JP2008505876A - ホスファチジルイノシトール(pi)3−キナーゼ阻害剤としての2,4,6−三置換ピリミジンおよび癌の治療におけるその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
Qaは、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、(3−6C)アルケノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルケノイルアミノ、(3−6C)アルキノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルキノイルアミノ、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルウレイド、N,N’−ジ[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより、又は、式:
Q2−X2_
{式中、X2は、直結合であるか、又はO、S、SO、SO2、N(R5)、CO、CH(OR5)、CON(R5)、N(R5)CO、N(R5)CON(R5)、SO2N(R5)、N(R5)SO2、OC(R5)2、SC(R5)2、及びN(R5)C(R5)2より選択され、ここでR5は、水素又は(1−8C)アルキルであり、そしてQ2は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルケニル、(3−8C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルである}の基より選択される、同じでも異なってもよい、1、2、3又は4の置換基を担ってもよいヘテロアリール基であるか、又はQaは、(1−3C)アルキレンジオキシ置換基を担い、
そしてここで、Qaの置換基内のどのCH、CH2又はCH3基も、それぞれの前記CH、CH2又はCH3基に、1以上のハロゲノ又は(1−8C)アルキル置換基、及び/又は、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルウレイド、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’−ジ[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより、又は式:
−X3−Q3
{式中、X3は、直結合であるか、又はO、S、SO、SO2、N(R6)、CO、CH(OR6)、CON(R6)、N(R6)CO、N(R6)CON(R6)、SO2N(R6)、N(R6)SO2、C(R6)2O、C(R6)2S、及びC(R6)2N(R6)より選択され、ここでR6は、水素又は(1−8C)アルキルであり、そしてQ3は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルケニル、(3−8C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルである}の基より選択される置換基を担ってもよく、
そしてここで、Qaの置換基内のどのアリール、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルケニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルウレイド、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’−ジ[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより、又は式:
−X4−R7
{式中、X4は、直結合であるか、又はO及びN(R8)より選択され、ここでR8は、水素又は(1−8C)アルキルであり、そしてR7は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、メルカプト−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルチオ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニルアミノ−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルウレイド−(1−6C)アルキル、N’−(1−6C)アルキルウレイド−(1−6C)アルキル、N’,N’−ジ[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキル、N,N’−ジ[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキル、又はN,N’,N’−トリ[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキルである}の基より、又は式:
−X5−Q4
{式中、X5は、直結合であるか、又はO、CO、及びN(R9)より選択され、ここでR9は、水素又は(1−8C)アルキルであり、Q4は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、これらは、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1−8C)アルキル、及び(1−6C)アルコキシより選択される、同じでも異なってもよい、1又は2の置換基を担ってもよい}の基より選択される、同じでも異なってもよい、1、2又は3の置換基を担ってもよく、
そしてここで、Qaの置換基内のどのヘテロシクリル基も、1又は2のオキソ又はチオキソ置換基を担ってもよく、
そして、Qaの置換基内のどの(2−6C)アルキレン鎖中の隣接炭素原子も、O、S、SO、SO2、N(R10)、CO、CH(OR10)、CON(R10)、N(R10)CO、N(R10)CON(R10)、SO2N(R10)、N(R10)SO2、CH=CH、及びC≡Cより選択される基の該鎖への挿入により分離されていてもよく(ここでR10は、水素又は(1−8C)アルキルである);
G1は、N又はC(R1)であり(ここでR1は、水素又は(1−8C)アルキルである)、そしてG2は、N又はC(R2)であり(ここでR2は、水素又は(1−8C)アルキルである)、
但し、G1とG2の一方はNであり、そしてG1がNであるならば、G2はC(R2)であり、又はG2がNであるならば、G1はC(R1)であり;
qは、0、1、2、3又は4であり;
それぞれのR3基は、同じでも異なってもよく、(1−8C)アルキル又は式:
−X6−R11
{式中、X6は、直結合であるか、又はO及びN(R12)より選択され、ここでR12は、水素又は(1−8C)アルキルであり、そしてR11は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、又は(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキルである}の基であり;
rは、0、1又は2であり;
それぞれのR4基は、同じでも異なってもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルウレイド、N,N’−ジ[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより選択され;
X1は、CO、N(R13)CO、CON(R13)、N(R13)CON(R13)、N(R13)COC(R13)2O、N(R13)COC(R13)2S、N(R13)COC(R13)2N(R13)、及びN(R13)COC(R13)2N(R13)COより選択され(ここでR13は、水素又は(1−8C)アルキルである);そして
Qbは、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、メルカプト−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルチオ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルスルフィニル−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルスルホニル−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニルアミノ−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルウレイド−(1−6C)アルキル、N’−(1−6C)アルキルウレイド−(1−6C)アルキル、N’,N’−ジ[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキル、N,N’−ジ[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキル、N,N’,N’−トリ[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ−(1−6C)アルキル、又はN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノ−(1−6C)アルキルであるか、又はQbは、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルケニル、(3−8C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
そしてここでQb基内のどのCH、CH2又はCH3基も、それぞれの前記CH、CH2又はCH3基に、1以上のハロゲノ又は(1−8C)アルキル置換基、及び/又はヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルウレイド、N,N’−ジ[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより選択される置換基を担ってもよく、
そしてここで、Qb基内のどのアリール、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルケニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルウレイド、N,N’−ジ[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより、又は式:
−X7−R14
{式中、X7は、直結合であるか、又はO及びN(R15)より選択され、ここでR15は、水素又は(1−8C)アルキルであり、そしてR14は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、又はジ[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルである}の基より、又は式:
−X8−Q5
{式中、X8は、直結合であるか、又はO、CO、及びN(R17)より選択され、ここでR17は、水素又は(1−8C)アルキルであり、そしてQ5は、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1−8C)アルキル、及び(1−6C)アルコキシより選択される、同じでも異なってもよい、1又は2の置換基を担ってもよいアリール、アリール−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルである}の基より選択される、同じでも異なってもよい、1、2又は3の置換基を担ってもよく、
そしてここで、Qb基内のどのヘテロシクリル基も、1又は2のオキソ又はチオキソ置換基を担ってもよく、
そしてここで、Qb基内のどの(2−6C)アルキレン鎖中の隣接炭素原子も、O、S、SO、SO2、N(R16)、N(R16)CO、CON(R16)、N(R16)CON(R16)、CO、CH(OR16)、N(R16)SO2、SO2N(R16)、CH=CH、及びC≡Cより選択される基の該鎖への挿入により分離されていてもよい(ここでR16は、水素又は(1−8C)アルキルである)]のピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグが提供される。
アリールである場合の「Q」基(Q2〜Q5及びQb)のどの1つにも、また「Q」基内のアリール基に適した意義は、例えば、フェニル又はナフチル、好ましくはフェニルである。
ハロゲノに:フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード;
(1−8C)アルキルに:メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、及び2−シクロプロピルエチル;
(2−8C)アルケニルに:ビニル、イソプロペニル、アリル、及びブト−2−エニル;
(2−8C)アルキニルに:エチニル、2−プロピニル、及びブト−2−イニル;
(1−6C)アルコキシに:メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、及びブトキシ;
(2−6C)アルケニルオキシに:ビニルオキシ及びアリルオキシ;
(2−6C)アルキニルオキシに:エチニルオキシ及び2−プロピニルオキシ;
(1−6C)アルキルチオに:メチルチオ、エチルチオ、及びプロピルチオ;
(1−6C)アルキルスルフィニルに:メチルスルフィニル及びエチルスルフィニル;
(1−6C)アルキルスルホニル:メチルスルホニル及びエチルスルホニル;
(1−6C)アルキルアミノに:メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、及びブチルアミノ;
ジ[(1−6C)アルキル]アミノに:ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ、及びジイソプロピルアミノ;
(1−6C)アルコキシカルボニルに:メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、及びtert−ブトキシカルボニル;
N−(1−6C)アルキルカルバモイルに:N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、及びN−プロピルカルバモイル;
N,N−ジ[(1−6C)アルキル]カルバモイルに:N,N−ジメチルカルバモイル、N−エチル−N−メチルカルバモイル、及びN,N−ジエチルカルバモイル;
(2−6C)アルカノイルに:アセチル、プロピニル、及びイソブチリル;
(2−6C)アルカノイルオキシに:アセトキシ及びプロピニルオキシ;
(2−6C)アルカノイルアミノに:アセトアミド及びプロピオンアミド;
N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノに:N−メチルアセトアミド及びN−メチルプロピオンアミド;
(3−6C)アルケノイルアミノに:アクリルアミド、メタクリルアミド、及びクロトンアミド;
N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルケノイルアミノに:N−メチルアクリルアミド及びN−メチルクロトンアミド;
(3−6C)アルキノイルアミノに:プロピオルアミド;
N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルキノイルアミノに:N−メチルプロピオルアミド;
N’−(1−6C)アルキルウレイドに:N’−メチルウレイド及びN’−エチルウレイド;
N’,N’−ジ[(1−6C)アルキル]ウレイドに:N’,N’−ジメチルウレイド及びN’−メチル−N’−エチルウレイド;
N−(1−6C)アルキルウレイドに:N−メチルウレイド及びN−エチルウレイド; N,N’−ジ[(1−6C)アルキル]ウレイドに:N,N’−ジメチルウレイド、N−メチル−N’−エチルウレイド、及びN−エチル−N’−メチルウレイド;
N,N’,N’−ジ[(1−6C)アルキル]ウレイドに:N,N’,N’−トリメチルウレイド、N−エチル−N’,N’−ジメチルウレイド、及びN−メチル−N’,N’−ジエチルウレイド;
N−(1−6C)アルキルスルファモイルに:N−メチルスルファモイル及びN−エチルスルファモイル;
N,N−ジ[(1−6C)アルキル]スルファモイルに:N,N−ジメチルスルファモイル;
(1−6C)アルカンスルホニルアミノに:メタンスルホニルアミノ及びエタンスルホニルアミノ;
N−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノに:N−メチルメタンスルホニルアミノ及びN−メチルエタンスルホニルアミノ;
ハロゲノ−(1−6C)アルキルに:クロロメチル、2−フルオロエチル、2−クロロエチル、1−クロロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、3−フルオロプロピル、3−クロロプロピル、3,3−ジフルオロプロピル、及び3,3,3−トリフルオロプロピル;
ヒドロキシ−(1−6C)アルキルに:ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシエチル、及び3−ヒドロキシプロピル;
メルカプト−(1−6C)アルキルに:メルカプトメチル、2−メルカプトエチル、1−メルカプトエチル、及び3−メルカプトプロピル;
(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキルに:メトキシメチル、エトキシメチル、1−メトキシエチル、2−メトキシエチル、2−エトキシエチル、及び3−メトキシプロピル;
(1−6C)アルキルチオ−(1−6C)アルキルに:メチルチオメチル、エチルチオメチル、2−メチルチオエチル、1−メチルチオエチル、及び3−メチルチオプロピル;
(1−6C)アルキルスルフィニル−(1−6C)アルキルに:メチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルメチル、2−メチルスルフィニルエチル、1−メチルスルフィニルエチル、及び3−メチルスルフィニルプロピル;
(1−6C)アルキルスルホニル−(1−6C)アルキルに:メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、2−メチルスルホニルエチル、1−メチルスルホニルエチル、及び3−メチルスルホニルプロピル;
シアノ−(1−6C)アルキルに:シアノメチル、2−シアノエチル、1−シアノエチル、及び3−シアノプロピル;
アミノ−(1−6C)アルキルに:アミノメチル、2−アミノエチル、1−アミノエチル、3−アミノプロピル、1−アミノプロピル、及び5−アミノプロピル;
(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキルに:メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、1−メチルアミノエチル、2−メチルアミノエチル、2−エチルアミノエチル、及び3−メチルアミノプロピル;
ジ[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルに:ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、1−ジメチルアミノエチル、2−ジメチルアミノエチル、及び3−ジメチルアミノプロピル;
(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキルに:アセトアミドメチル、プロピオンアミドメチル、2−アセトアミドエチル、及び1−アセトアミドエチル;
N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキルに:N−メチルアセトアミドメチル、N−メチルプロピオンアミドメチル、2−(N−メチルアセトアミド)エチル、及び1−(N−メチルアセトアミド)エチル;
(1−6C)アルコキシカルボニルアミノ−(1−6C)アルキルに:メトキシカルボニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、tert−ブトキシカルボニルアミノメチル、及び2−メトキシカルボニルアミノエチル;
N’−(1−6C)アルキルウレイド−(1−6C)アルキルに:N’−メチルウレイドメチル、2−(N’−メチルウレイド)エチル、及び1−(N’−メチルウレイド)エチル;
