JP2008501021A - Ｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての二環式複素環 - Google Patents

Abstract

本発明は、HIVインテグラーゼの阻害剤であり、ヒトDNAへのウイルス組込みを防止する、一連の式（I）

の環状二環式複素環化合物を含む。この作用によって、化合物はHIV感染およびAIDSを治療する際に有用となる。本発明は、HIV感染者を治療するための薬学的組成物および方法も含む。

Description

関連出願に対する相互参照

本出願は2004年8月20日提出の米国特許仮出願第60/603,371号および2004年5月28日提出の第60/575,513号の利益を主張する。

発明の背景
ヒト免疫不全ウイルス（HIV）は、免疫系が破壊され、生命を脅かす日和見感染を克服することができないことで特徴づけられる致命的疾患である後天性免疫不全症候群（AIDS）の病因因子として同定されている。最近の統計（UNAIDS: Report on the Global HIV/AIDS Epidemic, December 1998）から、世界中で3千3百万人もの人々がこのウイルスに感染していることが明らかにされている。すでに感染している多くの個人のほかにも、このウイルスは広がり続けている。1998年からの推定で、その年だけで6百万近い新しい感染例が示されている。同じ年、およそ2百5十万のHIVおよびAIDSに関連する死亡例が報告された。

現在のところ、感染と戦うために利用可能ないくつかの抗ウイルス薬がある。これらの薬物は、それらが標的とするウイルスタンパク質およびそれらの作用様式に基づき、3つのクラスに分類することができる。特に、サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、およびアンプレナビルは、HIVによって発現されるアスパルチルプロテアーゼの競合阻害剤である。ジドブジン、ジダノシン、スタブジン、ラミブジン、ザルシタビンおよびアバカビルは、ウイルスcDNA合成を停止させるために、基質模擬物質として振る舞うヌクレオシド逆転写酵素阻害剤である。非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤であるネバリピン、デラビルジンおよびエファビレンツは、非競合的（または不競合的）メカニズムを介してウイルスcDNAの合成を阻害する。単独使用した場合、これらの薬物はウイルス複製の低減において有効である。ウイルスはすべての公知の薬剤に対して容易に耐性を生じるため、この効果は一時的なものにすぎない。しかし、一部の患者において、併用療法がウイルスの減少と耐性の出現抑制の両方において非常に有効であることが判明している。米国では、併用療法が広く利用可能で、HIV関連の死亡数が減少している（Palella, F. J.; Delany, K. M.; Moorman, A. C.; Loveless, M. O.; Furher, J.; Satten, G. A.; Aschman, D. J.; Holmberg, S. D. N. Engl. J. Med. 1998, 338, 853−860）。

残念なことに、すべての患者が反応するわけではなく、多くがこの療法でうまくいかない。事実、約30〜50％の患者は最終的に併用療法に失敗する。ほとんどの症例における治療失敗はウイルス耐性の出現が原因である。そして、ウイルス耐性は感染中のHIV−1の急速な回転と、高いウイルス突然変異率との組み合わせによって生じる。このような状況下では、不十分な薬の効力、複雑な薬物処方に対するコンプライアンス不良、ならびに薬物曝露に対する内因性の薬理バリアによる不完全なウイルス抑制は、耐性が出現するのに適した条件を提供することになる。さらに困るのは、ウイルスの血漿レベルが検出可能なレベル（<50コピー/mL）未満に低下した場合でも、低レベルの複製が続くことを示唆する最近の知見である（Carpenter, C. C.; Cooper, D. A.; Fischl, M. A.; Gatell, J. M.; Gazzard, B. G.; Hammer, S. M.; Hirsch, M. S.; Jacobsen, D. M.; Katzenstein, D. A.; Montaner, J. S.; Richman, D. D.; Saag, M. S.; Schechter, M.; Schooley, R. T.; Thompson, M. A.; Vella, S.; Yeni, P. G.; Volberding, P. A. JAMA 2000, 283, 381−390）。明らかに、新しい抗ウイルス剤、好ましくは耐性の速度を低下させ、ウイルス複製をさらに抑制するために他のウイルス酵素を標的とする抗ウイルス剤が必要とされている。

