JP2008505859A - Ｎｋ−１受容体拮抗薬の合成において中間体として使用されるカルボキサミド誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びａは本明細書に定義されている）で示されるピリジン化合物の製造方法を提供する。これらの化合物は、薬学的に活性なＮＫ−１受容体拮抗薬の製造用の中間体として使用してもよい。

Description

本発明は、ＮＫ−１受容体拮抗薬の合成において中間体として使用されるカルボキサミド誘導体の製造方法に関するものである。

本発明は、式

（式中、
各Ｒ¹は、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ又はアルキルアミノであり、
ａは、０〜２の整数であり、
Ｒ²は、水素、Ｃ_3-6シクロアルキル、アラルキル、低級アルキル、ヒドロキシルアルキル、−Ｓ（Ｏ）₂−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）₂−Ａｒ¹、場合により置換されたＮ−ヘテロシクリル）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ³であり、ここでＡｒ¹はアリールであり、
Ｒ³は、水素、Ｃ_3-6シクロアルキル、アラルキル若しくは低級アルキルであるか、
又は、Ｒ²及びＲ³は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により置換されたＮ−ヘテロシクリルを形成するか、
又は、Ｒ²及びＲ³は、一緒になって＝Ｃ（Ｒ⁵）−Ｒ⁶−ＮＲ⁷Ｒ⁸を形成し、
ここで、
Ｒ⁵は、低級アルキル又は水素であり、
Ｒ⁶は、アルキレン又は結合であり、
Ｒ⁷及びＲ⁸の各々は、独立して、水素、Ｃ_3-6シクロアルキル、アラルキル又は低級アルキルである）のカルボキサミドピリジン化合物の製造方法を提供する。

式Ｉのカルボキサミドピリジン化合物は、式II

（式中、
ａ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、本願に定義されており、
Ｒ^10a及びＲ^10bの各々は、独立して水素若しくは低級アルキルであるか、又はＲ^10a及びＲ^10bは、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキル基を形成し、
各Ｒ¹¹は、独立して、ハライド、トリフルオロメチル、低級アルコキシ若しくはシアノであるか、又は二つのＲ¹¹部分が一緒になって、−ＣＲ^w＝ＣＲ^x−ＣＲ^y＝ＣＲ^z−（式中、Ｒ^w、Ｒ^x、Ｒ^y、及びＲ^zの各々は、Ｒ^w、Ｒ^x、Ｒ^y及びＲ^zの少なくとも二つが水素であることを条件として、独立して水素、低級アルキル又は低級アルコキシからなる群から選択される）を形成し、
ｎは、０〜５の整数であり、
Ｘ^aは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ¹⁴）−、−Ｒ¹⁶−Ｏ−、−Ｒ¹⁶−Ｎ（Ｒ¹⁴）−、−Ｎ（Ｒ¹⁴）Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｎ（Ｒ¹⁴）−Ｒ¹⁶−であり、
ここで
Ｒ¹⁴は、水素、Ｃ_3-6シクロアルキル、アラルキル又は低級アルキルであり、
Ｒ¹⁶は、アルキレン、好ましくはメチレン又はエチレンである）で包含される、ニューロキニン−１−受容体拮抗薬の製造における中間体として有用である。

これらの化合物は新規なものではなく、例えばＥＰ１０３５１１５Ａ１に開示されている。

タキキニン神経ペプチドのサブスタンスＰは天然に存在するウンデカペプチドであり、受容体ニューロキニン１（ＮＫ−１）と結合することにより血管外平滑筋の収縮作用を刺激する。ＮＫ−１受容体は、ヒトの中枢神経系（ＣＮＳ）及び末梢組織を阻害する。サブスタンスＰとＮＫ−１との相互作用は、高い頻度で、例えば偏頭痛、関節リウマチ、喘息及び炎症性腸疾患のような炎症状態と関連している。また、パーキンソン病、及び他のＣＮＳの疾患の調整、並びに嘔吐反応の仲介には、サブスタンスＰ／ＮＫ−１の接触が寄与している。

ＮＫ−１拮抗薬は、サブスタンスＰとＮＫ−１受容体部位との相互作用を阻害する。これら拮抗薬は、以前から、疼痛、頭痛、偏頭痛、アルツハイマー病、多発性硬化症、モルヒネ禁断症状の緩和、心血管変化、浮腫、慢性炎症性疾患、喘息／気管支活性亢進、アレルギー性鼻炎、腸の炎症性疾患、眼外傷、及び眼炎症性疾患の処置に使用されている。これらの化合物はまた、ＣＮＳの疾患などの様々な精神的疾患の処置、並びに動揺病、嘔吐の誘発、及びシスプラチン誘導嘔吐の処置にも有用であると考えられている。その全体が参照により本願に組み込まれるStout, s.C., et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (2001) 41, 877を参照されたい。

式IIのＮＫ−１拮抗薬のピリジン環構造の従来の合成方法は、２，５−二置換ピリジンの官能基化が要求される。２−クロロ−５−ニトロピリジンからＮ−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］ピバルアミドを製造する現在の方法の一つは、クロロ基をモルホリンで置換し、ニトロ基を還元し、得られたアミンを、例えば塩化ピバロイル又は無水ピバロイルのようなピバロイル基によりアクリル化することを含む。次いで、Ｎ−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］ピバルアミドを立体選択的にリチオ化し、続いてヨード源（例えばヨウ素）と反応させることによって、４−ヨードピリジン化合物が得られ、これをアリールボロン酸とのSuzukiカップリングに使用する。次に、カップリング生成物を加水分解して、ピバロイル基を除去する。次に、得られたアミノピリジン化合物をＮ−メチル化及びアシル化することによって、ＥＰ１，１０３，５４５（Ballard, T.M.等）に記載されている２，４，５−三置換ピリジン化合物を得る。この方法のコストは、リチオ化の必要性を要因として、比較的高い。また、この方法は安全上問題のあるニトロピリジンの製造を必要とする。

ピリジン環系を基礎とするＮＫ−１受容体作動薬の別の製造方法は、ニコチンアミド化合物のホフマン転位を用いる。この方法では、ニコチン酸の微生物酸化を用いて６−ヒドロキシニコチン酸を生成し、次にこれを６−クロロニコチン酸に変換する。次いで、カルボン酸基を酸塩化物に転換し、該酸塩化物をtert−ブチルアミンと反応させることによって、カルボン酸基をtert−ブチルアミド基に変換する。次いで、得られたピリジン化合物をｏ−トリルマグネシウムクロリドと反応させた後、得られた生成物を酸化して４−（ｏ−トリル）置換ピリジン化合物を生成する。この方法の総収率は低い場合が多く、また過剰量のｏ−トリルマグネシウムクロリドを必要とする。加えて、ピリジン環系を再生するのに酸化反応を必要とする。tert−ブチル基を除去し、続いてアミド基をホフマン転位することによりイソシアナートを形成し、これを次いでメタノールで捕捉して、カルバメートが得られる。この方法の総生産コストは、効果な出発物質の使用により高い。また更に、この方法の総生産効率は、グリニャール反応の成功率の変動により低い。

ピリジン化合物を製造する更なる公知の方法には、Hantzsch, Krohnke及びGuareschi-Thorpe合成がある。Guareschi-Thorpe合成によるピリジン化合物の製造では、出発物質としてシアノアセトアミドと酢酸アリール（例、エチルベンゾイルアセテート）を使用する（ＵＳ４，１８２，８８７に記載）。この方法は、２，６−ジヒドロキシ−３−シアノ−４−フェニルピリジンを低収率（４２％）で生成し、アリール基がオルト置換されている場合、収率は更に低くなる。

ピリジニウム塩、芳香族アルデヒド及びエチルシアノアセテートを塩基の存在下で反応させることによって、トランス−４−アリール−３−シアノ−６−オキシ−５−ピリジノ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−オレートも製造することができる（Shestopalov, A.M. et al. Synthesis (1991) 402; Shestopalov, A.M. et al. Khim. Geterotsikl. Soedin. (1990) 363；及びLitvinov, V.P., Shestopalov, A.M. Zh. Org. Khim. (1997) 33,975に記載）。

式IIのＮＫ−１拮抗薬ピリジン誘導体を製造するための他の適切な出発物質は、式

のアミドである。このアセトアミド化合物は、２−クロロアセトアミドをピリジンと反応させることによって、高収率で得ることができる（Katritzky, A.F. et al. J.C.S. Perkins I (1981) 1180-1185に記載）。

アミンによる２，６−ジクロロ−３−シアノピリジンのクロリドの立体選択的置換、及びニコチノニトリルのニコチンアミドへの変換は、当業者に周知である。一般に、立体障害のない第一級アミンは２位を攻撃するが、立体障害のある第一級及び第二級アミンは６位を攻撃する（ＵＳ４，０６１，６４２、及びＵＳ３，８５３，８９５に記載）。Miyamoto, T. et al, Het. Chem. (1987) 24, 1333, Salem, M. et al. Heterocycles (2000) 53, 1129, Humphries, M., Ramsden, C., Sythesis (1999) 985, Merchant, K., Tet. Lett. (2000) 41, 3747に記載されているように、ニコチノニトリルは、硫酸、水酸化物水溶液、塩基性過酸化水素、又はカリウムトリメチルシラノレートを含む様々な試薬を用いて、ニコチンアミド化合物へ加水分解することができる。

ピリジン誘導体を製造する方法は利用可能であるが、低コストの出発物質を使用したピリジン化合物の製造方法が必要とされている。グリニャール反応の変動性の不都合を避ける方法も必要とされている。