N’,N’−ジ[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキルに:N’,N’−ジメチルウレイドメチル、2−(N’,N’−ジメチルウレイド)エチル、及び1−(N’,N’−ジメチルウレイド)エチル;
N−(1−6C)アルキルウレイド−(1−6C)アルキルに:N−メチルウレイドメチル、2−(N−メチルウレイド)エチル、及び1−(N−メチルウレイド)エチル;
N,N’−ジ[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキルに:N,N’−ジメチルウレイドメチル、2−(N,N’−ジメチルウレイド)エチル、及び1−(N,N’−ジメチルウレイド)エチル;
N,N’,N’−ジ[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキルに:N,N’,N’−トリメチルウレイドメチル、2−(N,N’,N’−トリメチルウレイド)エチル、及び1−(N,N’,N’−トリメチルウレイド)エチル;
(1−6C)アルカンスルホニルアミノ−(1−6C)アルキルに:メタンスルホニルアミノメチル、2−(メタンスルホニルアミノ)エチル、及び1−(メタンスルホニルアミノ)エチル;そして
N−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノ−(1−6C)アルキルに:N−メチルメタンスルホニルアミノメチル、2−(N−メチルメタンスルホニルアミノ)エチル、及び1−(N−メチルメタンスルホニルアミノ)エチルが含まれる。
a)「酵素学の方法(Methods in Enzymology)」42巻、309-396頁、K. Widder et al. 監修(アカデミックプレス、1985)
b)「プロドラッグの設計(Design of prodrugs)」H. Bundgaard 監修(エルセヴィエ、1985);
c)「医薬品の設計及び開発教程(A Textbook of Drug Design and Development)」Krogsgaard-Larsen 及び H. Bundgaard 監修、第5章「プロドラッグの設計及び応用(Design and Application of Prodrugs)」H. Bundgaard 著、p. 113-191(1991);
d)H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
e)H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988);
f)N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984);
g)T. Higuchi and V. Stella,「新規送達系としてのプロドラッグ(Pro-Drugs as Novel Delivery Systems)」A.C.S.シンポジウムシリーズ、14巻;及び
h)E. Roche(監修者)、「ドラッグデザインにおける生可逆性担体(Bioreversible Carriers in Drug Design)」ペルガモンプレス、1987。
Qaは、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、(3−6C)アルケノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルケノイルアミノ、(3−6C)アルキノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルキノイルアミノ、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルウレイド、N,N’−ジ[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより、又は、式:
Q2−X2_
{式中、X2は、直結合であるか、又はO、S、SO、SO2、N(R5)、CO、CH(OR5)、CON(R5)、N(R5)CO、N(R5)CON(R5)、SO2N(R5)、N(R5)SO2、OC(R5)2、SC(R5)2、及びN(R5)C(R5)2より選択され、ここでR5は、水素又は(1−8C)アルキルであり、そしてQ2は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルケニル、(3−8C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルである}の基より選択される、同じでも異なってもよい、1、2、3又は4の置換基を担ってもよいヘテロアリール基であるか、又はQaは、(1−3C)アルキレンジオキシ置換基を担い、
そしてここで、Qaの置換基内のどのCH、CH2又はCH3基も、それぞれの前記CH、CH2又はCH3基に、1以上のハロゲノ又は(1−8C)アルキル置換基、及び/又は、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルウレイド、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’−ジ[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより、又は式:
−X3−Q3
{式中、X3は、直結合であるか、又はO、S、SO、SO2、N(R6)、CO、CH(OR6)、CON(R6)、N(R6)CO、N(R6)CON(R6)、SO2N(R6)、N(R6)SO2、C(R6)2O、C(R6)2S、及びC(R6)2N(R6)より選択され、ここでR6は、水素又は(1−8C)アルキルであり、そしてQ3は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルケニル、(3−8C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルである}の基より選択される置換基を担ってもよく、
そしてここで、Qaの置換基内のどのアリール、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルケニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルウレイド、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’−ジ[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより、又は式:
−X4−R7
{式中、X4は、直結合であるか、又はO及びN(R8)より選択され、ここでR8は、水素又は(1−8C)アルキルであり、そしてR7は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、メルカプト−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルチオ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニルアミノ−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルウレイド−(1−6C)アルキル、N’−(1−6C)アルキルウレイド−(1−6C)アルキル、N’,N’−ジ[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキル、N,N’−ジ[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキル、又はN,N’,N’−トリ[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキルである}の基より、又は式:
−X5−Q4
{式中、X5は、直結合であるか、又はO、CO、及びN(R9)より選択され、ここでR9は、水素又は(1−8C)アルキルであり、Q4は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、これらは、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1−8C)アルキル、及び(1−6C)アルコキシより選択される、同じでも異なってもよい、1又は2の置換基を担ってもよい}の基より選択される、同じでも異なってもよい、1、2又は3の置換基を担ってもよく、
そしてここで、Qaの置換基内のどのヘテロシクリル基も、1又は2のオキソ又はチオキソ置換基を担ってもよく、
そして、Qaの置換基内のどの(2−6C)アルキレン鎖中の隣接炭素原子も、O、S、SO、SO2、N(R10)、CO、CH(OR10)、CON(R10)、N(R10)CO、N(R10)CON(R10)、SO2N(R10)、N(R10)SO2、CH=CH、及びC≡Cより選択される基の該鎖への挿入により分離されていてもよく(ここでR10は、水素又は(1−8C)アルキルである);
G1は、N又はC(R1)であり(ここでR1は、水素又は(1−8C)アルキルである)、そしてG2は、N又はC(R2)であり(ここでR2は、水素又は(1−8C)アルキルである)、
但し、G1とG2の一方はNであり、そしてG1がNであるならば、G2はC(R2)であり、又はG2がNであるならば、G1はC(R1)であり;
qは、0、1、2、3又は4であり;
それぞれのR3基は、同じでも異なってもよく、(1−8C)アルキル又は式:
−X6−R11
{式中、X6は、直結合であるか、又はO及びN(R12)より選択され、ここでR12は、水素又は(1−8C)アルキルであり、そしてR11は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、又は(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキルである}の基であり;
rは、0、1又は2であり;
それぞれのR4基は、同じでも異なってもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルウレイド、N,N’−ジ[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより選択され;
X1は、N(R13)CO、CON(R13)、N(R13)CON(R13)、N(R13)COC(R13)2O、N(R13)COC(R13)2S、N(R13)COC(R13)2N(R13)、及びN(R13)COC(R13)2N(R13)COより選択され(ここでR13は、水素又は(1−8C)アルキルである);そして
Qbは、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、メルカプト−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルチオ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルスルフィニル−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルスルホニル−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニルアミノ−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルウレイド−(1−6C)アルキル、N’−(1−6C)アルキルウレイド−(1−6C)アルキル、N’,N’−ジ[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキル、N,N’−ジ[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキル、N,N’,N’−トリ[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ−(1−6C)アルキル、又はN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノ−(1−6C)アルキルであるか、又はQbは、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルケニル、(3−8C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
そしてここでQb基内のどのCH、CH2又はCH3基も、それぞれの前記CH、CH2又はCH3基に、1以上のハロゲノ又は(1−8C)アルキル置換基、及び/又はヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルウレイド、N,N’−ジ[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより選択される置換基を担ってもよく、
そしてここで、Qb基内のどのアリール、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルケニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルウレイド、N,N’−ジ[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより、又は式:
−X7−R14
{式中、X7は、直結合であるか、又はO及びN(R15)より選択され、ここでR15は、水素又は(1−8C)アルキルであり、そしてR14は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、又はジ[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルである}の基より選択される、同じでも異なってもよい、1、2又は3の置換基を担ってもよく、
そしてここで、Qb基内のどのヘテロシクリル基も、1又は2のオキソ又はチオキソ置換基を担ってもよく、
そしてここで、Qb基内のどの(2−6C)アルキレン鎖中の隣接炭素原子も、O、S、SO、SO2、N(R16)、N(R16)CO、CON(R16)、N(R16)CON(R16)、CO、CH(OR16)、N(R16)SO2、SO2N(R16)、CH=CH、及びC≡Cより選択される基の該鎖への挿入により分離されていてもよい(ここでR16は、水素又は(1−8C)アルキルである)]のピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグが提供される。
(a)Qaは、1、2又は3の置換基を担ってもよいヘテロアリール基であり、Qaは、酸素、窒素、及びイオウより選択される5つまでのヘテロ原子がある芳香族の5若しくは6員単環式環又は9若しくは10員二環式環である;
(b)Qaは、1、2又は3の置換基を担ってもよいヘテロアリール基であり、Qaは、酸素、窒素、及びイオウより選択される5つまでのヘテロ原子がある芳香族の5若しくは6員単環式環であり、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジニル、又はピラジニルである;
(c)Qaは、1、2又は3の置換基を担ってもよいヘテロアリール基であり、Qaは、酸素、窒素、及びイオウより選択される5つまでのヘテロ原子がある芳香族の9若しくは10員二環式環であり、例えば、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、又はキノキサリニルである;
(d)Qaは、1又は2の置換基を担ってもよいヘテロアリール基であり、Qaは、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジニル、又はピラジニルである;
(e)Qaは、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、(3−6C)アルケノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルケノイルアミノ、(3−6C)アルキノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルキノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより、又は式:
Q2−X2_
{式中、X2は、直結合であるか、又はO、S、N(R5)、COより選択され、ここでR5は、水素又は(1−8C)アルキルであり、そしてQ2は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであるか、又は(R1)pは、(1−3C)アルキレンジオキシである}の基より選択される、同じでも異なってもよい、1又は2の置換基を担ってもよいヘテロアリール基であり、
そしてここで、Qaの置換基内のどのCH、CH2又はCH3基も、それぞれの前記CH、CH2又はCH3基に、1以上のハロゲノ又は(1−8C)アルキル置換基、及び/又は、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより選択される置換基を担ってもよく、
そしてここで、Qaの置換基内のどのアリール、(3−8C)シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ、及びジ[(1−6C)アルキル]アミノより選択される、同じでも異なってもよい、1、2又は3の置換基を担ってもよく、そしてここで、Qaの置換基内のどのヘテロシクリル基も、1又は2のオキソ又はチオキソ置換基を担ってもよい;
(f)Qaは、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、(2−6C)アルカノイルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノより選択される、同じでも異なってもよい、1又は2の置換基を担ってもよいヘテロアリール基であり、
そしてここで、Qaの置換基内のどのCH、CH2又はCH3基も、それぞれの前記CH、CH2又はCH3基に、1、2又は3のハロゲノ又は(1−8C)アルキル置換基、及び/又はヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノより選択される置換基を担ってもよい;
(g)Qaは、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、メチル、エチル、プロピル、ビニル、アリル、エチニル、2−プロピニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アセトアミド、プロピオンアミド、N−メチルアセトアミド、N−メチルプロピオンアミド、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシ−1−メチルエチル、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシ−1−メチルエチル、2−ヒドロキシプロピル、1,1−ジメチル−2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、アミノメチル、1−アミノエチル、1−アミノ−1−メチルエチル、2−アミノエチル、2−アミノ−1−メチルエチル、2−アミノプロピル、2−アミノ−1,1−ジメチルエチル、2−アミノ−2−メチルプロピル、メチルアミノメチル、1−メチルアミノエチル、1−メチルアミノ−1−メチルエチル、2−メチルアミノエチル、2−メチルアミノ−1−メチルエチル、2−メチルアミノプロピル、2−メチルアミノ−1,1−ジメチルエチル、2−メチルアミノ−2−メチルプロピル、アセトアミドメチル、1−アセトアミドエチル、1−アセトアミド−1−メチルエチル、2−アセトアミドエチル、2−アセトアミド−1−メチルエチル、2−アセトアミドプロピル、2−アセトアミド−1,1−ジメチルエチル、及び2−アセトアミド−2−メチルプロピルより選択される、同じでも異なってもよい、1又は2の置換基を担ってもよいヘテロアリール基である;
(h)Qaは、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アセトアミド、プロピオンアミド、N−メチルアセトアミド、N−メチルプロピオンアミド、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシ−1−メチルエチル、アミノメチル、1−アミノエチル、1−アミノ−1−メチルエチル、メチルアミノメチル、1−メチルアミノエチル、1−メチルアミノ−1−メチルエチル、アセトアミドメチル、1−アセトアミドエチル、及び1−アセトアミド−1−メチルエチルより選択される第一の置換基を含み、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ビニル、アリル、エチニル、2−プロピニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びイソプロポキシより選択される第二の置換基を含んでいてもよい1又は2の置換基を担ってもよいヘテロアリール基である;
