JP2008507496A

JP2008507496A - アザ糖誘導体、ヘパラナーゼ阻害剤、その調製方法、これらを含む組成物、その使用

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Publication number: JP2008507496A
Application number: JP2007521986A
Authority: JP
Inventors: ドリゲ，ピエール・アレクサンドル; プテイトウ，モーリス
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 2004-07-23
Filing date: 2005-07-20
Publication date: 2008-03-13
Also published as: NZ552708A; PE20060571A1; TW200617018A; UY29030A1; US20120065153A1; CA2564224A1; IL179076A0; KR20070034996A; FR2873377B1; EP1773854A2; AU2005276351A1; BRPI0511480A; FR2873377A1; WO2006021653A3; WO2006021653A2; AR052768A1; IL179076A; EP1773854B1; ATE525382T1; RU2007106880A

Abstract

本発明は、遊離型又は塩基若しくは酸と一緒に形成され薬剤として許容される塩型及び溶媒和化合物型又は水和物型の一般式（Ｉ）のヘパラナーゼ阻害化合物に関する。式中、Ｒは水素原子、ヒドロキシル基、−ＯＳＯ_３ ⁻基、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル基又は−Ｏ−アラルキル基であり、ＺはＣＯＯ⁻基又はヒドロキシル基であり、Ｘは−ＯＨ又は式Ａの糖単位であり、ＹはＨ、Ｃ_１−Ｃ_５アルキル又は式Ｄの糖単位である。本発明の誘導体は医薬品として有用である。

Description

本発明の主題は、アザ糖誘導体、ヘパラナーゼ阻害剤、その調製、これらを含む組成物、及び治療へのこれらの応用である。

ヘパラナーゼは、ヘパリン／ヘパラン硫酸（ＨＳ）ファミリーの多糖を基質とするエンドグルクロニダーゼ型酵素である。Ｉ型とＩＩ型のヘパラナーゼが知られている（ＭｃＫｅｎｚｉｅｅｔａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．（２０００），Ｖｏｌ．２７６，ｐ．１１７０−１１７７）。これらのヘパラナーゼは、Ｄ−グルクロン酸型糖単位とＤ−グルコサミン型糖単位とのβ−１→４型結合を特異的に加水分解し、約１０から２０糖単位のＨＳ断片を遊離する（Ｐｉｋａｓ，Ｄ．Ｓ．ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，（１９９８），Ｖｏｌ．２７３，Ｐ．１８７７０−１８７７７）。ヘパラナーゼは、ヘパラン硫酸プロテオグリカン（ＨＳＰＧ）の多糖鎖も同様に分解する（ＶｌｏｋａｖｓｋｙａｎｄＦｒｉｅｄｍａｎｎ，Ｊ．ＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ．，（２００１）Ｖｏｌ．１０８，ｐ．３４１−３４７）。ＨＳＰＧは、線状ＨＳ鎖が共有結合したコアタンパク質からなる（Ｋｊｅｌｌｅｎｅｔａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，（１９９１），Ｖｏｌ．６０，ｐ．４４３−４７５）。ＨＳＰＧは、広範に分布する巨大分子である。ＨＳ同様、ＨＳＰＧは、多数の細胞タイプの表面及び細胞外マトリクス（ＥＣＭ）中に存在する（Ｋｊｅｌｌｅｎｅｔａｌ．，（１９９１），同上；Ｂｅｒｎｆｉｅｌｄｅｔａｌ．，ＡｎｎｕＲｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，（１９９９），Ｖｏｌ．６８，ｐ．７２９−７７７；Ｄａｖｉｄｅｔａｌ．，ＦＡＳＥＢＪ．，（１９９３），Ｖｏｌ．７，ｐ．１０２３−１０３０；Ｌｏｚｚｏｅｔａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９９８），Ｖｏｌ．６７，ｐ．６０９−６５２）。ＥＣＭは、脊椎動物及び無脊椎動物の結合組織の主成分であり、細胞外環境を占有する。ＥＣＭは、器官を覆い、内皮、特にキャピラリー内皮を包囲し（Ｗｉｇｈｔｅｔａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，（１９８９），Ｖｏｌ．９，ｐ．１−２０）、それによって器官及び内皮を維持し、これらを保護する役割を果たす（ＭｃＫｅｎｚｉｅｅｔａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．；２００３；Ｖｏｌ．３７３，ｐ．４２３−４３５）。ＥＣＭは、さまざまな細胞機序、特に細胞分化及び修復に関与する重要な調節物質でもある（Ｆｏｌｋｍａｎｅｔａｌ．，Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，（１９９２），Ｖｏｌ．３１３，ｐ．３５５−３６４）。

ヘパラナーゼ阻害化合物は、従来技術において記述されている。例えば、国際公開第０２／０６００３７４号はベンズ−１，３−アゾール誘導体を記載しており、国際公開第０３／０７４５１６号はフタルイミドカルボン酸及びベンゾキサゾール誘導体に関係し、国際公開第０４／０１３１３２号はフランチアゾール誘導体を記載し、国際公開第０４／０４６１２３号はベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール及びベンズイミダゾール誘導体を記載している。

窒素原子が５位の酸素原子を置換する、短鎖（２単位）アザ糖誘導体の合成が、Ｔａｋａｈａｓｈｉｅｔａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，（１９９４），Ｖｏｌ．１１，ｐ．２１１９；Ｔａｋａｈａｓｈｉｅｔａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，（２００１），Ｖｏｌ．５７，ｐ．６９１５−６９２６）に記載されている。しかし、この短鎖アザ糖誘導体のインビボでの活性は認められていない。

以下の式の、単一単位のアザ糖誘導体はすでに記載されている（米国特許第６，５８３，１５８号；Ｉｃｈｉｋａｗａｅｔａｌ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（１９９８），Ｖｏｌ．１２０，ｐ．３００７）。

インビトロ及びインビボで良好な活性を有する生成物を見出し、開発することが依然として求められている。

今回、驚くべきことに、合成アザ糖誘導体は、ヘパラナーゼ阻害剤として良好な活性を示すことが見出された。したがって、本発明は、ヘパラナーゼ阻害剤である新規アザ糖誘導体に関する。これらの新規化合物は、良好なヘパラナーゼ阻害活性を示す。

本発明の主題は、遊離型又は薬剤として許容される塩基若しくは酸との塩型及び溶媒和化合物型又は水和物型の一般式（Ｉ）の化合物に関する。

（式中、
Ｒは、水素原子、ヒドロキシル基、−ＯＳＯ_３ ⁻基、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル基又は−Ｏ−アラルキル基であり、
Ｚは、ＣＯＯ⁻基又はヒドロキシル基であり、
Ｘは、ヒドロキシル基又は式Ａの糖単位であり、

（式中、
− Ｒ_１は、アザ糖単位に、又は別の糖単位に、Ａを結合させることができる酸素原子であり、
− Ｒ_２は、−ＮＨ_２基、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル基、−ＮＨＣＯアリール基、−ＮＨＳＯ_３基、ヒドロキシル基、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル基、−Ｏ−アラルキル基又は−ＯＳＯ_３ ⁻基であり、
− Ｒ_３は、ヒドロキシル基、−ＯＳＯ_３ ⁻基、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル基又は−Ｏ−アラルキル基であり、
− Ｒ_４は、ヒドロキシル基、−ＯＳＯ_３ ⁻基、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル基、−Ｏ−アラルキル基又は式Ｂの糖単位であり、

（式中、
− Ｒ_６は、式Ａの別の糖単位にＢを結合させることができる酸素原子であり、
− Ｒ_７及びＲ_８は上記Ｒ_３と同じ定義であり、
− Ｒ_９は、ヒドロキシル基、−ＯＳＯ_３ ⁻基、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル基、−Ｏ−アラルキル基又は上記式Ａの糖単位である。）
− Ｒ_５は上記Ｒ_３と同じ定義である。）
Ｙは、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル基又は式Ｄの糖単位であり、

（式中、
− Ｒ_１０、Ｒ_１２及びＲ_１３はそれぞれ上記Ｒ_５、Ｒ_３及びＲ_２と同じ定義であり、
− Ｒ_１１は、
・アザ糖単位にＤを結合させることができる（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレン基、又は
・別の糖単位にＤを結合させることができる酸素原子
であり、
− Ｒ_１４は、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル基又は−Ｏ−Ｅ基（式中、Ｅは次式の基である。）である。）

（式中、
− Ｒ_１５は、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル基、−Ｏ−アラルキル基又は式Ｄの糖単位（式中、Ｒ_１１は酸素原子である。）であり、
− Ｒ_１６及びＲ_１７は上記Ｒ_３と同じ定義である。）
ただし、Ｘ及びＲが各々ヒドロキシル基であるときにはＹは水素原子ではなく、また、式（Ｉ）の化合物を構成する糖単位の数は１から１０であると理解される。）
その好ましい側面の１つによれば、本発明は、遊離型又は薬剤として許容される塩基若しくは酸との塩型及び溶媒和化合物型又は水和物型の一般式（Ｉ）の化合物に関する。

（式中、
Ｒはヒドロキシル基であり、
Ｚは、ＣＯＯ⁻基又はヒドロキシル基であり、
Ｘは、ヒドロキシル基又は式Ａの糖単位であり、

（式中、
− Ｒ_１は酸素原子であり、
− Ｒ_２は、−ＮＨＣＯＣＨ_３基、−ＮＨＳＯ_３ ⁻基、−ＯＳＯ_３ ⁻基であり、
− Ｒ_３は、ヒドロキシル基又は−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル基であり、
− Ｒ_４は、ヒドロキシル基、−Ｏ−アラルキル基又は式Ｂの糖単位であり、

（式中、
− Ｒ_６は酸素原子であり、
− Ｒ_７は−ＯＳＯ_３ ⁻基であり、
− Ｒ_８は、ヒドロキシル基、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル基又は−Ｏ−アラルキル基であり、
− Ｒ_９は、−ＯＳＯ_３ ⁻基、−Ｏ−アラルキル基、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル基又は上記式Ａの糖単位である。）
− Ｒ_５は−ＯＳＯ_３ ⁻基である。）
Ｙは、水素原子又は式Ｄの糖単位であり、

（式中、
− Ｒ_１０は上記Ｒ_５と同じ定義であり、
− Ｒ_１２は、ヒドロキシル基又は−ＯＳＯ_３ ⁻基であり、
− Ｒ_１３は−ＮＨＳＯ_３ ⁻基であり、
− Ｒ_１１は、アザ糖単位に連結されたメチレン基であり、又はＥに連結された酸素原子であり、
− Ｒ_１４ −ＯＣＨ_３基又は式−Ｏ−Ｅの基（式中、Ｅは次式の基である。）。）

（式中、
− Ｒ_１５は、Ｄ単位（式中、Ｒ_１１は、ＥをＤに連結することができる酸素原子である。）であり、
− Ｒ_１６は−ＯＳＯ_３ ⁻基であり、
− Ｒ_１７はヒドロキシル基である。）
式（Ｉ）の化合物を構成する糖単位の数は２から１０と理解される。）
特に好ましい化合物は、Ｙが水素原子である式Ｉの化合物である。

本発明は、酸型のアザ糖誘導体、又は薬剤として許容されるその塩のいずれか１種類の形のアザ糖誘導体を包含する。酸型では、−ＣＯＯ⁻及び−ＳＯ_３ ⁻官能基は、それぞれ−ＣＯＯＨ及び−ＳＯ_３Ｈの形である。

その特に好ましい側面の１つによれば、本発明は、以下の化合物に関する。

・（２，４−ジ−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナートナトリウム）−（１−４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナートナトリウム）−（１−４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（５−（ヒドロキシ）−４−オキシピペリジン−３−カルボキシラートナトリウム（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ））（化合物番号２０）
・（２，４−ジ−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナートナトリウム）−（１−４）−（２−Ｎ−ナトリウムスルホナート−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナートナトリウム）−（１−４）−（２−Ｎ−ナトリウムスルホナート−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（５−（ヒドロキシ）−４−オキシピペリジン−３−カルボキシラートナトリウム（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ））（化合物番号２７）
・（３−Ｏ−メチル−２，４−ジ−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナートナトリウム）−（１−４）−（３−Ｏ−メチル−２，６−ジ−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナートナトリウム）−（１−４）−（３−Ｏ−メチル−２，６−ジ−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（５−（ヒドロキシ）−４−オキシピペリジン−３−カルボキシラートナトリウム（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ））（化合物番号４７）
・（２，４−ジ−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナートナトリウム）−（１−４）−（２，６）−ジ−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナートナトリウム）−（１−４）−（２，６−ジ−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（５−（ヒドロキシ）−４−オキシピペリジン−３−カルボキシラートナトリウム（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ））（化合物番号６９）
・（４−Ｏ−プロピル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナートナトリウム）−（１−４）−（２，６−ジ−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナートナトリウム）−（１−４）−（２，６−ジ−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（５−（ヒドロキシ）−４−オキシピペリジン−３−カルボキシラートナトリウム（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ））（化合物番号７４）
・（２，４−ジ−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−ナトリウムのイドピラノシルウロナートナトリウム）−（１−４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナートナトリウム）−（１−４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（３−（ヒドロキシ）−５−ヒドロキシメチル−４−オキシピペリジン（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ））（化合物番号１２３）
・（４−Ｏ−フェニルプロピル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナートナトリウム）−（１−４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナートナトリウム）−（１−４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（５−（ヒドロキシ）−４−オキシピペリジン−３−カルボキシラートナトリウム（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ））（化合物番号１２４）。

本発明では、
− （Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル基は、１から５個の炭素原子を含むことができる線状又は分枝状の飽和脂肪族基である。例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。

− −Ｏ−アラルキル基は、それ自体が置換基を有していてもよい芳香族基で置換された上記アルキル基である。例として、ｐ−メトキシベンジル、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルプロピルなどが挙げられる。

− （Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレン基は、１から３個の炭素原子を含む二価のアルキル基である。

薬剤として許容される塩という表現は、本発明のアザ糖誘導体を意味し、−ＣＯＯ⁻又は／及び−ＳＯ_３ ⁻官能基の１個以上が、薬剤として許容される陽イオンにイオン結合したアザ糖誘導体を意味すると理解される。本発明による好ましい塩は、陽イオンがアルカリ金属陽イオンから選択される塩であり、さらにより好ましくは陽イオンがＮａ^＋又はＫ^＋である塩である。

原則的に、本発明による成分を調製する方法は、文献に報告されたとおりに調製され、特に保護基の直交性を考慮して選択された、単糖、二糖又はオリゴ糖親シントンを使用する。特にＥＰ３０００９９、ＥＰ５２９７１５、ＥＰ６２１２８２及びＥＰ６４９８５４及びＣ．ｖａｎＢｏｅｃｋｅｌ，Ｍ．Ｐｅｔｉｔｏｕ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，（１９９３），Ｖｏｌ．３２，ｐ．１６７１−１６９０を参照されたい。次いで、完全に保護された、本発明による化合物の等価物を得るために、これらのシントンを互いにカップリングさせる。次いで、当業者に周知の方法によって、この保護等価物を本発明による化合物に転化する。

本発明の化合物は、アザ糖（又は置換ピペリジン）単位をさらに含むので、その合成には、後続の単糖、二糖又はオリゴ糖とのカップリングに適合した保護基を有するこの単位の前駆体を調製する必要がある。アザ糖前駆体は、文献に記載の方法によって調製される。特に、書籍”ＩｍｉｎｏｓｕｇａｒｓａｓＧｌｙｃｏｓｉｄａｓｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”，ＡＥＳｔｕｔｚ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，１９９９を参照されたい。

鎖の構築に必要なシントンが利用可能なときには、これらのシントンを互いにカップリングさせる。上記カップリング反応では、そのアノマー炭素上で活性化された「供与体」シントンが、少なくとも１個の遊離ヒドロキシルを有する「受容体」シントンと反応する。

本発明は、第１の段階において、完全に保護された所望の化合物（Ｉ）の等価物を調製し、第２の段階において、負に帯電した基（カルボキシラート、スルホナート）及び遊離ヒドロキシルを導入する、及び／又は露出させることを特徴とする、式（Ｉ）の化合物の調製方法に関する。

前駆体は、当業者に周知の反応によって、特に糖類合成方法によって合成される（（Ｇ．Ｊ．Ｂｏｏｎｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，（１９９６），Ｖｏｌ．５２，ｐ．１０９５−１１２１、国際公開第９８／０３５５４号及び同９９／３６４４３号）。糖類合成方法によって、グリコシド結合供与体オリゴ糖はグリコシド結合受容体オリゴ糖と結合して、この２種類の反応種の大きさの合計に等しい大きさの別のオリゴ糖が生成する。式（Ｉ）の所望の化合物が得られるまでこの一連の手順を繰り返す。当業者に周知の規則に従って立体化学及び位置選択性を制御するように、所望の最終化合物の構造によって、さまざまな合成段階で使用する化学物質の性質が決まる。

本発明による化合物は、完全に保護された多糖前駆体から、一般に以下の一連の反応によって得られる。

− Ｎ−及び／又はＯ−スルホナート基に転化しなければならない官能基の遊離及び置換、
− 他の官能基の遊離及び場合によっては、例えば還元的アミノ化反応による、断片の相互構築。

カルボン酸官能基の遊離は、この方法のさまざまな段階で実施することができる。

本発明の化合物は、糖類及び有機合成の当業者に知られているさまざまな戦略によって無理なく調製することができる。

上記方法は、本発明の好ましい方法である。しかし、式（Ｉ）の化合物は、糖化学反応において周知の他の方法によって調製することもできる。この方法は、例えば”Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ，Ｔｈｅｉｒｃｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄｔｈｅｉｒｒｏｌｅｓｉｎｎａｔｕｒａｌｐｒｏｄｕｃｔｓ”，Ｐ．Ｍ．ＣｏｌｌｉｎｓａｎｄＲ．Ｊ．Ｆｅｒｒｉｅｒ，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９５及びＧ．Ｊ．Ｂｏｏｎｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，（１９９６），Ｖｏｌ．５２，ｐ．１０９５−１１２１に記載されている。