HIVは3つの酵素、すなわち逆転写酵素、アスパルチルプロテアーゼ、およびインテグラーゼを発現する。これら3つはすべてAIDSおよびHIV感染を治療するための標的である。HIVインテグラーゼは、ウイルスの生活環における重要な段階である、ウイルスcDNAの宿主細胞ゲノムへの挿入を触媒する。ジケト酸化合物群に属するHIVインテグラーゼ阻害剤は、ウイルスの組込みを防止し、細胞内でのHIV−1複製を阻害した（Hazuda et al. Science 2000, 287, 646）。また最近、HIVインテグラーゼ阻害剤はAIDSおよびHIV感染を治療するための臨床試験に受け入れられた（Neamati Expert. Opin. Ther. Patents 2002, 12, 709, Pais and Burke Drugs Fut. 2002, 27, 1101）。

発明の説明
本発明は、薬学的に許容される塩および溶媒和物を含む式Iの化合物、それらの薬学的組成物、およびHIVインテグラーゼを阻害し、HIV感染者を治療する方法を含む。

本発明の一つの局面は、式Iの化合物

I
（式中：
R¹はC₁₋₆(Ar¹)アルキルであり；
R²は水素、ヒドロキシ、C₁₋₆アルキル、またはC₁₋₆アルコキシであり；
R³は水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C₁₋₆アルキル、C₁₋₆ハロアルキル、C₁₋₆アルコキシ、C₁₋₆ハロアルコキシ、N(R⁶)SO₂R⁷、N(R⁶)COR⁷、N(R⁶)CO₂R⁷、OCOR⁷、OCO₂R⁷、OCON(R⁶)(R⁶)、COR⁷、CO₂R⁶、CON(R⁶)(R⁶)、SOR⁷、SO₂R⁷、SO₂N(R⁶)(R⁶)、またはAr²であり；
R⁴は水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C₁₋₆アルキル、C₁₋₆アルコキシ、C₁₋₆ハロアルキル、またはC₁₋₆ハロアルコキシであり；
R⁵は水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C₁₋₆アルキル、C₁₋₆アルコキシ、C₁₋₆ハロアルキル、またはC₁₋₆ハロアルコキシであり；
R⁶は水素、C₁₋₆アルキル、またはC₃₋₇シクロアルキルであり；
R⁷はC₁₋₆アルキルまたはC₃₋₇シクロアルキルであり；
R⁸は水素、C₁₋₆アルキル、またはベンジルであり；
R⁹およびR¹⁰は一緒になってC₃₋₅アルキレンであり；
Ar¹は

であり；
Ar²はテトラゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、またはジクソチアジニルであり、アミノ、オキソ、ハロ、およびC₁₋₆アルキルからなる群より選択される0〜2個の置換基で置換されており；かつ
X−Y−ZはN(R⁸)COC(R⁸)₂、N(R⁸)COC(R⁸)₂C(R⁸)₂、N(R⁸)COC(R⁸)₂C(R⁸)₂C(R⁸)₂、N(R⁸)SO₂C(R⁸)₂、N(R⁸)SO₂C(R⁸)₂C(R⁸)₂、N(R⁸)SO₂C(R⁸)₂C(R⁸)₂C(R⁸)₂、N(R⁸)N(R⁸)COC(R⁸)₂、N(R⁸)N(R⁸)COC(R⁸)₂C(R⁸)₂、N(R⁹)N(R¹⁰)COC(R⁸)₂、N(R⁹)N(R¹⁰)COC(R₈)₂C(R⁸)₂、C(R⁸)₂N(R⁸)CO、C(R⁸)₂N(R⁸)COC(R⁸)₂、C(R⁸)₂N(R⁸)COC(R⁸)₂C(R⁸)₂、C(R⁹)₂N(R¹⁰)CO、C(R⁹)₂N(R¹⁰)COC(R⁸)₂、C(R⁹)₂N(R¹⁰)COC(R⁸)₂C(R⁸)₂、SC(R⁸)₂C(R⁸)₂、SC(R⁸)₂C(R⁸)₂C(R⁸)₂、またはSC(R⁸)₂C(R⁸)₂C(R⁸)₂C(R⁸)₂である）；
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。

本発明のもう一つの局面は、R¹が

である、式Iの化合物である。

本発明のもう一つの局面は、R¹が

である、式Iの化合物である。

本発明のもう一つの局面は、R²が水素である、式Iの化合物である。
本発明のもう一つの局面は、R³が水素、クロロ、フルオロ、メチル、SO₂N(R⁶)(R⁶)、またはNHCOR⁷であり；R⁴が水素、クロロ、フルオロ、またはメチルであり；かつR⁵が水素である、式Iの化合物である。
本発明のもう一つの局面は、R³が0〜1個のメチル基で置換されているトリアジニルであり；R⁴が水素、クロロ、フルオロ、またはメチルであり；かつR⁵が水素である、式Iの化合物である。
本発明のもう一つの局面は、R⁶が水素またはC₁₋₆アルキルである、式Iの化合物である。
本発明のもう一つの局面は、R⁷がC₁₋₆アルキルである、式Iの化合物である。
本発明のもう一つの局面は、R⁸が水素またはメチルである、式Iの化合物である。