(i)Qaは、ヒドロキシ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、アセトアミド、プロピオンアミド、N−メチルアセトアミド、N−メチルプロピオンアミド、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、及び1−ヒドロキシ−1−メチルエチルより選択される第一の置換基を含み、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、及びエトキシより選択される任意選択の第二の置換基を含んでいてもよい1又は2の置換基を担うヘテロアリール基である;
(j)Qaは、ヒドロキシ、カルバモイル、アセトアミド、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、及び1−ヒドロキシ−1−メチルエチルより選択される単一の置換基を担うヘテロアリール基である;
(k)Qaは、ヒドロキシ及びヒドロキシメチルより選択される単一の置換基を担うヘテロアリール基である;
(l)G1はC(R1)であり、ここでR1は水素又は(1−8C)アルキルであり、G2はNである;
(m)G1はCHであり、G2はNである;
(n)G1はNであり、G2はC(R2)であり、ここでR2は、水素又は(1−8C)アルキルである;
(o)G1はNであり、G2はCHである;
(p)qは0である;
(q)qは、1、2又は3であり、それぞれのR3基は、同じでも異なってもよく、メチル、エチル、又はプロピルである;
(r)qは1であり、R3基はメチルである;
(s)rは0である;
(t)rは、1又は2であり、それぞれのR4基は、同じでも異なってもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノより選択される;
(u)rは0であるか、又は、rは1又は2であり、それぞれのR4基は、同じでも異なってもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、及びジメチルアミノより選択される;
(v)rは0であるか、又はrは1であり、R4基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、及びジメチルアミノより選択される;
(w)rは0であるか、又はrは1であり、R4基は、フルオロ、クロロ、及びメチルより選択される;
(x)X1−Qb基は、3又は4位に位置する;
(y)X1−Qb基は、3位に位置する;
(z)X1−Qb基は、4位に位置する;
(aa)X1は、N(R13)CO、CON(R13)、N(R13)CON(R13)、N(R13)COC(R13)2O、N(R13)COC(R13)2N(R13)、及びN(R13)COC(R13)2N(R13)COより選択され、ここでR13は、水素又は(1−8C)アルキルである;
(bb)X1は、CO、N(R13)CO、CON(R13)、N(R13)CON(R13)、N(R13)COC(R13)2O、N(R13)COC(R13)2N(R13)、及びN(R13)COC(R13)2N(R13)COより選択され、ここでR13は、水素又は(1−8C)アルキルである;
(cc)X1は、NHCO、NHCONH、NHCOCH2O、NHCOCH2NH、及びNHCOCH2NHCOより選択される;
(dd)X1は、CO、NHCO、N(Me)CO、CONH、CON(Me)、NHCONH、NHCOCH2O、NHCOCH2NH、及びNHCOCH2NHCOより選択される;
(ee)X1は、NHCO、NHCONH、及びNHCOCH2Oより選択される;
(ff)X1は、NHCO、N(Me)CO、CONH、CON(Me)、NHCONH、及びNHCOCH2Oより選択される;
(gg)X1は、NHCOである;
(hh)X1は、NHCO又はN(Me)COである;
(ii)X1は、CONHである;
(jj)X1は、CONH又はCON(Me)である;
(kk)X1は、COである;
(ll)Qbは、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、メルカプト−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルチオ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルスルフィニル−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルスルホニル−(1−6C)アルキル、又は(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキルであるか、又はQbは、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
そしてここで、Qb基内のどのCH、CH2又はCH3基も、それぞれの前記CH、CH2又はCH3基に、1以上のハロゲノ又は(1−8C)アルキル置換基、及び/又はヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノより選択される置換基を担ってもよく、
そしてここで、Qb基内のどのアリール、(3−8C)シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ、及びジ[(1−6C)アルキル]アミノより、又は式:
−X7−R14
{式中、X7は、直結合であるか、又はO及びN(R15)より選択され、ここでR15は、水素又は(1−8C)アルキルであり、そしてR14は、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、又はジ[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルである}の基より選択される、同じでも異なってもよい、1、2又は3の置換基を担ってもよく、
そしてここで、Qb基内のどのヘテロシクリル基も、1又は2のオキソ又はチオキソ置換基を担ってもよい;
(mm)Qbは、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、メルカプト−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルチオ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルスルフィニル−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルスルホニル−(1−6C)アルキル、又は(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキルであるか、又はQbは、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
そしてここで、Qb基内のどのCH、CH2又はCH3基も、それぞれの前記CH、CH2又はCH3基に、1以上のハロゲノ又は(1−8C)アルキル置換基、及び/又はヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノより選択される置換基を担ってもよく、
そしてここで、Qb基内のどのアリール、(3−8C)シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ、及びジ[(1−6C)アルキル]アミノより、又は式:
−X7−R14
{式中、X7は、直結合であるか、又はO及びN(R15)より選択され、ここでR15は、水素又は(1−8C)アルキルであり、そしてR14は、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、又はジ[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルである}の基より、又は式:
−X8−Q5
{式中、X8は、直結合であるか、又はO、CO、及びN(R17)より選択され、ここでR17は、水素又は(1−8C)アルキルであり、そしてQ5は、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1−8C)アルキル、及び(1−6C)アルコキシより選択される、同じでも異なってもよい、1又は2の置換基を担ってもよいヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルである}の基より選択される、同じでも異なってもよい、1、2又は3の置換基を担ってもよく、
そしてここで、Qb基内のどのヘテロシクリル基も、1又は2のオキソ又はチオキソ置換基を担ってもよい;
(nn)Qbは、(1−8C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルチオ−(1−6C)アルキル、又は(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキルであるか、又はQbは、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
そしてここで、Qb基内のどのCH、CH2又はCH3基も、それぞれの前記CH、CH2又はCH3基に、1、2又は3のハロゲノ又は(1−8C)アルキル置換基、及び/又はヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノより選択される置換基を担ってもよく、
そしてここで、Qb基内のどのアリール、(3−8C)シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1−8C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ、及びジ[(1−6C)アルキル]アミノより、又は式:
−X7−R14
{式中、X7は、直結合であり、R14は、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、又はジ[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルである}の基より選択される、同じでも異なってもよい、1又は2の置換基を担ってもよい;
(oo)Qbは、(1−8C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、又は(1−6C)アルキルチオ−(1−6C)アルキルであるか、又はQbは、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
そしてここで、Qb基内のどのアリール、(3−8C)シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、(1−8C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、及びジ[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルより選択される、同じでも異なってもよい、1又は2の置換基を担ってもよい;
(pp)Qbは、(1−8C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルスルホニル−(1−6C)アルキル、又は(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキルであるか、又はQbは、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
そしてここで、Qb基内のどのCH、CH2又はCH3基も、それぞれの前記CH、CH2又はCH3基に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノより選択される置換基を担ってよく、
そしてここで、Qb基内のどのアリール、(3−8C)シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(1−8C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、及びヘテロシクリル−(1−6C)アルキルより選択される、同じでも異なってもよい、1又は2の置換基を担ってもよい;
(qq)Qbは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、アミノメチル、2−アミノエチル、3−アミノプロピル、4−アミノブチル、5−アミノペンチル、メチルアミノメチル、2−メチルアミノエチル、3−メチルアミノプロピル、4−メチルアミノブチル、5−メチルアミノペンチル、エチルアミノメチル、2−エチルアミノエチル、3−エチルアミノプロピル、4−エチルアミノブチル、5−エチルアミノペンチル、ジメチルアミノメチル、2−ジメチルアミノエチル、3−ジメチルアミノプロピル、4−ジメチルアミノブチル、5−ジメチルアミノペンチル、ジエチルアミノメチル、2−ジエチルアミノエチル、3−ジエチルアミノプロピル、4−ジエチルアミノブチル、又は5−ジエチルアミノペンチルであるか、又はQbは、フェニル、ベンジル、2−フェニルエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、フリルメチル、チエニルメチル、オキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル、チアゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、ピリジルメチル、ピリミジニルメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−1,4−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロチオピラニルメチル、ピロリニルメチル、ピロリジニルメチル、イミダゾリジニルメチル、ピラゾリジニルメチル、モルホリニルメチル、2−(モルホリニル)エチル、テトラヒドロ−1,4−チアジニルメチル、2−(テトラヒドロ−1,4−チアジニル)エチル、ピペリジニルメチル、2−(ピペリジニル)エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、2−(ピペラジニル)エチル、ホモピペラジニルメチル、又は2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチルメチルであり、
そしてここで、Qb基内のどのアリール、(3−8C)シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、アミノメチル、2−アミノエチル、メチルアミノメチル、2−メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、及び2−ジメチルアミノエチルより選択される、同じでも異なってもよい、1又は2の置換基を担ってもよい;
(rr)Qbは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、アリル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、2−エトキシエチル、3−エトキシプロピル、シアノメチル、2−シアノエチル、3−シアノプロピル、1−シアノ−1−メチルエチル、4−シアノブチル、5−シアノペンチル、アミノメチル、2−アミノエチル、3−アミノプロピル、4−アミノブチル、5−アミノペンチル、メチルアミノメチル、2−メチルアミノエチル、3−メチルアミノプロピル、4−メチルアミノブチル、5−メチルアミノペンチル、エチルアミノメチル、2−エチルアミノエチル、3−エチルアミノプロピル、4−エチルアミノブチル、5−エチルアミノペンチル、1−イソプロピル−1−メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、2−ジメチルアミノエチル、3−ジメチルアミノプロピル、4−ジメチルアミノブチル、5−ジメチルアミノペンチル、ジエチルアミノメチル、2−ジエチルアミノエチル、3−ジエチルアミノプロピル、4−ジエチルアミノブチル、5−ジエチルアミノペンチル、2−メチルスルホニルエチル、3−メチルスルホニルプロピル、アセトアミドメチル、又は1−アセトアミドエチルであるか、又はQbは、フェニル、ベンジル、2−フェニルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジル、ピリミジニル、フリルメチル、2−フリルエチル、チエニルメチル、2−チエニルエチル、オキサゾリルメチル、2−オキサゾリルエチル、イソオキサゾリルメチル、2−イソオキサゾリルエチル、イミダゾリルメチル、2−イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、2−ピラゾリルエチル、チアゾリルメチル、2−チアゾリルエチル、トリアゾリルメチル、2−トリアゾリルエチル、オキサジアゾリルメチル、2−オキサジアゾリルエチル、チアジアゾリルメチル、2−チアジアゾリルエチル、テトラゾリルメチル、2−テトラゾリルエチル、ピリジルメチル、2−ピリジルエチル、ピラジニルメチル、2−ピラジニルエチル、ピリダジルメチル、2−ピリダジルエチル、ピリミジニルメチル、2−ピリミジニルエチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−1,4−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロチオピラニルメチル、1,3−ジオキソラニルメチル、1,4−ジオキソラニルメチル、ピロリニルメチル、ピロリジニルメチル、イミダゾリジニルメチル、ピラゾリジニルメチル、モルホリニルメチル、2−(モルホリニル)エチル、テトラヒドロ−1,4−チアジニルメチル、2−(テトラヒドロ−1,4−チアジニル)エチル、ピペリジニルメチル、2−(ピペリジニル)エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、2−(ピペラジニル)エチル、ホモピペラジニルメチル、又は2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチルメチルであり、
そしてここで、Qb基内のどのCH、CH2又はCH3基も、前記CH、CH2又はCH3基に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N−イソプロピルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、アセチル、プロピニル、ブチリル、ピバロイル、アセトアミド、プロピオンアミド、及びN−メチルアセトアミドより選択される置換基を担ってもよく、
そしてここで、Qb基内のどのアリール、(3−8C)シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、2−メトキシエチル、シアノメチル、2−シアノエチル、アミノメチル、2−アミノエチル、メチルアミノメチル、2−メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、2−ジメチルアミノエチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、及びホモピペラジニルメチルより選択される、同じでも異なってもよい、1又は2の置換基を担ってもよい;