化合物（Ｉ）を調製する方法に使用する保護基は、糖化学反応、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＴＷＧｒｅｅｎｅ，ＰＧＭＷｕｔｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９９において一般に使用される保護基である。

保護基は、例えば、アセチル、ハロメチル、ベンゾイル、レブリニル、ベンジル、置換ベンジル、置換されていてもよいトリチル、カルバメート、テトラヒドロピラニル、アリル、ペンテニル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ｔＢＤＭＳ）又はトリメチルシリルエチル基から有利に選択される。

活性化基は、例えばＧ．Ｊ．Ｂｏｏｎｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，（１９９６），Ｖｏｌ．５２，ｐ．１０９５−１１２１によれば、糖化学反応に従来使用されている活性化基である。これらの活性化基は、例えば、イミダート、チオグリコシド、ペンテニルグリコシド、ザンテート、ホスファイト又はハロゲン化物から選択される。

上記方法によって、塩型の本発明の化合物を得ることができる。対応する酸を得るために、塩型の本発明の化合物を酸型の陽イオン交換樹脂と接触させる。

次いで、酸型の本発明の化合物は、所望の塩を得るために塩基で中和することができる。式（Ｉ）の化合物の塩を調製するために、式（Ｉ）の化合物と共に、薬剤として許容される塩を提供するいずれの無機又は有機塩基を使用することができる。塩基として、水酸化ナトリウム、カリウム、カルシウム又はマグネシウムを使用することが好ましい。式（Ｉ）の化合物のナトリウム及びカルシウム塩は好ましい塩である。

本発明による化合物は、生化学的及び薬理学的研究の対象である。以下の非限定的な試験によって本発明を説明する。

以下の用語を定義する。
ＰＥＴ：ポリエチレンテレフタレート、
ＡＭ：アセトキシメチル、
ＤＭＥＭ：ダルベッコ改変イーグル培地、
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸、
Ｔｒｉｓ：トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、
ＡＴ：アンチトロンビンＩＩＩ、
ｎｋａｔ：ナノカタール＝単位時間当たりに触媒される基質量を表す（製造者によって提供される）酵素測定単位。

１．酵素系におけるヘパラナーゼ阻害剤の活性評価（本発明による化合物のＩＣ_５０値の測定）
ヘパラナーゼ活性は、そのフォンダパリヌクス分解能力によって示される。フォンダパリヌクス濃度は、抗第Ｘａ因子活性によって求められる。

Ａ．材料及び方法
ヘパラナーゼはＳａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ（Ｌａｂｅｇｅ，Ｆｒａｎｃｅ）によって製造されている。

第Ｘａ因子のアッセイ試薬は、Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ（Ｍｏｎｔｐｅｌｌｉｅｒ，Ｆｒａｎｃｅ）によって市販されている。

本発明による化合物の高濃度、ヘパラナーゼ阻害剤（さまざまな希釈物：１ｎＭから１０μＭ）を一定ヘパラナーゼ濃度で混合する（各バッチに対する予備実験によって、添加フォンダパリヌクス０．４５μｇ／ｍｌを分解するのに十分な酵素活性を求めることができる。）。３７℃で５分後、混合物をフォンダパリヌクスと接触させ、３７℃で１時間放置する。９５℃で５分間加熱することによって反応を停止させる。第Ｘａ因子及びその特異的色素生産性基質（Ｒｅｆ．Ｓ２２２２）を添加することによって、残留フォンダパリヌクス濃度を最後に測定する。

以下の手順によって、さまざまな混合物を製造する。

ａ）反応混合物
酢酸ナトリウム緩衝剤（０．２Ｍ、ｐＨ４．２）５０μｌをフォンダパリヌクス（０．４５μｇ／ｍｌ）５０μｌ及びヘパラナーゼ溶液５９μｌと混合する。混合物を３７℃で１時間、次いで９５℃で５分間インキュベートする。次いで、反応混合物１００μＬを、１７５ｍＭＮａＣｌ、７５ｍＭＥＤＴＡを含むｐＨ１４の５０ｍＭＴｒｉｓ緩衝剤５０μｌと混合する。これによってｐＨは４．２から７になる。

フォンダパリヌクスの抗第Ｘａ因子活性を以下のように測定する。

ｂ）フォンダパリヌクスの抗第Ｘａ因子活性のアッセイ
段階ａ）で得られた溶液１００μｌをＡＴ（０．５μ／ｍｌ）１００μｌと混合する。混合物を３７℃で２分間維持し、次いで第Ｘａ因子（７ｎｋａｔ／ｍｌ）１００μｌを添加する。混合物を３７℃で２分間維持し、次いで色素生産性基質（Ｒｅｆ．：Ｓ２２２２）（１ｍＭ）１００μｌを添加する。混合物を３７℃で２分間維持し、次いで酢酸（５０％）１００μｌを添加する。

光学濃度を４０５ｎｍで読み取る。

阻害剤のない対照に対する阻害割合を求める。阻害割合曲線によってＩＣ_５０を計算することができる。

Ｂ．結果
本発明による化合物は、１０ｎＭから１０μＭのＩＣ_５０値を有する。

例えば、化合物番号２７は、１１±４ｎＭ（平均±ＳＤ、２回のアッセイを実施）のＩＣ_５０を有する。

２．ＨＴ１０８０腫よう細胞の浸潤に対するヘパラナーゼ阻害剤の効果
ＨＴ１０８０腫よう細胞の浸潤に対する式（Ｉ）の化合物、すなわちヘパラナーゼ阻害剤の効果をインビトロで試験した。

Ａ．材料及び方法
ａ）細胞培養：
ヒト線維肉腫由来の細胞ＨＴ１０８０（ＡＴＣＣＣＣＬ−１２１）を、コラーゲン被覆フラスコ（ＢｅｃｔｏｎＤｉｃｋｉｎｓｏｎ７５ｃｍ^２；Ｒｅｆ．３５４５２３）上の５％ウシ胎児血清、グルタミン（２ｍＭ）（Ｒｅｆ．：ＧＩＢＣＯ２５０３０−０２４）、ピルビン酸ナトリウム（１ｍＭ）（Ｒｅｆ．：ＧＩＢＣＯ１１３６０−０３９）及び非必須アミノ酸（１×）（Ｒｅｆ．：ＧＩＢＣＯ１１１４０−０３５）を含むＤＭＥＭ培地（Ｒｅｆ．：ＧＩＢＣＯ１１９６０−０４４）中で５０から８０％コンフルエントまで培養する。

ｂ）細胞浸潤試験
ＨＴ１０８０細胞の浸潤をＢｅｃｔｏｎＤｉｃｋｉｎｓｏｎｆａｌｃｏｎＨＴＳＦｌｕｏｒｏｂｌｏｃｋＭｕｌｔｉｗｅｌｌＩｎｓｅｒｔＳｙｓｔｅｍキットを用いて２４ウェルプレート（Ｒｅｆ．：３５１１５８）中で測定する。これらの測定チャンバによって、細胞のインビトロでの浸潤性を評価することができる。

このキットは、８ミクロンの孔が開けられたＰＥＴ膜を含む、培養挿入断片と組み合わせられたプレートで構成される。孔の上には、均一なＭａｔｒｉｇｅｌＭａｔｒｉｘ（ＢｅｃｔｏｎＤｉｃｋｉｎｓｏｎ；Ｒｅｆ−３５４２３０）層が置かれている。

Ｍａｔｒｉｇｅｌは、ＥＨＳ（Ｅｎｇｅｌｂｒｅｔｈ−Ｈｏｌｍ−Ｓｗａｒｍ）腫ようから抽出された可溶性基底膜であり、その組成のために、固化すると基底膜と等価な構造を形成する。

Ｍａｔｒｉｇｅｌ層は膜の孔を塞ぎ、非浸潤細胞が膜を通過するのを遮断する。これに対して、浸潤（腫よう又は非腫よう）細胞は、脱離し、膜を通過する前にＭａｔｒｉｇｅｌ層に侵入することができる。

細胞遊走は、カルセインＡＭ（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｒｏｂｅｓＣ−３１００）で標識することによって定量される。発生した蛍光シグナルをＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＷａｌｌａｃＶＩＣＴＯＲ３リーダーを用いて測定する。蛍光シグナルは、Ｍａｔｒｉｇｅｌゲルに浸入した細胞の数と直接相関する。次いで、試験生成物と同じ実験で調製した対照と比較することによって（０％と５％ウシ胎児血清の存在下での応答）、生成物の存在下における細胞浸潤の阻害割合を求めることができる。

Ｂ．結果
（２から４回の）一連の独立した測定によって、本発明による化合物は、１ｎＭから１０μＭの濃度において平均して８から６０％の割合で細胞浸潤を阻害することが判明した。

例えば、４回の独立した測定によって、化合物番号２０１０μＭは、平均して４０．３±８．３％（平均±標準偏差）の割合で細胞浸潤を阻害することが判明した。

また、化合物番号２０は、細胞浸潤に対して容量依存的な効果を有する。

実際、
− 濃度０．３μＭにおいて、化合物番号２０は細胞浸潤を２６±３％阻害し、
− 濃度１μＭにおいて、化合物番号２０は細胞浸潤を５３±１１％阻害する。

これらの結果は、細胞浸潤の阻害が、化合物番号２０の用量の関数として増大することを示している。

したがって、本発明による式（Ｉ）の化合物は、ヘパラナーゼに対して良好な親和性を示し、ヘパラナーゼ阻害効果を示す。

ヘパラナーゼ分泌の増加と癌の進行とが相関することが動物及びヒトにおいて実証された（Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｔｅｔａｌ．，ＰＮＡＳ，（２００２），Ｖｏｌ．９９（１５），ｐ．１００３１−１００３６）。例えば、転移性腫ようを有する動物の血清中に（Ｖｌｏｄａｖｓｋｙｅｔａｌ．，Ｉｓｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．（１９８８），Ｖｏｌ．２４（９−１０），ｐ．４６４−４７０）、又は多数の転移を起こした癌患者の尿中に（Ｖｌｏｄａｖｓｋｙｅｔａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．，（１９９７），Ｖｏｌ．７（１），ｐ．４３−５１）高ヘパラナーゼレベルが検出された。腫よう生検も同じ相関を示した（Ｖｌｏｄａｖｓｋｙｅｔａｌ．，Ｉｓｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．，（１９８８），Ｖｏｌ．２４（９−１０），ｐ．４６４−４７０）。したがって、ヘパラナーゼ分泌の増加と腫よう細胞転移能には相関がある（Ｖｌｏｄａｖｓｋｙｅｔａｌ．，ＩｎｖａｓｉｏｎＭｅｔａｓｔａｓｉｓ，（１９９４），Ｖｏｌ．１４，ｐ．２９０−３０２；ＮａｔｕｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，（１９９９），Ｖｏｌ．５，ｐ．７９３−８３２）。

ヘパラナーゼは、腫よう細胞によって分泌され、ＥＣＭの主成分であるＨＳＰＧ及びＨＳを分解する。このように穿孔されたＥＣＭは、腫よう細胞及び転移性細胞が、循環することを可能にし、新たに形成された血管（血管新生）に浸潤することを可能にする（ＳｕｚａｎｎｅＡ．Ｅｃｃｌｅｓ，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，（１９９９），Ｖｏｌ．５（７），ｐ．７９３−８０９）。血管新生は、既存の血管から、又は骨髄細胞の動員及び分化によって、新しい毛細血管を生成するプロセスである。したがって、腫ようの新しい血管新生プロセスにおいては、内皮細胞の非制御増殖と骨髄からの血管芽細胞の動員との両方が見られる。

したがって、ヘパラナーゼは、一方では癌細胞の浸潤プロセス及び転移（ｍｅｔａｓｔａｓｉｚａｔｉｏｎ）プロセスを阻害し、他方で血管新生プロセスを阻害することを目的とした療法に適切な標的である。癌（又は癌腫）という表現は、上皮、皮膚中、特に器官壁のあらゆる悪性細胞増殖及び黒色腫、中皮腫、リンパ腫、白血病、線維肉腫、横紋筋肉腫、肥満細胞腫などの転移性腫よう細胞の出現、さらに、結腸、直腸、前立腺、肺、乳房、すい臓、腸、腎臓、卵巣、子宮、頚部、ぼうこう、肝臓、胃などの組織で発症する癌腫を意味すると理解される。癌腫は、隣接組織に浸潤し、他の遠位の器官、例えば肝臓、肺、脳又は骨に分散（転移）する。したがって、本発明の化合物などのヘパラナーゼ阻害活性を有する化合物は、かかる癌（ＦａｎｇＪｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，（２０００），Ｖｏｌ．９７（８），ｐ．３８８４−３８８９；Ｋｏｎｄｒａｇａｎｔｉｅｔａｌ．，ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．，（２０００），Ｖｏｌ．６０（２４），ｐ．６８５１−６８５５）、特に結腸直腸癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、すい癌、腎癌、ぼうこう癌及び卵巣癌の治療に有用であり得る。

ニューロトロフィン（ＮＴ）ファミリー分子の受容体であるｐ７５受容体は、脳における転移現象の代表的マーカーであることが確認された。また、ＮＴの分泌はヘパラナーゼの分泌を伴うことが示された（ＭａｒｃｈｅｔｔｉＤ．ｅｔａｌ．Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，（２００４），Ｖｏｌ．９１（１），ｐ．２０６−２１５）。したがって、本発明の化合物などのヘパラナーゼ阻害活性を有する化合物は、ｐ７５受容体の活性化作用を阻害することによって、中枢神経系における転移を抑制するのに有用であり得る（ＭａｒｃｈｅｔｔｉＤ．ｅｔａｌ．，Ｐａｔｈｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｓ．，（２００３）Ｖｏｌ．９（３），ｐ．１４７−１５８及びＥｐｕｂ，（２００３），Ｒｅｖｉｅｗ；ＷａｌｃｈＥＴ．ｅｔａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，（１９９９），Ｖｏｌ．８２（１），ｐ．１１２−１２０；ＭｅｎｔｅｒＤＧ．ｅｔａｌ．，ＩｎｖａｓｉｏｎＭｅｔａｓｔａｓｉｓ，（１９９４−９５），Ｖｏｌ．１４（１−６），ｐ．３７２−３８４；ＭａｒｃｈｅｔｔｉＤ．ｅｔａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，（１９９３），Ｖｏｌ．５５（４），ｐ．６９２−６９９）。

ＥＣＭのＨＳＰＧに対するヘパラナーゼの活性は、炎症反応及び自己免疫反応の発生にも相関すると考えられる（Ｖｌｏｄａｖｓｋｙｅｔａｌ．，Ｉｎｖａｓｉｏｎｍｅｔａｓｔａｓｉｓ，（１９９４），Ｖｏｌ．４，ｐ．２９０−３０２；Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｔｅｔａｌ．，Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．（２００２），Ｖｏｌ．９９（１５），ｐ．１００３１−１００３６）。血小板、顆粒球、Ｂリンパ球、Ｔリンパ球、マクロファージ及び肥満細胞とＥＣＭとの相互作用は、ヘパラナーゼによるＨＳの分解と関連がある（Ｖｌｏｄａｖｓｋｙｅｔａｌ．，ＩｎｖａｓｉｏｎＭｅｔａｓｔａｓｉｓ，（１９９２），Ｖｏｌ．１２，ｐ．１１２−１２７）。したがって、ヘパラナーゼ阻害活性を有する、本発明の化合物などの化合物は、炎症性疾患、特に、リウマチ様関節炎、ＵＣ（潰よう性大腸炎）とクローン病（ＣＤ）又は自己免疫疾患との慢性炎症性腸疾患の２つの形態を含むＩＢＤ（炎症性腸疾患）などの慢性炎症性疾患の治療に有用であり得る。

他の研究によれば、ヘパラナーゼは、血管形成術後再狭窄などの循環器疾患（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，（２００４），９４，Ｎｏ．Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ１．ｐｐ．１６０Ｐ，ｐｒｉｎｔ．及びＭｅｅｔｉｎｇＩｎｆｏ．：７７ｔｈＡｎｎｕａｌＭｅｅｔｉｎｇｏｆｔｈｅＪａｐａｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ，Ｏｓａｋａ，Ｊａｐａｎ，Ｍａｒｃｈ０８−１０，２００４．ＪａｐａｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ及びＭｉｌｌｅｒ，ＨｅａｔｈｅｒＡｎｎ，Ｄｉｓｓ．Ａｂｓｔｒ．Ｉｎｔ．，（１９８４），Ｂ２００３，６４（５）；Ｄｅｍｉｒｅｔａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ａｐｐｌ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈｅｍｏｓｔ．，（２００１），Ｖｏｌ．７（２），ｐ．１３１−１４０）、糖尿病性網膜症などの糖尿病の血管合併症に関連した疾患、アテローム性動脈硬化症（Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，（１９９９），Ｖｏｌ．１４５，ｐ．９７−１０６；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，（１９９７），Ｖｏｌ．１００，ｐ．８６７−８７４）又は血栓塞栓症及び動脈血栓症の治療にある役割を果たすことができる。したがって、本発明によるヘパラナーゼ阻害化合物は、これらの病態における最適な治療になり得る。

さらに、ヘパラナーゼは、腎臓のろ過及び再吸収機能が場合によっては損なわれた腎不全の特定の症例に関与することが知られている（ＦＡＳＥＢＪ，（２００４），Ｖｏｌ．１８，ｐ．２５２−２６３）。したがって、本発明によるヘパラナーゼ阻害化合物は、かかる病態において最適な治療になり得る。

ＥＣＭのＨＳＰＧは、増殖因子、特にＦＧＦ（線維芽細胞成長因子）の結節形成を介した細胞増殖及び活性化の主要な制御因子としてもある役割を果たすと考えられる。例えば、ヘパラナーゼの作用は、ＦＧＦなどの増殖因子の放出を含む。この増殖因子は特に血管新生を刺激し、腫ようの進行を促進する（Ｂａｓｈｋｉｎｅｔａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（１９８９），Ｖｏｌ．２８，ｐ．１７３７−１７４３）。したがって、ヘパラナーゼは、ＦＧＦが関与する疾患の治療に適切な標的である。