本発明のもう一つの局面は、X−Y−ZがN(R⁸)COCH₂、N(R⁸)COCH₂CH₂、N(R⁸)COCH₂CH₂CH₂、N(R⁸)SO₂CH₂、N(R⁸)SO₂CH₂CH₂、N(R⁸)SO₂CH₂CH₂CH₂、N(R⁸)N(R⁸)COCH₂、N(R⁸)N(R⁸)COCH₂CH₂、N(R⁹)N(R¹⁰)COCH₂、N(R⁹)N(R¹⁰)COCH₂CH₂、C(R⁸)₂N(R⁸)CO、C(R⁸)₂N(R⁸)COCH₂、C(R⁸)₂N(R⁸)COCH₂CH₂、C(R⁹)₂N(R¹⁰)CO、C(R⁹)₂N(R¹⁰)COCH₂、C(R⁹)₂N(R¹⁰)COCH₂CH₂、SCH₂CH₂、SCH₂CH₂CH₂、またはSCH₂CH₂CH₂CH₂である、式Iの化合物である。

本発明のもう一つの局面は、R⁹およびR¹⁰が一緒になってプロピレン、ブチレン、またはペンチレンである、式Iの化合物である。

式Iの化合物について、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、Ar¹、Ar²、およびX−Y−Zのいかなる範囲も、他のいかなる置換基のいかなる範囲とも独立して用いることができる。

「アルキル」、「アルコキシ」、「ハロアルキル」、「アルキレン」およびアルキル部分に関連する用語は、直鎖および分枝配置を含む。「C₁₋₆(R)アルキル」などの用語は、置換基Rで置換されている炭素1から6個の直鎖または分枝アルキル基を意味する。「ハロアルキル」および「ハロフェニル」は、ハロゲン化アルキルまたはフェニル基のモノハロからパーハロまでのすべての順列を含む。「アリール」は、芳香環系を意味し、炭素環および複素環系を含む。X−Y−Zなどのいくつかの置換基は二価である。二つの配置のいずれかにおいて不斉二価置換基が結合していてもよい。

「ジオキソチアジニル」は

を意味する。

本発明は、化合物のすべての薬学的に許容される塩を含む。薬学的に許容される塩は、対イオンが化合物の生理活性または毒性に著しく寄与することがなく、したがって薬理的等価物として機能するものである。これらの塩は、市販の試薬を用い、一般的な有機技術に従って生成することができる。いくつかのアニオン塩には、酢酸塩、アシストラート、ベシル酸塩、臭化物、塩化物、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコウロン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物、乳酸塩、マレイン酸塩、メシラート、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシラート、およびキシナホ酸塩が含まれる。いくつかのカチオン塩には、アンモニウム塩、アルミニウム塩、ベンザチン塩、ビスマス塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、リチウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、4−フェニルシクロヘキシルアミン塩、ピペラジン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩、および亜鉛塩が含まれる。

本発明は、化合物のすべての溶媒和物、特に水和物も含む。溶媒和物は化合物の生理活性または毒性に著しく寄与することがなく、したがって薬理的等価物として機能する。溶媒和物は化学量論量で生成することもあれば、外来性の溶媒から生成することもあり、またはその両方の組み合わせの場合もある。溶媒和物の一つのタイプは水和物であり、いくつかの水和物には一水和物、半水和物、および二水和物が含まれる。

本発明の化合物のいくつかは、立体異性体で存在する。本発明は、鏡像異性体およびジアステレオマーを含む、化合物のすべての立体異性体を含む。鏡像異性体の一例を以下に示す。立体異性体の調製法および分離法は当技術分野において公知である。

本発明は、化合物のすべての互変異性体を含む。一対の互変異性体の一例を以下に示す。

合成法
本発明の化合物は、下記の反応工程式の方法および特定の態様の項における方法を含む、当技術分野において公知の様々な方法によって調製することができる。合成反応工程式中に示す変数は請求項または明細書の残りにおける変数とは異なり、混同すべきではない。反応工程式中の変数は、いかにして本発明の化合物のいくつかを調製するかを例示するためのものにすぎない。