(ss)Qbは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、アミノメチル、2−アミノエチル、3−アミノプロピル、4−アミノブチル、5−アミノペンチル、メチルアミノメチル、2−メチルアミノエチル、3−メチルアミノプロピル、4−メチルアミノブチル、5−メチルアミノペンチル、ジメチルアミノメチル、2−ジメチルアミノエチル、3−ジメチルアミノプロピル、4−ジメチルアミノブチル、又は5−ジメチルアミノペンチルであるか、又はQbは、フェニル、ベンジル、2−フェニルエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニルメチル、イミダゾリルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−1,4−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、2−(モルホリニル)エチル、ピペリジニルメチル、2−(ピペリジニル)エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、2−(ピペラジニル)エチル、ホモピペラジニルメチル、又は2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチルメチルであり、
そしてここで、Qb基内のどのアリール、(3−8C)シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、及びジメチルアミノより選択される置換基を担ってもよく、Qb基内のそのようなどのアリール、(3−8C)シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、アミノメチル、メチルアミノメチル、及びジメチルアミノメチルより選択される置換基をさらに担ってもよい;
(tt)Qbは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、アリル、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、2−エトキシエチル、3−エトキシプロピル、シアノメチル、2−シアノエチル、3−シアノプロピル、1−シアノ−1−メチルエチル、4−シアノブチル、5−シアノペンチル、アミノメチル、2−アミノエチル、
3−アミノプロピル、4−アミノブチル、5−アミノペンチル、メチルアミノメチル、2−メチルアミノエチル、3−メチルアミノプロピル、4−メチルアミノブチル、5−メチルアミノペンチル、エチルアミノメチル、2−エチルアミノエチル、3−エチルアミノプロピル、4−エチルアミノブチル、5−エチルアミノペンチル、ジメチルアミノメチル、2−ジメチルアミノエチル、3−ジメチルアミノプロピル、4−ジメチルアミノブチル、5−ジメチルアミノペンチル、ジエチルアミノメチル、2−ジエチルアミノエチル、3−ジエチルアミノプロピル、4−ジエチルアミノブチル、5−ジエチルアミノペンチル、2−メチルスルホニルエチル、又はアセトアミドメチルであるか、又はQbは、フェニル、ベンジル、2−フェニルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジル、ピリミジニル、フリルメチル、チエニルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル、2−イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、チアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、テトラゾリルメチル、ピリジルメチル、2−ピリジルエチル、ピラジニルメチル、2−ピラジニルエチル、ピリダジルメチル、2−ピリダジルエチル、ピリミジニルメチル、2−ピリミジニルエチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−1,4−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、1,3−ジオキソラニルメチル、1,4−ジオキソラニルメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、2−(モルホリニル)エチル、ピペリジニルメチル、2−(ピペリジニル)エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、2−(ピペラジニル)エチル、又はホモピペラジニルメチルであり、
そしてここで、Qb基内のどのCH、CH2又はCH3基も、前記CH、CH2又はCH3基に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N−イソプロピルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、アセチル、プロピニル、ピバロイル、アセトアミド、及びN−メチルアセトアミドより選択される置換基を担ってもよく、
そしてここで、Qb基内のどのアリール、(3−8C)シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、メトキシ、メチルアミノ、及びジメチルアミノより選択される、同じでも異なってもよい、1又は2の置換基を担ってもよく、Qb基内のそのようなどのアリール、(3−8C)シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチル、及びピペラジニルメチルより選択される置換基を担ってもよい;
(uu)X1−Qb基は、α−アミノカルボキサミド基である;
(vv)X1−Qb基は、天然に存在するα−アミノカルボキサミド基である;そして
(ww)X1−Qb基は、グリシルアミノ、ザルコシルアミノ、(N,N−ジメチルグリシル)アミノ、グリシルグリシルアミノ、L−アラニルアミノ、2−メチルアラニルアミノ、(N−メチルアラニル)アミノ、(2S)−2−アミノブタノイルアミノ、L−バリルアミノ、(N−メチル−L−バリル)アミノ、2−アミノペント−4−イノイルアミノ、2−アミノペンタノイルアミノ、L−イソロイシルアミノ、L−ロイシルアミノ、2−メチル−L−ロイシルアミノ、(N−メチル−L−ロイシル)アミノ、セリルアミノ、(O−メチル−L−セリル)アミノ、(N−メチル−L−セリル)アミノ、(O−メチル−L−ホモセリル)アミノ、L−トレオニルアミノ、(S−メチル−L−システイニル)アミノ、(S−メチル−L−ホモシステイニル)アミノ、L−メチオニルアミノ、(N−メチル−L−リジル)アミノ、(N−メチル−L−オルニチル)アミノ、D−アスパラギニルアミノ、D−グルタミニルアミノ、L−チロシルアミノ、プロリルアミノ、及びヒスチジルアミノより選択される。
Qaは、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、又はベンゾチアゾリルであり、そしてQaは、ヒドロキシ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、アセトアミド、プロピオンアミド、N−メチルアセトアミド、N−メチルプロピオンアミド、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、及び1−ヒドロキシ−1−メチルエチルより選択される第一の置換基を含み、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、及びエトキシより選択される任意選択の第二の置換基を含んでいてもよい1又は2の置換基を担い;
G1がCHであってG2がNであるか、又はG1がNであってG2がCHであり;
qが0であるか又はqが1であり、そしてR3基はメチルであり;
rが0であるか又はrが1であり、そしてR4基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、及びジメチルアミノより選択され;
X1−Qb基は、3又は4位に位置し;
X1は、CO、NHCO、N(Me)CO、CONH、CON(Me)、NHCONH、NHCOCH2O、NHCOCH2NH、及びNHCOCH2NHCOより選択され;そして
Qbは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、アリル、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、2−エトキシエチル、3−エトキシプロピル、シアノメチル、2−シアノエチル、3−シアノプロピル、1−シアノ−1−メチルエチル、4−シアノブチル、5−シアノペンチル、アミノメチル、2−アミノエチル、3−アミノプロピル、4−アミノブチル、5−アミノペンチル、メチルアミノメチル、2−メチルアミノエチル、3−メチルアミノプロピル、4−メチルアミノブチル、5−メチルアミノペンチル、エチルアミノメチル、2−エチルアミノエチル、3−エチルアミノプロピル、4−エチルアミノブチル、5−エチルアミノペンチル、ジメチルアミノメチル、2−ジメチルアミノエチル、3−ジメチルアミノプロピル、4−ジメチルアミノブチル、5−ジメチルアミノペンチル、ジエチルアミノメチル、2−ジエチルアミノエチル、3−ジエチルアミノプロピル、4−ジエチルアミノブチル、5−ジエチルアミノペンチル、2−メチルスルホニルエチル、又はアセトアミドメチルであるか、又はQbは、フェニル、ベンジル、2−フェニルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリルメチル、チエニルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル、2−イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、チアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、テトラゾリルメチル、ピリジルメチル、2−ピリジルエチル、ピラジニルメチル、2−ピラジニルエチル、ピリダジニルメチル、2−ピリダジニルエチル、ピリミジニルメチル、2−ピリミジニルエチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−1,4−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、1,3−ジオキソラニルメチル、1,4−ジオキサニルメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、2−(モルホリニル)エチル、ピペリジニルメチル、2−(ピペリジニル)エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、2−(ピペラジニル)エチル、又はホモピペラジニルメチルであり、
そしてここで、Qb基内のどのCH、CH2又はCH3基も、それぞれの前記CH、CH2又はCH3基に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N−イソプロピルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、アセトアミド、及びN−メチルアセトアミドより選択される置換基を担ってもよく、
そしてここで、Qb基内のどのアリール、(3−8C)シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、メトキシ、メチルアミノ、及びジメチルアミノより選択される、同じでも異なってもよい、1又は2の置換基を担ってもよく、そしてQb基内のそのようなどのアリール、(3−8C)シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチル、及びピペラジニルメチルより選択される置換基を担ってもよい]のピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグである。
Qaは、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニルであり、そしてQaは、ヒドロキシ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、アセトアミド、プロピオンアミド、N−メチルアセトアミド、N−メチルプロピオンアミド、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、及び1−ヒドロキシ−1−メチルエチルより選択される第一の置換基を含み、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、及びエトキシより選択される任意選択の第二の置換基を含んでいてもよい1又は2の置換基を担い;
G1がCHであってG2がNであるか、又はG1がNであってG2がCHであり;
qが0であるか又はqが1であり、そしてR3基はメチルであり;
rが0であるか又はrが1であり、そしてR4基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、及びジメチルアミノより選択され;
X1−Qb基は、3位に位置し;
X1は、NHCO、NHCONH、NHCOCH2O、NHCOCH2NH、及びNHCOCH2NHCOより選択され;そして
Qbは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、アミノメチル、2−アミノエチル、2−アミノ−2−メチルプロピル、3−アミノプロピル、4−アミノブチル、5−アミノペンチル、メチルアミノメチル、2−メチルアミノエチル、3−メチルアミノプロピル、4−メチルアミノブチル、5−メチルアミノペンチル、ジメチルアミノメチル、2−ジメチルアミノエチル、3−ジメチルアミノプロピル、4−ジメチルアミノブチル、又は5−ジメチルアミノペンチルであるか、又はQbは、フェニル、ベンジル、2−フェニルエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニルメチル、イミダゾリルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−1,4−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、2−(モルホリニル)エチル、ピペリジニルメチル、2−(ピペリジニル)エチル、ピペリジニルオキシメチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、2−(ピペラジニル)エチル、ホモピペラジニルメチル、又は2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチルメチルであり、
そしてここで、Qb基内のどのアリール、(3−8C)シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、及びジメチルアミンより選択される置換基を担ってもよく、Qb基内のそのようなどのアリール、(3−8C)シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、アミノメチル、メチルアミノメチル、及びジメチルアミノメチルより選択されるさらなる置換基を担ってもよい]のピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグである。
Qaは、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニルであり、そしてQaは、ヒドロキシ、カルバモイル、メトキシ、アセトアミド、N−メチルアセトアミド、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、及び1−ヒドロキシ−1−メチルエチルより選択される第一の置換基を含み、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、及びメトキシより選択される任意選択の第二の置換基を含んでいてもよい1又は2の置換基を担い;
G1がCHであってG2がNであるか、又はG1がNであってG2がCHであり;
qは0であり;
rは0であり;
X1−Qb基は、3位に位置し;
X1はNHCOであり;そして
Qbは、メチル、アミノメチル、2−アミノプロピル、2−アミノ−2−メチルプロピル、3−アミノプロピル、メチルアミノメチル、又はジメチルアミノメチルであるか、又はQbは、フェニル、ベンジル、2−フェニルエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、チアゾール−5−イル、チエン−3−イルメチル、イミダゾール−1−イルメチル、1,2,4−チアジアゾール−3−イルメチル、テトラヒドロピラン−4−イル、テトラヒドロチオピラン−4−イル、3−ピロリン−2−イル、ピロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、モルホリン−2−イル、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ピペラジン−1−イル、イソインドリン−1−イル、ピロリジン−2−イルメチル、ピペリジン−4−イルメチル、2−(ピペリジン−4−イル)エチル、ピペリジン−4−イルオキシメチル、ピペラジン−1−イルメチル、又は2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルメチルであり、
そしてここで、Qb基内のどのアリール、(3−8C)シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、アミノ、メチル、メチルアミノ、及びアミノメチルより選択される置換基を担ってもよい]のピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグである。
Qaは、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、又はベンゾチアゾリルであり、そしてQaは、ヒドロキシ、カルバモイル、メトキシ、アセトアミド、N−メチルアセトアミド、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、及び1−ヒドロキシ−1−メチルエチルより選択される第一の置換基を含み、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、及びメトキシより選択される任意選択の第二の置換基を含んでいてもよい1又は2の置換基を担い;
G1がCHであってG2がNであるか、又はG1がNであってG2がCHであり;
qは0であり;
rが0であるか又はrが1であり、そしてR4基は、フルオロ、クロロ、及びメチルより選択され;
X1−Qb基は、3又は4位に位置し;
X1は、NHCO、N(Me)CO、CONH、又はCON(Me)であり;そして
Qbは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2−エトキシエチル、3−エトキシプロピル、シアノメチル、2−シアノエチル、アミノメチル、2−アミノエチル、メチルアミノメチル、2−メチルアミノエチル、エチルアミノメチル、2−エチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、2−ジメチルアミノエチル、4−ジメチルアミノブチル、2−メチルスルホニルエチル、又はアセトアミドメチルであるか、又はQbは、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、オキサゾール−5−イル、イソオキサゾール−3−イル、イソオキサゾール−4−イル、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イル、ピラゾール−3−イル、チアゾール−5−イル、1,2,3−トリアゾール−5−イル、テトラゾール−5−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピラジン−2−イル、ピリダジン−4−イル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル、チエン−3−イルメチル、オキサゾール−4−イルメチル、イソオキサゾール−3−イルメチル、イソオキサゾール−4−イルメチル、イミダゾール−1−イルメチル、イミダゾール−2−イルメチル、2−イミダゾール−1−イルエチル、2−イミダゾール−2−イルエチル、2−イミダゾール−4−イルエチル、ピラゾール−1−イルメチル、ピラゾール−3−イルメチル、1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル、1,2,3−トリアゾール−4−イルメチル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イルメチル、1,2,3−チアジアゾール−3−イルメチル、テトラゾール−1−イルメチル、テトラゾール−5−イルメチル、ピリジン−2−イルメチル、ピリジン−3−イルメチル、ピリジン−4−イルメチル、2−ピリジン−2−イルエチル、2−ピリジン−3−イルエチル、2−ピリジン−4−イルエチル、ピラジン−2−イルメチル、2−ピラジン−2−イルエチル、ピリダジン−4−イルメチル、2−ピリダジン−4−イルエチル、ピリミジン−2−イルメチル、ピリミジン−4−イルメチル、2−ピリミジン−2−イルエチル、2−ピリミジン−4−イルエチル、テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、テトラヒドロチオピラン−4−イル、アゼチジン−2−イル、3−ピロリン−2−イル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、モルホリノ、モルホリン−2−イル、ピペリジノ、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ピペラジン−1−イル、イソインドリン−1−イル、テトラヒドロフラン−2−イルメチル、テトラヒドロピラン−4−イルメチル、1,3−ジオキソラン−2−イルメチル、1,4−ジオキサン−2−イルメチル、ピロリジン−2−イルメチル、ピペリジン−2−イルメチル、ピペリジン−3−イルメチル、ピペリジン−4−イルメチル、2−(ピペリジン−4−イル)エチル、ピペリジン−4−イルオキシメチル、ピペラジン−1−イルメチル、又は2−(ピペラジン−1−イル)エチルであり、