本発明は、式Ｉのカルボキサミドピリジン化合物の合成に使用し得る様々な中間体を製造する方法を提供する。

一実施態様において、本発明の方法は、式

のピリジニウム塩を、式

のα−シアノ−β−アリールアクリレート化合物と反応させて、式

のピリジニウム両性イオン化合物を生成することを含む（式中、Ｘはハライドであり、Ｒ⁹は低級アルキルであり、ａ及びＲ¹は、本願に定義されている）。

式IVのα−シアノ−β−アリールアクリレート化合物は、式

のベンズアルデヒド化合物を、塩基の存在下で式

のα−シアノエステル化合物と反応させることにより製造され得る（式中、Ｒ¹、Ｒ⁹は、本願に定義されている。）

式IVのα−シアノ−β−アリールアクリレート化合物は、別個に（即ち、別個のステップ又は工程で）製造され得るか、又はin situで製造され得る。

本発明の別の一局面において、式VIIのピリジニウム両性イオン化合物を、ＰＯＣｌ₃、ＰＢｒ₃、及び（Ｆ₃ＣＳＯ₂）₂Ｏから選択される試薬で処理して、式

のシアノピリジン化合物を形成する（式中、Ｘ¹は、ハロゲン又はトリフルオロメタンスルホネートであり、Ｒ¹及びａは、本願に定義されている）。次いで、式VIIIのシアノピリジン化合物を、式ＨＮＲ²Ｒ³のアミノ化合物により立体選択的にアミノ化して、式

の四置換ピリジン化合物を提供する（式中、ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＸ¹は、本願に定義されている）。

本発明の方法は、式IXの四置換ピリジン化合物を、水素化触媒の存在下で水素化して、式

の三置換ピリジン化合物を形成することも含み得る（式中、ａ、Ｒ¹、Ｒ²、及びＲ³は本願に定義されている）。

加えて、本発明の方法は更に、式Ｘの三置換ピリジン化合物を加水分解して、式Ｉのカルボキサミド化合物を形成することも含み得る。

以下の定義は、一般に、その用語が単独で使用されるか、又は組み合わせて使用されるかに関わらず、本明細書中に現れる用語に適用される。

「アシル活性化基」は、アシル基のアミン又はヒドロキシ官能基への転移を容易にする基を指す。例示的なアシル活性化基には、ハライド（例えば、酸塩化物のようなクロリド）、無水物、及びチオエステルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。他のアシル活性化基は当業者に周知であり、中でもSmith及びMarch, Advanced Organic chemistry, 5th ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 2001、並びにHarrison及びHarrison et al.,Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996)に見出すことができる。

「アルキレン」は、１〜１２個の炭素原子からなる直鎖の飽和二価炭化水素部分、又は３〜１２個の炭素原子からなる分岐鎖の飽和二価炭化水素部分を意味する。例示的なアルキレン基は、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンなどであるが、それらに限定されるものではない。

「アラルキル」は、Ｒ^bがアルキレン基でありＲ^cがアリール基である式−Ｒ^bＲ^c部分を意味する。例示的なアラルキル基は、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチルなどであるが、それらに限定されるものではない。好ましいアラルキル基は、ベンジルである。

用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。好ましい低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。

用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が上記に定義した通りであり、酸素原子を介して結合されている基を意味する。
用語「ハロゲン」及び「ハライド」は、本願にて同義的に使用され、塩素、ヨウ素、フッ素又は臭素を意味する。

用語「シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を含む飽和炭素環式基を意味する。
用語「アリール」は、不飽和芳香環を意味し、好ましくはフェニルである。

「ヘテロシクリル」は、各々Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍ（ｍは０、１又は２である）から独立して選択される１個以上の、好ましくは１個又は２個の環ヘテロ原子を有し、その他の環原子がＣである芳香族又は非芳香族の環式部分を意味する。例示的なヘテロシクリル基は、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ⁶−チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルなどであるが、これらに限定されるものではない。

「ヘテロシクリルアルキル」は、Ｒ^dが本願に定義されるアルキレンで、Ｒ^eが本願に定義されるヘテロシクリルである式−Ｒ^d−Ｒ^e部分を意味する。

用語「Ｎ−ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の窒素環原子を含む上記に定義されるヘテロシクリル部分を指し、Ｎ−ヘテロシクリル部分の結合位置は、環窒素原子を介したものであることが理解される。Ｎ−ヘテロシクリルは、場合によりヒドロキシ、低級アルキル、−Ｒ^a−ＣＯＯ−Ｒ^b（式中、Ｒ^aは結合又はアルキレンであり、Ｒ^bは低級アルキルである）、−Ｎ（Ｒ^c）Ｃ（＝Ｏ）−低級アルキル（式中、Ｒ^cは水素、Ｃ_3-6シクロアルキル、アラルキル又は低級アルキルである）、ヒドロキシアルキル、シアノ、−Ｒ^e−Ｏ−Ｒ^f（式中、Ｒ^eはアルキレンであり、Ｒ^fはヒドロキシアルキルである）、−ＣＨＯ、５及び６員環ヘテロシクリル、又は５若しくは６員環ヘテロシクリルアルキルで置換されてもよい。

用語「５又は６員環ヘテロシクリル」は、５個又は６個の環原子を有するヘテロシクリル部分を指す。例示的な５又は６員環ヘテロシクリル部分は、ピリジニル、ピリミジニル（pyridimidinyl）、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピペラジニル、又はピペリジルである。

「ヒドロキシルアルキル」は、本願に定義された、１個以上のヒドロキシル基で置換されたアルキル部分、好ましくは低級アルキル部分を指すが、但し、１個の炭素原子が２個以上のヒドロキシル基を含まないことを条件とする。好ましくは、ヒドロキシルアルキル部分は、式−Ｒ^g−ＯＨ（式中、Ｒ^gはアルキレン、即ち、ヒドロキシル基が末端の炭素原子に結合している）部分である。

式Ｉの化合物の製造方法
本発明の一局面では、式

のアミノ置換シアノピリジン化合物を、式

のピリジニウム塩を、式

のα−シアノ−β−アリールアクリレート化合物と反応させて、式

のピリジニウム両性イオン化合物を生成することにより製造する方法を提供する
（式中、
各Ｒ¹は、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ又はアルキルアミノであり、
ａは、０〜２の整数であり、
Ｒ²は、水素、Ｃ_3-6シクロアルキル、アラルキル、低級アルキル、ヒドロキシルアルキル、−Ｓ（Ｏ）₂−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）₂−Ａｒ¹、場合により置換されたＮ−ヘテロシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ³であり、ここでＡｒ¹はアリールであり、
Ｒ³は、水素、Ｃ_3-6シクロアルキル、アラルキル若しくは低級アルキルであるか、
又は、Ｒ²及びＲ³は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により置換されたＮ−ヘテロシクリルを形成するか、
又は、Ｒ²及びＲ³は、一緒になって＝Ｃ（Ｒ⁵）−Ｒ⁶−ＮＲ⁷Ｒ⁸を形成し、
ここで、
Ｒ⁵は、低級アルキル、又は好ましくは水素であり、
Ｒ⁶は、アルキレン、又は好ましくは結合であり、
Ｒ⁷及びＲ⁸の各々は、独立して、水素、Ｃ_3-6シクロアルキル、アラルキル又は低級アルキルであり、
Ｒ⁹は、低級アルキルであり、
Ｘは、ハライドである）。

次いで、式VIIのピリジニウム両性イオン化合物を、ＰＯＣｌ₃、ＰＢｒ₃、（Ｆ₃ＣＳＯ₂）₂Ｏ、及び当業者に公知の他の類似の試薬から選択される試薬と反応させて、式

のシアノピリジン化合物を形成し、式VIIIのシアノピリジン化合物を式ＨＮＲ²Ｒ³のアミン化合物と反応させて、式

の四置換ピリジン化合物を形成する。次いでこれを水素化触媒の存在下で水素化して、式Ｘのアミノ置換シアノピリジン化合物を形成する（式中、Ｒ¹、Ｒ²、及びＲ³は、本願に定義されており、各Ｘ¹は、独立してハライド又はトリフルオロメタンスルホネートである）。Ｘ¹の双方が同一の部分であることが好ましい。

式IVのα−シアノ−β−アリールアクリレート化合物は、式

のベンズアルデヒド化合物を、塩基の存在下で式

のα−シアノエステル化合物と反応させて製造され得る（式中、ａ、Ｒ¹、Ｒ⁹は、本願に定義されている）。更に、式IVのα−シアノ−β−アリールアクリレート化合物は、使用前に製造及び分離され得るか、又はin situで製造及び使用され得る。

式Ｘのアミノ置換シアノピリジン化合物を加水分解することにより、式

のカルボキサミドピリジン化合物を得る（式中、ａ、Ｒ¹、Ｒ²、及びＲ³は、本願に定義されている）。上述したように、式Ｉのカルボキサミドピリジン化合物は、例えばＷＯ０２／０８５４５８に開示されているニューロキニン−１受容体拮抗薬の合成において価値のある中間体として有用である。

公知のニューロキニン−１受容体拮抗薬である式IIのアミノピリジン化合物は、以下に示す数個の工程の一つにより製造し得る。以下に説明する式Ｉのカルボキサミドピリジン化合物からの式IIのアミノピリジン化合物の製造は、例示に過ぎず、本発明の範囲はこれらの方法に限定されるものではない。

特定の一実施態様では、式IIのアミノピリジン化合物は、
（ａ）式Ｉのカルボキサミドピリジン化合物を、式Ｒ¹³−ＯＨのアルコールの存在下で酸化剤と反応させて、式

のカルバメートピリジン化合物を生成し、
（ｂ）式XIIのカルバメートピリジン化合物を還元剤で還元して、式

のジアミノピリジン化合物を生成し、
（ｃ）式XIIIのジアミノピリジン化合物を式

のカルボニル化合物と反応させて、式IIのアミノピリジン化合物を形成し（式中、Ｘ^aは−Ｎ（ＣＨ₃）Ｃ（＝Ｏ）−である）、
（ｄ）場合により式II（式中、Ｘ^aは−Ｎ（ＣＨ₃）Ｃ（＝Ｏ）−である）のアミノピリジン化合物を第二の還元剤と反応させて、式II（式中、Ｘ^aは−Ｎ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−である）のアミノピリジン化合物を生成することにより、式Ｉのカルボキサミドピリジン化合物から製造され得る
（式中、
ａ、ｎ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^10a、Ｒ^10b、及びＲ¹¹は、本願に定義されており、
Ｒ¹³は、低級アルキルであり、
Ｙは、アルコキシド又はアシル活性化基である）。