いくつかの化合物は、反応工程式Iに従い、適当に置換された複素環I−1から合成することができ、ここでR_aおよびPは保護基として役立ちうる（Greene, T. W. and Wutz, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, 1991, John Wiley and Sons, New York参照）。Pがベンジルまたは置換ベンジルである場合、これは水素化分解（H₂−Pd/C）または酸加水分解（トリフルオロ酢酸）によって除去して、中間体I−2を得ることができる。I−2はアミンI−3との反応によりI−4にアミノ基転移させることができる。R_aが低級アルキル基である場合、R_aはNaOH、LiOH、またはKOHによる処理などのエステル加水分解条件下で除去し、対応するカルボン酸I−5を得ることができる。または、R_aはNaIを用いた求核置換によって除去することもできる。R_aがベンジルおよび置換ベンジルである場合、R_aは水素化分解によって除去することができる。中間体I−5はBOPなどのアミド結合生成試薬または他の試薬を用いて結合させることができる（March, J. Advanced Organic Chemistry, Fourth Edition 1992 John Wiley & Sons, New York参照）。得られた中間体I−6は中間体I−1について記載したとおりに脱保護することができる。

反応工程式I

いくつかの二環式複素環を様々な方法に従って合成することができ、そのいくつかの例を反応工程式IIに例示する。Sunderland, J. S.; Botta, M.; Aime, S.; Raymond, K. N. Inorg. Chem. (2001), 40, 6756−6756に記載のものと類似の方法を用い、II−1およびII−2を縮合して中間体II−3を得ることができる。中間体II−3を2−メチルイソチオ尿素と反応させて、ピリミジノンII−4を得ることができる。ピリミジノンのN−3に適当に置換された官能基を付加することにより、ピリミジノンII−4をII−5に変換することができる。一つの適当な官能基は、BがCl、BrもしくはIなどの求電子剤であるか、またはZに結合したZがCO₂CH₃などのカルボン酸アルキルであるものである。II−4のスルフィドをmCPBAなどの適当な酸化剤で処理することにより求核置換用に活性化し、スルホンII−6を生成することができる。スルホンを適当に官能基付加した基で置き換えて、II−7を得ることができる。適当な置換基を選択することにより、II−7の環化を行ってI−1を得ることができる。

反応工程式II

反応工程式IIIに例示するとおり、シュウ酸ジエチルを2−(ベンジルオキシ)酢酸エチルと反応させて、中間体III−1を得ることができる。この中間体を単離する必要はないが、一連の反応の次の段階で直接用いることができる。反応工程式IIIに従い、この中間体を反応工程式IIに記載のものとほぼ同じ様式で2−メチルイソチオ尿素と縮合させることができる。中間体III−2およびブロモ酢酸メチルを水素化カルシウムで処理して、ピリミジノンのアルキル化を行い、III−3を得ることができる。III−3のスルフィドを当業者には公知のいくつかの方法のいずれかを用いて酸化し、対応するスルホン、中間体III−4を得ることができる。この中間体を適当なアミン（R_aNH₂）で処理することで、スルホン基を置き換え、続いて閉環して、二環式複素環、中間体III−5を得ることができる。この中間体は異なる経路により最終化合物、III−7に変換することができる。一つの方法において、ベンジル基を除去して中間体III−6を得、これを高温下、適当なアミンで処理して、アミド結合生成を行うことができる。または、III−5のエチルエステルをけん化してカルボン酸、III−8を得、これは当業者には周知の方法を用いてアミンと縮合し、中間体III−9を生成するのに適している。アミド生成の後、ベンジル保護基を前述と同様の方法を用いて除去することができる。

反応工程式III

反応工程式IIIに示したものに関連する二つの一連の反応を反応工程式IVおよび反応工程式Vで例示する。

反応工程式IV

反応工程式V

反応工程式VIにおいて、中間体VI−1を前述のものと類似の方法を用いて合成することができる。すなわち、シュウ酸ジエチルと2−(ベンジルオキシ)酢酸エチルとの間のクライゼン縮合によって得た中間体をグアニジンと反応させて、VI−1を得ることができる。この中間体を塩化2−クロロエタンスルホニルで処理して、カルボン酸VI−2を得ることができる。この中間体のアミド化および脱ベンジル化を介しての変換を、前述の方法に従って達成することができる。

反応工程式VI

本発明の化合物を合成するために用いることができる方法を反応工程式VIIにさらに例示する。

反応工程式VII

本発明の特定の化合物を、反応工程式VIIIおよびIXに従って合成することができる。これらの反応工程式において、シュウ酸ジエチルと2−(ベンジルオキシ)酢酸エチルとの間のクライゼン縮合によって得た中間体を対応する4,5−ジヒドロチアゾールと反応させて、二環式複素環VIII−1およびIX−1を生成することができる。これらの中間体はいずれも、前述の方法を用いたさらなる変換に適している。