そしてここで、Qb基内のどのCH、CH2、又はCH3基も、それぞれの前記CH、CH2、又はCH3基に、ヒドロキシ、カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N−イソプロピルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、アセトアミド、及びN−メチルアセトアミドより選択される置換基を担ってもよく、
そしてここで、Qb基内のどのアリール、(3−8C)シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、及び1−メチルピペリジン−4−イルメチルより選択される、同じでも異なってもよい、1又は2の置換基を担ってよい]のピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグである。
Qaは、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、3−ピリジル、4−ピリジル、4−ピリミジニル、又は5−ピリミジニルであり、そしてQaは、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメチル、及び1−ヒドロキシエチルより選択される第一の置換基を含み、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、及びメトキシより選択される任意選択の第二の置換基を含んでいてもよい1又は2の置換基を担い;
G1がCHであってG2がNであるか、又はG1がNであってG2がCHであり;
qは0であり;
rは0であり;
X1−Qb基は、3位に位置し;
X1はNHCOであり;そして
Qbは、メチル、アミノメチル、2−アミノシクロペント−1−イル、4−アミノシクロへクス−1−イル、3−アミノシクロへクス−1−イルメチル、4−アミノメチルシクロへクス−1−イル、イミダゾール−1−イルメチル、5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イルメチル、ピロリジン−3−イル、N−メチルピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、N−メチルピペリジン−4−イル、ピロリジン−2−イルメチル、ピペリジン−4−イルメチル、2−(ピペリジン−4−イル)エチル、ピペリジン−4−イルオキシメチル、又は4−メチルピペラジン−1−イルメチルである]のピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグである。
Qaは、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、3−ピリジル、4−ピリジル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、4−ベンゾイミダゾリル、又は5−ベンゾイミダゾリルであり、そしてQaは、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメチル、及び1−ヒドロキシエチルより選択される第一の置換基を含み、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、及びメトキシより選択される任意選択の第二の置換基を含んでいてもよい1又は2の置換基を担い;
G1がCHであってG2がNであるか、又はG1がNであってG2がCHであり;
qは0であり;
rは0であり;
X1−Qb基は、3又は4位に位置し;
X1は、NHCO又はN(Me)COであり;そして
Qbは、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、アセトアミドメチル、3−アミノメチルフェニル、4−アミノメチルフェニル、5−メチルイソオキサゾール−3−イル、1−メチルピラゾール−3−イル、1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル、ピリジン−4−イル、ピラジン−2−イル、2−イミダゾール−1−イルエチル、2−イミダゾール−2−イルエチル、3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イルメチル、1H−テトラゾール−5−イルメチル、2−ピリジン−3−イルエチル、2−ピリダジン−4−イルエチル、アゼチジン−2−イル、3−ピロリン−2−イル、N−メチルピロリジン−2−イル、4−ヒドロキシピロリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、N−メチルピペリジン−4−イル、ピペラジン−1−イル、ピペリジン−3−イルメチル、ピペリジン−4−イルオキシメチル、又はピペラジン−1−イルメチルである]のピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグである。
Qaは、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、3−ピリジル、4−ピリジル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、4−ベンゾイミダゾリル、又は5−ベンゾイミダゾリルであり、そしてQaは、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメチル、及び1−ヒドロキシエチルより選択される第一の置換基を含み、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、及びメトキシより選択される任意選択の第二の置換基を含んでいてもよい1又は2の置換基を担い;
G1がCHであってG2がNであるか、又はG1がNであってG2がCHであり;
qは0であり;
rは0であり;
X1−Qb基は、3又は4位に位置し;
X1は、CONH又はCON(Me)であり;そして
Qbは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2−エトキシエチル、3−エトキシプロピル、シアノメチル、1−シアノ−1−メチルエチル、2−シアノエチル、5−シアノペンチル、2−アミノエチル、2−メチルアミノエチル、2−ジメチルアミノエチル、4−ジメチルアミノブチル、2−メチルスルホニルエチル、3−メトキシカルボニルプロピル、カルバモイルメチル、1−カルバモイルエチル、2−カルバモイルエチル、N−メチルカルバモイルメチル、N−イソプロピルカルバモイルメチル、N,N−ジメチルカルバモイルメチル、ピバロイルメチル、4−アミノメチルフェニル、4−アミノベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、チエン−3−イルメチル、オキサゾール−4−イルメチル、5−メチルイソオキサゾール−3−イルメチル、イソオキサゾール−4−イルメチル、1H−イミダゾール−1−イルメチル、1H−イミダゾール−2−イルメチル、2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル、2−(1H−イミダゾール−2−イル)エチル、2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル、ピリジン−2−イルメチル、ピリジン−3−イルメチル、ピリジン−4−イルメチル、2−ピリジン−2−イルエチル、2−ピリジン−3−イルエチル、2−ピリジン−4−イルエチル、ピラジン−2−イルメチル、5−メチルピラジン−2−イルメチル、テトラヒドロピラン−4−イル、テトラヒドロチオピラン−4−イル、テトラヒドロフラン−2−イルメチル、テトラヒドロピラン−4−イルメチル、1,3−ジオキソラン−2−イルメチル、又は1,4−ジオキサン−2−イルメチルである]のピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグである。
Qaは、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、3−ピリジル、4−ピリジル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、4−ベンゾイミダゾリル、又は5−ベンゾイミダゾリルであり、そしてQaは、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメチル、及び1−ヒドロキシエチルより選択される第一の置換基を含み、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、及びメトキシより選択される任意選択の第二の置換基を含んでいてもよい1又は2の置換基を担い;
G1がCHであってG2がNであるか、又はG1がNであってG2がCHであり;
qは0であり;
rは0であり;
X1−Qb基は、3又は4位に位置し;
X1は、COであり;そして
Qbは、2−カルバモイルピロリジン−1−イル、2−メトキシメチルピロリジン−1−イル、4−アミノピペリジン−1−イル、4−アミノメチルピペリジン−1−イル、3−シアノメチルピペリジン−1−イル、3−オキソピペラジン−1−イル、4−(1−メチルピペリジン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル、又は5−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イルである]のピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグである。
Qaは、5−ヒドロキシメチルチエン−2−イル、2−メトキシピリミジン−5−イル、又は2,4−ジメトキシピリミジン−5−イルであり;
G1がCHであってG2がNであり;
qは0であり;
rは0であり;
X1−Qb基は、3位に位置し;
X1は、NHCOであり;そして
Qbは、メチル又はピペリジン−4−イルである]のピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグである。
Qaは、5−ヒドロキシメチルフラン−2−イル、5−ヒドロキシメチルチエン−2−イル、又はベンゾイミダゾール−4−イルであり;
G1がCHであってG2がNであるか、又はG1がNであってG2がCHであり;
qは0であり;
rは0であり;
X1−Qb基は、3位に位置し;
X1は、NHCOであり;そして
Qbは、ピペリジン−3−イル又はピペリジン−4−イルである]のピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグである。
4−(5−ヒドロキシメチルチエン−2−イル)−6−モルホリノ−2−(3−ピペリジン−4−イルカルボニルアミノフェニル)−ピリミジン、
2−(3−アセトアミドフェニル)−4−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−6−モルホリノピリミジン、
2−(5−ヒドロキシメチルフラン−2−イル)−6−モルホリノ−4−(3−ピペリジン−3−イルカルボニルアミノフェニル)−ピリミジン、又は
4−(5−ヒドロキシメチルフラン−2−イル)−6−モルホリノ−2−(3−ピペリジン−4−イルカルボニルアミノフェニル)−ピリミジンより選択される式Iのピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグである。
好適な置換可能基、Lは、例えば、ハロゲノ、アルコキシ、アリールオキシ、又はスルホニルオキシ基、例えば、クロロ、ブロモ、メトキシ、フェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、メタンスルホニルオキシ、又はトルエン−4−スルホニルオキシ基である。
HO2C−Qb V
のカルボン酸又は、下記に定義されるようなその反応性誘導体(式中、Qbは、どの官能基も必要ならば保護されていること以外は、上記に定義される任意の意味を有する)でアシル化してよく、その後で、存在するあらゆる保護基を慣用の手段によって外す。
HO2C−Qb V
のカルボン酸又はその反応性誘導体(式中、Qbは、どの官能基も必要ならば保護されていること以外は、上記に定義される任意の意味を有する)でアシル化して、その後、存在するあらゆる保護基を慣用の手段により外す。
R13NH−Qb VIII
[式中、Qa、G1、G2、q、R3、r、R4、R13、及びQbは、どの官能基も必要ならば保護されていること以外は、上記に定義される任意の意味を有する]のアミンとのカップリング、その後、存在するあらゆる保護基を慣用の手段により外す。
L−CO−L IX
[式中、Lは、上記に定義されるような好適な置換可能基である]の化合物である。例えば、好適な置換可能基、Lは、例えば、アルコキシ、アリールオキシ、又はスルホニルオキシ基、例えば、メトキシ、フェノキシ、メタンスルホニルオキシ、又はトルエン−4−スルホニルオキシ基である。あるいは、ホスゲンの好適な化学同等物は、ジスクシンイミドカーボネート(disuccinimido carbonate)のようなカーボネート誘導体である。
R13NH−Qb VIII
[式中、R13とQbは、どの官能基も必要ならば保護されていること以外は、上記に定義される任意の意味を有する]のアミンの、簡便には、上記に定義されるような好適な塩基の存在下での、式XVI:
以下のアッセイを使用して、本発明の化合物のPI3キナーゼ阻害剤として、PI3キナーゼシグナル伝達経路の活性化の in vitro 阻害剤として、MDA−MB−468ヒト乳腺癌細胞の増殖の in vitro 阻害剤として、そしてMDA−MB−468癌腫組織の異種移植片のヌードマウスにおける増殖の in vivo 阻害剤としての効果を測定することができる。
本アッセイは、AlphaScreen技術(Gray et al., Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245)を使用して、組換えI型PI3K酵素による脂質PI(4,5)P2のリン酸化を阻害する試験化合物の能力を決定した。
本アッセイは、Acumen Explorer技術(Acumen Bioscience社)、産生される映像の特徴をレーザー走査により速やかに定量化するために使用し得るプレートリーダーを使用して評価するように、Akt中のセリン473のリン酸化を阻害する試験化合物の能力を決定する。
本アッセイは、Cellomics Arrayscan技術を使用して評価されるように、細胞増殖を阻害する試験化合物の能力を決定する。MDA−MB−468ヒト乳腺癌細胞系(LGC Promochem,カタログ番号:HTB−132)は、上記の生物学的アッセイ(b)に記載のように定型的に維持した。
本試験は、無胸腺ヌードマウス(Alderley Park nu/nu系統)において腫瘍として増殖するMDA−MB−468ヒト乳腺癌細胞の増殖を阻害する化合物の能力を測定する。マトリゲル(ベクトン・ディキンソン、カタログ番号:40234)中の全数約5x106個のMDA−MB−468細胞を各試験マウスの左脇腹へ皮下注射して、生じる腫瘍をそのまま約14日間増殖させる。ノギスを使用して腫瘍サイズを週に2回測定して、理論容量を計算する。動物は、ほぼ等しい平均腫瘍容量の対照及び処置群を提供するように選択する。試験化合物は、1%ポリソルベート担体中のボールミル処理(ball-milled)懸濁液として調製して、約28日の期間の間、1日1回経口で投薬する。腫瘍増殖に対する効果を評価する。
試験(a):p110α Ia型ヒトPI3Kに対するIC50は、例えば、0.1〜50μMの範囲;
試験(b):例えば、0.1〜50μMの範囲のIC50;
試験(c):例えば、0.1〜50μMの範囲のIC50;
試験(d):例えば、1〜200mg/kg/日の範囲の活性。
(i)アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン及びニトロソ尿素);代謝拮抗剤(例えば、5−フルオロウラシル及びテガフールといったフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシ尿素のような抗葉酸剤);抗腫瘍抗生物質(例えば、アドリアマイシンのようなアントラサイクリン類、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシン及びミトラマイシン);有糸分裂阻害剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイドと、タキソール及びタキソテレのようなタキソイド類);及びトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン及びカンプトテシン)のような、医科腫瘍学において使用される他の抗増殖/抗新生物薬とその組合せ;
(ii)抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン)、抗アンドロゲン(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、及び酢酸シプロテロン)、LHRLアンタゴニスト又はLHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、及びブセレリン)、プロゲストゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、及びエキセメスタン)、並びにフィナステリドのような5α−レダクターゼの阻害剤といった、細胞増殖抑止剤;
(iii)抗浸潤剤(例えば、4−(6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリノ)−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリン(AZD0530;国際特許出願WO01/94341)及びN−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−2−{6−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ}チアゾール−5−カルボキサミド(ダサチニブ;BMS−354825;J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661)のようなc−Srcキナーゼファミリー阻害剤、及びマリマスタトのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤と、ウロキナーゼプラスミノゲンアクチベータ受容体機能の阻害剤);