式Ｉの化合物を酸化剤と反応させて、Ｒ¹³−ＯＨではなく水で加水分解して、式

のジアミノピリジン化合物を製造し得ることが理解されよう。

次に、この式XIIIAのジアミノピリジン化合物は、式XIIIの化合物を参照して説明したものと同様の方法及び／又は反応を使用して、更に誘導体化して式IIの対応する化合物を生成することができる。

式IIのアミノピリジン化合物の数種は、式

のアラルキル化合物でアルキル化して式IIのアミノピリジン化合物を生成することにより、式XIIIAのジアミノピリジン化合物から製造し得る（式中、Ｘ^aは−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ₂−であり、Ｌは脱離基であり、Ｒ^10a、Ｒ^10b、Ｒ¹¹、及びｎは、本願に定義されている）。

別の一実施態様では、式IIのアミノピリジン化合物は、
（ａ）式Ｉのカルボキサミドピリジン化合物を還元剤と接触させて、式

のアルキルアミノ置換ピリジン化合物を生成し、
（ｂ）式XVのアルキルアミノ置換ピリジン化合物を式

のアラルキル化合物と反応させて、式IIのアミノピリジン化合物を生成することにより、式Ｉのカルボキサミドピリジン化合物から製造し得る
（式中、
ａ、ｎ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^10a、Ｒ^10b、及びＲ¹¹は、本願に定義されており、
Ｌは、脱離基であり、
Ｘ^aは、−ＣＨ₂Ｎ（Ｈ）−である）。

式IIの化合物において、Ｘ^aが−ＣＨ₂Ｎ（Ｈ）−又はＮ（Ｈ）−ＣＨ₂−の場合、Ｘ^aのアミノ基は更にアルキル化されて、置換Ｘ^a基を生成することを理解するべきである（ここで、Ｘ^aは−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ^14a）−又は−Ｎ（Ｒ^14a）−ＣＨ₂−であり、ここでＲ^14aはＣ_3-6シクロアルキル、アラルキル又は低級アルキルである）。一般に、このアルキル化は、対応するＲ^14a−Ｘ^b（式中、Ｒ^14aは上記に定義されており、Ｘ^bは脱離基である）を用いて達成され得る。このようなアルキル化反応は当業者に周知であり、例えばSmith及びMarch, Advanced Organic Chemistry, 5th ed. 並びにHarrison及びHarrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8、全部に記載されている。

代替的に、アルキル化反応によらず、還元的アミノ化反応を用いて、アミノ基をＲ^14a基に置換することもできる。手短に言えば、還元的アミノ化は、例えば水素化ホウ素ナトリウム又は他の類似の還元剤のような還元剤の存在下、アミノ基Ｘ^a（Ｘ^aは−ＣＨ₂Ｎ（Ｈ）−又は−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ₂−）を、カルボニル基を有するＲ^14a基（即ち、対応するＲ^14aカルボニル化合物）と反応させることを含む。例えば、Ｒ^14aがエチル基の場合、対応するＲ^14aカルボニル化合物はＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ₃であり、Ｒ^14aがベンジル基の場合、対応するＲ^14aカルボニル化合物はＨＣ（＝Ｏ）Ｐｈであり、Ｒ^14aがシクロヘキサンの場合、対応するＲ^14aカルボニル化合物はシクロヘキサノンである。このように、対応するＲ^14aカルボニル化合物は、還元的アミノ化によりＲ^14a基が置換されるようなカルボニル基を、Ｒ^14a部分内に有する化合物を指す。還元的アミノ化反応もまた、Smith及びMarch, Advanced Organic Chemistry, 5th ed.並びにHarrison及びHarrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8に開示されている。

更に代替的には、Ｒ^14aがアラルキル又は低級アルキルである化合物の合成は、Ｘ^a部分（最初のＸ^a部分は、−ＣＨ₂Ｎ（Ｈ）−又はＮ（Ｈ）−ＣＨ₂−である）をＲ¹⁵−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ^c｛Ｘ^cは、例えばハライド又はエステル〔即ち−ＯＲ¹⁶（ここでＲ¹⁶はアルキル又は他の炭化水素部分である）〕のようなアシル活性化基である｝でアシル化し、適切な還元剤、例えばＬｉＡｌＢＨ₄で還元することを含み得る。他の適切な還元剤は、以前に参照により組み込まれているSmith及びMarch, Advanced Organic Chemistry, 5th ed.並びにHarrison及びHarrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8に開示されているように、当業者に周知である。このように、Ｒ^14a基は、アシル化剤Ｒ¹⁵−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ^c（Ｒ¹⁵−ＣＨ₂−基は、Ｒ^14a部分を表す）を使用して組み入れられる。したがって、この場合、Ｒ^14aは、Ｒ¹⁵部分のメチレン同族体である。

尚別の実施態様では、式IIのアミノピリジン化合物の数種は、式Ｉのカルボキサミドピリジン化合物を、塩基の存在下で式

（式中、ｎ、Ｒ^10a、Ｒ^10b、Ｒ¹¹、及びＬは、本願に定義されている）のアラルキル化合物と反応させて式IIのアミノピリジン化合物を生成することにより、式Ｉのカルボキサミドピリジン化合物から製造され得る。

式IIのアミノピリジン化合物の他の製造方法は、ＷＯ０２／０８５４５８及びＷＯ０３／０１１８６０、並びにＥＰ１１０３５４５に見出すことができる。

本発明の方法を使用して、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−［メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミノ］−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−チオモルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（１−オキソ−１λ⁶−４−チオモルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（１，１−ジオキソ−１λ⁶−６−チオモルホリン−４−イル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−ピペラジン−１−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−イル）］−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド；
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド；
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［６−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド；
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド；
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル］−イソブチルアミド；
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−ピペラジン−１−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド；又は
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１λ⁶−チオモルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
を含むが、これらに限定されない、幅広い種類の式IIのアミノピリジン化合物を製造することができる。

本発明の方法は、高価な出発物質の必要性を排除し、かつグリニャール反応の使用を回避することによって、従来の合成方法の不都合の多くを克服する。スキームＩに、式Ｉの化合物の製造方法の全体を示す。

本明細書を通して、式Ｉの化合物を製造するための合成方法のいくつかは、正確な構造により示される。しかしながら、本発明の方法は、有機化学の分野において標準的な方法による反応性官能基の保護及び脱保護の適切な考慮を条件として、式Ｉの類似化合物に幅広く適用することが可能である。例えば、分子内の他の部位の化学反応中、ヒドロキシ基は、望ましくない副反応を防止するために、時にはエーテル又はエステルに変換される必要がある。次いでヒドロキシ保護基を除去して、遊離ヒドロキシ基を提供する。同様に、アミノ基及びカルボン酸基を誘導体化して、それらを望ましくない副反応から保護し得る。典型的な保護基、及びそれらを結合及び切断する方法は、T.W. Greene及びP.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York, NY, 1999、並びにHarrison及びHarrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996)により、上記の参照に記載されている。

スキームＩを参照すると、式VIの化合物の式IVの化合物との反応は、一般に例えばエーテル、ケトン、トルエン、又はアルコールのような有機溶媒、好ましくはメタノールの存在下で行われる。多くの場合、反応は、塩基、好ましくは例えばトリエチルアミンのような有機塩基の存在下で行われる。典型的な反応条件は、反応混合物を約１分間還流した後、混合物を約２０〜約５０℃、好ましくは約２５℃に冷却させることを含む。冷却後、反応混合物を約１〜１００時間、一般的には約６６時間撹拌する。次いで反応混合物を濾過し、固体を風乾して式VIIのピリジニウム両性イオン化合物を与える。

式IVの化合物は、その式VIのピリジニウム塩との反応の前に別個にて生成しても、又はin situで生成してもよい。このようにして、式VIIのピリジニウム両性イオン化合物は、式

（式中、Ｒ⁹は本願に定義されている）のα−シアノエステル化合物の存在下、式VIのピリジニウム塩を式IIIのベンズアルデヒド化合物と反応させることによって生成し得る。通常、この反応は、例えば低級アルキルアルコール、シクロアルキルアルコール、好ましくはイソプロパノールのようなアルコールの存在下で行われる。一般に、反応は、例えばエーテル、ケトン、トルエン、アルコール（好ましくはメタノール）、又はそれらの混合物のような有機溶媒中で行う。反応混合物は、多くの場合、例えばトリエチルアミンのような有機塩基を含む。典型的な反応時間は、約２〜４８時間であり、一般的には約２４時間である。適切な反応温度は、約２０〜３３℃の範囲に亘り、多くの場合約２５〜３０℃である。

再び上記スキーム１を参照すると、式VIIのピリジニウム両性イオン化合物をＰＯＣｌ₃、ＰＢｒ₃、及び（Ｆ₃ＣＳＯ₂）₂Ｏから選択される試薬と反応させて、式VIIIのシアノピリジン化合物を得る。典型的な反応条件は、混合物を約１０５℃で約７２時間加熱することを含む。次いで、混合物を、約２０〜３３℃、好ましくは２０〜２５℃に冷却し、例えば塩化メチレンのような有機溶媒で希釈する。次いで、得られた混合物を氷浴内に配置し、約１０分間撹拌する。水性処理の後、有機層を濃縮して、式VIIIのシアノピリジン化合物を与える。

次に、式VIIIのシアノピリジン化合物を、式ＨＮＲ²Ｒ³のアミン化合物と反応させて、式IXの四置換ピリジン化合物を形成する。Ｘ¹部分の一つの、式ＨＮＲ²Ｒ³のアミン化合物による置換は、一般に例えばメタノールのようなアルコール性溶媒中で行われる。反応温度は通常、約０〜２５℃、好ましくは１８℃に保持される。必要であれば、氷浴を使用して反応温度を制御してもよい。特定の一実施態様において、式ＨＮＲ²Ｒ³のアミン化合物はモルホリンであり、これを約１８〜３３℃、好ましくは１８〜２２℃の温度にて反応混合物中に添加する。モルホリンは、一般に、反応混合物にゆっくりと、例えば約１０〜６０分間、好ましくは４５分間かけて添加される。得られた混合物を約２０〜３３℃、好ましくは約２０〜２５℃で約４８時間撹拌する。

