto del inhibidor MDR1
PSC833 en la concentración del inhibidor de renina SPP100 en plasma
y en depuración biliar en ratas durante infusión intravenosa
constante.
La figura 5 muestra los valores del área
normalizada de dosis bajo la curva (AUC) del inhibidor de renina
SPP100 en el plasma de ratas después de aplicación oral única en la
ausencia o presencia de PSC833.
En particular, la presente invención se
relaciona con derivados de amida de ácido
\delta-amino-\gamma-hidroxi-\omega-aril-alcanoico
como se describe en la Patente Estadounidense No. 5,559,111.
La presente invención proporciona en particular
las realizaciones como se lista en las reivindicaciones 1 a 30. De
acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona un método
para mejorar la biodisponibilidad, preferiblemente, la
biodisponibilidad oral, de un inhibidor de renina, cuyo método
comprende coadministrar a un mamífero, especialmente un humano, en
necesidad de tal tratamiento, una combinación de un inhibidor de
renina y un inhibidor de proteína de eflujo como se define en las
reivindicaciones. El inhibidor de proteína de eflujo se administra
en una cantidad de tal manera que la biodisponibilidad de un
inhibidor de renina se mejora en comparación con la
biodisponibilidad que estaría en la ausencia del inhibidor de
proteína de eflujo (por ejemplo 10% cuando se administra oralmente
a los humanos). Un inhibidor de proteína de eflujo y un inhibidor
de renina preferiblemente cada uno se co-administra
en una cantidad tal manera que la combinación tiene un efecto
terapéutico deseado, por ejemplo, un efecto
anti-hipertensivo.
En particular, la presente invención proporciona
un método para mejorar la biodisponibilidad de un derivado de amida
de ácido
\delta-amino-\gamma-hidroxi-\omega-aril-alcanoico,
cuyo método comprende co-administrar a un mamífero,
especialmente un humano, en necesidad de tal tratamiento, una
combinación de un derivado de amida de ácido
\delta-amino-\gamma-hidroxi-\omega-aril-alcanoico,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de
proteína de eflujo como se define en las reivindicaciones.
El término
"co-administración" de una combinación de un
inhibidor de renina, en particular, un derivado de amida de ácido
\delta-amino-\gamma-hidroxi-\omega-aril-alcanoico,
y un inhibidor de proteína de eflujo significa que los dos
componentes se pueden administrar juntos como una composición
farmacéutica o como parte del mismo, la forma de dosificación
unitaria. La co-administración también incluye
administrar un inhibidor de renina, en particular, un derivado de
amida de ácido
\delta-amino-\gamma-hidroxi-\omega-aril-alcanoico,
y un inhibidor de proteína de eflujo separadamente pero como parte
del mismo régimen terapéutico. Los dos componentes, si se
administran separadamente, no necesitan necesariamente ser
administrados esencialmente al mismo tiempo, aunque ellos pueden
serlo si así se desea. Así, la coadministración incluye, por
ejemplo, administrar un inhibidor de renina, en particular, un
derivado de amida de ácido
\delta-amino-\gamma-hidroxi-\omega-aril-alcanoico,
más un inhibidor de proteína de eflujo como dosificaciones
separadas o formas de dosificación, pero al mismo tiempo. La
coadministración también incluye administración separada en
diferentes momentos y en cualquier orden.
El inhibidor de renina, es decir derivado de
amida de ácido
\delta-amino-\gamma-hidroxi-\omega-aril-alcanoico,
de la presente invención se puede emplear en la forma de sus sales
farmacéuticamente aceptables, en una forma anhidra o un hidrato o
un solvato del mismo. Todas tales formas son útiles dentro del
alcance de la presente invención.
El término "inhibidor de proteína de
eflujo" como se utiliza aquí se refiere a cualquier inhibidor
MDR1, un compuesto de excipiente o farmacéutico, por ejemplo
aquellos descritos en Bakos et al. Mol Pharmacol.,
57,760-768 (2002) y Maarten et al. AIDS, 16,
2295-2301 (2002).
Adicionalmente se puede notar que un inhibidor
de proteína de eflujo que mejora la biodisponibilidad de un
inhibidor de renina puede operar en uno o más de una variedad de
mecanismos. Que es, como se sabe bien en la técnica, puede ser un
inhibidor competitivo o no competitivo, o puede operar mediante un
mecanismo de mezcla. Si tal un inhibidor puede afectar el eflujo de
un cierto inhibidor de renina depende, inter alia, de las
afinidades relativas del inhibidor de renina y el inhibidor de
proteína de eflujo; las solubilidades acuosas relativas del
inhibidor de renina y el inhibidor de proteína de eflujo, debido a
esto afectaría la concentración de las dos bombas de eflujo in
vivo cuando ellas están en competencia; la solubilidad acuosa
absoluta del inhibidor de proteína de eflujo, debido a que esto
puede alcanzar una concentración suficiente en la bomba de eflujo
in vivo para inhibir efectivamente el eflujo; y la dosis del
inhibidor de proteína de eflujo. Para el propósito de esta
invención, un inhibidor de proteína de eflujo es cualquier compuesto
que mejora la exposición sistémica de un inhibidor de renina,
cuando el inhibidor de renina se dosifica oralmente o mediante
cualquier otra ruta, y que es un sustrato y/o un inhibidor de una o
más de las proteínas de fármaco de eflujo/actividades de las
células epiteliales intestinal o en los
hepatocitos.
hepatocitos.
Como se describió aquí anteriormente, la
presente invención proporciona un método para mejorar la
biodisponibilidad de un inhibidor de renina, en particular, un
derivado de amida de ácido
\delta-amino-\gamma-hidroxi-\omega-aril-alcanoico,
cuyo método comprende co-administrar una
combinación de un inhibidor de renina y un inhibidor de proteína de
eflujo, en donde
el inhibidor de proteína de eflujo de la
presente invención es un inhibidor MDR1, por ejemplo, PSC833.