反応工程式VIII

反応工程式IX

本発明の化合物を合成するための代替法を反応工程式X〜XIIに例示する。これらの反応工程式において、文献（Culbertson, T. P. Journal of Heterocyclic Chemistry, 1979, 16, 1423−1424）に記載の方法を用い、ここで適当なニトリルを記載のものと類似の様式でピリミジノン複素環に逐次変換する。次いで、対応する二環式複素環の合成は、反応工程式に例示した二段階または一段階法によって達成することができる。

反応工程式X

反応工程式XI

反応工程式XII

生物学的方法
本発明のもう一つの局面は、HIVインテグラーゼの阻害法であって、式Iの化合物をHIVインテグラーゼと接触させる段階を含む方法である。

本発明のもう一つの局面は、ヒトDNAへのHIVウイルスDNA組込みの阻害法であって、式Iの化合物の有効量をHIVに感染したヒト細胞に投与する段階を含む方法である。

HIVインテグラーゼ阻害活性。HIVインテグラーゼに対するインビトロ活性を評価するために、5pmoleのビオチン標識した基質DNAを100μgのストレプトアビジンでコーティングしたPVT SPAビーズ（Amersham Pharmacia Biotech）に結合させた。組換えインテグラーゼ（0.26ng）をビーズと共に37℃で90分間インキュベートした。複合体を洗浄して結合していない酵素を除去した後、阻害剤および0.1fmolのP33標識した標的DNAを加えた。EDTAを最終濃度10mMまで加えて反応を停止した。試料をTopCountNXT（Packard）で計数し、CPMを組込みの尺度として用いた。反応条件はA. Engelman and R. Craigie, J. Virol. 69, 5908−5911 (1995)に記載のとおりであった。基質および標的DNAの配列はNucleic Acid Research 22,1121−1122 (1994)に記載されている。結果を表1に示す。活性の欄のAはIC₅₀＝0.004から0.015μMの化合物を意味し、BおよびCはそれぞれIC₅₀＝0.016から0.049μMおよびIC₅₀≧0.05μMの化合物を意味する。

表1.

HIV複製の阻害。NL4−3からのnef遺伝子がウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子と置き換わっている、組換えNL−Rlucウイルスを作製した。NL−RLucウイルスを、二つのプラスミド、pNLRLucおよびpVSVenvの同時形質移入により調製した。pNLRLucはpUC18のPvuII部位にクローニングしたNL−Rluc DNAを含み、pVSVenvはLTRプロモーターに連結されたVSV Gタンパク質の遺伝子を含む。形質移入を、Invitrogen（Carlsbad, CA）からのLipofectAMINE PLUSキットを製造業者の指示に従って用い、293T細胞上でpNLRLuc：pVSVenv＝1：3の比で行い、生じた偽型ウイルスをMT−2細胞中で滴定した。

ウイルスの化合物に対する感受性を、化合物の連続希釈物存在下でインキュベートすることにより評価した。50％有効濃度（EC₅₀）を、半効果式の指数型(Fa)＝1/[1＋(ED₅₀/薬物濃度)^m]（Johnson VA, Byington RT. Infectivity Assay. In Techniques in HIV Research. ed. Aldovini A, Walker BD. 71−76. New York: Stockton Press.1990）を用いて計算した。化合物の抗ウイルス活性を3つの血清条件下、すなわち10％FBS、15mg/mlヒト血清アルブミン/10％FBSまたは40％ヒト血清/5％FBSで評価し、少なくとも2つの実験からの結果を用いてEC₅₀値を算出した。結果を表2に示す。活性欄のAはEC₅₀＝0.016から0.24μMの化合物を意味し、BおよびCはそれぞれEC₅₀＝0.25から0.9μMおよびEC₅₀≧1.0μMの化合物を意味する。

表2.