次に、式IXの四置換ピリジン化合物を水素化触媒の存在下で水素化して、式Ｘのアミノ置換ピリジン化合物を与える。一般に、水素化反応は、塩基、好ましくは例えばトリエチルアミンのような有機塩基の存在下で行われる。水素化反応温度は、一般に約２５〜４５℃、好ましくは２０〜２５℃の範囲に亘る。式IXの四置換ピリジン化合物の還元には、様々な水素化触媒が適切である。好ましい水素化触媒は、遷移金属、好ましくはパラジウム金属を基礎とする。特に有用な水素化触媒は、Ｐｄ（ＯＨ）₂、又は２０％炭素上水酸化パラジウム（Pearlman触媒）である。水素化反応混合物は、例えばメタノールのような有機溶媒を含む。反応混合物を、一般的に水素圧約２０６．９kPa（約３０psi）又はそれ以上、より一般的には、水素圧約２７５．８kPa（約４０psi）又はそれ以上の高圧の水素雰囲気下で撹拌する。特定の一実施態様において、水素化反応は、水素圧約３３１．０〜３３３．０kPa（約４８．０〜４８．３psi）にて行われる。一般に、反応時間は約２〜４２時間の範囲に亘り、多くの場合、約２１時間である。

次に、式Ｘのアミノ置換シアノピリジン化合物を加水分解して、式Ｉのカルボキサミドピリジン化合物を提供する。式Ｘのニトリル官能基の加水分解は、塩基性、又は好ましくは酸性媒質中で達成され得る。ニトリル官能基の加水分解に有用な、典型的な酸には、Ｈ₂ＳＯ₄、ＨＣｌ、及び酢酸があるが、これらに限定されるものではない。加水分解に使用されている典型的な酸は、Ｈ₂ＳＯ₄である。加水分解は、有機溶媒の存在又は不在下で行い得る。典型的な加水分解反応は、約５０〜１４０℃、好ましくは約６０〜９０℃の範囲内の温度で行われる。反応時間は、一般に約２〜２２時間の範囲に亘り、好ましくは約１２時間である。

スキームＩでは、特定の順序にある様々な反応を示すが、スキームＩは例示的な実施例の一つに過ぎないことを理解するべきである。本開示を所有する当業者は、反応の順序の数個は、変更、除去、又は組み合わせ可能であることを容易に認識し得る。したがって、本発明の範囲は、スキームＩの反応の順序の適切な変更の全てを含む。例えば、スキームＩは、式VIIIの化合物のＸ¹部分の一つを式ＨＮＲ²Ｒ³のアミン化合物で置換した後、式IXの化合物を水素化して、次に式Ｘの化合物のシアノ基を加水分解して式Ｉのカルボキサミドピリジン化合物を製造することを含む、反応の順序を示している。しかしながら本開示を所有する当業者には、スキームＩに示す反応の順序の変更もまた容易に明らかとなる。例えば、シアノ基の加水分解は、還元、即ち水素添加分解反応の前に達成し得る。

本発明の特定の一実施態様において、各Ｒ¹は、独立して、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、又はアルキルアミノであり、Ｘ¹はハロゲンであり、Ｒ²及びＲ³は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により置換されたＮ−ヘテロシクリルを形成する。

本発明の別の一実施態様において、各Ｒ¹は、独立して、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、及びアルキルアミノであり、Ｘ¹はクロロであり、Ｒ²及びＲ³は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、又は１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルを形成する。

本発明の別の一実施態様は、本願に開示した一つ又は二つ以上の反応により製造し得る様々な化合物を提供する。それらの化合物には、
２−シアノ−３−（２−メチルフェニル）−２−プロペン酸メチル、１−（２−アミノ）−２−オキソエチルピリジニウムクロリド、５′−シアノ−１′，２′，３′，４′−テトラヒドロ−６′−ヒドロキシ−４′−（２−メチルフェニル）−２′−オキソ−１，３′−ビピリジウム、双性イオン、３−シアノ−２，−６−ジクロロ−４−（２−メチルフェニル）ピリジン、２−クロロ−３−シアノ−４−（２−メチルフェニル）−６−（４−モルホリニル）ピリジン、５−シアノ−４−（２−メチルフェニル）−２−（４−モルホリニル）ピリジン、４−（２−メチルフェニル）−６−（４−モルホリニル）−３−ピリジンカルボキサミド、２−クロロ−４−（２−メチルフェニル）−６−（４−モルホリニル）−３−ピリジンカルボキサミン、２，６−ジクロロ−４−（２−メチルフェニル）−３−ピリジンカルボキサミド、３−シアノ−２，６−ジクロロ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリジン、２−クロロ−３−シアノ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−チオモルホリノ）ピリジン、２−クロロ−３−シアノ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）ピリジン、４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、２−クロロ−３−シアノ−４−（２−メチルフェニル）−６−（４−メチルピペラジニル）ピリジン、５−シアノ−４−（２−メチルフェニル）−２−（４−メチルピペラジニル）ピリジン、及び４−（２−メチルフェニル）−６−（４−メチルピペラジニル）−３−ピリジンカルボキサミド
があるが、これらに限定されるものではない。

本発明の別の一局面は、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−［メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミノ］−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−チオモルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（１−オキソ−１λ⁶−４−チオモルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（１，１−ジオキソ−１λ⁶−６−チオモルホリン−４−イル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−ピペラジン−１−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル）］−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［６−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル］−イソブチルアミド、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−ピペラジン−１−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド、及び２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１λ⁶−チオモルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
があるが、これらに限定されない、式IIのアミノピリジン化合物を提供する。

本発明の更なる目的、利点、及び新規な特徴は、限定することを目的としない、本発明の以下の実施例を試験することによって、当業者に明らかとなるであろう。

実施例１
４−フルオロ−２−メチルベンズアルデヒドの調製方法（図III、スキームＩ）
２−ブロモ−５−フルオロトルエン（３７．５mL、５６．１ｇ、２９７mmol）を乾燥ＴＨＦ ５００mLに溶解し、溶液を−７８℃に冷却した。ヘキサン中のブチルリチウム（２．５M）（１１９mL、２９７mmol、１．０当量）を−７５〜−７８℃で３５分かけて加え、得られた混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２７．６mL、２６．０ｇ、３５６mmol、１．２当量）を、−７５〜−７８℃で２６分かけて加えた。得られた溶液を−７８℃で６０分間撹拌し、次に２時間かけて１５℃に温めた。

塩化アンモニウム（１５．９％水溶液の１００ｇ）を、１５〜２０℃で５分かけて加えた。溶液を分留により濃縮した（５０〜６１℃で５９７mL収集）。蒸留器に残った層を分離した。水層をメチルtert−ブチルエーテル（すなわちＭＴＢＥ）２５mLで３回抽出した。有機層を合わせ、ブライン５０mLで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、分留して（沸点５４〜６２℃）、黄色の油状物５９．３ｇを得た。油状物を分留し（圧力１．６〜２．０mmHgで沸点６０〜６２℃）、無色の油状物２８．０４１ｇ（６８．４％）を得た。

実施例２
２−シアノ−３−（２−メチルフェニル）−２−プロペン酸メチルの調製方法（図VI、スキームＩ）
１００mLの１口丸底フラスコ（磁石撹拌棒及び乾燥Ｎ₂アダプター付き）に、ｏ−トルアルデヒド１１．６mL（１２．０ｇ、１００mmol）、シアノ酢酸メチル８．８mL（９．９ｇ、１００mmol）及びイソプロパノール５０mLを充填した。モルホリン（０．５０mL、０．５５ｇ、６．３mmol、６．３mol％）を加え、混合物を２０〜３３℃で６０分間撹拌した。この混合物をイソプロパノール２５mLで希釈した。沈殿物を濾過し、イソプロパノール１０mLで洗浄し、乾燥して、２−シアノ−３−（２−メチルフェニル）−２−プロペン酸メチル１７．３７ｇ（８６．３％）を無色の固体として得た。

実施例３
１−（２−アミノ）−２−オキソエチルピリジニウムクロリドの調製方法（図IV、スキームＩ）
３Ｌの４口丸底フラスコ（還流冷却器／乾燥Ｎ₂アダプタ、ガラス回転軸を有する穴を開けたテフロンパドル型撹拌器、テフロンコート熱電対を有する隔壁及びテフロンストッパー付き）に、２−クロロアセトアミド１９０．７６ｇ（２．０４mol）、ｎ−酢酸ブチル２．０Ｌ及び乾燥ピリジン１９２mL（１８７．８ｇ、２．３７mol）を充填した。得られた混合物を２４時間還流し、次に２５℃に冷却した。沈殿物を濾過し、ｎ−酢酸ブチル５００mLで１回、ヘキサン５００mLで２回洗浄し、乾燥して、１−（２−アミノ）−２−オキソエチルピリジニウムクロリド３２４．０５ｇ（９２．０％）をベージュ色の固体として得た。

実施例４
１−（２−アミノ）−２−オキソエチルピリジニウムクロリドの調製方法（図VI、スキームＩ）、別法
パドル型撹拌器付きの２０００mL耐圧瓶に、２−クロロアセトアミド９３．５１ｇ（１．００mol）、イソプロパノール３００mL及びピリジン８２．４mL（８０．７ｇ、１．０２mol）を充填した。得られた混合物を１８時間還流し、次に２５℃に冷却し、標記化合物を実施例３に記載のように単離した。