Preferiblemente, un derivado de amida de ácido
\delta-amino-\gamma-hidroxi-\omega-aril-alcanoico
de la presente invención que tiene la Fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R_{1} es alcoxi
C_{1-4}-alcoxi
C_{1-4} o alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}; R_{2} es alquilo
C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}; y
R_{3} y R_{4} son alquilo C_{1-4}
independientemente ramificado; o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo; se coadministra con un inhibidor MDR1, por
ejemplo,
PSC833.
Más preferiblemente, un derivado de amida de
ácido
\delta-amino-\gamma-hidroxi-\omega-aril-alcanoico
de la presente invención que tiene la Fórmula (I) en donde R_{1}
es 3-metoxipropoxi; R_{2} es metoxi; y R_{3} y
R_{4} son isopropilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo; se coadministra con un inhibidor MDR1, por ejemplo,
PSC833.
Más preferiblemente, un derivado de amida de
ácido
\delta-amino-\gamma-hidroxi-\omega-aril-alcanoico
de la presente invención que es
(2-carbamoil-2-metil-propil)-amida
hemifumarato de ácido (2S,4S,
5S,7S)-5-amino-4-hidroxi-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-8-metil-nonanoico,
también conocido como SPP100, se coadministra con un inhibidor
MDR1, por ejemplo, PSC833.
Como se describió aquí anteriormente, un
inhibidor de renina, es decir un derivado de amida de ácido
\delta-amino-\gamma-hidroxi-\omega-aril-alcanoico,
y inhibidor de proteína de eflujo como se define en las
reivindicaciones se puede coadminsitrar como una composición
farmacéutica. Los componentes se pueden administrar juntos en
cualquier forma de dosificación convencional, usualmente también
juntos con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptables.
Para administración oral la composición
farmacéutica comprende el inhibidor de renina, es decir un derivado
de amida de ácido
\delta-amino-\gamma-hidroxi-\omega-aril-alcanoico,
y el inhibidor de proteína de eflujo puede tener la forma de
soluciones, suspensiones, comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos,
microemulsiones, empaques de dosificación unitaria y similar. Se
prefieren comprimidos y cápsulas de gelatina que comprende el
ingrediente activo junto con: a) diluyentes, por ejemplo, lactosa,
dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina; b)
lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de
magnesio o calcio y/o polietilenglicol; para comprimidos también c)
aglutinantes, por ejemplo, silicato de magnesio aluminio, pasta de
almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa
de sodio y o povidona; si se desea d) desintegrantes, por ejemplo,
almidones, agar, ácido algínico o su sal de sodio, o mezclas
efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, saborizantes y
endulzantes. Las composiciones inyectables son preferiblemente
soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y supositorios se
preparan ventajosamente preparados de emulsiones o suspensiones
grasas.
Dichas composiciones se pueden esterilizar y/o
contienen adyuvantes, tal como agentes conservantes, estabilizantes,
humectantes o emulsificantes, promotores de solución, sales para
regular la presión osmótica y/o amortiguantes. Adicionalmente,
ellos también pueden contener otras sustancias terapéuticamente
valiosas. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con mezcla
convencional, métodos de recubrimiento y granulación,
respectivamente, y contienen 0.1-75%,
preferiblemente 1-50%, del ingrediente activo.
Más específicamente, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad
terapéuticamente efectiva del inhibidor de renina, es decir un
derivado de amida de ácido
\delta-amino-\gamma-hidroxi-\omega-aril-alcanoico,
en combinación con un inhibidor de proteína de eflujo, dicho
inhibidor de proteína de eflujo está presente en una cantidad de
tal manera que, luego de la administración, la biodisponibilidad de
un inhibidor de renina se mejora en por lo menos 5%.
Como se define aquí la composición farmacéutica
de la presente invención comprende un inhibidor MDR1,
preferiblemente, PSC833.
\newpage
Preferiblemente, una composición farmacéutica de
la presente invención comprende un derivado de amida de ácido
\delta-amino-\gamma-hidroxi-\omega-aril-alcanoicode
la Fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R_{1} es alcoxi
C_{1-4}-alcoxi
C_{1-4} o alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}; R_{2} es alquilo
C_{1-4} o alcoxi C_{1-44}; y
R_{3} y R_{4} son independientemente alquilo
C_{1-4} ramificado; o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo; en combinación con un inhibidor MDR1, por
ejemplo,
PSC833.
Más preferiblemente, una composición
farmacéutica de la presente invención comprende un derivado de amida
de ácido
\delta-amino-\gamma-hidroxi-\omega-aril-alcanoico
de la Fórmula (I) en donde R_{1} es
3-metoxipropoxi; R_{2} es metoxi; y R_{3} y
R_{4} son isopropilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo; en combinación con un inhibidor MDR1, por ejemplo,
PSC833.
Más preferiblemente, una composición
farmacéutica de la presente invención comprende
(2-carbamoil-2-metil-propil)-amida
hemifumarato de ácido
(2S,4S,5S,7S)-5-amino-4-hidroxi-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-8-metil-nonanoico
en combinación con un inhibidor MDR1, por ejemplo, PSC833.
Preferiblemente, la biodisponibilidad de un
inhibidor de renina, en particular, un derivado de amida de ácido
\delta-amino-\gamma-hidroxi-\omega-aril-alcanoico,
por ejemplo, SPP100, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, se mejora en por lo menos 5%.
La biodisponibilidad de un fármaco se puede
evaluar como en la técnica conocida al medir los AUC, donde AUC es
el área bajo la curva (AUC) que grafica la concentración de suero o
plasma de un fármaco a lo largo del ordinal (eje Y) contra el
tiempo a lo largo de la abscisa (eje X). Generalmente, los valores
para AUC representan un número de valores tomados de todos los
sujetos en una población de prueba y, por lo tanto, significan
valores promediados sobre la población de prueba completa.
La co-administración un
inhibidor de renina y un inhibidor de proteína de eflujo también
puede incrementar el C_{max} con relación a la dosificación del
inhibidor de renina en la ausencia de un inhibidor de proteína de
eflujo, y esto se proporciona como un aspecto adicional de la
invención. El C_{max} también se entiende bien en la técnica como
una abreviatura para la concentración de fármaco máxima en suero o
plasma de un sujeto de prueba.