(iv)増殖因子機能の阻害剤、例えば、そのような阻害剤には、増殖因子抗体と増殖因子受容体抗体(例えば、抗erbB2抗体のトラスツズマブ[HerceptinTM]と抗erbB1抗体のセツキシマブ[C225])が含まれる;そのような阻害剤にはまた、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、表皮増殖因子ファミリーの阻害剤(例えば、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ、ZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ、OSI−774)、及び6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(CI1033)のようなEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、及びラパチニブのようなerbB2チロシンキナーゼ阻害剤)、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、イマチニブのような血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、セリン/トレオニンキナーゼの阻害剤(例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばソラフェニブ(BAY43−9006)のようなRas/Rafシグナル伝達阻害剤、並びに、MEK、AKT及び/又はP13Kキナーゼを介した細胞シグナル伝達の阻害剤が含まれる;
(v)血管内皮増殖因子の効果を阻害するような抗血管新生剤[例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体のベバシズマブ(AvastinTM)、及び4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン(ZD6474;WO01/32651内の実施例2)、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)キナゾリン(AZD2171;WO00/47212内の実施例240)、バタラニブ(PTK787;WO98/35985)、及びSU11248(スニチニブ;WO01/60814)のようなVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤、並びに他の機序により作用する化合物(例えば、リノマイド、インテグリンαvβ3機能の阻害剤、及びアンジオスタチン)];
(vi)コンブレタスタチンA4のような血管傷害剤と、国際特許出願WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434、及びWO02/08213に開示される化合物;
(vii)アンチセンス療法、例えば、ISIS2503、抗rasアンチセンスのような、上記に列挙される標的へ指向されるもの;
(viii)例えば、異常p53又は異常BRCA1若しくはBRCA2のような異常遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、又は細菌の窒素レダクターゼ酵素を使用するようなGDEPT(遺伝子指向型酵素プロドラッグ療法)アプローチ、及び、多剤耐性遺伝子治療のような、化学療法又は放射線療法への患者耐性を高めるアプローチが含まれる、遺伝子治療アプローチ;
(ix)例えば、インターロイキン2、インターロイキン4、又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるための ex-vivo 及び in-vivo アプローチ、T細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた樹状細胞のようなトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた腫瘍細胞系を使用するアプローチ、及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチが含まれる、免疫療法アプローチ。
(i)他に述べなければ、各種操作は、周囲温度で、即ち17〜25℃の範囲で、そして窒素又はアルゴンのような不活性気体の雰囲気下で行った;
(ii)マイクロ波照射下で行う反応は、Smith Synthesiser(300キロワット)を通常設定又は高設定のいずれかで使用して実施したが、この機器は、マイクロ波電力量を自動的に調整する温度プローブを利用して、必要とされる温度を維持する;
(iii)全般に、反応の経過は、薄層クロマトグラフィー(TLC)及び/又は分析用高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により追跡した;示す反応時間は、必ずしも達成可能な最小値ではない;
(iv)必要な場合、有機溶液は、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、後処理手順は、残留固形物の濾過による除去の後で行い、蒸発は、真空でのロータリーエバポレーションにより行った;
(v)収率は、提示する場合、必ずしも達成可能な最大値ではなく、必要な場合、より多量の反応生成物が必要とされるならば、反応を繰り返した;
(vi)全般に、式Iの最終生成物の構造は、核磁気共鳴(NMR)及び/又は質量スペクトル技術により確定した;エレクトロスプレー質量スペクトルデータは、陽イオンデータと陰イオンデータをともに獲得するWaters ZMD又はWaters ZQ LC/質量分析計を使用して入手し、一般に、元の構造に関するイオンのみを報告する;プロトンNMR化学シフト値は、300MHzの磁場強度で作動するBruker Spectrospin DPX300分光計を使用して、δスケールで測定した;以下の略語を使用した:s,一重項;d,二重項;t,三重項;q,四重項;m,多重項;br,ブロード;
(vii)他に述べなければ、不斉炭素及び/又はイオウ原子を含有する化合物は、分割しなかった;
(viii)中間体は、必ずしも完全には精製しなかったが、その構造及び純度は、TLC、分析用HPLC、赤外線(IR)及び/又はNMR分析によって評価した:
(ix)化学記号はその通常の意味を有する;SI単位及び記号を使用する;
(ix)他に述べなければ、カラムクロマトグラフィー(フラッシュ法による)と中速液体クロマトグラフィー(MPLC)は、Merck Kieselgelシリカ(Art.9385)で実施した;
(x)分取用HPLCは、C18逆相シリカで、例えば、Waters「Xterra」分取用逆相カラム(5ミクロンシリカ、直径19mm、長さ100mm)で、極性が低くなる混合物、例えば、水(1%酢酸又は1%水酸化アンモニウム水溶液(d=0.88)を含有する)及びアセトニトリルの極性が低くなる混合物を溶出液として使用して実施した;
(xi)ある種の化合物を酸付加塩、例えば一塩酸塩又は二塩酸塩として得た場合、その塩の化学量論は、化合物中の塩基性基の数及び性質に基づいたものであり、その塩の正確な化学量論は、全般的には、例えば元素分析データにより決定しなかった。
DMSO ジメチルスルホキシド
DMA N,N−ジメチルアセトアミド。
4−(5−ヒドロキシメチルチエン−2−イル)−6−モルホリノ−2−(3−ピペリジン−4−イルカルボニルアミノフェニル)ピリミジン
2−[3−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イルカルボニルアミノ)フェニル]−4−クロロ−6−モルホリノピリミジン(0.054g)、5−ヒドロキシメチルチエン−2−イルボロン酸(0.021g)、フッ化セシウム(0.046g)、塩化メチレンと[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)の1:1複合体(3mg)、及びメタノール(2ml)の混合物を撹拌して、密封ガラス管において、窒素の雰囲気下にマイクロ波照射を20分間使用して120℃まで加熱した。生じる反応混合物を蒸発させて、残渣を塩化メチレンと水の間に分画した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。塩化メチレン中0%〜5%メタノールの極性が増加する勾配を溶出液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、2−[3−(N−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イルカルボニルアミノ)フェニル]−4−(5−ヒドロキシメチルチエン−2−イル)−6−モルホリノピリミジンをゴムとして得た。このように入手した材料へトリフルオロ酢酸(2ml)を加えて、この混合物を周囲温度で30分間撹拌した。この混合物を蒸発させて、水(1%の濃(d=0.88)水酸化アンモニウム水溶液を含有する)及びアセトニトリルの極性が減少する混合物を溶出液として使用するWaters「Xterra」分取用逆相カラム(5ミクロンシリカ、直径19mm、長さ100mm)を使用するHPLCにより残渣を精製した。このようにして、表題化合物(0.015g)を固形物として得た;NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.55-1.66 (m, 2H), 3.04 (d, 2H), 3.77 (d, 8H), 4.69 (d, 2H), 5.57 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.9-7.95 (m, 2H), 8.07 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 10.01 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 480。
ナトリウムメトキシド(20.5g)のメタノール(200ml)撹拌溶液へ3−ニトロベンゾアミジン塩酸塩(20g)を加えて、この混合物を窒素の雰囲気下に周囲温度で30分間撹拌した。マロン酸ジエチル(22.6ml)を3分にわたり滴下して、生じる混合物を周囲温度で18時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させた。残渣を温水(400ml)で処理して、不溶性の材料を濾過により除去した。濾液を酢酸でpH5へ酸性化した。沈殿した固形物を採取して、水で洗浄した。生じる固形物を温エタノールで摩砕した。不溶性の材料を濾過により採取し、エタノールで洗浄して、真空で乾燥させた。このようにして、6−ヒドロキシ−2−(3−ニトロフェニル)ピリミジン−4(3H)−オン(9.4g)を得た;NMR スペクトル: (DMSOd6) 5.58 (s, 1H), 7.83 (t, 1H), 8.38-8.42 (m, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.99 (s, 1H)。
2−(3−アセトアミドフェニル)−4−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−6−モルホリノピリミジン
2−(3−アセトアミドフェニル)−4−ブロモ−6−モルホリノピリミジン(0.037g)、2−メトキシピリミジン−5−イルボロン酸(0.019g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(3mg)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(0.2ml)、及び1,2−ジメトキシエタン(2ml)の混合物を撹拌して、窒素の雰囲気下に60℃まで18時間加熱した。それぞれの第二分量の2−メトキシピリミジン−5−イルボロン酸(0.019g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2mg)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(0.2ml)、及び1,2−ジメトキシエタン(1ml)を加えて、生じる混合物を60℃までさらに18時間加熱した。生じる反応混合物を蒸発させて、残渣を塩化メチレン及びメタノールの5:1混合物(1ml)で摩砕した。「Isolute SCX」カラム(1g;International Sorbent Technology社、Mid Glamorgan,イギリス)を使用する逆相シリカでのカラムクロマトグラフィーにより、はじめにカラムをメタノール(5ml)で洗浄することに続くメタノール、塩化メチレン、及び7Mメタノール性アンモニア溶液の5:3:2混合物での溶出により水溶性の材料を精製した。このように入手した材料を真空で乾燥させた。このようにして、表題化合物(0.034g)を固形物として得た;NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.05 (s, 3H), 3.66-3.8 (m, 8H), 3.97 (s, 3H), 7.3-7.37 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 8.03-8.09 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.38 (s, 2H), 9.98 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 407。
5℃へ冷やした6−ヒドロキシ−2−(3−ニトロフェニル)ピリミジン−4(3H)−オン(5g)、トリエチルアミン(11.9ml)、及びアセトニトリル(200ml)の撹拌混合物へ窒素の雰囲気下にオキシ臭化リン(49.1g)を少量ずつ加えた。この混合物をそのまま周囲温度へ温めてから、65℃まで2時間加熱した。冷却後、この混合物を濾過して、濾液を蒸発させた。トルエンを加えて、濾液の残渣を再蒸発させた。生じる残渣を塩化メチレンに懸濁させ、水酸化アンモニウム水溶液(d=0.88)及び水の1:1混合物で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。塩化メチレンを溶出液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、4,6−ジブロモ−2−(3−ニトロフェニル)ピリミジン(1.45g)を得た;NMR スペクトル: (CDCl3) 7.58-7.66 (m, 2H), 8.32 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 9.22 (s, 1H)。
4−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−6−モルホリノ−2−(3−ピペリジン−4−イルカルボニルアミノフェニル)ピリミジン
2−[3−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イルカルボニルアミノ)フェニル]−6−クロロ−4−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)ピリミジン(0.072g)、モルホリン(0.056g)、及びアセトニトリル(2.5ml)の混合物を窒素の雰囲気下に撹拌して、マイクロ波照射を使用して、100℃まで5分間加熱した。この反応混合物を蒸発させた。トルエンを加えて、この混合物を再蒸発させた。このように入手した材料へトリフルオロ酢酸(3ml)を加えて、この混合物を周囲温度で3時間撹拌した。この混合物を蒸発させた。トルエンを加え、この混合物を再蒸発させて、「Isolute SCX」カラム(1g)でのカラムクロマトグラフィーにより、はじめにカラムを塩化メチレンで洗浄してから、メタノール(5ml)で、続いて7Mメタノール性アンモニア溶液での溶出により残渣を精製した。このように入手した材料を真空で乾燥させた.このようにして、表題化合物(0.019g)を固形物として得た;NMR スペクトル: (CDCl3) 1.68-1.84 (m, 2H), 1.91-2.0 (m, 2H), 2.37-2.5 (m, 1H), 2.63-2.76 (m, 2H), 3.14-3.27 (m, 2H), 3.74-3.91 (m, 8H), 7.07 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.42 (t, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 9.37 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 506。
2−[3−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イルカルボニルアミノ)フェニル]−4,6−ジクロロピリミジン(0.19g)、2,4−ジメトキシピリミジン−5−イルボロン酸(0.085g)、フッ化セシウム(0.064g)、塩化メチレンと[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)の1:1複合体(0.01g)、及びメタノール(20ml)の混合物を窒素の雰囲気下に撹拌し、18時間加熱して還流させた。生じる反応混合物を蒸発させて、残渣を塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間に分画した。有機溶液を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。ヘキサン及び酢酸エチルの1:1混合物を溶出液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、2−[3−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イルカルボニルアミノ)フェニル]−6−クロロ−4−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)ピリミジン(0.067g)を固形物として得た;NMR スペクトル: (CDCl3) 1.48 (s, 9H), 1.65-1.85 (m, 2H), 1.89-2.01 (m, 2H), 2.43 (t, 1H), 2.74-2.87 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.19 (s, 3H), 7.27 (s, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.29-8.32 (m, 1H)。
2−(5−ヒドロキシメチルフラン−2−イル)−6−モルホリノ−4−(3−ピペリジン−3−イルカルボニルアミノフェニル)ピリミジン
4−[3−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−3−イルカルボニルアミノ)フェニル]−2−(5−ホルミルフラン−2−イル)−6−モルホリノピリミジン(0.112g)及びエタノール(5ml)の混合物へホウ水素化ナトリウム(0.076g)を少量ずつ加えて、この反応混合物を周囲温度で3時間撹拌した。この混合物を蒸発させて、4−[3−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−3−イルカルボニルアミノ)フェニル]−2−(5−ヒドロキシメチルフラン−2−イル)−6−モルホリノピリミジンを得て、これをさらに精製せずに使用した。このように入手した材料、トリフルオロ酢酸(1.5ml)、及び塩化メチレン(2.5ml)の混合物を周囲温度で1時間撹拌してから、40℃まで10分間加熱した。この混合物を蒸発させて、残渣を塩化メチレンと水の間に分画した。水層を分離し、水酸化アンモニウム水溶液(d=0.88)の添加により塩基性にして、塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。水[1%水酸化アンモニウム水溶液(d=0.88)を含有する]及びアセトニトリルの極性が減少する混合物を溶出液として使用するWaters「Xterra」分取用逆相カラム(5ミクロンシリカ、直径19mm、長さ100mm)を使用するHPLCによって残渣を精製した。このようにして、表題化合物(4.4mg)を固形物として得た;NMR スペクトル: (CD3OD) 1.47-1.58 (m, 1H), 1.64-1.75 (m, 2H), 1.91-1.97 (m, 1H), 2.5-2.65 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 2.9-2.94 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 3.17-3.28 (m, 8H), 4.53 (s, 2H), 6.38 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 8.16 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 464。