一般に、ＦＧＦは、オートクリン、パラクリン又はジャクスタクリン分泌によって、癌細胞増殖の刺激の調節解除現象に大いに関与する。また、ＦＧＦは、腫よう増殖と転移現象の両方に支配的な役割を果たす腫よう血管新生を惹起する。

血管新生は、既存の血管から、又は骨髄細胞の動員及び分化によって、新しい毛細血管を生成するプロセスである。したがって、腫ようの新血管新生プロセスにおいては、内皮細胞の非制御増殖と骨髄からの血管芽細胞の動員との両方が見られる。いくつかの増殖因子は、内皮増殖、特にＦＧＦ−１又はａ−ＦＧＦ及びＦＧＦ−２又はｂ−ＦＧＦを刺激することがインビトロ及びインビボで判明した。

ａ−ＦＧＦ及びｂ−ＦＧＦは、前立腺細胞の増殖及び維持に例えば重要な役割を果たす（ＤｏｌｌＪＡ，ｅｔａｌ．，Ｐｒｏｓｔａｔｅ，（２００１），Ｖｏｌ．３０５，ｐ．４９−２９３。

いくつかの調査研究によれば、ａ−ＦＧＦ及びｂ−ＦＧＦ並びにこれらの受容体（ＦＧＦＲ）がヒト乳房腫よう系統（特に、ＭＣＦ７）と腫よう生検の両方で存在する。

神経こう腫細胞は、ａ−ＦＧＦ及びｂ−ＦＧＦをインビトロ及びインビボで産生し、さまざまなＦＧＦ受容体をその表面に有する。

より最近では、白血病及びリンパ腫における血管形成誘発剤（ｐｒｏａｎｇｉｏｇｅｎｉｃａｇｅｎｔ）、特にＦＧＦの潜在的役割が実証された（ＴｈｏｍａｓＤＡｅｔａｌ．，ＡｃｔａＨａｅｍａｔｏｌ，（２００１），Ｖｏｌ．２０７，ｐ．１０６−１９０）。

骨髄血管新生プロセスとＣＭＬ（慢性骨髄単球性白血病）における髄外疾患とは相関がある。

血管平滑筋細胞の増殖及び移行は、動脈の内膜肥厚の一因となり、したがってアテローム性動脈硬化症において、並びに血管形成術後及び動脈内膜切除後の再狭窄において、支配的役割を果たす。インビボでの研究によれば、バルーン傷害による頚動脈の傷害後にａ−ＦＧＦ及びｂ−ＦＧＦが局所的に産生される。

糖尿病による血管障害は、血管反応性障害、血流障害、透過性亢進、増殖反応増大及びマトリックスタンパク質付着の増加を特徴とする。より正確には、ａ−ＦＧＦ及びｂ−ＦＧＦは、糖尿病性網膜症患者の網膜前膜中、下にある毛細血管膜中、及び増殖性網膜症患者の硝子体液中に存在する。

リウマチ様関節炎（ＲＡ）は、原因不明の慢性疾患である。ＲＡは多数の器官で発症するが、ＲＡの最も重篤な形態は、破壊をもたらす、関節の進行性滑膜炎である。血管新生は、この病態の進行に大きく影響すると考えられる。すなわち、ａ−ＦＧＦ及びｂ−ＦＧＦは、ＲＡ患者の滑膜組織及び滑液中に検出される。これは、この増殖因子が、この病態の惹起及び／又は進行に関与していることを示している。ラットのＡＩＡモデル（関節炎のアジュバント誘導モデル）において、ｂ−ＦＧＦの過剰発現は疾患重症度を悪化させるのに対して、抗ｂ−ＦＧＦ中和抗体はＲＡの進行を阻止することが示された（Ｙａｍａｓｈｉｔａｅｔａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，（２００２），Ｖｏｌ．５７，ｐｌ１６８−４５０；Ｍａｎａｂｅｅｔａｌ．，Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ，（１９９９），Ｖｏｌ．２０，ｐ．３８−７１４）。

血管新生及び炎症は、痛みとともに関節の破壊をもたらす骨関節炎に関与するプロセスにおいて起こる主要な現象でもある。血管新生は、軟骨細胞肥大及び骨化にもある役割を果たし得る。したがって、血管新生は、関節変形の一因となる（ＢｏｎｎｅｔＣＳｅｔａｌ，Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ．（１）７−１６２００５）。

ＩＢＤ（炎症性腸疾患）は、ＵＣ（潰よう性大腸炎）とクローン病（ＣＤ）の慢性炎症性腸疾患の２つの形態を含む。ＩＢＤは、免疫機能不全を特徴とし、その結果、局所的微小血管系の構築を誘発する炎症性サイトカインの不適当な産生をもたらす。炎症由来のこの血管新生の結果、血管収縮による腸の虚血が生じる。これらの病態の患者においては高い循環及び局所ｂ−ＦＧＦレベルが測定された（Ｋａｎａｚａｗａｅｔａｌ．，ＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，（２００１），Ｖｏｌ．２８，ｐ．９６−８２２；Ｔｈｏｒｎｅｔａｌ．，ＳｃａｎｄｉｎａｖｉａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，（２０００），Ｖｏｌ．１２．，ｐ．３５−４０８）。

したがって、本発明の化合物などのヘパラナーゼ阻害活性を有する化合物は、ＦＧＦ及び／又はその受容体の増加に関連する疾患の治療に有用であり得る。

本発明の化合物は、その低毒性並びに薬理学的及び生物学的諸特性のために、高度の血管新生を含むあらゆる癌腫（肺、乳房、前立腺、食道）又は転移を誘発するあらゆる癌腫（結腸、胃、黒色腫）又はオートクリン形式で若しくは最終的にリンパ腫及び白血病型の病態においてａ−ＦＧＦ又はｂ−ＦＧＦに感受性のあるあらゆる癌腫の治療に応用される。これらの化合物は、単独で、又は適切な化学療法若しくは放射線治療と組み合わせて、又は血管新生阻害剤による治療と組み合わせて、最適な治療である。本発明による化合物は、アテローム性動脈硬化症などの循環器疾患、血管形成術後再狭窄の治療、血管内プロテーゼの取り付け後及び／又は大動脈冠動脈バイパス手術後に出現する合併症と関連した疾患、又は糖尿病性網膜症などの糖尿病の血管合併症の治療にも応用される。本発明の化合物は、リウマチ様関節炎、ＩＢＤなどの慢性炎症性疾患の治療にも応用される。

本発明による生成物は、黄斑変性症の治療にも応用される。成体における視力喪失の主な特徴は、新血管新生とそれに続く出血である。これらは、眼にかなりの機能障害をもたらし、早期の失明をもたらす。最近、眼球の新血管新生現象に関与する機序の研究によって、これらの病態に血管新生誘発因子が関与することを示すことができた。

本発明の化合物は、外科的治療、放射線治療などの１つ以上の抗癌治療と組み合わせて、又は血管新生を阻害する化合物と組み合わせて、使用することもできる。例えば、本発明の化合物は、単独で、又はシスプラチン、シクロホスファミド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ドキソルビシン、タモキシフェン、トレミフェン、酢酸メゲストロール、アナストロゾール、ゴセレリン、カペシタビン及びラロキシフェン、又は抗血管形成活性を有する分子などの別の活性成分と組み合わせて、癌治療に使用することができる。

したがって、その側面の別の側面によれば、本発明の主題は、本発明によって、遊離型又は薬剤として許容される塩基若しくは酸との塩型の式Ｉの化合物を活性成分として含む薬剤組成物である。この薬剤組成物は、１種類以上の適切な不活性賦形剤と組み合わせることができる。

前記賦形剤は、所望の剤形及び投与方法、すなわち、経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、経粘膜、局所又は直腸に応じて選択される。

各単位用量において、活性成分は、所望の予防効果又は治療効果を得るために想定される１日量に適切な量で存在する。各単位用量は、活性成分０．１から１００ｍｇ、好ましくは０．５から５０ｍｇを含むことができる。

本発明の薬剤組成物は、経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、気管内、局所、鼻腔内、経皮、直腸、眼内及び膣投与用とすることができる。単位投与剤形は、例えば、錠剤、ゼラチンカプセル剤、顆粒剤、散剤、経口液剤、注射液剤、経口懸濁液剤、注射懸濁液剤、貼付剤、ペン型注射器（ｉｎｊｅｃｔｏｒｐｅｎ）及び坐剤とすることができる。局所投与の場合には、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、点眼剤、ゲル剤、噴霧剤及びオイルを想定することができる。

前記単位剤形は、使用するガレヌス製剤（ｇａｌｅｎｉｃｆｏｒｍ）に応じて、体重１ｋｇ当たり活性成分１から１００ｍｇの連日投与が可能な用量を含む。

錠剤を調製するために、希釈剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロース、デンプンなど）で構成され得る調剤ビヒクル並びに結合剤（ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、シリカなどの流動化剤及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、トリベヘン酸グリセリル、ステアリルフマル酸ナトリウムなどの潤滑剤などの製剤アジュバントを、微粉化活性成分又は微粉化されていない活性成分に添加する。ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤又は界面活性剤も添加することができる。

製造技術は、直接圧縮、乾式造粒、湿式造粒又はホットメルトとすることができる。

錠剤は、被覆されていなくても、例えばスクロースで被覆されていても、又はさまざまなポリマー若しくは他の適切な材料で被覆されていてもよい。錠剤は、被覆に使用するポリマーマトリックス又は特定のポリマーによって、活性成分の急速、遅延又は長期放出が可能なように設計することができる。

ゼラチンカプセル剤を調製するために、活性成分を無水調剤ビヒクル（単純混合物、環式若しくは湿式造粒又はホットメルト）、液体調剤ビヒクル又は半固体調剤ビヒクルと混合する。

ゼラチンカプセル剤は、（例えば、腸溶剤形用に）急速、長期又は遅延活性を有するように、硬質でも軟質でもよく、フィルムで被覆されていてもいなくてもよい。

シロップ若しくはエリキシル剤形の組成物又は液滴剤形の投与組成物は、甘味料、好ましくはカロリーのない甘味料、防腐剤としてのメチルパラベン又はプロピルパラベン、唾液モディファイアー（ｓａｌｉｖａｍｏｄｉｆｉｅｒ）及び着色剤と一緒に活性成分を含むことができる。

水分散性散剤及び顆粒剤は、分散剤若しくは湿潤剤又はポリビニルピロリドンなどの分散剤との、並びに甘味料及び矯正剤との混合物の形の活性成分を含むことができる。

直腸投与の場合、直腸温度で溶融する結合剤、例えばカカオ脂又はポリエチレングリコールを用いて調製された坐剤を使用する。

非経口投与の場合、薬理学的に適合した分散剤及び／又は湿潤剤、例えばプロピレングリコール又はブチレングリコールを含む、水性懸濁液、等張性塩溶液又は注射用無菌溶液を使用する。

活性成分は、１種類以上の担体若しくは添加剤、又はポリマーマトリックス若しくはシクロデキストリンと場合によっては一緒に、マイクロカプセルの形で処方することもできる（貼付剤、長期放出剤形）。

本発明による局所投与用組成物は、皮膚に適合した媒体を含む。局所投与用組成物は、特に水溶液、アルコール又はアルコール水溶液、ゲル、クリーム又はゲル状の油中水型又は水中油型乳濁液、マイクロエマルジョン、エアゾールの剤形で、さらにはイオン性及び／又は非イオン性脂質を含む小胞性分散剤の剤形で提供することができる。これらのガレヌス製剤は、対象分野の通例の方法に従って調製される。

本発明による局所用組成物は、皮膚に適合した媒体を含む。局所用組成物は、特に水溶液、アルコール若しくはアルコール水溶液、ゲル、クリーム若しくはゲル状の油中水型若しくは水中油型乳濁液、マイクロエマルジョン、エアゾールの剤形で、又はイオン性及び／又は非イオン性脂質を含む小胞性分散剤の剤形で提供することができる。これらのガレヌス製剤は、対象分野の通例の方法に従って調製される。

以下の実施例は、限定的なものではなく、本発明による化合物の調製を説明するものである。

以下の文で使用する略語：
Ａｃ＝アセチル
Ａｌｌ＝アリル
Ｂｎ＝ベンジル
Ｍｅ＝メチル
Ｐｈ＝フェニル
ＰＭＢ＝（４−メトキシ）ベンジル
ＰＭＢＢｒ＝（３−ブロモ−４−メトキシ）ベンジル
Ｚ＝ベンジルオキシカルボニル
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー

以下の実施例は、本発明による化合物の調製を説明するものであるが、本発明を限定するものではない。これらのさまざまな実施例を調製し始める前に、本発明の化合物の製造又は他の調製に有用である、化合物の調製（「調製」）について以下に記載する。

以下の調製及び実施例では、以下の実験法を使用する。

方法１
第一級アルコールから酸への酸化と、それに続くベンジルエステルへの転化
ＴＥＭＰＯ（登録商標）（０．０２モル当量）及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（４ｌ／ｍｏｌ）を、酸化しようとする化合物（１モル当量）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３．５ｌ／ｍｏｌ）溶液に添加する。０℃に冷却後、Ｂｒｏｍｏｄａｎ（２モル当量）を２０分間滴下した。３時間磁気撹拌後、反応混合物を濃縮し、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４．９５ｌ／ｍｏｌ）の蒸発を繰り返すことによって残渣を乾燥させる。こうして得られた粗製化合物を次の段階にそのまま使用する。

先の化合物のジメチルホルムアミド（１３．１ｌ／ｍｏｌ）溶液を、臭化ベンジル（１０モル当量）及び炭酸水素カリウム（５モル当量）を用いて室温で処理する（１−１５時間）。反応混合物を濃縮し、次いで残渣を酢酸エチル（３５ｌ／ｍｏｌ）に溶解し、水で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濃縮する。カラムクロマトグラフィーによって予定のベンジルエステルを得る。

方法２
ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルトリフラートによって触媒されたイミダートとのカップリング
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフラートのジクロロメタン溶液（０．１Ｍ、イミダート１モル当たり０．１５ｍｏｌ）をアルゴン下、−２０℃で、イミダート及びグリコシル受容体のジクロロメタン／ジエチルエーテル混合物（１：２、２２．５−４５ｌ／ｍｏｌ）溶液に４Åモレキュラーシーブの存在下で添加する。１０−４５分後（ＴＬＣ）、固形炭酸水素ナトリウムを添加する。溶液をろ過し、水で洗浄し、脱水し、蒸発乾固させる。

方法３
エステルの鹸化方法
３０％過酸化水素（Ｈ_２Ｏ_２）（７．１６ｌ／ｍｏｌエステル）及び０．７Ｎ水酸化リチウム水溶液（２．３ｍｏｌ／ｍｏｌエステル）を、鹸化しようとする化合物のテトラヒドロフラン（１６０ｌ／ｍｏｌ）溶液に−５℃で連続添加する。−５℃で１時間撹拌後、反応媒体を０℃で４時間放置し、次いでエステルが消費されるまで室温で撹拌する。次いで、粗製反応生成物をＬＨ−２０カラムで場合によっては精製してもよい。

方法４
スルホン化
トリエチルアミン／三酸化硫黄錯体（５ｍｏｌ／ヒドロキシル官能基）を、硫酸化しようとする化合物のジメチルホルムアミド（９０ｌ／ｍｏｌ）溶液に添加する。５５℃で１２から２２時間後、メタノール又は炭酸水素ナトリウム水溶液を０℃で添加し、０．５−２４時間室温で撹拌後、ＬＨ−２０カラム又は２本のＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）Ｇ−２５カラムを用いて（０．２Ｍ塩化ナトリウム水溶液、次いで水で連続溶出させて）反応媒体を精製する。次いで、生成物を含む画分を高真空下で濃縮して所望の生成物を得る。

方法５
ベンジルエーテル及び／又はベンジルエステルの水素化分解
化合物の氷酢酸／水／ｔｅｒｔ−ブタノール混合物溶液を、（化合物質量の０．７−３倍に等しい）炭素担持５又は１０％パラジウムの存在下、水素雰囲気（３−１５ｂａｒ（０．３−１．５ＭＰａ））下で６−１６時間（ＴＬＣ）撹拌し続ける。ろ過後、溶液をＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）Ｇ−２５カラムの上端に置き、０．２Ｍ塩化ナトリウムで溶出させる。生成物を含む画分を濃縮し、同じカラムを用いて水で溶出させて脱塩する。凍結乾燥後に最終化合物を得る。

本発明による化合物の製造に有用である調製を以下に説明する。

調製１
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ジベンジル５−（ベンジルオキシ）−４−ヒドロキシピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（Ｎｏ．６）の合成

段階１．ａ：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−１−ベンジル−３−（ベンジルオキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−オール（Ｎｏ．２）の調製
化合物１の合成は、Ｔ．Ｍ．ＪｅｓｐｅｒｓｅｎａｎｄＭ．Ｂｏｉｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９４）５０（４７），１３４４９−１３４６０及び米国特許第５，８４４，１０２号に記載されている。化合物２の合成は国際公開第９８／５０３５９号に記載されている。

化合物１（１０．８ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）のメタノール（５９０ｍｌ）溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５．３８ｇ、２モル当量）、続いて−１０℃の酢酸（７．４ｍｌ、３モル当量）及びベンジルアミン（５．１ｍｌ、１．１当量）のメタノール（１００ｍｌ）溶液を連続添加する。室温に戻した後、反応混合物を５０℃で２時間加熱する。室温に戻した後、２％炭酸水素ナトリウム溶液（８５ｍｌ）を添加する。このメタノールを減圧濃縮し、次いで残渣をジクロロメタンで希釈し、有機相を水、次いで塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、次いで減圧濃縮した。残渣を精製せずに次の段階に直接使用する。

段階１．ｂ：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−メチル［４−（アセチルオキシ）−１−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）ピペリジン−３−イル］アセタート（Ｎｏ．３）の調製
トリエチルアミン（１３．５ｍｌ、２．２５モル当量）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（７．８４ｇ、１．５当量及び無水酢酸（６１ｍｌ、１５モル当量）を、段階１．ａで得られた粗製化合物２（１０．８ｇ）のジクロロメタン（３４５ｍｌ）溶液に連続添加する。温度を０℃に１０分間維持し、次いで反応媒体を室温で１６時間放置する。次いで、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルで精製して化合物３（７．６５ｇ、４３％、２段階）を得る。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ７．３６−７．１８（ｍ，１０Ｈ，Ａｒ）、４．６０−４．４２（ｄｄ，２Ｈ，ＯＣＨ_２Ｐｈ）、２．０２、１．９９（２ｓ，６Ｈ，２ＣＨ_３ＣＯ）。