Ya que la presente invención tiene un aspecto
que se relaciona con tratamiento con una combinación de compuestos
que se pueden coadminsitrar separadamente, la invención también se
relaciona con composiciones farmacéuticas separadas combinadas en
forma de equipo. El equipo comprende dos composiciones farmacéuticas
separadas: (1) una composición que comprende un inhibidor de renina
es decir un derivado de amida de ácido
\delta-amino-\gamma-hidroxi-\omega-aril-alcanoico,
más un portador o diluyente farmacéuticamente aceptables; y (2) una
composición que comprende un inhibidor de proteína de eflujo como
se define en las reivindicaciones, más un portador o diluyente
farmacéuticamente aceptables. Las cantidades (1) y (2) son de tal
manera que, cuando se co-administran separadamente,
la biodisponibilidad de un inhibidor de renina, es decir un
derivado de amida de ácido
\delta-amino-\gamma-hidroxi-\omega-aril-alcanoico,
se mejora en por lo menos 5%. El equipo comprende un recipiente que
contiene las composiciones separadas tal como una botella dividida
en o un empaque de lámina dividido, en donde cada compartimiento
contiene una pluralidad de formas de dosificación (por ejemplo,
comprimidos) que comprende (1) o (2). Alternativamente, que separa
las formas de dosificación que contienen el ingrediente activo, el
equipo puede contener compartimientos separados cada uno de los
cuales contiene una dosificación completa que a su vez comprende
formas de dosificación separadas. Un ejemplo de este tipo de equipo
es un empaque blister en donde cada blister individual contiene dos
(o más) comprimidos, uno (o más) comprimido(s) que comprenden
una composición farmacéutica (1), y el segundo (o más)
comprimido(s) que comprende una composición farmacéutica (2).
Típicamente el equipo comprende directrices para la administración
de los componentes separados. La forma de equipo es particularmente
ventajosa cuando los componentes separados preferiblemente se
administran en diferentes formas de dosificación (por ejemplo, oral
y parenteral), se administran en diferentes intervalos de
dosificación, o cuando la titulación de los componentes
individuales de la combinación se desea por el médico que prescribe.
En el caso de la presente invención un equipo por lo tanto
comprende:
- (1)
- una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que comprende un inhibidor de renina, es decir un derivado de amida de ácido \delta-amino-\gamma-hidroxi-\omega-aril-alcanoico, por ejemplo, SPP100, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptables, en una primera forma de dosificación;
- (2)
- una composición que comprende un inhibidor de proteína de eflujo en una cantidad de tal manera que, luego de la administración, la biodisponibilidad de un inhibidor de renina, en particular, un derivado de amida de ácido \delta-amino-\gamma-hidroxi-\omega-aril-alcanoico, por ejemplo, SPP100, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se mejora en por lo menos 5%, y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptables, en una segunda forma de dosificación; y
- (3)
- un recipiente que contiene dichas primera y segunda formas de dosificación.
Últimamente, la presente invención se relaciona
con un uso de un inhibidor de proteína de eflujo es decir un
inhibidor MDR1, por ejemplo, PSC833, para la fabricación de un
medicamento para mejorar la biodisponibilidad, preferiblemente la
biodisponibilidad oral, de un inhibidor de renina, es decir un
derivado de amida de ácido
\delta-amino-\gamma-hidroxi-\omega-aril-alcanoico,
por ejemplo, SPP100, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Se pueden identificar las proteínas de eflujo
involucradas en el eflujo del fármaco de una sustancia de fármaco,
y se pueden determinar los parámetros cinéticos correspondientes, Es
decir, Michaelis-Menten Constant y Maximal Fármaco
Transport (K_{max} y J_{max}), utilizado métodos conocidos en la
técnica, por ejemplo, mediante un ensayo ATPasa utilizando Sf9
(Spodoptera fruigiperda) las vesículas de membrana que expresan
altos niveles del transportador ABC seleccionado. En este ensayo
los transportadores ABC remueven sustratos de células al utilizar
la hidrólisis ATP como una fuente de energía. La hidrólisis ATP
produce fofasto inorgánico (Pi), que se puede detectar mediante una
reacción calorimétrica simple. La cantidad de Pi liberado mediante
el transportador es proporcional a la actividad del transportador.
Las preparaciones de membrana que contienen los transportadores ABC
muestran una actividad ATPasa de valores iniciales que varían para
diferentes transportadores. Los sustratos transportados incrementan
la actividad ATPasa de valores iniciales, aunque los inhibidores
inhiben la actividad ATPasa de valores iniciales y/o la actividad
ATPasa medida en la presencia de un agente estimulante. Se pueden
desarrollar estudios de activación e inhibición. Como se ilustra
aquí en el Ejemplo 1 (figura 1), el SPP100 incrementa la actividad
ATPasa en las vesículas de membrana que expresan altos niveles de
MDR1 con un valor Km de aproximadamente 3 \muM, que sugiere que
el sistema de eflujo que se involucra en el transporte SPP100 es
posiblemente MDR1.
Alternativamente, la afinidad del transportador
in vitro de una sustancia de fármaco se puede determinar y
aproximar mediante un ensayo celular Caco-2 como se
describe, por ejemplo, en Camenisch et al., Pharm. Act.
Helv. 71, 309-327 (1996), o como se ilustra aquí en
los Ejemplos. La identificación de la proteína transportadora y la
eficacia de un compuesto para inhibir el sistema de eflujo
involucrado se puede determinar bien en el ensayo de célula
Caco-2. Por ejemplo, el SPP100 se identifica como
bajo para moderar el compuesto permeable (permeabilidad intrínseca
< 80%), que es adicionalmente un sustrato para un sistema de
eflujo prominente (figura 2). Sin embargo, en la presencia del
inhibidor MDR1 PSC833 la permeabilidad del SPP100 se incrementa
significativamente, es decir, el PSC833 inhibe el eflujo de SPP100
con un valor IC_{50} de aproximadamente 0.1 \muM (figura
3).