2,4,6−トリクロロピリミジン(3.66g)、3−ニトロフェニルボロン酸(3.34g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.02g)、飽和炭酸ナトリウム水溶液(6.36g)、及び1,2−ジメトキシエタン(60ml)の混合物を撹拌して、窒素の雰囲気下に90℃まで30分間、そして85℃まで16時間加熱した。生じる反応混合物をそのまま周囲温度へ冷やした。沈殿を濾過により単離して、塩化メチレン(20ml)で洗浄した。このようにして、2,6−ジクロロ−4−(3−ニトロフェニル)ピリミジン(1.1g)を得て、これをさらに特性決定せずに使用した。
4−(5−ヒドロキシメチルフラン−2−イル)−6−モルホリノ−2−(3−ピペリジン−4−イルカルボニルアミノフェニル)ピリミジン
実施例4の記載に類似した手順を使用して、2−[3−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イルカルボニルアミノ)フェニル]−4−(5−ホルミルフラン−2−イル)−6−モルホリノピリミジンを表題化合物へ収率26%で変換した;NMR スペクトル: (DMSOd6 & CD3CO2D) 1.95-2.06 (m, 2H), 2.61-2.75 (m, 1H), 2.88-3.0 (m, 2H), 3.37 (d, 2H), 3.75 (s, 8H), 4.51 (s, 2H), 6.51 (d, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.87-7.92 (m, 1H), 8.08-8.13 (m, 1H), 8.49-8.51 (m, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 464。
出発材料の製造に関する実施例4の部分の最終パラグラフの記載に類似した手順を使用して、2−{3−[N−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イルカルボニルアミノ]フェニル}−4−クロロ−6−モルホリノピリミジンを5−ホルミルフラン−2−イルボロン酸と反応させた。このようにして、2−[3−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イルカルボニルアミノ)フェニル]−4−(5−ホルミルフラン−2−イル)−6−モルホリノピリミジンをオイルとして得て、これをさらに特性決定せずに使用した。
2−(1H−ベンゾイミダゾール−4−イル)−6−モルホリノ−4−(3−ピペリジン−3−イルカルボニルアミノフェニル)ピリミジン
4−{3−[N−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−3−イルカルボニルアミノ]フェニル}−2−クロロ−6−モルホリノピリミジン(0.15g)、3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼン−1,2−ジアミン(0.072g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(6mg)、炭酸ナトリウムの飽和水溶液(0.127g)、及び1,4−ジオキサン(18ml)の混合物を窒素の雰囲気下に密封ガラス管に入れて、マイクロ波照射を使用して140℃まで10分間加熱した。この反応混合物をそのまま周囲温度へ冷やした。この混合物を蒸発させて、残渣を塩化メチレン及びメタノールの10:1混合物に懸濁させた。この上清溶液を無機材料よりデカントして、蒸発させた。生じる残渣を、塩化メチレン中0%〜5%メタノールの極性が増加する勾配を溶出液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、2−(2,3−ジアミノフェニル)−4−{3−[N−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−3−イルカルボニルアミノ]フェニル}−6−モルホリノピリミジン(0.171g)をゴムとして得た;質量スペクトル: M+H+ 574。
3−アセトアミド−2−ニトロフェニルボロン酸(Bioconjugate Chem. 1991, 2, 317-322 ;1.55g)及び2N塩酸水溶液(20ml)の混合物を撹拌して、90℃まで15分間加熱した。この反応混合物を蒸発させた。残渣を1,4−ジオキサンに懸濁させて、再び蒸発させた。生じる残渣を1,4−ジオキサンに懸濁させて、ピナコール(1.58g)を加えた。この反応混合物を撹拌して、80℃まで20分間加熱した。この混合物を蒸発させた。このようにして、2−ニトロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンを得た;NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.3 (s, 12H), 6.54 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.47 (s, 2H)。
Claims (12)
- 式I:
Qaは、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、(3−6C)アルケノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルケノイルアミノ、(3−6C)アルキノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルキノイルアミノ、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルウレイド、N,N’−ジ[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより、又は、式:
Q2−X2_
{式中、X2は、直結合であるか、又はO、S、SO、SO2、N(R5)、CO、CH(OR5)、CON(R5)、N(R5)CO、N(R5)CON(R5)、SO2N(R5)、N(R5)SO2、OC(R5)2、SC(R5)2、及びN(R5)C(R5)2より選択され、ここでR5は、水素又は(1−8C)アルキルであり、そしてQ2は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルケニル、(3−8C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルである}の基より選択される、同じでも異なってもよい、1、2、3又は4の置換基を担ってもよいヘテロアリール基であるか、又はQaは、(1−3C)アルキレンジオキシ置換基を担い、
そしてここで、Qaの置換基内のどのCH、CH2又はCH3基も、それぞれの前記CH、CH2又はCH3基に、1以上のハロゲノ又は(1−8C)アルキル置換基、及び/又は、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルウレイド、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’−ジ[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより、又は式:
−X3−Q3
{式中、X3は、直結合であるか、又はO、S、SO、SO2、N(R6)、CO、CH(OR6)、CON(R6)、N(R6)CO、N(R6)CON(R6)、SO2N(R6)、N(R6)SO2、C(R6)2O、C(R6)2S、及びC(R6)2N(R6)より選択され、ここでR6は、水素又は(1−8C)アルキルであり、そしてQ3は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルケニル、(3−8C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルである}の基より選択される置換基を担ってもよく、
そしてここで、Qaの置換基内のどのアリール、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルケニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルウレイド、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’−ジ[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより、又は式:
−X4−R7
{式中、X4は、直結合であるか、又はO及びN(R8)より選択され、ここでR8は、水素又は(1−8C)アルキルであり、そしてR7は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、メルカプト−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルチオ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニルアミノ−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルウレイド−(1−6C)アルキル、N’−(1−6C)アルキルウレイド−(1−6C)アルキル、N’,N’−ジ[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキル、N,N’−ジ[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキル、又はN,N’,N’−トリ[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキルである}の基より、又は式:
−X5−Q4
{式中、X5は、直結合であるか、又はO、CO、及びN(R9)より選択され、ここでR9は、水素又は(1−8C)アルキルであり、Q4は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、これらは、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1−8C)アルキル、及び(1−6C)アルコキシより選択される、同じでも異なってもよい、1又は2の置換基を担ってもよい}の基より選択される、同じでも異なってもよい、1、2又は3の置換基を担ってもよく、
そしてここで、Qaの置換基内のどのヘテロシクリル基も、1又は2のオキソ又はチオキソ置換基を担ってもよく、
そして、Qaの置換基内のどの(2−6C)アルキレン鎖中の隣接炭素原子も、O、S、SO、SO2、N(R10)、CO、CH(OR10)、CON(R10)、N(R10)CO、N(R10)CON(R10)、SO2N(R10)、N(R10)SO2、CH=CH、及びC≡Cより選択される基の該鎖への挿入により分離されていてもよく(ここでR10は、水素又は(1−8C)アルキルである);
G1は、N又はC(R1)であり(ここでR1は、水素又は(1−8C)アルキルである)、そしてG2は、N又はC(R2)であり(ここでR2は、水素又は(1−8C)アルキルである)、
但し、G1とG2の一方はNであり、そしてG1がNであるならば、G2はC(R2)であり、又はG2がNであるならば、G1はC(R1)であり;
qは、0、1、2、3又は4であり;
それぞれのR3基は、同じでも異なってもよく、(1−8C)アルキル又は式:
−X6−R11
{式中、X6は、直結合であるか、又はO及びN(R12)より選択され、ここでR12は、水素又は(1−8C)アルキルであり、そしてR11は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、又は(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキルである}の基であり;
rは、0、1又は2であり;
それぞれのR4基は、同じでも異なってもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルウレイド、N,N’−ジ[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより選択され;
X1は、CO、N(R13)CO、CON(R13)、N(R13)CON(R13)、N(R13)COC(R13)2O、N(R13)COC(R13)2S、N(R13)COC(R13)2N(R13)、及びN(R13)COC(R13)2N(R13)COより選択され(ここでR13は、水素又は(1−8C)アルキルである);そして
Qbは、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、メルカプト−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルチオ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルスルフィニル−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルスルホニル−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニルアミノ−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルウレイド−(1−6C)アルキル、N’−(1−6C)アルキルウレイド−(1−6C)アルキル、N’,N’−ジ[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキル、N,N’−ジ[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキル、N,N’,N’−トリ[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ−(1−6C)アルキル、又はN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノ−(1−6C)アルキルであるか、又はQbは、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルケニル、(3−8C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
そしてここでQb基内のどのCH、CH2又はCH3基も、それぞれの前記CH、CH2又はCH3基に、1以上のハロゲノ又は(1−8C)アルキル置換基、及び/又はヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルウレイド、N,N’−ジ[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより選択される置換基を担ってもよく、
そしてここで、Qb基内のどのアリール、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルケニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルウレイド、N,N’−ジ[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより、又は式:
−X7−R14
{式中、X7は、直結合であるか、又はO及びN(R15)より選択され、ここでR15は、水素又は(1−8C)アルキルであり、そしてR14は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、又はジ[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルである}の基より、又は式:
−X8−Q5
{式中、X8は、直結合であるか、又はO、CO、及びN(R17)より選択され、ここでR17は、水素又は(1−8C)アルキルであり、そしてQ5は、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1−8C)アルキル、及び(1−6C)アルコキシより選択される、同じでも異なってもよい、1又は2の置換基を担ってもよいアリール、アリール−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルである}の基より選択される、同じでも異なってもよい、1、2又は3の置換基を担ってもよく、
そしてここで、Qb基内のどのヘテロシクリル基も、1又は2のオキソ又はチオキソ置換基を担ってもよく、
そしてここで、Qb基内のどの(2−6C)アルキレン鎖中の隣接炭素原子も、O、S、SO、SO2、N(R16)、N(R16)CO、CON(R16)、N(R16)CON(R16)、CO、CH(OR16)、N(R16)SO2、SO2N(R16)、CH=CH、及びC≡Cより選択される基の該鎖への挿入により分離されていてもよい(ここでR16は、水素又は(1−8C)アルキルである)]のピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグ。 - Qaが、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、又はベンゾチアゾリルであり、そしてQaは、ヒドロキシ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、アセトアミド、プロピオンアミド、N−メチルアセトアミド、N−メチルプロピオンアミド、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、及び1−ヒドロキシ−1−メチルエチルより選択される第一の置換基を含み、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、及びエトキシより選択される任意選択の第二の置換基を含んでいてもよい1又は2の置換基を担い;
G1がCHであってG2がNであるか、又はG1がNであってG2がCHであり;
qが0であるか又はqが1であり、そしてR3基はメチルであり;
rが0であるか又はrが1であり、そしてR4基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、及びジメチルアミノより選択され;
X1−Qb基は、3又は4位に位置し;
X1は、CO、NHCO、N(Me)CO、CONH、CON(Me)、NHCONH、NHCOCH2O、NHCOCH2NH、及びNHCOCH2NHCOより選択され;そして
Qbは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、アリル、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、2−エトキシエチル、3−エトキシプロピル、シアノメチル、2−シアノエチル、3−シアノプロピル、1−シアノ−1−メチルエチル、4−シアノブチル、5−シアノペンチル、アミノメチル、2−アミノエチル、3−アミノプロピル、4−アミノブチル、5−アミノペンチル、メチルアミノメチル、2−メチルアミノエチル、3−メチルアミノプロピル、4−メチルアミノブチル、5−メチルアミノペンチル、エチルアミノメチル、2−エチルアミノエチル、3−エチルアミノプロピル、4−エチルアミノブチル、5−エチルアミノペンチル、ジメチルアミノメチル、2−ジメチルアミノエチル、3−ジメチルアミノプロピル、4−ジメチルアミノブチル、5−ジメチルアミノペンチル、ジエチルアミノメチル、2−ジエチルアミノエチル、3−ジエチルアミノプロピル、4−ジエチルアミノブチル、5−ジエチルアミノペンチル、2−メチルスルホニルエチル、又はアセトアミドメチルであるか、又はQbは、フェニル、ベンジル、2−フェニルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリルメチル、チエニルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル、2−イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、チアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、テトラゾリルメチル、ピリジルメチル、2−ピリジルエチル、ピラジニルメチル、2−ピラジニルエチル、ピリダジニルメチル、2−ピリダジニルエチル、ピリミジニルメチル、2−ピリミジニルエチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−1,4−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、1,3−ジオキソラニルメチル、1,4−ジオキサニルメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、2−(モルホリニル)エチル、ピペリジニルメチル、2−(ピペリジニル)エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、2−(ピペラジニル)エチル、又はホモピペラジニルメチルであり、