段階１．ｃ：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−ベンジル４−（アセチルオキシ）−３−アセチルオキシメチル）−５−（ベンジルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｎｏ．４）の調製
塩化ベンジルオキシカルボニル（２．４ｍｌ、３モル当量）を段階１．ｂで得られた化合物３（２．３１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２８ｍｌ）溶液にアルゴン下、−１０℃で添加し、次いで反応媒体を室温で１８時間撹拌放置する。次いで、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲル（１：９ジエチルエーテル−ジイソプロピルエーテル）で精製して化合物４（２．１４ｇ、８４％）を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７８．３［（Ｍ＋Ｎａ）^＋］。

段階１．ｄ：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−ベンジル３−（ベンジルオキシ）−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｎｏ．５）の調製
０．８４Ｍ水酸化リチウム一水和物（２５ｍｌ、５モル当量）の溶液を、段階１．ｃで得られた化合物４（１．９ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５ｍｌ）溶液に０℃で添加する。反応媒体を０℃で５分間維持し、次いで室温で３０分間放置する。塩酸（ＨＣｌ：３Ｎ）で中和後、反応媒体をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、濃縮する。残渣をシリカゲル（３：１酢酸エチル−シクロヘキサン）で精製して化合物５（１．５９ｇ、９０％）を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９４．４［（Ｍ＋Ｎａ）^＋］。

段階１．ｅ：（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ジベンジル５−（ベンジルオキシ）−４−ヒドロキシピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（Ｎｏ．６）の調製
段階１．ｄで得られた化合物５（３．１８ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を方法１によって処理して化合物６（２．９２ｇ、７１％）を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７６．５［（Ｍ＋Ｎａ）^＋］。

調製２
（ベンジル２，４−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α，β−Ｄ−グルコピラノーストリクロロ−アセトイミダート）（Ｎｏ．１１）の合成

段階２．ａ：（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（１，６−アンヒドロ−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース）（Ｎｏ．８）の調製
Ｙ．Ｉｃｈｉｋａｗａｅｔａｌ．，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．（１９８６）２７（５）６１１−６１４に記載の２’−Ｏ−ベンゾイル化化合物と同様に調製した２’−Ｏ−アセチル化型の化合物７（１８．０ｇ、３１．４８ｍｍｏｌ）をシリカゲル（３：７酢酸エチル−シクロヘキサン）で精製して化合物８（１６．４ｇ、７７％）を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６９８．３［（Ｍ＋Ｎａ）^＋］

段階２．ｂ：（ベンジル２，４−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（１，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α，β−Ｄ−グルコピラノース）（Ｎｏ．９）の調製
トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（４．７ｍｌ、１１モル当量）を、段階２．ａで得られた化合物８（３．７４ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）の無水酢酸（５２ｍｌ、１００モル当量）溶液に０℃で添加する。室温に戻した後、反応混合物を１６時間撹拌し、次いで濃縮し、トルエンと同時蒸発させ、シリカゲル（４：１トルエン−酢酸エチル）で精製して化合物９（４．３３ｇ、９５％）を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８４２．２［（Ｍ＋Ｎａ）^＋］。

段階２．ｃ：（ベンジル２，４−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α，β−Ｄ−グルコピラノース）（Ｎｏ．１０）の調製
ベンジルアミン（ＢｎＮＨ_２）（２２ｍｌ、３８モル当量）を、段階２．ｂで得られた化合物９（４．３ｇ、５．２４ｍｏｌ）のジエチルエーテル（２１０ｍｌ）溶液に０℃で添加する。室温で４．５時間撹拌後、媒体を１ＮＨＣｌで酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、シリカゲル（３５：６５酢酸エチル−シクロヘキサン）で精製して１０（３．４ｇ、８３％）を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８００．２［（Ｍ＋Ｎａ）^＋］。

段階２．ｄ：（ベンジル２，４−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α，β−Ｄ−グルコピラノーストリクロロアセトイミダート）（Ｎｏ．１１）の調製
炭酸セシウム（Ｃｓ_２ＣＯ_３）（２．２６ｇ、１．６モル当量）、次いでトリクロロアセトニトリル（ＣＣｌ_３ＣＮ）（１．７４ｍｌ、５．０モル当量）を、段階２．ｃで得られた化合物１０（３．３８ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８２ｍｌ）溶液にアルゴン下で添加する。１．５時間撹拌後、反応混合物をろ過し、次いで濃縮する。残渣をシリカゲル（３：７酢酸エチル−シクロヘキサン）で精製して１１（２．９６ｇ、７４％）を得る。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ６．４３（ｄ，Ｈ−１α Ｇｌｃ^Ｉ）、５．６４（ｄ，Ｈ−１β Ｇｌｃ^Ｉ）、５．１７（ｄ，ＩｄｏＵＡ^ＩＩ）。

調製３：
（３−Ｏ−ベンジル−２，４−ジ−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−ナトリウムのイドピラノシルウロナート）−（１−４）−（２−アセトアミド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−ナトリウムのイドピラノシルウロナート）−（１−４）−（２−アセトアミド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（５−（ベンジルオキシ）−４−オキシピペリジン−１−ベンジルのカルボキシラート−３−ナトリウムのカルボキシラート（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ））（Ｎｏ．１９）の合成

段階３．ａ：（ベンジル２，４−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（１，６−アンヒドロ−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース）（Ｎｏ．１２）の調製
段階２．ｄで得られた化合物１１（４５５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び段階２．ａで得られた化合物８（６７５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を方法２によって処理し、精製して化合物１２（３８５ｍｇ、５４％）を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１４５７．６［（Ｍ＋Ｎａ）^＋］。

段階３．ｂ：（ベンジル２，４−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシルウロナート−（１−４）−（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（１，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α，β−Ｄ−グルコピラノース）（Ｎｏ．１３）の調製
段階３．ａで得られた化合物１２（３６５ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を化合物９の合成（段階２．ｂ）と同様に処理し、シリカゲル（１：１Ｅｔ_２Ｏ−ジイソプロピルエーテル）で精製して１３（３７６ｍｇ、９７％）を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１５６０．７［（Ｍ＋Ｎａ）^＋］。

段階３．ｃ：（ベンジル２，４−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α，β−Ｄ−グルコピラノース）（Ｎｏ．１４）の調製
段階３．ｂで得られた化合物１３（３６４ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）を化合物１０の合成（段階２．ｃ）と同様に処理し、シリカゲル（７：３Ｅｔ_２Ｏ−ジイソプロピルエーテル）で精製して化合物１４（３１０ｍｇ、８７％）を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１５１８．８［（Ｍ＋Ｎａ）^＋］。

段階３．ｄ：（ベンジル２，４−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α，β−Ｄ−グルコピラノーストリクロロアセトイミダート）（Ｎｏ．１５）の調製
段階３．ｃで得られた化合物１４（２７９ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を化合物１１の合成（段階２．ｄ）と同様に処理し、シリカゲル（１：１Ｅｔ_２Ｏ−ジイソプロピルエーテル）で精製して１５（２３０ｍｇ、７５％）を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６６０．６［（Ｍ＋Ｎａ）^＋］。

段階３．ｅ：（ベンジル２，４−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ジベンジル５−（ベンジルオキシ）−４−オキシピペリジン−１，３−カルボキシラート）（Ｎｏ．１６）の調製
段階３．ｄで得られた化合物１５（２１７ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）及び段階１．ｅで得られた６（１２６ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を方法２によって処理し、精製して化合物１６（１６８ｍｇ、６６％）を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９７６．０［（Ｍ＋Ｎａ）^＋］。

段階３．ｆ：（ベンジル２，４−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アセトアミド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アセトアミド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ジベンジル５−（ベンジルオキシ）−４−オキシピペリジン−１，３−ジカルボキシラート）（Ｎｏ．１７）の調製
段階３．ｅで得られた化合物１６（１３８．５ｍｇ、７０．９μｍｏｌ）をピリジン（１．１６ｍｌ）に溶解し、次いでチオ酢酸（１．１４ｍｌ、２２５モル当量）を０℃で添加する。反応媒体を室温で１４時間撹拌し、次いで濃縮し、シリカゲル（３：２シクロヘキサン−酢酸エチル）で精製して化合物１７（１１８ｍｇ、８４％）を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２００７．７［（Ｍ＋Ｎａ）^＋］。

段階３．ｑ：（３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロン酸）−（１−４）−（２−アセトアミド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロン酸）−（１−４）−（２−アセトアミド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）ベンジル５−（ベンジルオキシ）−４−オキシピペリジン−３−カルボン酸−１−カルボキシラート）（Ｎｏ．１８）の調製
段階３．ｆで得られた化合物１７（１０１ｍｇ、５０．９μｍｏｌ）を方法３によって処理し、次いで反応媒体を６Ｎ塩酸（ｐＨ１）で酸性化し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を５％亜硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_３）、次いで水で洗浄する。脱水し、ろ過し、濃縮した後、残渣を粗製状態で次の段階に使用する。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１５０５．６［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。

段階３．ｈ：（３−Ｏ−ベンジル−２，４−ジ−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−ナトリウムのイドピラノシルウロナート）−（１−４）−（２−アセトアミド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−ナトリウムのイドピラノシルウロナート）−（１−４）−（２−アセトアミド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（５−（ベンジルオキシ）−４−オキシピペリジン−１−ベンジルのカルボキシラート−３−ナトリウムのカルボキシラート（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ））（Ｎｏ．１９）の調製
段階３．ｇで得られた粗製化合物１８を方法４によって処理して化合物１９（５０ｍｇ、５４％（２段階））を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０１４［（Ｍ−３Ｎａ＋３Ｈ）⁻］。

調製４：
（３−Ｏ−ベンジル−２，４−ジ−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−ナトリウムのイドピラノシルウロナート）−（１−４）−（３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−Ｎ−ナトリウムスルホナート−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−ナトリウムのイドピラノシルウロナート）−（１−４）−（３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−−２−Ｎ−ナトリウムスルホナート−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（５−（ベンジルオキシ）−４−オキシピペリジン−１−ベンジルのカルボキシラート−３−ナトリウムのカルボキシラート（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ））（Ｎｏ．２６）の合成

段階４．ａ：（３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロン酸）−（１−４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロン酸）−（１−４）−（２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（５−（ベンジルオキシ）−４−オキシピペリジン−１−ベンジルのカルボキシラート−３−ナトリウムのカルボキシラート（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ））（Ｎｏ．２４）の調製
段階３．ｅで得られた化合物１６（１７５ｍｇ、８９．６μｍｏｌ）を方法３によって処理し、次いで反応媒体を６Ｎ塩酸で酸性化する（ｐＨ２）。次いで、混合物をＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ＬＨ−２０カラム（１：１ジクロロメタン−エタノール）で精製して化合物２４（１００ｍｇ、７６％）を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１４７４．１［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。

段階４．ｂ：（３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロン酸）−（１−４）−（２−アミノ−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロン酸）−（１−４）−（２−アミノ−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（５−（ベンジルオキシ）−４−オキシピペリジン−１−ベンジルのカルボキシラート−３−カルボン酸（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ））（Ｎｏ．２５）の調製
Ｈ．Ｓａｊｉｋｉｅｔａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．ｃｈｅｍ．（１９９８），Ｖｏｌ．６３，ｐ．７９９０−７９９２）に記載の方法によって調製された１０％Ｐｄ／Ｃ／エチレンジアミン錯体（１０７ｍｇ）を段階４．ａで得られた化合物２４（３５ｍｇ）の１：１メタノール−テトラヒドロフラン混合物（１ｍｌ）溶液に添加する。次いで、媒体をＨ_２圧力（３ｂａｒ（０．３ＭＰａ））下で室温で１６時間放置する。ろ過し、濃縮した後、粗製反応生成物を同じ条件下で再度反応させ、次いでシリカゲル（酢酸エチル−ピリジン−酢酸−水、６：２：０．６：１）で精製して化合物２５（１２ｍｇ、４４％）を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１４２１．４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］
段階４．ｃ：（３−Ｏ−ベンジル−２，４−ジ−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−ナトリウムのイドピラノシルウロナート）−（１−４）−（３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−Ｎ−ナトリウムスルホナート−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−ナトリウムのイドピラノシルウロナート）−（１−４）−（３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−Ｎ−ナトリウムスルホナート−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（５−（ベンジルオキシ）−４−オキシピペリジン−１−ベンジルのカルボキシラート−３−ナトリウムのカルボキシラート（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ））（Ｎｏ．２６）の調製
段階４．ｂで得られた化合物２５（８．５ｍｇ、５．９８μｍｏｌ）を方法４によって処理して化合物２６（７ｍｇ、５６％）を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１３３．８［Ｍ−Ｈ］⁻］。

調製５：
（ベンジル２−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−レブリノイル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（６−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−（３−ブロモ−４−メトキシ）ベンジル−３−Ｏ−メチル−α，β−Ｄ−グルコピラノーストリクロロアセトイミダート）（Ｎｏ．４０）の合成

段階５．ａ：１，６−アンヒドロ−４−Ｏ−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２−Ｏ−（４−メトキシ）ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース（Ｎｏ．２９）の調製
ナトリウム（１．３７ｇ、０．３３モル当量）を（Ｈ．ＰａｕｌｓｅｎａｎｄＷ．Ｓｔｅｎｚｅｌ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．（１９７８）１１１，２３４８−５７に従って調製した）化合物２８（４１ｇ、１８０ｍｍｏｌ）のパラ−メトキシベンジルアルコール（２５ｍｌ、１．１モル当量）溶液に４０℃で添加する。次いで、反応混合物を１１０℃で２０分間加熱し、次いでメタノール（２０ｍｌ）を０℃で添加し、室温で１６時間撹拌する。濃縮後、シリカゲル（３：７酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル）で精製して２９（２０．１ｇ、３１％）を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８４．２［（Ｍ＋Ｎａ）^＋］。

段階５．ｂ：１，６−アンヒドロ−４−Ｏ−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２−Ｏ−（４−メトキシ）ベンジル−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース（Ｎｏ．３０）の調製
ヨウ化メチル（２．６７ｍｌ）及び水素化ナトリウム（２．６８ｇ）を、段階５．ａで得られた化合物２９（１３．１ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０７ｍｌ）溶液にアルゴン雰囲気下、０℃で連続添加する。室温に戻した後、反応混合物を１６時間撹拌し、次いでメタノールを０℃で添加し、媒体を酢酸エチルで抽出し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、濃縮して３０を得る。これを次の段階に直接使用する。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０３．３［（Ｍ＋Ｎａ）^＋］。

段階５．ｃ：１，６−アンヒドロ−２−Ｏ−（４−メトキシ）ベンジル−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース（Ｎｏ．３１）の調製
０．２５Ｍカンファースルホン酸（ＣＳＡ）（１モル当量）のメタノール溶液を段階５．ｂで得られた粗製化合物３０のメタノール（１４３ｍｌ）溶液に添加する。３０分間磁気撹拌した後、媒体をジクロロメタンで希釈し、次いで水、２％炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、濃縮する。シリカゲル（３：７酢酸エチル−シクロヘキサン）で精製して化合物３１（９．０ｇ、８５％）を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１９．１［（Ｍ＋Ｎａ）^＋］。

段階５．ｄ：エチル２−Ｏ−アセチル−４，６−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−メチル−１−チオ−α，β−Ｌ−イドピラノシド（Ｎｏ．３３）の調製
トリエチルアミン（２．２ｍｌ）、ＤＭＡＰ（１７３ｍｇ）及び無水酢酸（１．３４ｍｌ）を（Ｐ．Ｄｕｃｈａｕｓｓｏｙｅｔａｌ．，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．（１９９９），３１７，６３−８４に従って調製した）粗製化合物３２（１．９９ｇ、７．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３７ｍｌ）溶液にアルゴン下、０℃で連続添加する。温度を０℃に１０分間維持し、次いで反応媒体を室温で１６時間放置する。次いで、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカ（１：１Ｅｔ_２Ｏ−シクロヘキサン）で精製して化合物３３（２．１ｇ、９２％）を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４３．３［（Ｍ＋Ｎａ）^＋］。

段階５．ｅ：（２−Ｏ−アセチル−４，６−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシル）−（１−４）−（１，６−アンヒドロ−２−Ｏ−（４−メトキシ）ベンジル−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース）（Ｎｏ．３４α）及び（２−Ｏ−アセチル−４，６−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−メチル−β−Ｌ−イドピラノシル）−（１−４）−（１，６−アンヒドロ−２−Ｏ−（４−メトキシ）ベンジル−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース）（Ｎｏ．３４β）の調製
Ｎ−ヨードスクシンイミド（１．３８ｇ）とトリフルオロメタンスルホン酸（６３．５μｌ）の１：１ジクロロメタン−ジオキサン混合物（１６．５ｍｌ）溶液を、段階５．ｄで得られた化合物３３（１．８６ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）と段階５．ｃで得られた化合物３１（１．４６ｇ、４．９４ｍｏｌ）のアルゴン下の混合物に、４Åモレキュラーシーブ（２．８９ｇ）の存在下、トルエン（５０ｍｌ）中で−２０℃で添加する。４５分間撹拌後、固形炭酸水素ナトリウムを反応媒体に添加し、ろ過後、混合物をジクロロメタンで希釈し、１０％チオ硫酸ナトリウム（Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３）水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。脱水し、濃縮した後、残渣を次の段階に直接使用する。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７７．４［（Ｍ＋Ｎａ）^＋］。