El efecto in situ de
co-administración de un inhibidor de proteína de
eflujo, por ejemplo, un inhibidor MDR1, en la excreción biliar de
un inhibidor de renina se puede investigar al comparar la cantidad
de compuesto excretado en la bilis, en la presencia y la ausencia
de un inhibidor de proteína de eflujo.
Por ejemplo, en la presencia de depuración
biliar PSC833 de SPP100 se reduce en 97% cuando se compara con el
grupo de control (figura 4).
De forma similar, el efecto in vivo de
co-administración de un inhibidor de proteína de
eflujo, por ejemplo, un inhibidor MDR1, en la biodisponibilidad de
un inhibidor de renina se puede investigar al comparar los
parámetros farmacocinéticos, C_{max} y AUC, en la presencia y la
ausencia de un inhibidor de proteína de eflujo. Como se ilustra
aquí en el Ejemplo 4 (figura 5) en ratas dosificadas oralmente el
AUC(0-t_{último}) normalizado de dosis de
SPP100 se incrementa en la presencia de PSC833 aproximadamente 70
veces comparado con el grupo de control dosificado solamente con
SPP100.
La descripción anterior describe completamente
la invención que incluye realizaciones preferidas de la misma. Las
modificaciones y mejoras de las realizaciones específicamente
descritas aquí están dentro del alcance de las siguientes
reivindicaciones. Sin elaboración adicional, se considera que un
experto en la técnica puede, utilizar la descripción precedente,
utilizar la presente invención en su grado más completo.
El eflujo mediado por el MDR1 humano, el MRP1
humano o el MRP2 humano se mide al incubar las vesículas de
membrana purificadas en la ausencia y la presencia de un agente
estimulante (Verapamil [40 PM] para MDR1, NEMGS [10 mM] para MRP1 y
Probenecid [1 mM] para MRP2) con diferentes concentraciones de una
sustancia de fármaco [0.046, 0.137, 0.41, 1.23, 3.7, 11.1, 33.3 y
100 \muM] en amortiguador de transporte a pH 7.4 a 37ºC.
Una solución madre de 5 mM del agente
terapéutico de interés se preparará en un disolvente orgánico común,
por ejemplo, dimetilsulfóxido, etanol, metanol y acetonitrilo, tal
una forma que la adición de la solución madre o sus diluciones en
la mezcla de ensayo producen las concentraciones finales mencionadas
anteriormente, y el disolvente orgánico utilizado es 2% del volumen
total (v/v). Todas las soluciones utilizadas en este ensayo se
mantendrán a pH 7.4.
Las vesículas de membrana mantenidas a -80ºC se
utilizarán para los experimentos ATPasa. El eflujo mediado por el
transportador se puede determinar como se describe en la literatura
(Sarkadi, B. Price, E. Boucher, R. Germann, U. y Scarborough, G. J.
Biol. Chem. 1992, 267: 4854-4858). En resumen, la
suspensión de membrana en la presencia y ausencia de un fármaco de
prueba, agente estimulante, Na_{3}VO_{4} 60 mM y Glutationa 2
mM (solo para los transportadores MRP1 y MRP2) se pipetea en una
placa de 96 pozos y se transfiere a 37ºC durante 5 min de
preincubación. La reacción de ATPasa se inicia mediante la adición
de 25 mM de solución Mg-ATP e incubación posterior
a 37ºC (20 min para MDR1, 60 min para MRP1 y 30 min para MRP2).
Después de esto, la reacción ATPasa se detiene al agregar SDS (5%)
a cada incubación. Después de la adición de molibdato de
amonio/acetato de zinc la placa del reactivo de detección
calorimétrica de acetato se incuba durante 25 min adicionales a
37ºC.
Después de incubar el OD se mide a 730 nm.
Utilizando una curva estándar de fosfato determinada previamente se
puede calcular el Pi liberado [nmol/pozo]. Los valores OD se
presentarán por medio de desviaciones estándar de los experimentos
desarrollados (n = 2). Se desarrollan todos los análisis
estadísticos utilizando Microsoft EXCEL 5.0c.
Para calcular el así llamado transportador
específico (sensible Na3VO4) la actividad ATPasa para cada fármaco
y ensayo de concentración de fármaco los Pi valores determinados en
la presencia de Na_{3}VO_{4} se han sustraído de los valores Pi
sin Na3VO4. La actividad transportadora sensible Na_{3}VO_{4} en
términos de Pi liberado/proteína de membrana mg/min se puede
determinar al dividir los números por la cantidad de proteína de
membrana agregada a cada pozo y el tiempo de incubación en min
(figura 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Las monocapas de célula Caco-2
que crecen en filtros PET durante 21-25 días se
utilizan para los experimentos de transporte. El flujo de los
compuestos a través de las monocapas de célula
Caco-2 que crecen en filtros PET tan bien como a
través de filtros PET solo sin células Caco-2 se
determina como sigue: antes del experimento de transporte, el medio
de cultivo en el compartimiento aceptor (0.2 mL para lados de punta
y 1.0 mL para basolateral) se reemplaza con la solución aceptora
(HBSS, cuando es relevante el inhibidor de interés) preincubado a
37ºC. Para iniciar el experimento, el medio en el compartimiento
donante (0.35 mL para los lados de punta y 1.15 mL para
basolateral) se reemplaza con la solución donante (compuesto en
HBSS, cuando el relevante contiene el inhibidor de interés)
pre-incubado a 37ºC. Se remueven alícuotas de 150
\muL del donante y el aceptor después de aproximadamente 1 y 120
min. Los experimentos de transporte en las direcciones de punta -a-
basolateral y basolateral-a- de punta se
desarrollan por triplicado a 37ºC en un incubador sin agitación.
La adecuabilidad de células
Caco-2 para experimentos de transporte se examina al
medir la permeabilidad de [3H]-manitol a
\mathsterling0.1 \muM y [3H]-propranolol a
\mathsterling0.1 \muM de los lados de punta a basolateral
durante 120 min en un total de 6 monocapas celulares representativas
(3 para cada compuesto) dentro de la misma tanda de células.