薬学的組成物および使用法
本発明の化合物はHIVインテグラーゼを阻害する。ジケト酸化合物群に属するHIVインテグラーゼ阻害剤は、ウイルスの組込みを防止し、細胞内でのHIV−1複製を阻害した（Hazuda et al. Science 2000, 287, 646）。また最近、HIVインテグラーゼ阻害剤はAIDSおよびHIV感染を治療するための臨床試験に受け入れられた（Neamati Expert. Opin. Ther. Patents 2002, 12, 709, Pais and Burke Drugs Fut. 2002, 27, 1101）。

したがって、本発明のもう一つの局面は、ヒト患者のHIV感染の治療法であって、式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療上有効な量を、薬学的に許容される担体と共に投与する段階を含む方法である。

本発明のもう一つの局面は、ヒト患者のHIV感染の治療法であって、式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療上有効な量を、AIDSまたはHIV感染の治療に用いられる少なくとも一つの他の薬剤の治療上有効な量と共に投与する段階を含む方法である。いくつかの適当な薬剤はヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV付着阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV出芽または成熟阻害剤、およびHIVインテグラーゼ阻害剤である。

本発明のもう一つの局面は、ヒト患者のHIV感染治療用の組成物であって、式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療上有効な量を、薬学的に許容される担体と共に投与する段階を含む組成物である。

式Iの化合物を少なくとも一つの抗HIV薬と共に投与することを意味する「組み合わせ」、「同時投与」、「併用」、および類似の用語は、AIDSおよびHIV感染の分野の医師には理解されているとおり、成分が組み合わせ抗レトロウイルス療法または高活性抗レトロウイルス療法（HAART）の一部であることを意味する。

「治療上有効」とは、AIDSおよびHIV感染の分野の医師には理解されているとおり、患者にとって有意義な利益を提供するのに必要とされる薬剤の量を意味する。一般に、治療のゴールはウイルス量の抑制、免疫機能の回復および保存、生活の質の改善、ならびにHIV関連の罹患率および死亡率低下である。

「患者」とは、AIDSおよびHIV感染の分野の医師には理解されているとおり、HIVウイルスに感染しており、治療に適している者を意味する。

「治療」、「療法」、「治療法」、「HIV感染」、「ARC」、「AIDS」および関連する用語は、AIDSおよびHIV感染の分野の医師には理解されているとおりに用いられる。

本発明の化合物は一般に、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量と、薬学的に許容される担体とからなる薬学的組成物として与えられ、通常の賦形剤を含んでいてもよい。治療上有効な量は、患者にとって有意義な利益を提供するのに必要とされる量である。薬学的に許容される担体は、許容される安全性を有する、慣習的に公知の担体である。組成物は、カプセル剤、錠剤、ロゼンジ、および散剤、ならびに液体懸濁剤、シロップ、エリキシル、および液剤を含む、すべての一般的固体および液体剤形を含む。組成物は一般的な製剤技術を用いて調製し、通常の賦形剤（結合剤および湿潤剤など）および媒体（水およびアルコールなど）を組成物のために一般に用いる。

固体組成物は通常は用量単位で製剤し、投与一回あたり約1から1000mgの活性成分を提供する組成物が好ましい。用量のいくつかの例は、1mg、10mg、100mg、250mg、500mg、および1000mgである。一般に、他の抗レトロウイルス剤は臨床で用いられる薬剤群と同様の単位範囲で存在することになる。典型的には、0.25〜1000mg/単位である。

液体組成物は通常は用量単位範囲内である。一般に、液体組成物は1〜100mg/mLの単位用量範囲内である。用量のいくつかの例は、1mg/mL、10mg/mL、25mg/mL、50mg/mL、および100mg/mLである。一般に、他の抗レトロウイルス剤は臨床で用いられる薬剤群と同様の単位範囲で存在することになる。典型的には、1〜100mg/mLである。

本発明は、すべての通常の投与様式を含み、経口および非経口法が好ましい。一般に、投与法は臨床で用いられる他の抗レトロウイルス剤と同様である。典型的には、1日用量は体重1kgあたり1〜100mgを毎日である。一般に、経口ではより多くの化合物が必要で、非経口では少ない化合物でよい。しかし、具体的な投与法は医師が健全な医学的判断を用いて決定することになる。

本発明は、組み合わせ療法における化合物の投与法も含む。すなわち、化合物はAIDSおよびHIV感染の治療において有用な他の薬剤と組み合わせて、しかし別々に用いることができる。これらの薬剤のいくつかには、HIV付着阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV細胞融合阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIVヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、HIV非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、出芽および成熟阻害剤、免疫調節剤、ならびに抗感染剤が含まれる。これらの組み合わせ法において、式Iの化合物は一般に、他の薬剤と組み合わせて体重1kgあたり1〜100mgの1日用量で投与することになる。他の薬剤は一般に、治療上用いられる量で投与する。しかし、具体的な投与法は医師が健全な医学的判断を用いて決定することになる。