段階５．ｆ：（２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシル）−（１−４）−（１，６−アンヒドロ−２−Ｏ−（４−メトキシ）ベンジル−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース）（Ｎｏ．３５α）及び（２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−β−Ｌ−イドピラノシル）−（１−４）−（１，６−アンヒドロ−２−Ｏ−（４−メトキシ）ベンジル−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース）（Ｎｏ．３５β）の調製
段階５．ｅで得られた混合化合物３４αと３４βの１，２−ジクロロエタン（１２ｍｌ）溶液に７０％酢酸（５５ｍｌ）を添加する。混合物を６０℃で５０分間加熱し、次いで減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル（３：２トルエン−アセトン）で精製して、化合物３５α（１．５６ｇ、６１％、２段階）及び化合物３５β（０．３６ｇ、１４％、２段階）を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３７．５［（Ｍ＋Ｎａ）^＋］。

段階５．ｇ：（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（１，６−アンヒドロ−２−Ｏ−（３−ブロモ−４−メトキシ）ベンジル−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース）（Ｎｏ．３６）の調製
段階５ｆで得られた化合物３５α（０．９７５ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を方法１によって処理し、シリカゲル（１：１酢酸エチル−シクロヘキサン）で精製して化合物３６（１．０９ｇ、８３％）を得る。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ７．５４−６．８６（ｍ，８Ｈ，Ａｒ）。

段階５．ｈ；（ベンジル２−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−レブリノイル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（１，６−アンヒドロ−２−Ｏ−（３−ブロモ−４−メトキシ）ベンジル−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース）（Ｎｏ．３７）の調製
ＤＭＡＰ（４３ｍｇ、０．２モル当量）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）（０．６７５ｇ、２モル当量）及びレブリン酸（０．３６１ｍｌ、２モル当量）を、段階５．ｇで得られた化合物３６（１．０９ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のアルゴン下のジオキサン（３５ｍｌ）溶液に連続添加し、１６時間撹拌後、反応媒体を１０％硫酸水素カリウム（ＫＨＳＯ_４）溶液、水、２％炭酸水素ナトリウムで連続洗浄し、次いで溶液を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、濃縮して残渣を得る。この残渣をシリカゲル（酢酸エチル−ジクロロメタン２：３）で精製して、化合物３７（１．０７ｇ、８６％）を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８１９．４［（Ｍ＋Ｎａ）^＋］。

段階５．ｉ：（ベンジル２−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−レブリノイル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（１，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−（３−ブロモ−４−メトキシ）ベンジル−３−Ｏ−メチル−α，β−Ｄ−グルコピラノース）（Ｎｏ．３８）の調製
段階５．ｈで得られた化合物３７（１．０７ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を化合物９の合成（段階２．ｂ）と同様に処理し、シリカゲル（酢酸エチル−ジクロロメタン２：３）で精製して化合物３８（１．０４ｇ、８７％）を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９２１．４［（Ｍ＋Ｎａ）^＋］。

段階５．ｊ：（ベンジル２−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−レブリノイル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（６−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−（３−ブロモ−４−メトキシ）ベンジル−３−Ｏ−メチル−α，β−Ｄ−グルコピラノース）（Ｎｏ．３９）の調製
段階５．ｉで得られた化合物３８（１．０４ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を化合物１０の合成（段階２．ｃ）と同様に処理し、シリカゲル（酢酸エチル−ジクロロメタン１：１）で精製して化合物３９（７４０ｍｇ、７４％）を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８７７．３［（Ｍ＋Ｎａ）^＋］。

段階５．ｋ：（ベンジル２−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−レブリノイル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（６−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−（３−ブロモ−４−メトキシ）ベンジル−３−Ｏ−メチル−α，β−Ｄ−グルコピラノーストリクロロアセトイミダート）（Ｎｏ．４０）の調製
段階５．ｊで得られた化合物３９（７４０ｍｇ、８６０μｍｏｌ）を化合物１１の合成の場合と同様に処理し、シリカゲル（酢酸エチル−ジクロロメタン３：７）で精製して化合物４０（７１４ｍｇ、８３％）を得る。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ６．３９（ｄ，Ｈ−１α Ｇｌｃ^Ｉ）、５．７６（ｄ，Ｈ−１β Ｇｌｃ^Ｉ）。

調製６：
（３−Ｏ−メチル−２，４−ジ−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−ナトリウムのイドピラノシルウロナート）−（１−４）−（３−Ｏ−メチル−２，６−ジ−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−ナトリウムのイドピラノシルウロナート）−（１−４）−（３−Ｏ−メチル−２，６−ジ−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（５−（ベンジルオキシ）−４−オキシピペリジン−１−ベンジルのカルボキシラート−３−ナトリウムのカルボキシラート（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ））（化合物番号４６）の合成

段階６．ａ：（ベンジル２−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−レブリノイル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（６−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−（３−ブロモ−４−メトキシ）ベンジル−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ジベンジル５−（ベンジルオキシ）−４−オキシピペリジン−１，３−ジカルボキシラート）（Ｎｏ．４１）の調製
段階５．ｋで得られた化合物４０（９４ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、１．０モル当量）と段階１．ｅで得られた化合物６（１１１ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ、２．５モル当量）の混合物を方法２によって処理し、Ｓｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ＬＨ−２０カラム、次いでシリカゲル（ジクロロメタン−酢酸エチル９：１）で精製して化合物４１（６２ｍｇ、５０％）を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１３３６．５［（Ｍ＋Ｎａ）^＋］。

段階６．ｂ：（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（６−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−（３−ブロモ−４−メトキシ）ベンジル−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ジベンジル５−（ベンジルオキシ）−４−オキシピペリジン−１，３−ジカルボキシラート）（Ｎｏ．４２）の調製
ヒドラジン酢酸塩（２１ｍｇ、１０モル当量）を段階６．ａで得られた化合物４１（６０ｍｇ、４５．７μｍｏｌ）の１：２トルエン／エタノール混合物（９ｍｌ）溶液に添加する。磁気撹拌３時間後、混合物を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタンで希釈し、２％炭酸水素ナトリウム溶液、水で洗浄し、有機相を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、次いで濃縮する。残渣をシリカゲル（酢酸エチル−シクロヘキサン３：２）で精製して化合物４２（４８ｍｇ、８８％）を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１２３８．５［（Ｍ＋Ｎａ）^＋］。

段階６．ｃ：（ベンジル２−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−レブリノイル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（６−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−（３−ブロモ−４−メトキシ）ベンジル−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（６−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−（３−ブロモ−４−メトキシ）ベンジル−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ジベンジル５−（ベンジルオキシ）−４−オキシピペリジン−１，３−ジカルボキシラート）（Ｎｏ．４３）の調製
段階５．ｋで得られた化合物４０（１９７．７ｍｇ、１９７．７μｍｏｌ、１．１４モル当量）と段階６．ｂで得られた化合物４２（２１０．５ｍｇ、１７３．２μｍｏｌ、１．０モル当量）の混合物を方法２によって処理し、Ｓｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ＬＨ−２０カラム、次いでシリカゲル（トルエン−アセトン１：１）で精製して化合物４３（１７６ｍｇ、５０％）を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０７５．０［（Ｍ＋Ｎａ）^＋］。

段階６．ｄ：（ベンジル２−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−レブリノイル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（６−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（６−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ジベンジル５−（ベンジルオキシ）−４−オキシピペリジン−１，３−ジカルボキシラート）（Ｎｏ．４４）の調製
四塩化ジルコニウム（ＺｒＣｌ_４）（３９ｍｇ、５モル当量）を、段階６．ｃで得られた化合物４３（６９ｍｇ、３３．６μｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍｌ）溶液にアルゴン雰囲気下０℃で添加する。室温で４５分間撹拌後、混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、脱水し、ろ過し、濃縮した後、残渣をシリカゲル（３：７アセトン−トルエン）で精製して化合物４４（５２ｍｇ、８９％）を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６７６．７［（Ｍ＋Ｎａ）^＋］。

段階６．ｅ：（３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロン酸）−（１−４）−（３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロン酸）−（１−４）−（３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（５−（ベンジルオキシ）−４−オキシピペリジン−１−ベンジルのカルボキシラート−３−カルボン酸（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ））（Ｎｏ．４５）の調製
段階６．ｄで得られた化合物４４（１８ｍｇ、１１μｍｏｌ）を方法３によって処理し、精製して化合物４５（５．８ｍｇ、４７％）を得る。化合物４５は、カルボン酸基を部分エステル化してもよい。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１１８．４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。

段階６．ｆ：（３−Ｏ−メチル−２，４−ジ−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−ナトリウムのイドピラノシルウロナート）−（１−４）−（３−Ｏ−メチル−２，６−ジ−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−ナトリウムのイドピラノシルウロナート）−（１−４）−（３−Ｏ−メチル−２，６−ジ−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（５−（ベンジルオキシ）−４−オキシピペリジン−１−ベンジルのカルボキシラート−３−ナトリウムのカルボキシラート（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ））（Ｎｏ．４６）の調製
段階６．ｅで得られた化合物４５（７ｍｇ、６．２６μｍｏｌ）を方法４によって処理し、精製して化合物４６（１０ｍｇ、７７％）を得る。化合物４６は、カルボン酸基を部分エステル化してもよい。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８９７．０［（Ｍ＋Ｎａ−Ｈ）^＋］。

調製７：
（ベンジル２−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−レブリノイル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（６−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−（４−メトキシ）ベンジル−３−Ｏ−ベンジル−α，β−Ｄ−グルコピラノーストリクロロアセトイミダート）（Ｎｏ．５７）の合成

段階７．ａ：１，６−アンヒドロ−４−Ｏ−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２−Ｏ−（４−メトキシ）ベンジル−３−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース（Ｎｏ．４８）の調製
臭化ベンジル（５．１ｍｌ）、次いで水素化ナトリウム（４．６ｇ）を、段階５．ａで得られた２９（１９．９６ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍｌ）溶液に０℃で添加する。添加の最後に混合物を室温で１６時間放置し、次いでメタノール（１８ｍｌ）を０℃で添加し、室温で１時間撹拌後、媒体を酢酸エチル（６００ｍｌ）で希釈し、水（３００ｍｌ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５：９５酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル）によって精製して４８（２０．６ｇ、８３％）を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７９．３［（Ｍ＋Ｎａ）^＋］。

段階７．ｂ：１，６−アンヒドロ−２−Ｏ−（４−メトキシ）−ベンジル−３−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース（Ｎｏ．４９）の調製
段階７．ａで得られた化合物４８（２０．６ｇ、４５．２ｍｏｌ）を化合物３１の合成（段階５．ｃ）と同様に処理し、シリカ（３：７酢酸エチル−シクロヘキサン）で精製して４９（１４．４ｇ、８６％）を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９５．４［（Ｍ＋Ｎａ）^＋］。

段階７．ｃ：（２−Ｏ−アセチル−４，６−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−ベンジル−α，β−Ｌ−イドピラノシル）−（１−４）−（１，６−アンヒドロ−２−Ｏ−（４−メトキシ）ベンジル−３−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース）（Ｎｏ．５１）の調製
（Ｃ．Ｔａｂｅｕｒｅｔａｌ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．（１９９６），２８１，２５３−２７６によって２−Ｏ−ベンゾイル化誘導体について記述された方法によって調製した）化合物５０（１６．９１ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）と段階７．ｂで得られた化合物４９（１４．４４ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）を、３４の合成（段階５．ｅ）と同様に反応させ、シリカ（１５：８５酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル）で精製して化合物５１（１７．０５ｇ、６２％（５６％アルファ−Ｌ））を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７２９．３［（Ｍ＋Ｎａ）^＋］。

段階７．ｄ：（２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル）−（１−４）−（１，６−アンヒドロ−２−Ｏ−（４−メトキシ）ベンジル−３−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース）（Ｎｏ．５２）の調製
段階５．ｃで得られた化合物５１（１２．３８、１７．５１ｍｍｏｌ）を３５の合成（段階５．ｆ）と同様に処理し、シリカ（４：１トルエン−アセトン）で精製して５２（１０．８５ｇ、９３％）を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６８９．３［（Ｍ＋Ｎａ）^＋］。

段階７．ｅ：（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（１，６−アンヒドロ−２−Ｏ−（４−メトキシ）ベンジル−３−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース）（Ｎｏ．５３）の調製
段階７．ｄで得られた化合物５２（１０．８５ｇ、１６．２７ｍｍｏｌ）を方法１によって処理し、シリカ（３：７アセトン−シクロヘキサン）で精製して５３（８．４４ｇ、６１％）を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７９３．３［（Ｍ＋Ｎａ）^＋］。

段階７．ｆ：（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−レブリノイル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（１，６−アンヒドロ−２−Ｏ−（４−メトキシ）ベンジル−３−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース）（Ｎｏ．５４）の調製
段階７．ｅで得られた化合物５３（３．２ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を３７の合成（段階５．ｈ）と同様に処理し、シリカ（アセトン−トルエン１：４）で精製して５４（３．１７ｇ、８９％）を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８９１．３［（Ｍ＋Ｎａ）^＋］。

段階７．ｇ：（ベンジル２−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−レブリノイル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（１，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−（４−メトキシ）ベンジル−３−Ｏ−ベンジル−α，β−Ｄ−グルコピラノース）（Ｎｏ．５５）の調製
段階７．ｆで得られた化合物５４（１．４５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を９の合成の場合と同様に、ただし０℃で１時間処理し、シリカ（トルエン−アセトン８５：１５）で精製して５５（１．２５ｇ、７８％）を得る。

質量スペクトル（ＭＳＩ）ｍ／ｚ９９３．３［（Ｍ＋Ｎａ）^＋］。

段階７．ｈ：（ベンジル２−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−レブリノイル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（６−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−（４−メトキシ）ベンジル−３−Ｏ−ベンジル−α，β−Ｄ−グルコピラノース）（Ｎｏ．５６）の合成
段階７．ｇで得られた化合物５５を１０の合成（段階２．ｃ）と同様に処理し、シリカ（ジエチルエーテル−ジクロロメタン２５：７５）で精製して５６（４２９ｍｇ、５６％）を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９５１．３［（Ｍ＋Ｎａ）^＋］。

段階７．ｉ：（ベンジル２−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−レブリノイル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（６−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−（４−メトキシ）ベンジル−３−Ｏ−ベンジル−α，β−Ｄ−グルコピラノーストリクロロアセトイミダート）（Ｎｏ．５７）の調製
段階７．ｈで得られた化合物５６（４２９ｍｇ、４２６μｍｏｌ）を１１の合成（段階２．ｄ）と同様に処理し、シリカ（酢酸エチル−シクロヘキサン１：１）で精製して誘導体５７（３９６ｍｇ、８０％）を得る。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ６．４５（ｄ，Ｈ−１α）、５．８９（ｄ，Ｈ−１β）。

調製８：
（ベンジル２−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−アリル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（６−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−（４−メトキシ）ベンジル−３−Ｏ−ベンジル−α，β−Ｄ−グルコピラノーストリクロロアセトイミダート）（Ｎｏ．６２）の調製

段階８．ａ：（ベンジル２−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−アリルオキシカルボニル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（１，６−アンヒドロ−２−Ｏ−（４−メトキシ）ベンジル−３−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース）（Ｎｏ．５８）の調製
ピリジン（７５９μｌ、９．４１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１１５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸アリル（９９５μｌ、９．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．３５ｍｌ）溶液を、段階７．ｅで得られた５３（０．８００ｇ、０．９４１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９．４ｍｌ）溶液にアルゴン雰囲気下０℃で添加する。終夜撹拌し、次いで反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％ＫＨＳＯ_４、２％炭酸水素ナトリウム、水で洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１：９アセトン−トルエン）によって精製して５８（０．８０９ｇ、９２％）を得る。

段階８．ｂ；（ベンジル２−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−アリル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（１，６−アンヒドロ−２−Ｏ−（４−メトキシ）ベンジル−３−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース）（Ｎｏ．５９）の調製
パラジウムジアセタート（３．９ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２２．６ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を、段階８．ａで得られた化合物５８（０．８０５ｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ）溶液にアルゴン雰囲気下で連続添加する。混合物の温度を１５分間９０℃にし、次いで媒体を減圧濃縮し、シリカ（１５：８５アセトン−トルエン）で精製して５９（０．５８７ｇ、６６％）を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８３３．４［（Ｍ＋Ｎａ）^＋］。

段階８．ｃ：（ベンジル２−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−アリル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（１，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−（４−メトキシ）ベンジル−３−Ｏ−ベンジル−α，β−Ｄ−グルコピラノース）（Ｎｏ．６０）の調製
段階８．ｂで得られた化合物５９（０．５８７ｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）を化合物５５の合成（段階７．ｇ）と同様に処理し、シリカ（９：１アセトン−トルエン）で精製して６０（０．３７ｇ、５７％）を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９３６．４［（Ｍ＋Ｎａ）^＋］。

段階８．ｄ：（ベンジル２−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−アリル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（６−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−（４−メトキシ）ベンジル−３−Ｏ−ベンジル−α，β−Ｄ−グルコピラノース）（Ｎｏ．６１）の調製
段階８．ｃで得られた化合物６０を１０の合成（段階２．ｃ）と同様に処理し、シリカゲル（シクロヘキサン−酢酸エチル２：３）で精製して６１（２４０ｍｇ、７０％）を得る。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８９３．４［（Ｍ＋Ｎａ）^＋］。

段階８．ｅ：（ベンジル２−Ｏ−アセチル−４−アリル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（６−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−（４−メトキシ）ベンジル−３−Ｏ−ベンジル−α，β−Ｄ−グルコピラノーストリクロロアセトイミダート）（Ｎｏ．６２）の調製
段階８．ｄで得られた化合物６１（２３４ｍｇ、２４６μｍｏｌ）を１１の合成（段階２．ｄ）と同様に処理し、シリカ（８６：１４アセトン−トルエン）で精製し、誘導体６２（２４９ｍｇ、９３％）を得る。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ６．４０（ｄ，Ｈ−１α）、５．８１（ｄ，Ｈ−１β）。