Se analizan muestras radioactivas mediante
conteo de centelleo líquido. Todas las otras muestras no
radiomarcadas se mantienen congeladas en -20ºC hasta análisis
mediante cromatografía líquida/espectrometría de masa en tándem
(LC-MS/MS).
Los valores de transporte de los compuestos
probados se determinan utilizando la siguiente ecuación (Artursson
et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 175:
880-885, 1991):
donde P_{app} (cm/min) es el
coeficiente de permeabilidad evidente, \DeltaQ es la cantidad de
compuesto encontrado en el compartimiento aceptor en el tiempo t,
Dt (min) es el periodo de incubación, C_{0} (\mug/mL) es la
concentración inicial del compuesto en el compartimiento donante y A
(cm^{2}) es el área de superficie de la
membrana.
Para las muestras marcadas, el límite de
cuantificación (LOQ) se toma como el valor de concentración de
muestra más bajo obtenido de la escala radioactiva que es
significativamente mayor que el valor blanco medido y para el que
el error estándar de la medición es menor de 20%. Bajo las
condiciones de este estudio, el LOQ de radioactividad absoluta es 2
dpm para la marca [^{14}C] SPP100 correspondiente con 12
nmol/L.
Los valores P_{app} se presentan por medio de
desviaciones estándar de los experimentos de transporte
desarrollados (n = 3). La significancia estadística en diferencias
entre cualquiera de dos datos dados se examina mediante la prueba
t. El nivel de probabilidad para la asignación de la significancia
de diferencia es p < 0.025. Se desarrollan todos los análisis
estadísticos se desarrollan utilizando Microsoft EXCEL 5.0c.
Para la concentración de 1 \muM de SPP100
dentro de un periodo de 120 min en el transporte de punta a
basolateral de aproximadamente
0.2-10-5 cm/min es detectable. El
transporte basolateral a de punta en el otro lado ocurre con un
valor de permeabilidad de aproximadamente
10-10-5 cm/min, que es
significativamente mayor que el transporte de punta a
basolateral.
Para la concentración de 1, 5, 10 y 50 \muM de
SPP100 se observa un incremento gradual del transporte de punta a
basolateral, que alcanza un valor de meseta de permeabilidad de
aproximadamente 7-10-5 cm/min a 10
\muM. El transporte basolateral a de punta en el otro lado no
cambia significativamente con concentraciones incrementadas.
Los valores de recuperación para el transporte
Caco-2 de SPP100 (1, 5, 10 y 50 \muM) son
generalmente muy altos (< 100%), lo que indica que el SPP100 no
une al soporte de filtro o el ambiente de incubación plástico.
El flujo de punta a basolateral para el marcador
paracelular Manitol y el marcador transcelular Propranolol están
siempre por debajo de los valores de umbral P_{app} de
3-10-5 cm/min y
90-10-5 cm/min, respectivamente.
Las permeabilidades de filtro de punta a basolateral determinadas
son generalmente mayores que los datos de permeabilidad
Caco-2 correspondientes, lo que indica la difusión
del filtro no es el índice de la etapa límite para el transporte
Caco-2 (figuras 2 y 3).
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Se puede emplear el siguiente estudio para
elucidar el involucramiento de MDR1 y/o MRP2 en la excreción biliar
de SPP100 en la rata. Por lo tanto, la depuración biliar de SPP100
se evalúa en ratas macho anestesiadas y canuladas de ducto biliar
durante una infusión intravenosa constante de marca [^{14}C]
SPP100 hemifumarato antes y después de la administración de PSC833
(un inhibidor conocido de MDR1 y MRP2) o probenecid (un inhibidor
selectivo conocido de MRP2).
Los animales que se pueden utilizar son, por
ejemplo, ratas albino macho HAN:WIST, 4 a 5 animales en cada grupo
de tratamiento.
La marca [^{14}C] SPP100 hemifumarato se
administra en 0.9% de solución de cloruro de sodio, y PSC833 y
probenecid en una mezcla de etanol/polietilenglicol 200/5% de
solución de glucosa en la relación 1/3/1.
En todos los grupos de tratamiento, una
concentración constante del compuesto progenitor en plasma se logra
mediante inyección intravenosa de bolo (2 mL/kg) de marca [^{14}C]
de solución de bolo SPP100 hemifumarato (0.015 mg base/mL) con
infusión intravenosa posterior (6.67 mL/h/kg) de marca [^{14}C] de
solución de infusión de SPP100 hemifumarato (0.022 mg base/mL).
La administración de bolo intravenoso de los
siguientes compuestos se lleva a cabo después de dos horas:
- \bullet
- grupo de tratamiento 1: a 1/3/1-mezcla de etanol/polietilenglicol 200/5% de solución de glucosa (5 mL/kg; vehículo);
- \bullet
- grupo de tratamiento 2: PSC833 con una dosis de 10 mg/kg; y
- \bullet
- grupo de tratamiento 3: probenecid con una dosis de 50 mg/kg.
Para todos los grupos de tratamiento se
recolectan muestras sanguíneas a 0.5, 1, 1.33, 1.67, 2, 2.33, 2.67,
3 h después de tratamiento y la sangre se procesa inmediatamente en
plasma. Se recolecta bilis durante el cuadro de tiempo de 1 a 3 h
en intervalos de 20 min.
\bullet para la radioactividad total en todas
las muestras: LSC; LOQ 3.4 \mug/L para plasma y bilis; y
\bullet para detección del patrón de
metabolito en grupos seleccionados de muestras: HPLC con detección
de radioactividad.
Luego de la administración intravenosa del
vehículo (etanol/polietilenglicol 200/5% de solución de glucosa),
no afecta la concentración de ^{14}C en plasma y en la depuración
biliar de compuestos marcados [^{14}C] se detecta durante una
infusión constante de marca [^{14}C] de SPP100 hemifumarato en
ratas canuladas por el ducto biliar.