表3に、本発明に適した、AIDSおよびHIV感染治療において有用ないくつかの薬剤を示す。

表3.
抗ウイルス剤

免疫調節剤

抗感染薬

特定の態様の説明
中間体1

5−ベンジルオキシ−2−メチルスルファニル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸エチルエステル。シュウ酸ジエチル（21.06g、0.144mol）およびベンジルオキシ酢酸エチル（28.0g、0.144mol）の無水テトラヒドロフラン（200ml）溶液を22℃で水素化ナトリウム（鉱油中60％分散液6.34g、0.158mol）により処理した。エタノール（0.05ml）を加え、得られた混合物を22℃で18時間撹拌した。次いで、テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させ、残留橙色シロップをナトリウムエトキシド（ナトリウム1.65gから調製、0.072mol）のエタノール（200ml）溶液に溶解した。粉末硫酸2−メチル−2−チオプソイドウレア（20.1g、0.072mol）を加え、得られた混合物を60℃で6時間加熱した。次いで、酢酸（5ml）をゲル様の反応混合物に加え、エタノールを減圧下で蒸発させた。残留ペーストを水とジクロロメタンとの間で分配し、水相をジクロロメタンで二回抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（トルエン中の酢酸エチル0〜20％の勾配で溶出）と、続いて酢酸エチル−ヘキサンからの結晶化により、標題エステル（8.34g、収率18％）を白色針状結晶で得た；mp 109〜110℃。¹HNMR 400 MHz (CDCl₃) δ (ppm)：1.35 (3H, t, J ＝ 7.1 Hz, CH₃), 2.62 (3H, s, SCH₃), 4.37 (2H, q, J ＝ 7.1 Hz, CH₂), 5.28 (2H, s, OCH₂), 7.35〜7.52 (5H, m, 芳香族), 12.2 (1H, 広幅s, NH)。
元素分析(C₁₅H₁₆N₂O₄Sとして）
計算値：C 56.23, H 5.03, N 8.74
実測値：C 56.23, H 4.86, N 8.76

中間体2

5−ベンジルオキシ−1−メトキシカルボニルメチル−2−メチルスルファニル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸エチルエステル。中間体1、5−ベンジルオキシ−2−メチルスルファニル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸エチルエステル（2.00g、6.24mmol）の無水テトラヒドロフラン（100ml）溶液をブロモ酢酸メチル（1.05g、6.86mmol）と、続いて粉末水素化カルシウム（0.59g、14.0mmol）で処理し、得られた混合物を18時間加熱還流した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸2〜3滴を加えて反応停止し、減圧濃縮した。次いで、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させた後、シリカゲルクロマトグラフィ（トルエン/酢酸エチル95：5で溶出）により、標題エステル（1.10g、収率45％）を澄明油状物で得た。¹HNMR 400 MHz (CDCl₃) δ (ppm)：1.31 (3H, t, J ＝ 7.2 Hz, CH₃), 2.60 (3H, s, SCH₃), 3.80 (3H, s, OCH₃), 4.33 (2H, q, J ＝ 7.2 Hz, OCH₂), 4.84 (2H, s, NCH₂), 5.21 (2H, s, OCH₂), 7.3〜7.5 (5H, m, 芳香族)。
HRMS (FAB POS)（C₁₈H₂₁N₂O₆S[M＋H^＋]として）
計算値：393.112033
実測値：393.112070

中間体3

5−ベンジルオキシ−2−メタンスルホニル−1−メトキシカルボニルメチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸エチルエステル。中間体2、5−ベンジルオキシ−1−メトキシカルボニルメチル−2−メチルスルファニル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸エチルエステル（1.14g、2.91mmol）の無水ジクロロメタン（40ml）溶液を80％3−クロロ過安息香酸（2.20g、10.2mmol）で処理し、得られた混合物を35℃で1.5時間維持した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、亜硫酸水素ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させた後、シリカゲルクロマトグラフィ（トルエン/酢酸エチル9：1で溶出）により、標題エステル（1.11g、収率90％）を澄明油状物で得た。¹HNMR 400 MHz (CDCl₃) δ (ppm)：1.32 (3H, t, J ＝ 7.2 Hz, CH₃), 3.46 (3H, s, SO₂CH₃), 3.84 (3H, s, OCH₃), 4.35 (2H, q, J ＝ 7.2 Hz, CH₂), 5.18 (2H, s, CH₂), 5.45 (2H, s, CH₂), 7.30〜7.5 (5H, m, 芳香族)。
HRMS (FAB POS)（C₁₈H₂₁N₂O₈S [M＋H^＋]として）
計算値：425.101863
実測値：425.102626