調製９及び１０の合成は概略以下のとおりである。

調製９：
（３−Ｏ−ベンジル−２，４−ジ−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−ナトリウムのイドピラノシルウロナート）−（１−４）−（３−Ｏ−ベンジル−２，６−ジ−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−ナトリウムのイドピラノシルウロナート）−（１−４）−（３−Ｏ−ベンジル−２，６−ジ−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（５−（ベンジルオキシ）−４−オキシピペリジン−１−ベンジルのカルボキシラート−３−ナトリウムのカルボキシラート（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ））（Ｎｏ．６８）の合成
段階９．ａ：（ベンジル２−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−レブリノイル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（６−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−（４−メトキシ）ベンジル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ジベンジル５−（ベンジルオキシ）−４−オキシピペリジン−１，３−ジカルボキシラート）（Ｎｏ．６３）の調製
段階７．ｉで得られた化合物５７（３９６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び段階１．ｅで得られた化合物６（４０５ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を方法２によって処理し、精製して６３（３６９ｍｇ、７３％）を得る。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ５．２９（ｄ，Ｈ−１Ｇｌｃ^ＩＩ）、５．１３（ｄ，Ｈ−１ＩｄｏＵＡ^ＩＩＩ）。

段階９．ｂ：（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（６−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−（４−メトキシ）ベンジル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ジベンジル５−（ベンジルオキシ）−４−オキシピペリジン−１，３−ジカルボキシラート）（Ｎｏ．６４）の調製
段階９．ａで得られた化合物６３（３７２ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を４２の合成（段階６．ｂ）と同様に処理し、シリカ（酢酸エチル−シクロヘキサン２：３）で精製して化合物６４（３０１ｍｇ、８７％）を得る。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ５．２９（ｄ，Ｈ−１Ｇｌｃ^ＩＩ）、５．１０（ｄ，Ｈ−１ＩｄｏＵＡ^ＩＩＩ）、３．９７（ｄｄ，Ｈ−４ＩｄｏＵＡ^ＩＩＩ）。

段階９．ｃ：（ベンジル２−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−レブリノイル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（６−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−（４−メトキシ）ベンジル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（６−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−（４−メトキシ）ベンジル−３−Ｏ−ベンジル−α−グルコピラノシル）−（１−４）−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ジベンジル５−（ベンジルオキシ）−４−オキシピペリジン−１，３−ジカルボキシラート）（Ｎｏ．６５）の調製
段階７．ｉで得られた化合物５７（１２４ｍｇ、０．１０８ｍｏｌ）及び段階９．ｂで得られた６４（１５０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を方法２によって処理し、精製して６５（９０ｍｇ、３５％）を得る。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ５．２８（ｄ，Ｈ−１Ｇｌｃ^ＩＩ）、５．１６（ｄ，Ｈ−１ＩｄｏＵＡ^ＩＩＩ）、５．１３（ｄ，Ｈ−１ＩｄｏＵＡ^Ｖ）、４．７４（ｄ，Ｈ−１Ｇｌｃ^ＩＶ）。

段階９．ｄ：（ベンジル２−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−レブリノイル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（６−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（６−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ジベンジル５−（ベンジルオキシ）−４−オキシピペリジン−１，３−ジカルボキシラート）（Ｎｏ．６６）の調製
段階９．ｃで得られた化合物６５（４５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を４４の合成（段階６．ａ）と同様に処理し、シリカ（酢酸エチル−シクロヘキサン３：２）で精製して化合物６６（３４ｍｇ、９１％）を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９８２．０［（Ｍ＋Ｎａ）^＋］。

段階９．ｅ：（３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロン酸）−（１−４）−（３−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロン酸）−（１−４）−（３−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（５−（ベンジルオキシ）−４−オキシピペリジン−１−ベンジルのカルボキシラート−３−カルボン酸（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ））（Ｎｏ．６７）の調製
段階９．ｄで得られた化合物６６（２５ｍｇ、１２．８μｍｏｌ）を方法３によって処理する。反応混合物を６Ｎ塩酸で酸性化し（ｐＨ２）、次いで９：１ＤＭＦ／水混合物で平衡にしたＬＨ−２０カラム（１００ｍｌ）上に置く。次いで、生成物を含む画分を濃縮し、シリカ（ジクロロメタン−メタノール７：３）で精製して６７（１０．４ｍｇ、５９％）を得る。６７は、カルボン酸基を部分エステル化してもよい。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１４２２．７［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。

段階９．ｆ：（３−Ｏ−ベンジル−２，４−ジ−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−ナトリウムのイドピラノシルウロナート）−（１−４）−（３−Ｏ−ベンジル−２，６−ジ−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−ナトリウムのイドピラノシルウロナート）−（１−４）−（３−Ｏ−ベンジル−２，６−ジ−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（５−（ベンジルオキシ）−４−オキシピペリジン−１−ベンジルのカルボキシラート−３−ナトリウムのカルボキシラート（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ））（Ｎｏ．６８）の調製
段階９．ｅで得られた化合物６７（１０．４ｍｇ、９μｍｏｌ）を方法４によって処理して６８を得る。これを次の段階に直接使用する。

調製１０：
（４−Ｏ−アリル−３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−ナトリウムのイドピラノシルウロナート）−（１−４）−（３−Ｏ−ベンジル−２，６−ジ−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−ナトリウムのイドピラノシルウロナート）−（１−４）−（３−Ｏ−ベンジル−２，６−ジ−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（５−（ベンジルオキシ）−４−オキシピペリジン−１−ベンジルのカルボキシラート−３−ナトリウムのカルボキシラート（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ））（Ｎｏ．７３）の合成
段階１０．ｇ：（ベンジル２−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−アリル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（６−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−（４−メトキシ）ベンジル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（６−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−（４−メトキシ）ベンジル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ジベンジル−５−（ベンジルオキシ）−４−オキシピペリジン−１，３−ジカルボキシラート）（Ｎｏ．７０）の調製
段階８．ｅで得られた化合物６２（２４４ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）及び段階９．ｂで得られた化合物６４（１３８ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を方法２によって処理し、精製して７０（１００ｍｇ、４３％）を得る。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ５．２８（ｄ，Ｈ−１Ｇｌｃ^ＩＩ）、５．２５（ｄ，Ｈ−１ＩｄｏＵＡ^Ｖ）、５．１６（ｄ，Ｈ−１ＩｄｏＵＡ^ＩＩＩ）、４．７２（ｄ，Ｈ−１Ｇｌｃ^ＩＶ）。

段階１０．ｈ：（ベンジル２−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−アリル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（６−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（６−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ジベンジル５−（ベンジルオキシ）−４−オキシピペリジン−１，３−ジカルボキシラート）（Ｎｏ．７１）の調製
段階１０．ｇで得られた化合物７０（９２ｍｇ、４０．０μｍｏｌ）を化合物４４の合成（段階６．ｄ）と同様に処理し、シリカ（アセトン−トルエン１７：８３）で精製して化合物７１（４４ｍｇ、５９％）を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９２４．０［（Ｍ＋Ｎａ）^＋］。

段階１０．ｉ：（４−Ｏ−アリル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロン酸）−（１−４）−（３−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロン酸）−（１−４）−（３−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（５−（ベンジルオキシ）−４−オキシピペリジン−１−ベンジルのカルボキシラート−３−カルボン酸（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ））（Ｎｏ．７２）の調製
段階１０．ｈで得られた化合物７１（４１ｍｇ、２１．６μｍｏｌ）を方法３によって処理する。反応混合物を、１：１ジクロロメタン−エタノール混合物で平衡にしたＬＨ−２０カラム（２１０ｍｌ）上に置く。次いで、生成物を含む画分を濃縮し、シリカで精製して７２（３０．３ｍｇ、９６％）を得る。７２は、カルボン酸基を部分エステル化してもよい。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１４６２．４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。

段階１０．ｊ：（４−Ｏ−アリル−３−Ｏ−ベンジル−２−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−ナトリウムのイドピラノシルウロナート）−（１−４）−（３−Ｏ−ベンジル−２，６−ジ−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−ナトリウムのイドピラノシルウロナート）−（１−４）−（３−Ｏ−ベンジル−２，６−ジ−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（５−（ベンジルオキシ）−４−オキシピペリジン−１−ベンジルのカルボキシラート−３−ナトリウムのカルボキシラート（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ））（Ｎｏ．７３）の調製
段階１０．ｉで得られた化合物７２（１０．０ｍｇ、６．４４μｍｏｌ）を方法４によって処理して７３を得る。これを次の段階に直接使用する。

調製１１：
メチル（２−Ｎ−ナトリウムスルホナート−２，４−ジデオキシ−４−ホルミル−３，６−ジ−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（２−Ｎ−ナトリウムスルホナート−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシド）（Ｎｏ．８９）の合成

段階１１．ａ：１，６：２，３−ジ−アンヒドロ−４−デオキシ−４−（プロパ−１−エン−１−イル）−β−Ｄ−マンノピラノース（Ｎｏ．７６）の調製
三塩化ロジウム一水和物（２０２ｍｇ、０．１５モル当量）を（ＡＧＫｅｅｌｌｙａｎｄＪＳＲｏｂｅｒｔｓ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，（１９８０），Ｖｏｌ２８８に従って調製した）エポキシド７５（１．２ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）のエタノール（５６．５ｍｌ）溶液にアルゴン下で添加する。７５℃で１時間２５分間撹拌後、反応媒体を氷冷水２５０ｍｌに注ぎ、次いで５分間撹拌後、生成物をジエチルエーテルで抽出し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮する。次いで、残渣をシリカ（ジイソプロピルエーテル−シクロヘキサン４５：５５）で精製し、化合物７６を含む画分をある程度濃縮する（７６は揮発性である。）。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ３．４２（ｄｄ，Ｈ−２）３．００（ｄｄ，Ｈ−３）、２．６４（ｄｄ，Ｈ−４）。

段階１１．ｂ：１，６−アンヒドロ−２−アジド−２，４−ジデオキシ−４−（プロパ−１−エン−１−イル）−β−Ｄ−グルコピラノース（Ｎｏ．７７）の調製
段階１１．ａで得られた化合物７６をジメチルホルムアミド−水混合物（４０ｍｌ、４：１）に溶解し、次いでアジ化ナトリウム（７．０ｇ）を添加し、混合物を還流させながら１０．５時間加熱する。次いで、反応媒体を酢酸エチルで抽出し、水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、シリカゲルで精製して化合物７７（６７４ｍｇ、４８％）を得る。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ５．８−５．６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ）。

段階１１．ｃ：１，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−アジド−２，４−ジデオキシ−４−（プロパ−１−エン−１−イル）−α，β−Ｄ−グルコピラノース（Ｎｏ．７８）の調製
段階１１．ｂで得られた化合物７７（３．５ｇ、１６．５７ｍｍｏｌ）を化合物９の合成（段階２．ｂ）と同様に処理し、精製して化合物７８（５．８８ｇ、１００％）を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７８［（Ｍ＋Ｎａ）^＋］。

段階１１．ｄ：３，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−アジド−２，４−ジデオキシ−４−（プロパ−１−エン−１−イル）−α，β−Ｄ−グルコピラノース（Ｎｏ．７９）の調製
エタノールアミン（４．０ｍｌ、４モル当量）を、段階１１．ｃで得られた化合物７８（５．８８ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１４０ｍｌ）溶液に０℃で添加する。＋４℃で１６時間後、媒体を酢酸エチルで希釈し、酸性化し（１ＮＨＣｌ）、水で洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、精製して、化合物７９（４．６６ｇ、９０％）を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３６［（Ｍ＋Ｎａ）⁻］。

段階１１．ｅ：３，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−アジド−２，４−ジデオキシ−４−（プロパ−１−エン−１−イル）−α，β−Ｄ−グルコピラノーストリクロロアセトイミダート（Ｎｏ．８０）の調製
炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）（３．３４ｇ、１．６モル当量）、次いでＣＣｌ_３ＣＮ（７．６ｍｌ、５モル当量）を、段階１１．ｄで得られた化合物７９（４．６６ｇ、１４．９ｍｏｌ）のジクロロメタン（２８５ｍｌ）溶液にアルゴン下で添加する。１７時間磁気撹拌した後、反応混合物をろ過し、濃縮し、シリカで精製して化合物８０（５．６５ｇ、８３％）を得る。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ８．７７（ｓ，ＮＨ（異性体α）、５．７０（ｄｄ，Ｈ−３）、２．６４（ｄ，Ｈ−１β）。

段階１１．ｆ：メチル（３，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−アジド−２，４−ジデオキシ−４−（プロパ−１−エン−１−イル）−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（６−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド）（Ｎｏ．８２）の調製
段階１１．ｅで得られた化合物８０（５．６５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）及び（Ｊ．Ｃ．Ｊａｃｑｕｉｎｅｔｅｔａｌ．，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．１３０（１９８４），２２１−２４１に従って調製した）化合物８１（１１．５４ｇ、１．２モル当量）を方法２によって反応させ、精製して化合物８２（９．３９ｇ、７１％）を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０７７．５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。

段階１１．ｇ：メチル（３，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−アジド−２，４−ジデオキシ−４−（１，２−ジヒドロキシプロピル）−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（６−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド）（Ｎｏ．８３）の調製
Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド一水和物（ＮＭＯ）（１．１１ｇ、２０モル当量）及び４％四酸化オスミウム（ＯｓＯ_４）水溶液（８．３５ｍｌ、１モル当量）を、段階１１．ｆで得られた化合物８２（５１３．ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）の１：１テトラヒドロフラン−ジクロロメタン混合物（８ｍｌ）溶液に添加する。室温で３日間撹拌後、１：１ジクロロメタン−水混合物及び３７．５％亜硫酸水素ナトリウム（ＮａＨＳＯ_３）溶液を添加し、さらに３０分間撹拌する。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、シリカで精製し、出発材料を含む画分を出発材料が完全に消費されるまで上記条件下で反応させる。最後に精製して化合物８３（２９３ｍｇ、６６％）を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１１１．４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。

段階１１．ｈ：メチル（３，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−アジド−２，４−ジデオキシ−４−（５−メチル−２−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（６−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド）（Ｎｏ．８４）の調製
ＣＳＡ（２１．６ｍｇ、０．２モル当量）及びベンジリデンジメチルアセタール（１６０μｌ、２．３モル当量）を段階１１．ｇで得られた化合物８３（５１８ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液にアルゴン下で添加する。１時間３０分間撹拌した後、媒体をトリエチルアミンで中和し、濃縮乾固し、次いでシリカで精製して化合物８４（４５４ｍｇ、７４％）を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１９９．５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。

段階１１．ｌ：メチル（２−アジド−２，４−ジデオキシ−４−（５−メチル−２−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロン酸）−（１−４）−（３−Ｏ−ベンジル−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド）（Ｎｏ．８５）の調製
段階１１．ｈで得られた化合物８４（２１５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を方法３によって処理する。室温で１６時間磁気撹拌した後、媒体をメタノール（１２．５ｍｌ）で希釈し、次いで４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１１．５ｍｌ）を０℃で添加する。混合物を０℃で４時間撹拌し、６Ｎ塩酸で酸性化（ｐＨ５）し、ジクロロメタンで抽出し、５％Ｎａ_２ＳＯ_３、最後に飽和塩化ナトリウムで洗浄する。脱水し、濃縮した後、残渣をシリカで精製して化合物８５（１５７ｍｇ、８６％）を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０１７．３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。
段階１１．ｊ：メチル（２−アジド−２，４−ジデオキシ−４−（５−メチル−２−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３，６−ジ−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（ナトリウム３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（３−Ｏ−ベンジル−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシド）（Ｎｏ．８６）の調製
段階１１．ｉで得られた化合物８５（１６０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を方法４によって処理して化合物８６（２１５ｍｇ、９５％）を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６８９．１［（Ｍ＋Ｈ−３Ｎａ）^２−］。

段階１１．ｋ：メチル（２−アミノ−２，４−ジデオキシ−４−（１，２−ジヒドロキシプロピル）−３，６−ジ−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（２−アミノ−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシド）（Ｎｏ．８７）の調製
段階１１．ｊで得られた化合物８６（２１０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を方法５によって酢酸なしで処理して化合物８７（１０８ｍｇ、７３％）を得る。必要に応じて、ＮＭＲで測定してベンジルプロトンが完全に消失するまで反応を数回繰り返す。
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９９６．１［（Ｍ＋Ｈ−Ｎａ）⁻］。
段階１１．ｌ：メチル（２−Ｎ−ナトリウムスルホナート−２，４−ジデオキシ−４−（１，２−ジヒドロキシプロピル）−３，６−ジ−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（２−Ｎ−ナトリウムスルホナート−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシド）（Ｎｏ．８８）の調製
１Ｎ水酸化ナトリウムを用いてｐＨを９．３に維持しながら、ピリジン．ＳＯ_３錯体（６６２ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を段階１１．ｋで得られた化合物８７（１０６ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）水（７ｍｌ）溶液に０℃で添加する。次いで、温度を室温に加温し、ｐＨを９．３に維持しながら反応媒体を１６時間撹拌し、次いで０．２Ｍ塩化ナトリウム溶液で平衡にしたＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）Ｇ−２５ゲルカラムで精製する。生成物を含む画分を混合し、濃縮した後、残渣を同じＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）Ｇ−２５カラムによって水で溶出させて精製して化合物８８（１１６ｍｇ、９１％）を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１９９．８［（Ｍ＋Ｈ−Ｎａ）⁻］。

段階１１．ｍ：メチル（２−Ｎ−ナトリウムスルホナート−２，４−ジデオキシ−４−ホルミル−３，６−ジ−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（２−Ｎ−ナトリウムスルホナート−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシド）（Ｎｏ．８９）の調製
過ヨウ素酸ナトリウム（２２．１ｍｇ、１．１モル当量）を段階１１．ｌで得られた化合物８８（１１５ｍｇ、９４μｍｏｌ）の水（１．９ｍｌ）溶液に添加する。１時間磁気撹拌した後、水で平衡にしたＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）Ｇ−１５ゲルカラムで反応媒体を精製して化合物８９（１０７ｍｇ、９６％）を得る。

調製１２：
（２−アセトアミド−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（５−（ベンジルオキシ）−４−オキシピペリジン−１−ベンジルのカルボキシラート−３−ナトリウムのカルボキシラート（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ））（Ｎｏ．９７）の合成

段階１２．ａ：（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ジベンジル５−（ベンジルオキシ）−４−オキシピペリジン−１，３−ジカルボキシラート）（Ｎｏ．９４）の調製
（Ｒ．Ｖｅｒｄｕｙｎｅｔａｌ．，Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．ｔｈｅＮｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ，１０９（１９９０），１２，５９１に従って調製した）化合物９３（３６１ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）及び段階１．ｅで得られた化合物６（２００ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）を方法２によって処理し、精製して化合物９４（２２４ｍｇ、６０％）を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８８５．４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。