Luego de la administración de PSC833, la
concentración de ^{14}C muestra una tendencia hacia el incremento
dependiente del tiempo en plasma y una reducción significativa en la
bilis. La depuración biliar resultante de cantidades de compuestos
marcados [^{14}C] a aproximadamente 7% del valor obtenido antes de
la administración de PSC833.
Luego de la administración de probenecid, no se
observa efecto en las concentraciones de plasma de compuestos
marcados [^{14}C] en ratas canuladas por el ducto biliar. Sin
embargo, el probenecid conduce a un incremento en el flujo de bilis
(el valor después de administración es aproximadamente 65% mayor que
el valor antes de administración) y a una reducción de la
concentración [^{14}C] en la bilis (el valor es aproximadamente
40% menor que el valor antes de administración). No obstante,
depuración biliar es similar en ambos intervalos de tiempo (antes y
después de la administración de probenecid).
A partir de estos resultados (figura 4) se puede
concluir, que el MDR1 parece jugar un papel importante en la
depuración biliar de compuestos relacionados con SPP100 y SPP100.
Adicionalmente, el MRP2 no parece involucrarse en la excreción
biliar de compuestos relacionados con SPP100 y SPP100.
\vskip1.000000\baselineskip
Se puede emplear el siguiente estudio se puede
emplear para investigar la biodisponibilidad oral relativa de
SPP100 en ratas macho luego de una única administración oral de SPP1
00 hemifumarato con o sin co-administración oral de
PSC833. Para elucidar una dependencia de dosis del PSC833
coadministrado, diferentes dosis de PSC833 (0, 5, 12.5, 25 y 50
mg/kg) se dan una dosis definida de SPP100 hemifumarato (6 mg de
base libre/kg).
Los animales que se pueden utilizar son, por
ejemplo, ratas macho albino HAN:WIST, 5 animales en cada grupo de
tratamiento.
El SPP100 hemifumarato se administra en 0.9% de
solución de cloruro de sodio, y PSC833 en una mezcla de
etanol/polietilenglicol 200/5% de solución de glucosa en la relación
de 1/3/1 (vehículo).
Primero, el vehículo (5 mL/kg), y segundo SPP100
hemifumarato (2 mL/kg) se administran a las ratas mediante
alimentación forzada (tiempo de diferencia: 2-3
min). Todas las ratas reciben SPP100 hemifumarato con una dosis de
6 mg de base libre/kg. Las siguientes dosis PSC833 se
administran:
- \bullet
- grupo de tratamiento 1 y 6: a 1/3/1-mezcla de etanol/polietilenglicol 200/5% de solución de glucosa (5 mL/kg; vehículo);
- \bullet
- grupo de tratamiento 2: 50 mg/kg de PSC833;
- \bullet
- grupo de tratamiento 3: 25 mg/kg de PSC833;
- \bullet
- grupo de tratamiento 4:12.5 mg/kg de PSC833; y
- \bullet
- grupo de tratamiento 5: 5 mg/kg de PSC833.
Se recolectan muestras sanguíneas
sublingualmente a 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 24 y 48 h después de
administración. Se utiliza plasma para análisis bioquímico.
HPLC-MS/MS utilizando APCI en
modo positivo SRM para SPP100, LOQ inferior en rangos de plasma de
0.6 ng/mL tao 0.7 ng/mL.
En ratas oralmente dosificadas con SPP100
hemifumarato (6 mg base/kg) y vehículo, solo se detecta SPP100 en
plasma hasta 2 h post dosificación. Las cantidades C_{max} a
aproximadamente 24.8 27 ng/mL y t_{max} se alcanza a 0.44 0.1 h
después de dosificación. El valor
AUC(0-t_{último}) normalizado a dosis es
2.38 3.4 [(ng*h/mL)/(mg/kg)].
En ratas dosificadas oralmente con SPP100
hemifumarato (6 mg base/kg) y PSC833 (5,12.5,25 y 50 mg/dosis), se
detecta SPP100 en plasma hasta 24 o 48 h después de dosificación.
Comparado con las ratas que reciben el vehículo, el C_{max}
incrementa los valores de 35.7 18, 115 93, 81.4 19 y 26.7 18 ng/mL y
t_{max} a los valores de 4.8 1.8, 4.95 4.2, 15.2 18 y 3.06 1.9 h
para dosis PSC833 de 5, 12.5, 25 y 50 mg/kg, respectivamente. Los
valores AUC(0-t_{último}) normalizados de
dosis son aproximadamente 23, 69,76 y 17 veces mayores que en el
grupo de vehículo para co-administrar dosis de
PSC833 de 5, 12.5, 25 y 50 mg/kg, respectivamente. No se puede dar
una razón para el valor f_{rel} relativo bajo para la dosis PSC833
de 50 mg/kg comparado con la dosis 25 mg/kg (figura 5).
A partir de estos resultados se puede concluir,
que por lo menos una o ambas proteínas transportadoras de eflujo
ABC MDR1 y MRP2 parecen jugar un papel importante en el grado de
exposición sistémica de SPP100 después de administración oral.
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En una ampolla se coloca una solución de
metóxido de sodio (119 mg, 2.2 mmol) en metanol (2 mL) a TA. Se
agrega cianoacetato metilo (99 mg, 1.0 mmol) a 0ºC. La mezcla se
agita durante unos pocos minutos a TA y luego se congela a -192ºC
bajo nitrógeno y yoduro de metilo marcado [^{14}C] (3.7 GBq a 2.04
GBq/mmol, 1.82 mmol, disponible de Amersham Biosciences), se
transfiere por vacío a la mezcla de reacción. La ampolla se sella
bajo vacío y se le permite calentar lentamente a TA durante un
periodo de 1 h. La ampolla se vibra a 50ºC durante 16 h. La ampolla
luego se vuelve a congelar a -192ºC y el disolvente volátil y yoduro
de metilo [^{14}C] que no reacciona se remueven mediante
liofilización. El metil éster de ácido
ciano-[^{14}C]-dimetil-acético
crudo luego se analiza mediante GC para asegurar que se forma <
0.2% del subproducto mono-metilado. El material
luego se utiliza en la siguiente etapa sin purificación
adicional.