そしてここで、Qb基内のどのCH、CH2又はCH3基も、それぞれの前記CH、CH2又はCH3基に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N−イソプロピルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、アセトアミド、及びN−メチルアセトアミドより選択される置換基を担ってもよく、
そしてここで、Qb基内のどのアリール、(3−8C)シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、メトキシ、メチルアミノ、及びジメチルアミノより選択される、同じでも異なってもよい、1又は2の置換基を担ってもよく、そしてQb基内のそのようなどのアリール、(3−8C)シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチル、及びピペラジニルメチルより選択される置換基を担ってもよい、請求項1に記載の式Iのピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグ。 - Qaが、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニルであり、そしてQaは、ヒドロキシ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、アセトアミド、プロピオンアミド、N−メチルアセトアミド、N−メチルプロピオンアミド、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、及び1−ヒドロキシ−1−メチルエチルより選択される第一の置換基を含み、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、及びエトキシより選択される任意選択の第二の置換基を含んでいてもよい1又は2の置換基を担い;
G1がCHであってG2がNであるか、又はG1がNであってG2がCHであり;
qが0であるか又はqが1であり、そしてR3基はメチルであり;
rが0であるか又はrが1であり、そしてR4基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、及びジメチルアミノより選択され;
X1−Qb基は、3位に位置し;
X1は、NHCO、NHCONH、NHCOCH2O、NHCOCH2NH、及びNHCOCH2NHCOより選択され;そして
Qbは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、アミノメチル、2−アミノエチル、2−アミノ−2−メチルプロピル、3−アミノプロピル、4−アミノブチル、5−アミノペンチル、メチルアミノメチル、2−メチルアミノエチル、3−メチルアミノプロピル、4−メチルアミノブチル、5−メチルアミノペンチル、ジメチルアミノメチル、2−ジメチルアミノエチル、3−ジメチルアミノプロピル、4−ジメチルアミノブチル、又は5−ジメチルアミノペンチルであるか、又はQbは、フェニル、ベンジル、2−フェニルエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニルメチル、イミダゾリルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−1,4−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、2−(モルホリニル)エチル、ピペリジニルメチル、2−(ピペリジニル)エチル、ピペリジニルオキシメチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、2−(ピペラジニル)エチル、ホモピペラジニルメチル、又は2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチルメチルであり、
そしてここで、Qb基内のどのアリール、(3−8C)シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、及びジメチルアミンより選択される置換基を担ってもよく、Qb基内のそのようなどのアリール、(3−8C)シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、アミノメチル、メチルアミノメチル、及びジメチルアミノメチルより選択されるさらなる置換基を担ってもよい、請求項1に記載の式Iのピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグ。 - Qaが、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニルであり、そしてQaは、ヒドロキシ、カルバモイル、メトキシ、アセトアミド、N−メチルアセトアミド、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、及び1−ヒドロキシ−1−メチルエチルより選択される第一の置換基を含み、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、及びメトキシより選択される任意選択の第二の置換基を含んでいてもよい1又は2の置換基を担い;
G1がCHであってG2がNであるか、又はG1がNであってG2がCHであり;
qは0であり;
rは0であり;
X1−Qb基は、3位に位置し;
X1はNHCOであり;そして
Qbは、メチル、アミノメチル、2−アミノプロピル、2−アミノ−2−メチルプロピル、3−アミノプロピル、メチルアミノメチル、又はジメチルアミノメチルであるか、又はQbは、フェニル、ベンジル、2−フェニルエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、チアゾール−5−イル、チエン−3−イルメチル、イミダゾール−1−イルメチル、1,2,4−チアジアゾール−3−イルメチル、テトラヒドロピラン−4−イル、テトラヒドロチオピラン−4−イル、3−ピロリン−2−イル、ピロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、モルホリン−2−イル、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ピペラジン−1−イル、イソインドリン−1−イル、ピロリジン−2−イルメチル、ピペリジン−4−イルメチル、2−(ピペリジン−4−イル)エチル、ピペリジン−4−イルオキシメチル、ピペラジン−1−イルメチル、又は2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルメチルであり、
そしてここで、Qb基内のどのアリール、(3−8C)シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、アミノ、メチル、メチルアミノ、及びアミノメチルより選択される置換基を担ってもよい、請求項1に記載の式Iのピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグ。 - Qaが、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、又はベンゾチアゾリルであり、そしてQaは、ヒドロキシ、カルバモイル、メトキシ、アセトアミド、N−メチルアセトアミド、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、及び1−ヒドロキシ−1−メチルエチルより選択される第一の置換基を含み、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、及びメトキシより選択される任意選択の第二の置換基を含んでいてもよい1又は2の置換基を担い;
G1がCHであってG2がNであるか、又はG1がNであってG2がCHであり;
qは0であり;
rが0であるか又はrが1であり、そしてR4基は、フルオロ、クロロ、及びメチルより選択され;
X1−Qb基は、3又は4位に位置し;
X1は、NHCO、N(Me)CO、CONH、又はCON(Me)であり;そして
Qbは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2−エトキシエチル、3−エトキシプロピル、シアノメチル、2−シアノエチル、アミノメチル、2−アミノエチル、メチルアミノメチル、2−メチルアミノエチル、エチルアミノメチル、2−エチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、2−ジメチルアミノエチル、4−ジメチルアミノブチル、2−メチルスルホニルエチル、又はアセトアミドメチルであるか、又はQbは、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、オキサゾール−5−イル、イソオキサゾール−3−イル、イソオキサゾール−4−イル、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イル、ピラゾール−3−イル、チアゾール−5−イル、1,2,3−トリアゾール−5−イル、テトラゾール−5−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピラジン−2−イル、ピリダジン−4−イル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル、チエン−3−イルメチル、オキサゾール−4−イルメチル、イソオキサゾール−3−イルメチル、イソオキサゾール−4−イルメチル、イミダゾール−1−イルメチル、イミダゾール−2−イルメチル、2−イミダゾール−1−イルエチル、2−イミダゾール−2−イルエチル、2−イミダゾール−4−イルエチル、ピラゾール−1−イルメチル、ピラゾール−3−イルメチル、1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル、1,2,3−トリアゾール−4−イルメチル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イルメチル、1,2,3−チアジアゾール−3−イルメチル、テトラゾール−1−イルメチル、テトラゾール−5−イルメチル、ピリジン−2−イルメチル、ピリジン−3−イルメチル、ピリジン−4−イルメチル、2−ピリジン−2−イルエチル、2−ピリジン−3−イルエチル、2−ピリジン−4−イルエチル、ピラジン−2−イルメチル、2−ピラジン−2−イルエチル、ピリダジン−4−イルメチル、2−ピリダジン−4−イルエチル、ピリミジン−2−イルメチル、ピリミジン−4−イルメチル、2−ピリミジン−2−イルエチル、2−ピリミジン−4−イルエチル、テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、テトラヒドロチオピラン−4−イル、アゼチジン−2−イル、3−ピロリン−2−イル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、モルホリノ、モルホリン−2−イル、ピペリジノ、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ピペラジン−1−イル、イソインドリン−1−イル、テトラヒドロフラン−2−イルメチル、テトラヒドロピラン−4−イルメチル、1,3−ジオキソラン−2−イルメチル、1,4−ジオキサン−2−イルメチル、ピロリジン−2−イルメチル、ピペリジン−2−イルメチル、ピペリジン−3−イルメチル、ピペリジン−4−イルメチル、2−(ピペリジン−4−イル)エチル、ピペリジン−4−イルオキシメチル、ピペラジン−1−イルメチル、又は2−(ピペラジン−1−イル)エチルであり、
そしてここで、Qb基内のどのCH、CH2、又はCH3基も、それぞれの前記CH、CH2、又はCH3基に、ヒドロキシ、カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N−イソプロピルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、アセトアミド、及びN−メチルアセトアミドより選択される置換基を担ってもよく、
そしてここで、Qb基内のどのアリール、(3−8C)シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、及び1−メチルピペリジン−4−イルメチルより選択される、同じでも異なってもよい、1又は2の置換基を担ってよい、請求項1に記載の式Iのピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグ。 - Qaが、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、3−ピリジル、4−ピリジル、4−ピリミジニル、又は5−ピリミジニルであり、そしてQaは、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメチル、及び1−ヒドロキシエチルより選択される第一の置換基を含み、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、及びメトキシより選択される任意選択の第二の置換基を含んでいてもよい1又は2の置換基を担い;
G1がCHであってG2がNであるか、又はG1がNであってG2がCHであり;
qは0であり;
rは0であり;
X1−Qb基は、3位に位置し;
X1はNHCOであり;そして
Qbは、メチル、アミノメチル、2−アミノシクロペント−1−イル、4−アミノシクロへクス−1−イル、3−アミノシクロへクス−1−イルメチル、4−アミノメチルシクロへクス−1−イル、イミダゾール−1−イルメチル、5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イルメチル、ピロリジン−3−イル、N−メチルピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、N−メチルピペリジン−4−イル、ピロリジン−2−イルメチル、ピペリジン−4−イルメチル、2−(ピペリジン−4−イル)エチル、ピペリジン−4−イルオキシメチル、又は4−メチルピペラジン−1−イルメチルである、請求項1に記載の式Iのピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグ。 - Qaが、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、3−ピリジル、4−ピリジル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、4−ベンゾイミダゾリル、又は5−ベンゾイミダゾリルであり、そしてQaは、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメチル、及び1−ヒドロキシエチルより選択される第一の置換基を含み、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、及びメトキシより選択される任意選択の第二の置換基を含んでいてもよい1又は2の置換基を担い;
G1がCHであってG2がNであるか、又はG1がNであってG2がCHであり;
qは0であり;
rは0であり;
X1−Qb基は、3又は4位に位置し;
X1は、NHCO又はN(Me)COであり;そして
Qbは、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、アセトアミドメチル、3−アミノメチルフェニル、4−アミノメチルフェニル、5−メチルイソオキサゾール−3−イル、1−メチルピラゾール−3−イル、1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル、ピリジン−4−イル、ピラジン−2−イル、2−イミダゾール−1−イルエチル、2−イミダゾール−2−イルエチル、3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イルメチル、1H−テトラゾール−5−イルメチル、2−ピリジン−3−イルエチル、2−ピリダジン−4−イルエチル、アゼチジン−2−イル、3−ピロリン−2−イル、N−メチルピロリジン−2−イル、4−ヒドロキシピロリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、N−メチルピペリジン−4−イル、ピペラジン−1−イル、ピペリジン−3−イルメチル、ピペリジン−4−イルオキシメチル、又はピペラジン−1−イルメチルである、請求項1に記載の式Iのピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグ。 - Qaが、5−ヒドロキシメチルフラン−2−イル、5−ヒドロキシメチルチエン−2−イル、又はベンゾイミダゾール−4−イルであり;
G1がCHであってG2がNであるか、又はG1がNであってG2がCHであり;
qは0であり;
rは0であり;
X1−Qb基は、3位に位置し;
X1は、NHCOであり;そして
Qbは、ピペリジン−3−イル又はピペリジン−4−イルである、請求項1に記載の式Iのピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグ。 - 請求項1に記載の式Iのピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグの製造の方法であって:
(a)式II:
(b)X1がN(R13)COである式Iの化合物の製造について、式IV:
HO2C−Qb V
のカルボン酸又はその反応性誘導体(式中、Qbは、どの官能基も必要ならば保護されていること以外は、請求項1に定義される任意の意味を有する)でのアシル化(その後、存在する任意の保護基を外す);
(c)式VI:
(d)X1がN(R13)CON(R13)である式Iの化合物の製造について、ホスゲン、又はその化学的同等物の、式IV:
R13NH−Qb VIII
[式中、Qa、G1、G2、q、R3、r、R4、R13、及びQbは、どの官能基も必要ならば保護されていること以外は、請求項1に定義される任意の意味を有する]のアミンとのカップリング(その後、存在する任意の保護基を外す);
(e)式XIV:
(f)X1がCON(R13)である式Iの化合物の製造について、式VIII:
R13NH−Qb VIII
[式中、R13とQbは、どの官能基も必要ならば保護されていること以外は、請求項1に定義される任意の意味を有する]のアミンの、式XVI:
(g)X1がCOであり、QbがN連結ヘテロシクリル基である式Iの化合物の製造について、N含有複素環式化合物(式中、どの官能基も、必要ならば保護されている)の、式XVI:
そして、式Iのピリミジン誘導体の医薬的に許容される塩が必要とされるとき、それは、前記ピリミジン誘導体の好適な酸との反応によって入手してもよく;
そして、式Iのピリミジン誘導体の医薬的に許容されるプロドラッグが必要とされるとき、それは、慣用の手順を使用して入手してもよい、前記方法。 - 請求項1に記載の式Iのピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグを医薬的に許容される希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物。
- 請求項1に記載の式Iのピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグの、ヒトのような温血動物における抗増殖効果の産生に使用の医薬品の製造における使用。
- 抗増殖効果をそのような治療の必要なヒトのような温血動物において産生するための方法であって、請求項1に記載の式Iのピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグの有効量を前記動物へ投与することを含む、前記方法。
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