実施例５
１′，２′，３′，４′−テトラヒドロ−５′−シアノ−６′−ヒドロキシ−４′（２−メチルフェニル）−２′−オキソ−１，３′−ビピリジニウム、両性イオンの調製方法（図VII、スキームＩ）
還流冷却器を備えた１００mL２口丸底フラスコに、ピリジニウム塩（すなわち、１−（２−アミノ）−２−オキソエチルピリジニウムクロリド、実施例３又は４参照）１．７２６ｇ（１０．０mmol）、２−シアノ−３−（２−メチルフェニル）−２−プロペン酸メチル２．０１２ｇ（１０．０mmol）（実施例２参照）、メタノール２０mL及びトリエチルアミン（１．５５mL、１．１１ｇ、１．１０当量）を充填した。混合物を１分間還流し、次に２５℃に冷却し、６６時間撹拌した。沈殿物を濾過し、メタノール１０mL、トルエン１０mL及びヘキサン１０mLで連続して洗浄し、乾燥して、１′，２′，３′，４′−テトラヒドロ−５′−シアノ−６′−ヒドロキシ−４′（２−メチルフェニル）−２′−オキソ−１，３′−ビピリジニウム２．７３４ｇ（８９．５％）、両性イオンを明黄色の固体として得た。

実施例６
１′，２′，３′，４′−テトラヒドロ−５′−シアノ−６′−ヒドロキシ−４′（２−メチルフェニル）−２′−オキソ−１，３′−ビピリジニウム、両性イオンの調製方法（図VII、スキームＩ）、別法
３０００mLの４口フラスコ（２５０mLの圧力平衡付加漏斗／乾燥Ｎ₂アダプタ、テフロンコート熱電対を有する隔壁、テフロンパドル型撹拌器／ガラス回転軸、及びストッパー付き）に、ｏ−トルアルデヒド１１５．６mL（１２０．１５ｇ、１．０mol）、シアノ酢酸メチル８７．９mL（９０．０９ｇ、１．０mol）、実施例３のピリジニウム塩１７２．６１ｇ（１．０mol）及びメタノール２．０Ｌを充填した。添加用の漏斗にトリエチルアミン１５３．３mL（１１１．３ｇ、１．１mol）を充填し、反応混合物に２０〜２５℃で２０分かけて加えた。得られた混合物を２５〜３０℃で２４時間撹拌した。沈殿物を濾過し、メタノール５００mL、トルエン５００mL及びヘキサン５００mLで連続して洗浄し、乾燥して、１′，２′，３′，４′−テトラヒドロ−５′−シアノ−６′−ヒドロキシ−４′（２−メチルフェニル）−２′−オキソ−１，３′−ビピリジニウム、両性イオン２８５．１０ｇ（９３．４％）を明黄色の固体として得た。

実施例７
１′，２′，３′，４′−テトラヒドロ−５′−シアノ−６′−ヒドロキシ−４′（２−メチルフェニル）−２′−オキソ−１，３′−ビピリジニウム、両性イオンの調製方法（図VII、スキームＩ）、別法
３０００mLの４口フラスコ（２５０mLの圧力平衡付加漏斗／乾燥Ｎ₂アダプタ、テフロンコート熱電対を有する隔壁、テフロンパドル型撹拌器／ガラス回転軸、及びストッパーを備える）に、ｏ−トルアルデヒド１１５．６mL（１２０．１５ｇ、１．０mol）、シアノ酢酸メチル８７．９mL（９９．０９ｇ、１．０mol）、実施例３のピリジニウム塩１７２．６１ｇ（１．０mol）、イソプロパノール３００mL及びメタノール１．７Ｌを充填した。添加用の漏斗にトリエチルアミン１５３．３mL（１１１．３ｇ、１．１mol）を充填し、反応混合物に２０〜２５℃で２４分間かけて加えた。得られた混合物を２５〜３０℃で２４時間撹拌した。

沈殿物を濾過し、メタノール５００mL、トルエン５００mL及びヘキサン５００mLで連続して洗浄し、乾燥して、１′，２′，３′，４−テトラヒドロ−５′−シアノ−６′−ヒドロキシ−４′（２−メチルフェニル）−２′−オキソ−１，３′−ビピリジニウム、両性イオン２８４．６９ｇ（９３．２％）を明黄色の固体として得た。分析サンプルの試験により明らかになった：

実施例８
５′−シアノ−１′，２′，３′，４′−テトラヒドロ−６′−ヒドロキシ−４′（２−メチル−４−フルオロフェニル）−２′−オキソ−１，３′−ビピリジニウム、両性イオンの調製方法（図VII、スキームＩ）
１０００mLの４口フラスコ（５０mLの圧力平衡付加漏斗／乾燥Ｎ₂アダプタ、テフロンコート熱電対を有する隔壁、テフロンパドル型撹拌器／ガラス回転軸、及びストッパー付き）に、４−フルオロ−２−メチルベンズアルデヒド２８．０１ｇ（２０３mmol）、シアノ酢酸メチル１７．８mL（２０．１ｇ、２０３mmol）、Ｎ−（カルバモイルメチル）−ピリジニウムクロリド３５．００ｇ（２０３mmol）及びメタノール４００mLを充填した。添加用の漏斗にトリエチルアミン３１．１mL（２２．６ｇ、２２３mmol）を充填し、反応混合物に１１分かけて１７０rpm及び２０〜２５℃（断続的な氷水浴）で加えた。得られた混合物を２５〜３０℃で２４時間撹拌した。

沈殿物を６００mLの粗く焼結したガラス漏斗を用いて吸引濾過した。沈殿物を２５℃のメタノール１００mL、２５℃のトルエン１００mL及び２５℃のヘキサン１００mLで連続して洗浄した。次に固体を２５℃で３．５時間空気乾燥して、明黄色の固体６０．６９ｇ（９２．６％）を得た。

実施例９
３−シアノ−２，６−ジクロロ−４−（２−メチルフェニル）ピリジンの調製方法（図VIII、スキームＩ）
適切なピリジニウム両性イオン（実施例５、６又は７に従って調製）４０．００ｇ（１３１．０mmol）及びオキシ塩化リン５０．０mL（８２．３ｇ、５３６mmol）の混合物を、３００mLのParr瓶中で１３５℃にて１０時間加熱した。

反応混合物を２５℃でに冷却し、塩化メチレン７５mLで希釈した。溶液を氷３５０ｇに移した。更なる塩化メチレン（２５mL）を用いて移送を促進した。得られた混合物を１時間撹拌した。層を分離し、水層を塩化メチレン２５mLで２回、トルエン５０mLで２回抽出した。抽出物を合わせ、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄ ５．０ｇ）、６０mLの粗く焼結したガラス漏斗上のFiltrol（登録商標）１５ｇを通して濾過した。フラスコ及び固体をトルエン５０mLで洗浄した。合わせた母液を濃縮し、３−シアノ−２，６−ジクロロ−４−（２−メチルフェニル）ピリジン２８．７０ｇ（８３．３％）をほとんど無色の固体（ＬＣアッセイ １００．７重量％）として得た。

分析サンプルをイソプロパノールからの再結晶化により調製して、明らかになった：

実施例１０
３−シアノ−２，６−ジクロロ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリジンの調製方法（図VIII、スキームＩ）
適切なピリジニウム両性イオン（実施例５、６又は７に従って調製）５５．００ｇ（１７０．１mmol）及びオキシ塩化リン６５mL（１０６．９ｇ、６９７mmol、４．１当量）の混合物を、３００mLのParr瓶中で１３５℃にて１２時間加熱した。

反応混合物を２５℃に冷却し、塩化メチレン２００mLで希釈し、更なる塩化メチレン２５mLを用いて氷４５０ｇに移し、全ての氷が溶けるまで撹拌した。層を分離し、水層を塩化メチレン２５mLで２回、トルエン１２５mLで２回連続して抽出した。合わせた抽出物を６０mLの粗く焼結したガラス漏斗上のFiltrol（登録商標）１５ｇを通して濾過した。フラスコ及び固体をトルエン１００mLで洗浄した。合わせた母液を濃縮し、ほとんど無色の固体３９．７０ｇ（８３．０％）を得た。

分析サンプルをイソプロパノールからの再結晶化により調製して、明らかになった：

実施例１１
２−クロロ−３−シアノ−４−（２−メチルフェニル）−６−（４−モルホリニル）ピリジンの調製方法（図VIII、スキームＩ）
粗ジクロリド、３−シアノ−２，６−ジクロロ−４−（２−メチルフェニル）ピリジン（１９４．８ｇ、０．７４０mol、実施例８参照）及びメタノール１１００mLを２０００mLの３口フラスコ（１２５mLの圧力平衡付加漏斗／乾燥Ｎ₂アダプタ、テフロンコート熱電対を有する隔壁、テフロンパドル型撹拌器／ガラス回転軸を備える）に加えた。混合物を１８℃に冷却した。モルホリン（１３２．３mL、１３２．２ｇ、１．５２mol）を添加用の漏斗に充填し、反応混合物に４５分間かけて滴下した。得られた混合物を２０〜２５℃で１８時間撹拌した。

沈殿物を濾過し、メタノール１５０mL及び水１０００mLで連続して洗浄し、乾燥して、２−クロロ−３−シアノ−４−（２−メチルフェニル）−６−（４−モルホリニル）ピリジン１８２．０４ｇ（７８．４％）を無色の固体として得た。

分析サンプルをイソプロパノールからの再結晶化により調製して、明らかになった：

実施例１２
２−クロロ−３−シアノ−４−（２−メチルフェニル）−６−（４−メチルピペラジニル）ピリジンの調製方法（図IX、スキームＩ）
粗ジクロリド、３−シアノ−２，６−ジクロロ−４−（２−メチルフェニル）ピリジン（７８．００ｇ、０．２９６mol）及びメタノール３３０mLを、１０００mLの３口フラスコ（１２５mLの圧力平衡付加漏斗／乾燥Ｎ₂アダプタ、テフロンコート熱電対を有する隔壁、テフロンパドル型撹拌器／ガラス回転軸を備える）に加え、混合物を１８℃に冷却した。１−メチルピペラジン（６７．３mL、６０．７８ｇ、０．６０７mol）を添加用の漏斗に充填し、反応混合物に１８〜２２℃で１５分間かけて滴下した。２−クロロ−３−シアノ−４−（２−メチルフェニル）−６−（４−メチルピペラジニル）ピリジンの種結晶を２時間後に加え、懸濁液を２０〜２５℃で更に１８時間撹拌した。