段階１２．ｂ：（６−Ｏ−アセチル−２−アセトアミド−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ジベンジル５−（ベンジルオキシ）−４−オキシピペリジン−１，３−ジカルボキシラート）（Ｎｏ．９５）の調製
段階１２．ａで得られた化合物９４（５６．３ｍｇ、６３．６μｍｏｌ）を１７の合成（段階３．ｆ）と同様に処理して化合物９５（５４．５ｍｇ、９５％）を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９０１．２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。

段階１２．ｃ：（２−アセトアミド−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）ベンジル５−（ベンジルオキシ）−４−オキシピペリジン−１−カルボキシラート−３−カルボン酸（Ｎｏ．９６）の調製
段階１２．ｂで得られた化合物９５（１０１ｍｇ、５０．９μｍｏｌ）を方法３によって処理する。残渣を次の段階にそのまま使用する。

段階１２．ｄ：（２−アセトアミド−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（５−（ベンジルオキシ）−４−オキシピペリジン−１−ベンジルのカルボキシラート−３−ナトリウムのカルボキシラート（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ））（Ｎｏ．９７）の調製
段階１２．ｃで得られた粗製化合物９６を方法４によって処理して、化合物９７（３５ｍｇ、８８％（２段階））を得る。化合物９７は、カルボン酸官能基を部分エステル化してもよい。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８４７．２［（Ｍ−Ｈ）⁻］。

調製１３：
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−ベンジル３−（ベンジルオキシ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（Ｎｏ．１００）の合成

段階１３．ａ：（４ａＲ，８Ｒ，８ａＲ）ベンジル８−（ベンジルオキシ）−２−フェニルテトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［５，４−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ）カルボキシラート（Ｎｏ．９９）の調製
カンファースルホン酸（３１ｍｇ、０．２モル当量）、次いでベンズアルデヒドジメチルアセタール（０．２３ｍｌ、２．３モル当量）を化合物５（２５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１３．４ｍｌ）溶液に添加する。室温で１時間磁気撹拌した後、反応媒体をトリエチルアミンで中和し、濃縮し、シリカゲル（１５：８５酢酸エチルシクロヘキサン）で精製して化合物９９（２８１ｍｇ、９１％）を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８２．２［（Ｍ＋Ｎａ）^＋］。

段階１３．ｂ：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−ベンジル３−（ベンジルオキシ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（Ｎｏ．１００）の調製
トリエチルシラン（０．２０ｍｌ、４モル当量）、トリフルオロ酢酸（０．０９ｍｌ、４モル当量）及び無水トリフルオロ酢酸（３μｌ、０．０７モル当量）を、段階１３．ａで得られた化合物９９（１４１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．２ｍｌ）溶液にアルゴン下、０℃で連続添加する。温度を０℃に５分間維持し、次いで反応媒体を室温で３．５時間放置する。次いで、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液、水で中和し、有機相を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルで精製して化合物１００（７６ｍｇ、５４％）を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６２．３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。

調製１４：
（３−Ｏ−ベンジル−２，４−ジ−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−ナトリウムのイドピラノシルウロナート）−（１−４）−（２−アセトアミド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−ナトリウムのイドピラノシルウロナート）−（１−４）−（２−アセトアミド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−ベンジル３−（ベンジルオキシ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−４−オキシピペリジン−１−カルボキシラート）（Ｎｏ．１０４）の合成

段階１４．ａ：（ベンジル−２，４−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−ベンジル３−（ベンジルオキシ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−４−オキシピペリジン−１−カルボキシラート）（Ｎｏ．１０１）の調製
化合物１５（１２３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）及び１００（６９ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を方法２によって処理し、精製して化合物１０１（１１７ｍｇ、８０％）を得る。α／β比５５／４５。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９６２［（Ｍ＋Ｎａ）^＋］。

段階１４．ｂ：（ベンジル２，４−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アセトアミド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アセトアミド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−ベンジル３−（ベンジルオキシ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−４−オキシピペリジン−１−カルボキシラート）（Ｎｏ．１０２）の調製
化合物１０１（１１７ｍｇ、６０μｍｏｌ）をピリジン（１ｍｌ）に溶解し、次いでチオ酢酸（１ｍｌ、２２５モル当量）を０℃で添加する。反応媒体を室温で１７時間撹拌し、次いで濃縮し、シリカゲル（４：９６エタノール−トルエン）で精製して化合物１０２（５０ｍｇ、４２％）を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９７１．９［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。

段階１４．ｃ：３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロン酸−（１−４）−（２−アセトアミド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロン酸）−（１−４）−（２−アセトアミド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−ベンジル３−（ベンジルオキシ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−４−オキシピペリジン−１−カルボキシラート）（Ｎｏ．１０３）の調製
化合物１０２（５０ｍｇ、２５μｍｏｌ）を方法３によって処理して誘導体１０３を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１５８１．７［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。

段階１４．ｄ：（３−Ｏ−ベンジル−２，４−ジ−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−ナトリウムのイドピラノシルウロナート）−（１−４）−（２−アセトアミド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−ナトリウムのイドピラノシルウロナート）−（１−４）−（２−アセトアミド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−ベンジル３−（ベンジルオキシ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−４−オキシピペリジン−１−カルボキシラート）（Ｎｏ．１０４）の調製
化合物１０３を方法４によって処理して化合物１０４（４３ｍｇ、８０％、（２段階））を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１３４．３［（Ｍ−Ｎａ）⁻］。

調製１５：
（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−フェニル−プロピル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α，β−Ｄ−グルコピラノーストリクロロアセトイミダート）（Ｎｏ．１１４）の合成

段階１５．ａ：（４，６−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−（４−メトキシ）ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル）−（１−４）−（１，６−アンヒドロ−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース）（Ｎｏ．１０６）の調製
ＮａＨ（６．９３ｇ、１．３モル当量）、次いで塩化パラ−メトキシベンジル（２４ｍｌ、１．６モル当量）を、（Ｃ．Ａ．Ａ．ｖａｎＢｏｅｃｋｅｌｅｔａｌ．，Ｊ．ＣａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８５）４（３），２９３−３２１に従って調製した）化合物１０５（６３．２ｇ、１１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４４５ｍｌ）溶液にアルゴン下、０℃で添加する。２時間磁気撹拌した後、メタノール（９ｍｌ）を添加し、反応媒体を減圧濃縮し、粗製反応生成物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、濃縮する。得られた残渣をシリカ（酢酸エチル−シクロヘキサン１５：８５）で精製して１０６を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７０７．３［（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋］。

段階１５．ｂ：（３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−（４−メトキシ）ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル）−（１−４）−（１，６−アンヒドロ−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース）（Ｎｏ．１０７）の調製
前段階で得られた化合物１０６を８０％酢酸水溶液に曝す。１５時間磁気撹拌した後、反応混合物を氷冷し、希釈し（ジクロロメタン）、炭酸水素ナトリウムで中和する。有機相を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、濃縮する。得られた残渣をシリカ（酢酸エチル−シクロヘキサン３：７）で精製して１０７（６３．２ｇ、８８％、２段階）を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６７２．３［（Ｍ＋Ｎａ）^＋］。

段階１５．ｃ：（３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２−Ｏ−（４−メトキシ）ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル）−（１−４）−（１，６−アンヒドロ−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース）（Ｎｏ．１０８）の調製
化合物１０７（６４．２ｇ）をジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解する。トリエチルアミン（３０．３ｍｌ、２．２モル当量）、４−ジメチルアミノピリジン（１．２１ｇ、０．１モル当量）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１７．０４ｇ、１．１モル当量）をアルゴン下、０℃で連続添加する。４時間磁気撹拌した後、１０％ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを添加し、１時間後、反応媒体をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、濃縮する。得られた残渣をシリカ（酢酸エチル−シクロヘキサン１５：８５）で精製して１０８を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７８６．３［（Ｍ＋Ｎａ）^＋］。

段階１５．ｄ：（３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２−Ｏ−（４−メトキシ）ベンジル−４−Ｏ−フェニルプロピル−α−Ｌ−イドピラノシル）−（１−４）−（１，６−アンヒドロ−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース）（Ｎｏ．１０９）の調製
臭化フェニルプロピル（７４ｍｌ、５モル当量）、次いでＮａＨ（７ｇ、１．５モル当量）を化合物１０８のジメチルホルムアミド（４８５ｍｌ）溶液にアルゴン下、０℃で添加する。５．５時間磁気撹拌した後、メタノール（５０ｍｌ）を添加し、反応媒体を減圧濃縮し、粗製反応生成物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、濃縮する。得られた残渣をシリカ（酢酸エチル−シクロヘキサン１５：８５）で精製して１０９（４９．３ｇ、５８％、２段階）を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９０４．３［（Ｍ＋Ｎａ）^＋］。

段階１５．ｅ−ｆ：（２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−４−Ｏ−フェニルプロピル−α−Ｌ−イドピラノシル）−（１−４）−（１，６−アンヒドロ−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース）（Ｎｏ．１１０）の調製
水（１１２ｍｌ）を１０９（４９．３ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．２ｌ）溶液に添加し、続いてＤＤＱ（１９．０３ｇ、１．５モル当量）を０℃で添加する。０℃で３時間撹拌後、炭酸水素ナトリウム溶液を添加する。有機相を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、濃縮する。得られた残渣をピリジン（３３５ｍｌ）に溶解し、次いで無水酢酸（２８ｍｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（６８２ｍｇ）を添加する。１６時間磁気撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカ（酢酸エチル−シクロヘキサン１５：８５）で精製して１１０（３４．４ｇ、７７％、２段階）を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８２６．４［（Ｍ＋Ｎａ）^＋］。

段階１５．ｄ−ｈ：（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−フェニルプロピル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（１，６−アンヒドロ−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース）（Ｎｏ．１１１）の調製
無水クロム酸（１０ｇ）を含む３．５Ｍ硫酸水溶液（４５ｍｌ）を１１０（２５．１７ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）のアセトン（１．４６ｌ）溶液に０℃で添加する。０℃で３時間磁気撹拌した後、反応媒体をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、脱水し、ろ過し、濃縮して粗製反応生成物を得る。これを次の段階に直接使用する。上で得られた残渣をジメチルホルムアミド（２３０ｍｌ）に溶解し、炭酸水素カリウム（１６．７ｇ、５モル当量）及び臭化ベンジル（３９．８ｍｌ、１０モル当量）を添加する。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、脱水し、ろ過し、濃縮し、シリカゲル（酢酸エチル−トルエン１：４）で精製して化合物１１１（２２．６ｇ、９１％、２段階）を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８１１．３［（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋］。

段階１５．ｉ：（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−フェニルプロピル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（１，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α，β−Ｄ−グルコピラノース）（Ｎｏ．１１２）の調製
トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１．１４ｍｌ、１１モル当量）を化合物１１１（１．１１ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の無水酢酸（１３．２ｍｌ、１００モル当量）溶液に０℃で添加する。室温に戻した後、反応混合物を３．５時間撹拌し、次いで濃縮し、トルエンと同時蒸発させ、シリカゲル（８５：１５トルエン−酢酸エチル）で精製して化合物１１２（１．１５ｇ、９３％）を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９１８．３［（Ｍ＋Ｎａ）^＋］。

段階１５．ｊ：（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−フェニルプロピル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α，β−Ｄ−グルコピラノース）（Ｎｏ．１１３）の調製
ベンジルアミン（ＢｎＮＨ_２）（５．２５ｍｌ、３８モル当量）を化合物１１２（１．１３ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５１ｍｌ）溶液に０℃で添加する。室温で５時間１５分間撹拌後、媒体を１ＮＨＣｌで酸性化し、次いでジエチルエーテルで抽出し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、シリカゲル（３５：６５酢酸エチル−シクロヘキサン）で精製して１１３（０．９７ｇ、９０％）を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８５４．３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。

段階１５．ｋ：（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−フェニルプロピル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α，β−Ｄ−グルコピラノーストリクロロアセトイミダート）（Ｎｏ．１１４）の調製
炭酸セシウム（Ｃｓ_２ＣＯ_３）（０．５８３ｇ、１．６モル当量）、次いでトリクロロアセトニトリル（ＣＣｌ_３ＣＮ）（０．５６ｍｌ、５．０モル当量）を、化合物１１３（０．９５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２１．２ｍｌ）溶液にアルゴン下で添加する。３５分間撹拌後、反応混合物をろ過し、次いで濃縮する。残渣をシリカゲル（２５：７５酢酸エチル−シクロヘキサン）で精製して１１４（９９５ｍｇ、９０％）を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０２１．５［（Ｍ＋Ｎａ）^＋］。

調製１６：
（ベンジル３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−フェニルプロピル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（２−アセトアミド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（ベンジル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（２−アセトアミド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ジベンジル５−（ベンジルオキシ）−４−オキシピペリジン−１，３−ジカルボキシラート）（Ｎｏ．１２２）の合成

段階１６．ａ：（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−フェニルプロピル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（１，６−アンヒドロ−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース）（Ｎｏ．１１５）の調製
化合物１１４（９９０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及び化合物８（１．１５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を方法２によって処理し、精製して化合物１１５（６２３ｍｇ、４２％）を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１５３３．８［（Ｍ＋Ｎａ）^＋］。

段階１６．ｂ：（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−フェニルプロピル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（１，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α，β−Ｄ−グルコピラノース）（Ｎｏ．１１６）の調製
化合物１１５（５９０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を化合物１１２の合成の場合と同様に処理し、シリカゲル（７：３シクロヘキサン−酢酸エチル）で精製して１１６（６０９ｍｇ、９７％）を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６３６．２［（Ｍ＋Ｎａ）^＋］。

段階１６．ｃ：（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−フェニルプロピル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α，β−Ｄ−グルコピラノース）（Ｎｏ．１１７）の調製
化合物１１６（５９２ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）を化合物１１３の合成の場合と同様に処理し、シリカゲル（６５：３５シクロヘキサン−酢酸エチル）で精製して化合物１１７（５３０ｍｇ、９２％）を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１５９３．９［（Ｍ＋Ｎａ）^＋］。

段階１６．ｄ：（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−フェニルプロピル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α，β−Ｄ−グルコピラノーストリクロロアセトイミダート）（Ｎｏ．１１８）の調製
化合物１１７（５１１ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）を化合物１１４の合成と同様に処理し、シリカゲル（７：３シクロヘキサン−酢酸エチル）で精製して１１８（４９５ｍｇ、８９％）を得る。

Ｃ_８５Ｈ_９０Ｃｌ_３Ｎ_７Ｏ_２５の元素分析計算値：Ｃ，５９．４９；Ｈ，５．２９；Ｎ，５．７１。
実測値：Ｃ，５９．４９；Ｈ，５．５０；Ｎ，５．４８。

段階１６．ｅ：（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−フェニルプロピル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ジベンジル５−（ベンジルオキシ）−４−オキシピペリジン−１，３−ジカルボキシラート）（Ｎｏ．１１９）の調製
化合物１１８（４９７ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）及び６（２５５ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）を方法２によって処理し、精製して化合物１１９（３７５ｍｇ、６６％）を得る。

Ｃ_１１１Ｈ_１１７Ｎ_７Ｏ_３０の元素分析計算値：Ｃ，５９．４９；Ｈ，５．２９；Ｎ，５．７１。
実測値：Ｃ，５９．４９；Ｈ，５．５０；Ｎ，５．４８。

段階１６．ｆ：（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−フェニルプロピル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アセトアミド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アセトアミド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ジベンジル５−（ベンジルオキシ）−４−オキシピペリジン−１，３−ジカルボキシラート）（Ｎｏ．１２０）の調製
化合物１１９（１８０ｍｇ、８８．７μｍｏｌ）をピリジン（１．４ｍｌ）に溶解し、次いでチオ酢酸（１．４ｍｌ、２２５モル当量）を０℃で添加する。反応媒体を室温で１７時間撹拌し、次いで濃縮し、シリカゲル（４：１トルエン−アセトン）で精製して化合物１２０（１５３ｍｇ、８４％）を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０８４．８［（Ｍ＋Ｎａ）^＋］。

段階１６．ｇ：（ベンジル３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−フェニルプロピル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（２−アセトアミド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（ベンジル３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（２−アセトアミド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ジベンジル５−（ベンジルオキシ）−４−オキシピペリジン−１，３−ジカルボキシラート）（Ｎｏ．１２１）の調製
化合物１２０（１９０ｍｇ、９３．６μｍｏｌ）を方法３によって処理する。得られたポリオールをジメチルホルムアミド（４．４ｍｌ）に溶解し、炭酸水素カリウム（８５ｍｇ、１０モル当量）及び臭化ベンジル（２０２μｌ、２０モル当量）を０℃で添加する。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでＬＨ−２０カラムで精製する。

シリカゲル（酢酸エチル−シクロヘキサン２：３）で精製することによって１２１（１０８ｍｇ、６２％（２段階））を得ることができる。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８８４．２［（Ｍ＋Ｎａ）^＋］。

段階１６．ｈ：（ベンジル３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−フェニルプロピル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（２−アセトアミド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（ベンジル３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（２−アセトアミド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ジベンジル５−（ベンジルオキシ）−４−オキシピペリジン−１，３−ジカルボキシラート）（Ｎｏ．１２２）の調製
化合物１２１（４１ｍｇ、２１．６μｍｏｌ）を方法４によって処理して化合物１２２（４９ｍｇ、９９％）を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３０１．０［（Ｍ−Ｈ）⁻］。

以下の実施例は、本発明の化合物の調製を説明するものであるが、本発明を限定するものではない。質量スペクトル及びＮＭＲスペクトルによって、得られる化合物の構造を確認する。

（２，４−ジ−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−ナトリウムのイドピラノシルウロナート）−（１−４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−ナトリウムのイドピラノシルウロナート）−（１−４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（５−（ヒドロキシ）−４−オキシピペリジン−３−ナトリウムのカルボキシラート（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ））（化合物番号２０）の合成