Se burbujea gas de amoniaco en un frasco que
contiene metanol seco durante 30 min a TA o hasta la molaridad es 5
M o por encima. Al compuesto del título crudo, metil éster de ácido
ciano-[14C]-dimetilacético, se agrega 5.5 M de NH3
frescamente preparado en MeOH (3 mL, 16.5 mmol) a TA. La reacción se
agita a TA durante 2 h después de los cual el material de partida
se convierte al producto nitrilo como se evidencia por análisis GC
de acuerdo con el siguiente método: 10 min a 70ºC, luego se
incrementa la temperatura de 10ºC/min a 200ºC, luego de permanecer
a 200ºC durante 10 min. Luego de la terminación de la reacción el
disolvente se remueve mediante liofilización y el producto se
purifica mediante cromatografía flash (acetato de etilo ® acetato de
etilo/10% metanol) para dar 2.813 GBq de
2-ciano-2,2-[14C]-dimetil-acetamida.
Al compuesto B del título frescamente
purificado, se agrega
2-ciano-2,2-[14C]-dimetil-acetamida
(2.813 GBq, 77 mg, 0.69 mmol) una solución frescamente preparada al
5.5 M de NH3 en MeOH a TA seguido por 5% Rh/Al_{2}O_{3} (33
mg). La reacción se agita a 55ºC durante hasta 5 h y se monitorea
mediante GC cada 1 h hasta que todo el material de partida se
convierte al producto. Método GC: 1 min a 80ºC, luego se incrementa
en 20ºC/min a 240ºC luego en 1 min a 240ºC. Luego de terminación de
la reacción, la mezcla se filtra a través de Celita (Hyflo), el
disolvente se remueve en un evaporador rotatorio y el producto se
purifica mediante cromatografía flash (CH_{2}Cl_{2}/2%
MeOH/NH_{3} ® CH_{2}Cl_{2}/5% MeOH/NH3 ® CH_{2}Cl_{2}/10%
MeOH/NH3) para dar 2.7 GBq de
3-amino-[14C]2,2-dimetil-propionamida
como un sólido blanco. Este producto se puede almacenar como sólido
durante periodos de más de 1 semana. Durante almacenamiento a largo
plazo, se pueden disolver
3-amino-2,2-[14C]-dimetil-propionamidas
en EtOH/20% tolueno a -80ºC en una concentración no mayor de 50
MBq/mL.
El compuesto del título C, el
3-amino-2,2-[14C]-dimetil-propionamida
se puede emplear para la preparación del compuesto del título D,
SPP100 hemifumarato marcado [^{14}C], de acuerdo con métodos
conocidos en la técnica, por ejemplo, como se describe en la Patente
Estadounidense No. 6,730,798.
Claims (30)
1. Uso de una combinación de un inhibidor de
renina y un inhibidor de proteína de eflujo, en donde el inhibidor
de renina es un derivado amida de ácido
\delta-amino-\gamma-hidroxi-\omega-aril-alcanoico
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación
de un medicamento,
en donde el inhibidor de proteína de eflujo
mejora la biodisponibilidad de un inhibidor de renina, y
en donde el inhibidor de proteína de eflujo es
un inhibidor MDR1.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
donde el derivado de amida de ácido
\delta-amino-\gamma-hidroxi-\omega-aril-alcanoico
tiene la Fórmula
en donde R_{1} es alcoxi
C_{1-4}-alcoxi
C_{1-4} o alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}; R_{2} es alquilo
C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}; y
R_{3} y R_{4} son alquilo C_{1-4}
independientemente ramificado; o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
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3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en
donde el derivado de amida de ácido
\delta-amino-\gamma-hidroxi-\omega-aril-alcanoico
es un compuesto de la Fórmula (I) en donde R_{1} es
3-metoxipropoxi; R_{2} es metoxi; y R_{3} y
R_{4} son isopropilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, en
donde el derivado de amida de ácido
\delta-amino-\gamma-hidroxi-\omega-aril-alcanoico
es
(2-carbamoil-2-metil-propil)-amida
hemifumarato de ácido
(2S,4S,5S,7S)-5-amino-4-hidroxi-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-8-metil-nonanoico.
5. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en donde el inhibidor MDR1 es PSC833.
6. Uso de una combinación de un inhibidor de
renina y un inhibidor de proteína de eflujo, en donde el inhibidor
de proteína de eflujo es PSC833, para la fabricación de un
medicamento, en donde el inhibidor de proteína de eflujo mejora la
biodisponibilidad de un inhibidor de renina.
7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en
donde el inhibidor de renina es un derivado amida de ácido
\delta-amino-\gamma-hidroxi-\omega-aril-alcanoico,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en
donde el derivado de amida de ácido
\delta-amino-\gamma-hidroxi-\omega-aril-alcanoico
tiene la Fórmula
en donde R_{1} es alcoxi
C_{1-4}-alcoxi
C_{1-4} o alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}; R_{2} es alquilo
C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}; y
R_{3} y R_{4} son alquilo C_{1-4}
independientemente ramificado; o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en
donde el derivado de amida de ácido
\delta-amino-\gamma-hidroxi-\omega-aril-alcanoico
es un compuesto de la Fórmula (I) en donde R_{1} es
3-metoxipropoxi; R_{2} es metoxi; y R_{3} y
R_{4} son isopropilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 9,
en donde el derivado de amida de ácido
\delta-amino-\gamma-hidroxi-\omega-aril-alcanoico
es
(2-carbamoil-2-metil-propil)-amida
hemifumarato de ácido
(2S,4S,5S,7S)-5-amino-4-hidroxi-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-8-metil-nonanoico.
11. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de renina en
combinación con un inhibidor de proteína de eflujo, dicho inhibidor
de proteína de eflujo está presente en una cantidad de tal manera
que, luego de la administración, la biodisponibilidad de un
inhibidor de renina se mejora en por lo menos 5%, en donde el
inhibidor de renina es un derivado de amida de ácido
\delta-amino-\gamma-hidroxi-\omega-aril-alcanoico,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el
inhibidor de proteína de eflujo es un inhibidor MDR1.
12. La composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 11, en donde el derivado de amida de ácido
\delta-amino-\gamma-hidroxi-\omega-aril-alcanoico
tiene la Fórmula
en donde R_{1} es alcoxi
C_{1-4}-alcoxi
C_{1-4} o alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}; R_{2} es alquilo
C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}; y
R_{3} y R_{4} son alquilo C_{1-4}
independientemente ramificado; o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
13. La composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 12, en donde el derivado de amida de ácido
\delta-amino-\gamma-hidroxi-\omega-aril-alcanoico
es un compuesto de la Fórmula (I) en donde R_{1} es
3-metoxipropoxi; R_{2} es metoxi; y R_{3} y
R_{4} son isopropilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
14. La composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 13, en donde el derivado de amida de ácido
\delta-amino-\gamma-hidroxi-\omega-aril-alcanoico
es
(2-carbamoil-2-metil-propil)-amida
hemifumarato de ácido
(2S,4S,5S,7S)-5-amino-4-hidroxi-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-8-metil-nonanoico.
15. La composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, en donde el inhibidor
MDR1 es PSC833.
16. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de renina en
combinación con un inhibidor de proteína de eflujo, dicho inhibidor
de proteína de eflujo está presente en una cantidad de tal manera
que, luego de la administración, la biodisponibilidad de un
inhibidor de renina se mejora en por lo menos 5%, en donde el
inhibidor de proteína de eflujo es PSC833.
17. La composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 16, en donde el inhibidor de renina es un
derivado de amida de ácido
\delta-amino-\gamma-hidroxi-\omega-aril-alcanoico,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. El método de la composición farmacéutica de
acuerdo con la reivindicación 17, en donde el derivado de amida de
ácido
\delta-amino-\gamma-hidroxi-\omega-aril-alcanoico
tiene la Fórmula
en donde R_{1} es alcoxi
C_{1-4}-alcoxi
C_{1-4} o alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}; R_{2} es alquilo
C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}; y
R_{3} y R_{4} son alquilo C_{1-4}
independientemente ramificado; o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
19. La composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 18, en donde el derivado de amida de ácido
\delta-amino-\gamma-hidroxi-\omega-aril-alcanoico
es un compuesto de la Fórmula (I) en donde R_{1} es
3-metoxipropoxi; R_{2} es metoxi; y R_{3} y
R_{4} son isopropilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\newpage
20. La composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 19, en donde el derivado de amida de ácido
\delta-amino-\gamma-hidroxi-\omega-aril-alcanoico
es
(2-carbamoil-2-metil-propil)-amida
hemifumarato de ácido
(2S,4S,5S,7S)-5-amino-4-hidroxi-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-8-metil-nonanoico.
21. Uso de un inhibidor de proteína de eflujo
para mejorar la biodisponibilidad de un inhibidor de renina, en
donde el inhibidor de renina es un derivado de amida de ácido
\delta-amino-\gamma-hidroxi-\omega-aril-alcanoico,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y en donde el
inhibidor de proteína de eflujo es un inhibidor MDR1.
22. El uso de acuerdo con la reivindicación 21,
en donde el derivado de amida de ácido
\delta-amino-\gamma-hidroxi-\omega-aril-alcanoico
tiene la Fórmula
en donde R_{1} es alcoxi
C_{1-4}-alcoxi
C_{1-4} o alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}; R_{2} es alquilo
C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}; y
R_{3} y R_{4} son alquilo C_{1-4}
independientemente ramificado; o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
23. El uso de acuerdo con la reivindicación 22,
en donde el derivado de amida de ácido
\delta-amino-\gamma-hidroxi-\omega-aril-alcanoico
es un compuesto de la Fórmula (I) en donde R_{1} es
3-metoxipropoxi; R_{2} es metoxi; y R_{3} y
R_{4} son isopropilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
24. El uso de acuerdo con la reivindicación 23,
en donde el derivado de amida de ácido
\delta-amino-\gamma-hidroxi-\omega-aril-alcanoico
es
(2-carbamoil-2-metil-propil)-amida
hemifumarato de ácido
(2S,4S,5S,7S)-5-amino-4-hidroxi-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-8-metil-nonanoico.
25. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 21 a 24, en donde el inhibidor MDR1 es PSC833.
26. Uso de un inhibidor de proteína de eflujo
para mejorar la biodisponibilidad de un inhibidor de renina o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el inhibidor de
proteína de eflujo es PSC833.
27. El uso de acuerdo con la reivindicación 26,
en donde el inhibidor de renina es un derivado de amida de ácido
\delta-amino-\gamma-hidroxi-\omega-aril-alcanoico,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
28. El uso de acuerdo con la reivindicación 27,
en donde el derivado de amida de ácido
\delta-amino-\gamma-hidroxi-\omega-aril-alcanoico
tiene la Fórmula
en donde R_{1} es alcoxi
C_{1-4}-alcoxi
C_{1-4} o alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}; R_{2} es alquilo
C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}; y
R_{3} y R_{4} son alquilo C_{1-4}
independientemente ramificado; o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
29. El uso de acuerdo con la reivindicación 28,
en donde el derivado de amida de ácido
\delta-amino-\gamma-hidroxi-\omega-aril-alcanoico
es un compuesto de la Fórmula (I) en donde R_{1} es
3-metoxipropoxi; R_{2} es metoxi; y R_{3} y
R_{4} son isopropilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
30. El uso de acuerdo con la reivindicación 29,
en donde el derivado de amida de ácido
\delta-amino-\gamma-hidroxi-\omega-aril-alcanoico
es
(2-carbamoil-2-metil-propil)-amida
hemifumarato de ácido
(2S,4S,5S,7S)-5-amino-4-hidroxi-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-8-metil-nonanoico.
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