水（１６５mL）を１時間かけてを滴下し、得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。沈殿物を濾過し、２：１ メタノール／Ｈ₂Ｏ ９０mL及び水１００mLで連続して洗浄し、乾燥して、２−クロロ−３−シアノ−４−（２−メチルフェニル）−６−（４−メチルピペラジニル）ピリジン７４．１９ｇ（７６．６％）をベージュ色の固体として得た。

分析サンプルをイソプロパノールからの再結晶化により調製して、明らかになった：

実施例１３
２−クロロ−３−シアノ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−（チオモルホリノ）ピリジンの調製方法（図IX、スキームＩ）
粗３−シアノ−２，６−ジクロロ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリジン（３２．４４ｇ、１１５．４mmol）及びメタノール３００mLを、５００mLの３口フラスコ（２５mLの圧力平衡付加漏斗／乾燥Ｎ₂アダプタ、テフロンコート熱電対を有する隔壁、テフロンパドル型撹拌器／ガラス回転軸を備える）に加えた。チオモルホリン（２３．０mL、２５．０ｇ、２４２mmol、２．１０当量）を添加用の漏斗を通して２２分間かけて滴下し、得られた混合物を２０〜２５℃で１８時間撹拌した。沈殿物を濾過し、メタノール３０mLで洗浄し、乾燥して、２−クロロ−３−シアノ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−（チオモルホリノ）ピリジン３５．４７ｇ（８８．４％）をベージュ色の固体として得た。

分析サンプルをエタノールからの再結晶化により調製して、明らかになった：

実施例１４
２−クロロ−３−シアノ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）ピリジンの調製方法（図IX、スキームＩ）
Oxone（登録商標）（５６．１８ｇ、９１．４mmol）を、１０００mLの３口フラスコ（テフロンパドル型撹拌器、テフロンコート熱電対を有する隔壁、乾燥Ｎ₂アダプタを備える）の中のＮＭＰ ２００mL中の２−クロロ−３−シアノ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−（チオモルホリノ）ピリジン（２６．５４ｇ、７６．３mmol）の溶液に加えた。混合物を２５℃で２０時間撹拌し、水８００mLで希釈した。得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。沈殿物を濾過し、Ｈ₂Ｏで数回洗浄し、乾燥して、２−クロロ−３−シアノ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）ピリジン２９．３０ｇ（１０１．１％）を無色の固体として得た。

分析サンプルをアセトニトリルからの再結晶化により調製して、明らかになった：

実施例１５
５−シアノ−４−（２−メチルフェニル）−２−（４−モルホリニル）ピリジンの調製方法（図Ｘ、スキームＩ）
２−クロロ−３−シアノ−４−（２−メチルフェニル）−６−（４−モルホリニル）ピリジン２０．００ｇ（６３．７４mmol）、トリエチルアミン９．７７mL（７．１０ｇ、７０．１１mmol、１．１当量）、Ｐｄ（ＯＨ）₂ ３３．９mg又は２０％水酸化パラジウム担持炭［Pearlman's catalyst、３２．２％ＬＯＤ］２４９mg（０．２４２mmol、０．３７９mol％）及びメタノール８０mLの混合物を、３００mLのParr瓶で２５℃にて、水素４８．０〜４１．３psiで２１時間撹拌した。

圧力を脱気し、混合物をＨ₂Ｏ ４０mLで希釈した。混合物をメタノール４０mLを用いて丸底フラスコに移した。混合物を濃縮し、残渣をトルエン８０mLで希釈し、セライト（登録商標）２．０ｇを通して濾過した。セライト（登録商標）をトルエン１OmLで３回洗浄した。Ｈ₂Ｏ ５mL中の水酸化ナトリウム２．８０ｇ（７０．１mmol）の溶液を合わせた母液に加えた。層を分離し、水層（ｐＨ＝１３〜１４）をトルエン２０mLで３回抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、５−シアノ−４−（２−メチルフェニル）−２−（４−モルホリニル）ピリジン１７．９５ｇを無色の固体として得た（ＬＣアッセイ９１．８〜９３．９重量％）（収率９２．６〜９４．７％）。

分析サンプルを放射状のシリカゲルのクロマトグラフィーにより、続いてイソプロパノールからの再結晶化により調製して、明らかになった：

実施例１６
５−シアノ−４−（２−メチルフェニル）−２−（４−メチルピペラジニル）ピリジンの調製方法（図Ｘ、スキームＩ）
２−クロロ−３−シアノ−４−（２−メチルフェニル）−６−（４−メチルピペラジニル）−ピリジン（２０．００ｇ、６１．１９mmol）、トリエチルアミン９．３８mL（６．８１ｇ、６７．３mmol、１．１当量）、Ｐｄ（ＯＨ）₂ ２５．８mg又は２０％水酸化パラジウム担持炭［Pearlman's catalyst、３２．２％ＬＯＤ］１９０mg（０．１８４mmol、０．３００mol％）及びメタノール８０mLの混合物を、３００mLのParr瓶中で２５℃にて、水素４８．３〜４３．０psiで１０時間撹拌した。

圧力を脱気し、混合物をＨ₂Ｏ ４０mLで希釈した。混合物をメタノール４０mLを用いて丸底フラスコに移した。揮発物をロータリーエバポレータで３５℃にて６０〜３０mmHgで除去した。得られた残渣をトルエン８０mLで希釈し、セライト（登録商標）の２．０ｇのパッドを通して濾過した。セライト（登録商標）をトルエン１０mLで３回洗浄した。Ｈ₂Ｏ ５mL中の水酸化ナトリウム２．８０ｇ（７０．１mmol）の溶液を合わせた母液に加えた。層を分離し、水層（ｐＨ＝１３〜１４）をトルエン２０mLで３回抽出した。合わせた有機層を真空下（ロータリーエバポレータ、３５℃にて３０mmHg）で濃縮した。黄色の残留シロップをトルエン１００mLに取り、希ＨＣｌ（２０．５mL、１２N ＨＣｌ ０．５mLを有するＨ₂Ｏ ２０mL）で洗浄し、Ｈ₂Ｏ ２０mLで洗浄し、次に濃縮し、５−シアノ−４−（２−メチルフェニル）−２−（４−メチルピペラジニル）ピリジン１６．８５ｇ（９４．２％）をほとんど無色の固体として得た。

分析サンプルをイソプロパノールからの再結晶化により調製して、明らかになった：

実施例１７
５−シアノ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）ピリジンの調製方法（図Ｘ、スキームＩ）
３００mLのParr瓶に粗２−クロロ−３−シアノ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）ピリジン（１９．８６ｇ、５２．２９mmol）、トリエチルアミン１０．９mL（７．９４ｇ、７８．４mmol、１．５０当量）、Ｐｄ（ＯＨ）₂ ２２０mg又は２０％水酸化パラジウム担持炭［Pearlman's catalyst、３２．２％ＬＯＤ］１．６２ｇ（１．５７mmol、３．０mol％）及び乾燥ＤＭＦ １００mLを充填した。混合物を２５℃でＨ₂ ４８．９〜４３．２psiにて２５．５時間撹拌した。圧力を脱気し、混合物をセルロースのパッド５．０ｇを通して濾過した。セルロースパッドをＤＭＦ １０mLで洗浄した。水（４００mL）を濾液に加え、得られた混合物を３０分間撹拌した。沈殿物を濾過し、Ｈ₂Ｏで数回洗浄し、乾燥して、５−シアノ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）ピリジン１７．５２ｇ（９７．０％）をわずかに灰色の固体（９７％変換）として得た。

３００mLのParr瓶に粗５−シアノ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）ピリジン１７．３１ｇ、トリエチルアミン７．３mL（５．３０ｇ、５２．４mmol）、Ｐｄ（ＯＨ）₂ １４８mg又は２０％水酸化パラジウム担持炭［Pearlman's catalyst、３２．２％ＬＯＤ］１．０９ｇ（１．０５mmol）及び乾燥ＤＭＦ１００mLを充填した。混合物を２５℃で水素４２．５〜２８．２psiにて２３時間撹拌した。圧力を脱気し、混合物をセルロースのパッド５．０ｇを通して濾過した。セルロースパッドをＤＭＦ １０mLで洗浄した。水（４００mL）を濾液に加え、得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。沈殿物を濾過し、Ｈ₂Ｏで数回洗浄し、乾燥して、５−シアノ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）ピリジン１７．０４ｇ（９５．５％）を無色の固体（１００％変換）として得た。

分析サンプルをアセトニトリルからの再結晶化により調製して、明らかになった：

実施例１８
４−（２−メチルフェニル）−６−（４−モルホリニル）−３−ピリジンカルボキサミドの調製方法（図Ｉ、スキームＩ）
５−シアノ−４−（２−メチルフェニル）−２−（４−モルホリニル）ピリジン（１７．７１ｇ）、トルエン１８mL及び濃硫酸１７．０mL（３３．１ｇ、３１９mmol）の混合物を、７０℃で１２時間加熱し、室温に冷却し、冷Ｈ₂Ｏ １００mLを加えてクエンチした。酢酸エチル（１００mL）を加え、続いてＨ₂Ｏ ５０mL中の水酸化ナトリウム２５．５ｇ（６３８mmol）の溶液を加えた。水層を分離し、酢酸エチル５０mLで３回抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、４−（２−メチルフェニル）−６−（４−モルホリニル）−３−ピリジンカルボキサミド１９．１４ｇを無色の固体（ＬＣアッセイ８７．７重量％）（収率９４．９〜９７％）として得た。

分析サンプルをシリカゲルのプラグを通した濾過及び酢酸エチルからの再結晶化より調製して、明らかになった：

実施例１９
４−（２−メチルフェニル）−６−（４−モルホリニル）−３−ピリジンカルボキサミドの調製方法（図Ｉ、スキームＩ）
２−クロロ−４−（２−メチルフェニル）−６−（４−モルホリニル）−３−ピリジン−カルボキサミド（５．００ｇ、１５．１mmol）、トリエチルアミン２．３１mL（１．６８ｇ、１６．５mmol、１．１当量）、Ｐｄ（ＯＨ）₂ ６．４mg又は２０％水酸化パラジウム担持炭［Pearlman's catalyst、３２．２％ＬＯＤ］４７mg（０．０４５３mmol、０．３０mol％）及びメタノール５０mLの混合物を、３００mLのParr瓶中で２５℃にて、水素４０．２〜３１．２psiで２１時間撹拌した。