調製３の化合物１９（５０ｍｇ、２４．０２μｍｏｌ）を方法５によって処理して化合物２０（２６ｍｇ、７２％）を得る。

^１ＨＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ） δ ５．２３（ｄ，Ｈ−１Ｇｌｃ^ＩＩ）、５．１３（ｄ，Ｈ−１ＩｄｏＵＡ^ＩＩＩ）、５．１０（ｄ，Ｈ−１ＩｄｏＵＡ^Ｖ）、５．０９（ｄ，Ｈ−１Ｇｌｃ^ＩＶ）、３．６２、３．０４、２．６４、２．４７（４ｍ，４Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−２’，Ｈ−６，Ｈ−６’ ｐｉｐ^Ｉ）。

（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（５−（ヒドロキシ）−４−オキシピペリジン−３−ナトリウムのカルボキシラート（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ））（化合物番号２１）の合成

調製１２の化合物９７を方法５によって処理して化合物２１を得る。

^１ＨＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ） δ ５．２１（ｄ，Ｈ−１Ｇｌｃ^ＩＩ）、３．４０、３．４０、３．４０、３．１０（４ｍ，４Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−２’，Ｈ−６，Ｈ−６’ ｐｉｐ^Ｉ）。

（２，４−ジ−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−ナトリウムのイドピラノシルウロナート）−（１−４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（５−（ヒドロキシ）−４−オキシピペリジン−３−ナトリウムのカルボキシラート（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ））（化合物番号２２）の合成

化合物２２を同様に調製した。

^１ＨＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ） δ ５．１９（ｄ，Ｈ−１Ｇｌｃ^ＩＩ）、５．１５（ｄ，Ｈ−１ＩｄｏＵＡ^ＩＩＩ）、３．２７、３．２３、３．０９、２．８９（４ｍ，４Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−２’，Ｈ−６，Ｈ−６’ ｐｉｐ^Ｉ）。

（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−ナトリウムのイドピラノシルウロナート）−（１−４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（５−（ヒドロキシ）−４−オキシピペリジン−３−ナトリウムのカルボキシラート（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ））（化合物番号２３）の合成

化合物２３を同様に調製した。

^１ＨＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ） δ ５．２６（ｄ，Ｈ−１Ｇｌｃ^ＩＩ）、５．１４（ｄ，Ｈ−１ＩｄｏＵＡ^ＩＩＩ）、５．０９（ｄ，Ｈ−１Ｇｌｃ^ＩＶ）。

（２，４−ジ−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−ナトリウムのイドピラノシルウロナート）−（１−４）−（２−Ｎ−ナトリウムスルホナート−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−ナトリウムのイドピラノシルウロナート）−（１−４）−（２−Ｎ−ナトリウムスルホナート−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（５−（ヒドロキシ）−４−オキシピペリジン−３−ナトリウムのカルボキシラート（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ））（化合物番号２７）の合成

調製４の化合物２６（７．０ｍｇ、３．２８μｍｏｌ）を方法５によって処理して化合物２７（２．９ｍｇ、５５％）を得る。

^１ＨＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ） δ ５．５３（ｄ，Ｈ−１Ｇｌｃ^ＩＩ）、５．４４（ｄ，Ｈ−１Ｇｌｃ^ＩＶ）、５．２３（ｄ，Ｈ−１ＩｄｏＵＡ^ＩＩＩ）、５．２１（ｄ，Ｈ−１ＩｄｏＵＡ^Ｖ）、３．０９、３．０７、２．５８、２．４４、（４ｍ，４Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−２’，Ｈ−６，Ｈ−６’ ｐｉｐ^Ｉ）。

（３−Ｏ−メチル−２，４−ジ−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−ナトリウムのイドピラノシルウロナート）−（１−４）−（３−Ｏ−メチル−２，６−ジ−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−ナトリウムのイドピラノシルウロナート）−（１−４）−（３−Ｏ−メチル−２，６−ジ−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（５−（ヒドロキシ）−４−オキシピペリジン−３−ナトリウムのカルボキシラート（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ））（化合物番号４７）の合成

調製６の化合物４６を方法５によって処理し、精製して化合物４７（５ｍｇ、５７％）を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６５０．９［（Ｍ−Ｎａ＋Ｈ）⁻］。

（２，４−ジ−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−ナトリウムのイドピラノシルウロナート）−（１−４）−（２，６−ジ−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−ナトリウムのイドピラノシルウロナート）−（１−４）−（２，６−ジ−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（５−（ヒドロキシ）−４−オキシピペリジン−３−ナトリウムのカルボキシラート（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ））（化合物番号６９）の合成

調製９の粗製化合物６８を方法５によって処理して６９（３．８ｍｇ、２５％、２段階）を得る。

^１ＨＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ） δ ５．６２（ｄ，Ｈ−１Ｇｌｃ^ＩＶ）、５．５２（ｄ，Ｈ−１Ｇｌｃ^ＩＩ）、５．２１（ｄ，Ｈ−１ＩｄｏＵＡ^Ｖ）、４．９９（ｄ，Ｈ−１ＩｄｏＵＡ^ＩＩＩ）。

（４−Ｏ−プロピル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−ナトリウムのイドピラノシルウロナート）−（１−４）−（２，６−ジ−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−ナトリウムのイドピラノシルウロナート）−（１−４）−（２，６−ジ−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）（５−（ヒドロキシ）−４−オキシピペリジン−３−ナトリウムのカルボキシラート（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ））（化合物番号７４）の合成

調製１０の粗製化合物７３を方法５によって処理して７４（６．０ｍｇ、６２％、２段階）を得る。

^１ＨＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ） δ ５．６８（ｄ，Ｈ−１Ｇｌｃ^ＩＶ）、５．５５（ｄ，Ｈ−１Ｇｌｃ^ＩＩ）、５．２１（ｄ，Ｈ−１ＩｄｏＵＡ^Ｖ）、５．１８（ｄ，Ｈ−１ＩｄｏＵＡ^ＩＩＩ）。

メチル（２，４−ジ−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−ナトリウムのイドピラノシルウロナート）−（１−４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（５−（ヒドロキシ）−４−オキシピペリジン−１−イル−３−ナトリウムのカルボキシラート（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ））−（１−４）−（２−Ｎ−ナトリウムスルホナート−２，４−ジデオキシ−４−メチル−３，６−ジ−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（２−Ｎ−ナトリウムスルホナート−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシド）（化合物番号９０）の合成

シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４．４ｍｇ、２．４モル当量）を調製１１の化合物８９（２４ｍｇ、２６．９μｍｏｌ）と実施例３の化合物２２（６１ｍｇ、１．９モル当量）のリン酸緩衝液（ｐＨ７）の溶液に０℃で添加する。０℃で８時間撹拌後、反応媒体を室温で１６時間放置し、次いでＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）Ｇ−２５ゲルカラムを用いて０．２Ｍ塩化ナトリウムで溶出させ、続いて同じＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）Ｇ−２５カラムを用いて水で溶出させて連続精製して化合物９０（１７ｍｇ、３１％）を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０２９．３［（Ｍ＋Ｈ−Ｎａ）⁻］。

メチル（２，４−ジ−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−ナトリウムのイドピラノシルウロナート）−（１−４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（５−（ヒドロキシ）−４−オキシピペリジン−１−イル−３−ナトリウムのカルボキシラート（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ））−（１−４）−（２−Ｎ−ナトリウムスルホナート−２，４−ジデオキシ−４−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（２−Ｎ−ナトリウムスルホナート−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシド）（化合物番号９１）の合成

化合物９１を同様に調製した。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９２７．１［（Ｍ＋Ｈ−Ｎａ）⁻］。

メチル（５−（ヒドロキシ−４−オキシピペリジン−１−イル−３−ナトリウムのカルボキシラート（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ））−（１−４）−（２−Ｎ−ナトリウムスルホナート−２，４−ジデオキシ−４−メチル−３，６−ジ−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（ナトリウム２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１−４）−（２−Ｎ−ナトリウムスルホナート−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシド）（化合物番号９２）の合成

化合物９２を同様に調製した。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１３２１．１［（Ｍ＋Ｈ−Ｎａ）⁻］。

（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（５−（ヒドロキシ−４−オキシピペリジン−１−メチル−３−ナトリウムのカルボキシラート（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ））（化合物番号９８）の調製

調製１２の化合物９７（２０ｍｇ、２１．３μｍｏｌ）を３：１：１メタノール−酢酸−水混合物中、水素気流下、方法５によって処理して化合物９８（６．０ｍｇ、５７％）を得る。

質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５６．８［（Ｍ−Ｈ）⁻］。

（２，４−ジ−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−ナトリウムのイドピラノシルウロナート）−（１−４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−ナトリウムのイドピラノシルウロナート）−（１−４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１，４）−（５−（ヒドロキシ）−３−ヒドロキシメチル−４−オキシピペリジン−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ））（化合物番号１２３）の合成

化合物１０４（４１ｍｇ、１９μｍｏｌ）を方法５によって処理して化合物１２３（１０．７ｍｇ、３８％）を得る。

^１ＨＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ） δ ５．２８（ｄ，Ｈ−１Ｇｌｃ^ＩＩ）、５．２０（ｄ，Ｈ−１ＩｄｏＵＡ^ＩＩＩ）、５．１７（ｄ，Ｈ−１ＩｄｏＵＡ^Ｖ）、５．１５（ｄ，Ｈ−１Ｇｌｃ^ＩＶ）、３．２１、３．１９、２．６８、２．５９（４ｍ，４Ｈ，Ｈ−２，Ｅ−２’，Ｈ−６，Ｈ−６’ ｐｉｐ^Ｉ）。

（４−Ｏ−フェニルプロピル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−ナトリウムのイドピラノシルウロナート）−（１−４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−ナトリウムのイドピラノシルウロナート）−（１−４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１，４）−（５−（ヒドロキシ）−４−オキシピペリジン−３−ナトリウムのカルボキシラート（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ））（化合物番号１２４）の合成

化合物１２２を方法５によって処理して化合物１２４を得る。

^１ＨＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ） δ ５．２８（ｄ，Ｈ−１Ｇｌｃ^ＩＩ）、５．２１（ｄ，Ｈ−１ＩｄｏＵＡ^Ｖ）、５．１６（ｄ，Ｈ−１ＩｄｏＵＡ^ＩＩＩ）、５．１６（ｄ，Ｈ−１Ｇｌｃ^ＩＶ）、３．２３、３．２０、２．９３、２．７５（４ｍ，４Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−２’，Ｈ−６，Ｈ−６’ ｐｉｐ^Ｉ）。

Claims

遊離型又は薬剤として許容される塩基若しくは酸との塩型及び溶媒和化合物型又は水和物型の一般式（Ｉ）の化合物。

（式中、
Ｒは、水素原子、ヒドロキシル基、−ＯＳＯ_３ ⁻基、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル基又は−Ｏ−アラルキル基であり、
Ｚは、ＣＯＯ⁻基又はヒドロキシル基であり、
Ｘは、ヒドロキシル基又は式Ａの糖単位であり、

（式中、
− Ｒ_１は、アザ糖単位に、又は別の糖単位に、Ａを結合させることができる酸素原子であり、
− Ｒ_２は、−ＮＨ_２基、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル基、−ＮＨＣＯアリール基、−ＮＨＳＯ_３基、ヒドロキシル基、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル基、−Ｏ−アラルキル基又は−ＯＳＯ_３ ⁻基であり、
− Ｒ_３は、ヒドロキシル基、−ＯＳＯ_３ ⁻基、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル基又は−Ｏ−アラルキル基であり、
− Ｒ_４は、ヒドロキシル基、−ＯＳＯ_３ ⁻基、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル基、−Ｏ−アラルキル基又は式Ｂの糖単位であり、

（式中、
− Ｒ_６は、式Ａの別の糖単位にＢを結合させることができる酸素原子であり、
− Ｒ_７及びＲ_８は上記Ｒ_３と同じ定義であり、
− Ｒ_９は、ヒドロキシル基、−ＯＳＯ_３ ⁻基、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル基、−Ｏ−アラルキル基又は上記式Ａの糖単位である。）
− Ｒ_５は上記Ｒ_３と同じ定義である。）
Ｙは、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル基又は式Ｄの糖単位であり、

（式中、
− Ｒ_１０、Ｒ_１２及びＲ_１３はそれぞれ上記Ｒ_５、Ｒ_３及びＲ_２と同じ定義であり、
− Ｒ_１１は、
・アザ糖単位にＤを結合させることができる（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレン基、又は
・別の糖単位にＤを結合させることができる酸素原子
であり、
− Ｒ_１４は、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル基又は式−Ｏ−Ｅの基（式中、Ｅは次式の基である。）である。）

（式中、
− Ｒ_１５は、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル基、−Ｏ−アラルキル基又は式Ｄの糖単位（式中、Ｒ_１１は酸素原子である。）であり、
− Ｒ_１６及びＲ_１７は上記Ｒ_３と同じ定義である。）
ただし、Ｘ及びＲが各々ヒドロキシル基であるときにはＹは水素原子ではなく、また、式（Ｉ）の化合物を構成する糖単位の数は１から１０であると理解される。）
遊離型又は薬剤として許容される塩基若しくは酸との塩型及び溶媒和化合物型又は水和物型の一般式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物。

（式中、
Ｒは、水素原子、ヒドロキシル基、−ＯＳＯ_３ ⁻基、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル基又は−Ｏ−アラルキル基であり、
Ｚは、ＣＯＯ⁻基又はヒドロキシル基であり、
Ｘは、ヒドロキシル基又は式Ａの糖単位であり、

（式中、
− Ｒ_１は酸素原子であり、
− Ｒ_２は、−ＮＨＣＯＣＨ_３基、−ＮＨＳＯ_３ ⁻基、−ＯＳＯ_３ ⁻基であり、
− Ｒ_３は、ヒドロキシル基又は−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル基であり、
− Ｒ_４は、ヒドロキシル基、−Ｏ−アラルキル基又は式Ｂの糖単位であり、

（式中、
− Ｒ_６は酸素原子であり、
− Ｒ_７は−ＯＳＯ_３ ⁻基であり、
− Ｒ_８は、ヒドロキシル基、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル基又は−Ｏ−アラルキル基であり、
− Ｒ_９は、−ＯＳＯ_３ ⁻基、−Ｏ−アラルキル基、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル基又は上記式Ａの糖単位である。）
− Ｒ_５は−ＯＳＯ_３ ⁻基である。）
Ｙは、水素原子又は式Ｄの糖単位であり、

（式中、
− Ｒ_１０は上記Ｒ_５と同じ定義であり、
− Ｒ_１２は、ヒドロキシル基又は−ＯＳＯ_３ ⁻基であり、
− Ｒ_１３は−ＮＨＳＯ_３ ⁻基であり、
− Ｒ_１１は、アザ糖単位に連結されたメチレン基であり、又はＥに連結された酸素原子であり、
− Ｒ_１４ −ＯＣＨ_３基又は式−Ｏ−Ｅの基（式中、Ｅは次式の基である。）である。）

（式中、
− Ｒ_１５は、Ｄ単位（式中、Ｒ_１１は、ＥをＤに連結することができる酸素原子である。）であり、
− Ｒ_１６は−ＯＳＯ_３ ⁻基であり、
− Ｒ_１７はヒドロキシル基である。）
式（Ｉ）の化合物を構成する糖単位の数は２から１０と理解される。）
Ｙが水素原子であり、ＺがＣＯＯ⁻基である、請求項１及び２のどちらかに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
・（２，４−ジ−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナートナトリウム）−（１−４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナートナトリウム）−（１−４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（５−（ヒドロキシ）−４−オキシピペリジン−３−カルボキシラートナトリウム（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ））
・（２，４−ジ−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナートナトリウム）−（１−４）−（２−Ｎ−ナトリウムスルホナート−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナートナトリウム）−（１−４）−（２−Ｎ−ナトリウムスルホナート−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（５−（ヒドロキシ）−４−オキシピペリジン−３−カルボキシラートナトリウム（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ））
・（３−Ｏ−メチル−２，４−ジ−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナートナトリウム）−（１−４）−（３−Ｏ−メチル−２，６−ジ−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナートナトリウム）−（１−４）−（３−Ｏ−メチル−２，６−ジ−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（５−（ヒドロキシ）−４−オキシピペリジン−３−カルボキシラートナトリウム（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ））
・（２，４−ジ−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナートナトリウム）−（１−４）−（２，６）−ジ−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナートナトリウム）−（１−４）−（２，６−ジ−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（５−（ヒドロキシ）−４−オキシピペリジン−３−カルボキシラートナトリウム（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ））
・（４−Ｏ−プロピル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナートナトリウム）−（１−４）−（２，６−ジ−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１−４）−（２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナートナトリウム）−（１−４）−（２，６−ジ−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（５−（ヒドロキシ）−４−オキシピペリジン−３−カルボキシラートナトリウム（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ））
・（２，４−ジ−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナートナトリウム）−（１−４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナートナトリウム）−（１−４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（３−（ヒドロキシ）−５−ヒドロキシメチル−４−オキシピペリジン（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ））
・（４−Ｏ−フェニルプロピル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナートナトリウム）−（１−４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナートナトリウム）−（１−４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−（５−（ヒドロキシ）−４−オキシピペリジン−３−カルボキシラートナトリウム（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ））
から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
１種類以上の適切な不活性賦形剤と組み合わされていてよい、請求項１から４のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物を活性成分として含む、薬剤組成物。
ヘパラナーゼが関与する疾患の治療に有用である、請求項５に記載の薬剤組成物。
肺癌、乳癌、前立腺癌、食道癌など高度の血管新生を示す癌腫、結腸癌、胃癌など転移を誘発する癌、黒色腫、神経こう腫、リンパ腫、白血病の治療に有用である、請求項５に記載の薬剤組成物。
アテローム性動脈硬化症などの循環器疾患、血管形成術後再狭窄、血管内プロテーゼの取り付け後及び／又は大動脈冠動脈バイパス手術後又は他の血管移植後に出現する合併症と関連した疾患、心肥大又は糖尿病性網膜症などの糖尿病の血管合併症の治療に有用である、請求項５に記載の薬剤組成物。
リウマチ様関節炎、ＩＢＤなどの慢性炎症性疾患の治療に有用である、請求項５に記載の薬剤組成物。
黄斑変性症の治療に有用である、請求項５に記載の薬剤組成物。