圧力を脱気し、混合物を粗く焼結したガラス漏斗上のセライト（登録商標）のパッド２．０ｇを通して濾過した。セライト（登録商標）のパッドをメタノール１０mLで２回洗浄した。濾液を濃縮し、得られた残渣をトルエン２５mL及びＨ₂Ｏ １０mLに取った。Ｈ₂Ｏ ２mL中の水酸化ナトリウム６６０mg（１６．５mmol）の溶液を加えた。層を分離し、水層をトルエン１０mLで３回抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮して、４−（２−メチルフェニル）−６−（４−モルホリニル）−３−ピリジンカルボキサミド４．２４ｇを無色の固体（９４．６％）としてを得た。

実施例２０
４−（２−メチルフェニル）−６−（４−メチルピペラジニル）−３−ピリジンカルボキサミドの調製方法（図Ｉ、スキームＩ）

粗５−シアノ−４−（２−メチルフェニル）−２−（４−メチルピペラジニル）ピリジン（１６．８５ｇ、５７．６mmol）、トルエン１８mL及び濃硫酸２７mL（４９．７ｇ、５０７mmol）の混合物を、７０℃で１２時間加熱した。混合物を冷却し、冷Ｈ₂Ｏ ２００mLでクエンチした。酢酸エチルを加え、続いてＨ₂Ｏ ２００mL中の水酸化ナトリウム４５．６ｇ（１．１４mol）の溶液を加えた。水（２００mL）を加え、層を分離した。水層をエチル１００mLで数回抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、４−（２−メチルフェニル）−６−（４−メチルピペラジニル）−３−ピリジンカルボキサミド１７．５５ｇ（９８．１％）を無色の固体として得た。

分析サンプルをイソプロパノールからの再結晶化及びトルエン−ヘキサンからの最終再結晶化により調製して、明らかになった：

実施例２１
４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）ピリジン−３−カルボキサミドの調製方法（図Ｉ、スキームＩ）
５−シアノ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）ピリジン（１４．８０ｇ、４２．８５mmol）、トルエン１５ml及び濃硫酸１５mL（２７．６ｇ、２８１mmol）の混合物を、５００mLのフラスコ中で７０℃にて１２時間加熱した。混合物を冷却し、冷Ｈ₂Ｏ １５０mLでクエンチした。Ｈ₂Ｏ ２００mL中の水酸化ナトリウム２２．８ｇ（５７０mmol）の溶液を２５〜３０℃で１５分間かけて滴下した。沈殿物を濾過し、Ｈ₂Ｏで洗浄し、乾燥して、４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）ピリジン−３−カルボキサミド１５．６８ｇ（１００．７％）を無色の固体（２重量％トルエン残留）として得た。

分析サンプルをアセトニトリルからの再結晶化により調製して、明らかになった：

実施例２２
２，６−ジクロロ−４−（２−メチルフェニル）−３−ピリジンカルボキサミドの調製方法
３−シアノ−２，６−ジクロロ−４−（２−メチルフェニル）ピリジン（１５．００ｇ、５７．０mmol）及び濃硫酸１５mLの混合物を、１００℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、Ｈ₂Ｏ １５０mLでクエンチした。次に混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、Ｈ₂Ｏ ５０mLで２回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮して、ほとんど無色の固体１１．９９ｇを得た。

分析サンプルをトルエンからの再結晶化により調製して、明らかになった：

実施例２３
２−クロロ−４−（２−メチルフェニル）−６−（４−モルホリニル）−３−ピリジンカルボキサミドの調製方法
２−クロロ−３−シアノ−４−（２−メチルフェニル）−６−（４−モルホリニル）ピリジン（１６．８０ｇ、５３．５mmol）、トルエン１５mL及び濃硫酸１４．３mL（２６．２ｇ、２６８mmol）の混合物を、７０℃で１２０時間加熱した。混合物を冷却し、次に冷Ｈ₂Ｏ １６０mLを加えてクエンチした。酢酸イソプロピル（１５０mL）を加え、続いてＨ₂Ｏ １２０mL中の水酸化ナトリウム２４．４６ｇ（６１２mmol）の溶液を２０〜２５℃で加えた。沈殿物を濾過し、乾燥して、無色の固体１６．８３ｇ（９４．８％）を得た。
分析サンプルをトルエンからの再結晶化により調製し、光沢のある無色の針状物を得て明らかになった：

本発明の前述の考察は、例示及び説明の目的で提示されている。前述は、本明細書で開示されている形態で本発明を制限することを意図していない。本発明の記載は１つ以上の実施態様、並びに特定の変形及び変更の記載を含むが、本開示の理解の後、他の変形及び変更が本発明の範囲内であり、例えば当業者の技術及び知識の範囲内であってもよい。特許請求されたものの代替、交換、及び／又は同等の構造、機能、範囲又は工程を、そのような代替、交換、及び／又は同等の構造、機能、範囲又は工程が本明細書に開示されているかいないかを問わず、そしてあらゆる特許可能な対象を公に開放することを意図せずに含む、許容される範囲において代替実施態様を含む権利を得ることが意図される。

Claims (32)

1. 式
   

   

   
   のカルボキサミドピリジン化合物の製造方法であって、
   （ａ）式
   

   

   
   のピリジニウム塩を、式
   

   

   
   のα−シアノ−β−アリールアクリレート化合物と反応させて、式
   

   

   
   のピリジニウム両性イオン化合物を生成し、
   （ｂ）該ピリジニウム両性イオン化合物を、ＰＯＣｌ₃、ＰＢｒ₃、及び（Ｆ₃ＣＳＯ₂）₂Ｏからなる群から選択される試薬と反応させて、式
   

   

   
   のシアノピリジン化合物を形成し、
   （ｃ）式VIIIのシアノピリジン化合物を、式ＨＮＲ²Ｒ³のアミン化合物と反応させて、式
   

   

   
   の四置換ピリジン化合物を形成し、
   （ｄ）式IXの四置換ピリジン化合物を、水素化触媒の存在下で水素化して、式
   

   

   
   の三置換ピリジン化合物を形成し、
   （ｅ）該三置換ピリジン化合物を加水分解して、式Ｉのカルボキサミド化合物を形成することを含む方法
   （式中、
   各Ｒ¹は、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ又はアルキルアミノであり、
   ａは、０〜２の整数であり、
   Ｒ²は、水素、Ｃ_3-6シクロアルキル、アラルキル、低級アルキル、ヒドロキシルアルキル、−Ｓ（Ｏ）₂−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）₂−Ａｒ¹、場合により置換されたＮ−ヘテロシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ³であり、ここでＡｒ¹はアリールであり、
   Ｒ³は、水素、Ｃ_3-6シクロアルキル、アラルキル若しくは低級アルキルであるか、
   又は、Ｒ²及びＲ³は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により置換されたＮ−ヘテロシクリルを形成するか、
   又は、Ｒ²及びＲ³は、一緒になって＝Ｃ（Ｒ⁵）−Ｒ⁶−ＮＲ⁷Ｒ⁸を形成し、
   ここで、
   Ｒ⁵は、低級アルキル又は水素であり、
   Ｒ⁶は、アルキレン又は結合であり、
   Ｒ⁷及びＲ⁸の各々は、独立して、水素、Ｃ_3-6シクロアルキル、アラルキル又は低級アルキルであり、
   Ｒ⁹は、低級アルキルであり、
   Ｘ¹は、ハライド又はトリフルオロメタンスルホネートであり、
   Ｘは、ハライドである）。
2. 式IVのα−シアノ−β−アリールアクリレート化合物が、式
   

   

   
   のベンズアルデヒド化合物を、塩基の存在下で、式
   

   

   
   のα−シアノエステル化合物と反応させること（式中、Ｒ¹、ａ及びＲ⁹は、請求項１に定義されている）によって製造される、請求項１に記載の方法。
3. 式IVのα−シアノ−β−アリールアクリレート化合物がin situで製造される、請求項２に記載の方法。
4. 塩基がモルホリンである、請求項２に記載の方法。
5. 前記α−シアノエステル化合物を製造する工程が、反応をアルコール性溶媒中で行うことを含む、請求項２に記載の方法。
6. アルコール性溶媒が、イソプロパノール、メタノール、又はそれらの混合物を含む、請求項５に記載の方法。
7. 前記α−シアノエステル化合物を製造する工程の反応温度が約２０〜約３３℃の範囲内にある、請求項２に記載の方法。
8. 前記ピリジニウム両性イオン化合物を製造する工程の反応条件が、反応溶媒、及び有機塩基の存在を含む、請求項１に記載の方法。
9. 反応溶媒が、エーテル、ケトン、トルエン、アルコール、又はそれらの混合物を含む、請求項８に記載の方法。
10. アルコールがメタノールである、請求項９に記載の方法。
11. 有機塩基がトリエチルアミンである、請求項８に記載の方法。
12. Ｘ¹がクロリドである、請求項１に記載の方法。
13. シアノピリジン化合物を製造するための試薬がオキシ塩化リンである、請求項１２に記載の方法。
14. アミン化合物が、モルホリン、１−メチルピペラジン、及びチオモルホリンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
15. アミン化合物がモルホリンである、請求項１４に記載の方法。
16. 水素化触媒がＰｄ（ＯＨ）₂である、請求項１に記載の方法。
17. 前記水素化工程が、三置換ピリジン化合物を酸と接触させることを含む、請求項１に記載の方法。
18. 酸が、Ｈ₂ＳＯ₄、ＨＣｌ、及び酢酸からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
19. 酸がＨ₂ＳＯ₄である、請求項１８に記載の方法。
20. 各Ｒ¹は、独立して、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ又はアルキルアミノである、請求項１に記載の方法。
21. Ｒ²及びＲ³が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により置換されたＮ−ヘテロシクリルを形成する、請求項２０に記載の方法。
22. Ｒ²及びＲ³が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、又は１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルを形成する、請求項２１に記載の方法。
23. カルボキサミドピリジン化合物が、
    ４−（２−メチルフェニル）−６−（４−モルホリニル）−３−ピリジンカルボキサミド、
    ４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、又は
    ４−（２−メチルフェニル）−６−（４−メチルピペラジニル）−３−ピリジンカルボキサミド、
    である請求項１に記載の方法。
24. 式
    

    

    
    のアミノピリジン化合物の製造方法であって、
    （ａ）式
    

    

    
    のピリジニウム塩を、式
    

    

    
    のα−シアノ−β−アリールアクリレート化合物と反応させて、式
    

    

    
    のピリジニウム両性イオン化合物を生成し、
    （ｂ）該ピリジニウム両性イオン化合物を、ＰＯＣｌ₃、ＰＢｒ₃、及び（Ｆ₃ＣＳＯ₂）₂Ｏからなる群から選択される試薬と反応させて、式
    

    

    
    のシアノピリジン化合物を形成し、
    （ｃ）式VIIIのシアノピリジン化合物を、式ＨＮＲ²Ｒ³のアミン化合物と反応させて、式
    

    

    
    の四置換ピリジン化合物を形成し、
    （ｄ）式IXの四置換ピリジン化合物を、水素化触媒の存在下で水素化して、式
    

    

    
    の三置換ピリジン化合物を形成し、
    （ｅ）該三置換ピリジン化合物を加水分解して、式
    

    

    
    のカルボキサミドピリジン化合物を形成し、
    （ｆ）（ｉ）（ａ）式Ｉのカルボキサミドピリジン化合物を、式Ｒ¹³−ＯＨのアルコールの存在下で酸化剤と接触させて、式
    

    

    
    のカルバメートピリジン化合物を生成し、
    （ｂ）式XIIのカルバメートピリジン化合物を還元剤で還元して、式
    

    

    
    のジアミノピリジン化合物を生成し、
    （ｃ）式XIIIのジアミノピリジン化合物を、式
    

    

    
    のカルボニル化合物と反応させて、式II（式中、Ｘ^aは−Ｎ（ＣＨ₃）Ｃ（＝Ｏ）−である）のアミノピリジン化合物を形成し、
    （ｄ）場合により、式II（式中、Ｘ^aは−Ｎ（ＣＨ₃）Ｃ（＝Ｏ）−である）のアミノピリジン化合物を第二の還元剤と反応させて、式II（式中、Ｘ^aは−Ｎ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−である）のアミノピリジン化合物を生成するか、又は
    （ｉｉ）（ａ）式Ｉのカルボキサミドピリジン化合物を還元剤と接触させて、式
    

    

    
    のアルキルアミノ置換ピリジン化合物を生成し、
    （ｂ）式XIVのアルキルアミノ置換ピリジン化合物を、式
    

    

    
    のアラルキル化合物と反応させて、式II（式中、Ｘ^aは−ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）−である）のアミノピリジン化合物を生成するか、又は
    （iii）式Ｉのカルボキサミドピリジン化合物を、塩基の存在下で、式
    

    

    
    のアラルキル化合物と反応させて、式II（式中、Ｘ^aは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−である）のアミノピリジン化合物を生成することを含む方法
    （式中、
    各Ｒ¹は、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ又はアルキルアミノであり、
    ａは、０〜２の整数であり、
    Ｒ²は、水素、Ｃ_3-6シクロアルキル、アラルキル、低級アルキル、ヒドロキシルアルキル、−Ｓ（Ｏ）₂−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）₂−Ａｒ¹、場合により置換されたＮ−ヘテロシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ³であり、ここでＡｒ¹はアリールであり、
    Ｒ³は、水素、Ｃ_3-6シクロアルキル、アラルキル若しくは低級アルキルであるか、
    又は、Ｒ²及びＲ³は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により置換されたＮ−ヘテロシクリルを形成するか、
    又は、Ｒ²及びＲ³は、一緒になって＝Ｃ（Ｒ⁵）−Ｒ⁶−ＮＲ⁷Ｒ⁸を形成し、
    ここで、
    Ｒ⁵は、低級アルキル又は水素であり、
    Ｒ⁶は、アルキレン又は結合であり、
    Ｒ⁷及びＲ⁸の各々は、独立して、水素、Ｃ_3-6シクロアルキル、アラルキル又は低級アルキルであり、
    Ｒ⁹は、低級アルキルであり、
    Ｒ^10a及びＲ^10bの各々は、独立して、水素若しくは低級アルキルであるか、又はＲ^10a及びＲ^10bは、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキル基を形成し、
    Ｌは、脱離基であり、
    各Ｒ¹¹は、独立して、ハライド、トリフルオロメチル、低級アルコキシ若しくはシアノであるか、又は二つのＲ¹¹部分が、式−ＣＲ^w＝ＣＲ^x−ＣＲ^y＝ＣＲ^z−（式中、Ｒ^w、Ｒ^x、Ｒ^y、及びＲ^zの各々は、Ｒ^w、Ｒ^x、Ｒ^y及びＲ^zの少なくとも二つが水素であることを条件として、独立して水素、低級アルキル又は低級アルコキシである）の部分を形成し、
    Ｒ¹³は、低級アルキルであり、
    ｎは、０〜５の整数であり、
    Ｙは、低級アルコキシド又はアシル活性化基であり、
    Ｘ^aは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ¹⁴）−、−Ｒ¹⁶−Ｏ−、−Ｒ¹⁶−Ｎ（Ｒ¹⁴）−、Ｎ（Ｒ¹⁴）Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｎ（Ｒ¹⁴）−Ｒ¹⁶−であり、
    ここで
    Ｒ¹⁴は、水素、Ｃ_3-6シクロアルキル、アラルキル又は低級アルキルであり、
    Ｒ¹⁶は、アルキレンであり、
    Ｘ¹は、ハライド又はトリフルオロメタンスルホネートであり、
    Ｘは、ハライドである）。
25. 式IIのアミノピリジン化合物が、
    Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−［メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミノ］−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド；
    Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド；
    Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−チオモルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド；
    Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（１−オキソ−１λ⁶−４−チオモルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド；
    Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（１，１−ジオキソ−１λ⁶−６−チオモルホリン−４−イル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド；
    Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−ピペラジン−１−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド；
    Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル）］−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド；
    ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
    ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
    ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
    ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
    ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド；
    ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［６−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド；
    ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド；
    ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル］−イソブチルアミド；
    ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−ピペラジン−１−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド；又は
    ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１λ⁶−チオモルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
    である、請求項２４に記載の方法。
26. 式
    

    

    
    のアミノ置換シアノピリジン化合物の製造方法であって、
    （ａ）式
    

    

    
    のピリジニウム塩を、式
    

    

    
    のα−シアノ−β−アリールアクリレート化合物と反応させて、式
    

    

    
    のピリジニウム両性イオン化合物を生成し、
    （ｂ）該ピリジニウム両性イオン化合物を、ＰＯＣｌ₃、ＰＢｒ₃、及び（Ｆ₃ＣＳＯ₂）₂Ｏからなる群から選択される試薬と反応させて、式
    

    

    
    のシアノピリジン化合物を形成し、
    （ｃ）式VIIIのシアノピリジン化合物を、式ＨＮＲ²Ｒ³のアミン化合物と反応させて、式
    

    

    
    の四置換ピリジン化合物を形成し、
    （ｄ）式IXの四置換ピリジン化合物を、水素化触媒の存在下で水素化して、アミノ置換シアノピリジン化合物を形成することを含む方法
    （式中、
    各Ｒ¹は、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ又はアルキルアミノであり、
    ａは、０〜２の整数であり、
    Ｒ²は、水素、Ｃ_3-6シクロアルキル、アラルキル、低級アルキル、ヒドロキシルアルキル、−Ｓ（Ｏ）₂−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）₂−Ａｒ¹、場合により置換されたＮ−ヘテロシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ³であり、ここでＡｒ¹はアリールであり、
    Ｒ³は、水素、Ｃ_3-6シクロアルキル、アラルキル若しくは低級アルキルであるか、
    又は、Ｒ²及びＲ³は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により置換されたＮ−ヘテロシクリルを形成するか、
    又は、Ｒ²及びＲ³は、一緒になって＝Ｃ（Ｒ⁵）−Ｒ⁶−ＮＲ⁷Ｒ⁸を形成し、
    ここで、
    Ｒ⁵は、低級アルキル又は水素であり、
    Ｒ⁶は、アルキレン又は結合であり、
    Ｒ⁷及びＲ⁸の各々は、独立して、水素、Ｃ_3-6シクロアルキル、アラルキル又は低級アルキルであり、
    Ｒ⁹は、低級アルキルであり、
    Ｘは、ハライドであり、
    Ｘ¹は、ハライド又はトリフルオロメタンスルホネートである）。
27. 式IVのα−シアノ−β−アリールアクリレート化合物が、式
    

    

    
    のベンズアルデヒド化合物を、塩基の存在下で、式
    

    

    
    のα−シアノエステル化合物と反応させること（式中、Ｒ¹、ａ及びＲ⁹は、請求項２８に定義されている）によって製造される、請求項２６に記載の方法。
28. 式IVのα−シアノ−β−アリールアクリレート化合物がｉｎ ｓｉｔｕで製造される、請求項２６に記載の方法。
29. 塩基がモルホリンである、請求項２６に記載の方法。
30. 前記α−シアノエステル化合物を製造する工程が、反応をアルコール性溶媒中で行うことを含む、請求項２６に記載の方法。
31. アルコール性溶媒が、イソプロパノール、メタノール、又はそれらの混合物を含む、請求項３０に記載の方法。
32. アミノ置換シアノピリジン化合物が、
    ５−シアノ−４−（２−メチルフェニル）−２−（４−モルホリニル）ピリジン、又は
    ５−シアノ−４−（２−メチルフェニル）−２−（４−メチルピペラジニル）ピリジンである、請求項２６に記載の方法。