中間体4

6−ベンジルオキシ−2,5−ジオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボン酸エチルエステル。中間体3、5−ベンジルオキシ−2−メタンスルホニル−1−メトキシカルボニルメチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸エチルエステル（1.10g、2.59mmol）のアセトニトリル（20ml）溶液を新しく調製したアセトニトリル中のアンモニア溶液（20ml）で処理し、得られた混合物を22℃で2時間撹拌した。反応をLC/MSでモニターし、アミノ中間体の速やかな生成と、その後の環化が観察された。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させた後、固体残渣の酢酸エチル/ヘキサンからの再結晶により、標題エステル（0.770g、収率82％）を白色結晶で得た；mp 196℃。¹HNMR 400 MHz (CDCl₃) δ (ppm)：1.33 (3H, t, J ＝ 7.2 Hz, CH₃), 4.39 (2H, q, J ＝ 7.2 Hz, OCH₂), 4.57 (2H, s, CH₂), 5.24 (2H, s, OCH₂), 7.30〜7.55 (5H, m, 芳香族), 9.6 (1H, 広幅, NH)。
元素分析（C₁₆H₁₅N₃O₅として）
計算値：C 58.35, H 4.59, N 12.76
実測値：C 57.99, H 4.27, N 12.62

中間体5

6−ヒドロキシ−2,5−ジオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボン酸エチルエステル。中間体4、6−ベンジルオキシ−2,5−ジオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボン酸エチルエステル（0.770g、2.34mmol）のトリフルオロ酢酸（20ml）溶液を25℃で1時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留トリフルオロ酢酸を減圧下でトルエンとの共沸蒸留により除去した。酢酸（5ml）を加え、混合物を減圧下でトルエンとの共沸蒸留にかけて、溶媒および残留酸を除去した。固体残渣の酢酸エチルからの再結晶により、標題エステル（0.497g、収率88％）を白色結晶で得た；mp 265℃。¹HNMR 400 MHz (DMSO−d₆) δ (ppm)：1.28 (3H, t, J ＝ 7.2 Hz, CH₃), 4.29 (2H, q, J ＝ 7.2 Hz, OCH₂), 4.45 (2H, s, CH₂), 10.12 (1H, 広幅, NH), 11.97 (1H, 広幅, OH)；MS (ESI＋) m/z 240 (M ＝ H＋)。

中間体6

5−ベンジルオキシ−1−(2−エトキシカルボニル−エチル)−2−メチルスルファニル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸エチルエステル。中間体1、5−ベンジルオキシ−2−メチルスルファニル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸エチルエステル（1.00g、3.12mmol）のアクリル酸エチル（25ml）溶液をフッ化セシウム（0.12g)で処理し、得られた混合物を8時間加熱還流した。次いで、過剰のアクリル酸エステルを減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させた後、シリカゲルクロマトグラフィ（トルエン/酢酸エチル9：1で溶出）により、標題エステル（1.08g、収率82％）を澄明油状物で得た。¹HNMR 400 MHz (CDCl₃) δ (ppm)：1.30 (3H, t, J ＝ 7.1 Hz, CH₃), 1.33 (3H, t, J ＝ 7.1 Hz, CH₃), 2.61 (3H, s, SCH₃), 2.79 (2H, m, CH₂), 4.20 (2H, q, J ＝ 7.1 Hz, OCH₂), 4.35 (2H, q, J ＝ 7.1 Hz, OCH₂), 4.38 (2H, m, CH₂), 5.22 (2H, s, OCH₂), 7.30〜7.5 (5H, m, 芳香族)。
HRMS (FAB POS)（C₂₀H₂₅N₂O₆S [M＋H^＋]として）
計算値：421.143334
実測値：421.143087

中間体7

5−ベンジルオキシ−1−(2−エトキシカルボニル−エチル)−2−メタンスルホニル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸エチルエステル。中間体6、5−ベンジルオキシ−1−(2−エトキシカルボニル−エチル)−2−メチルスルファニル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸エチルエステル（1.247g、2.97mmol）の無水ジクロロメタン（40ml）溶液を、中間体3の調製において記載のとおり、80％3−クロロ過安息香酸（2.20g 10.2mmol）で処理し、クロマトグラフィ後に標題エステル（1.260g、収率94％）を澄明油状物で得た。¹HNMR 400 MHz (CDCl₃) δ (ppm)：1.30 (3H, t, J ＝ 7.1 Hz, CH₃), 1.33 (3H, t, J ＝ 7.1 Hz, CH₃), 2.88 (2H, m, CH₂), 3.46 (3H, s, SCH₃), 4.20 (2H, q, J ＝ 7.1 Hz, OCH₂), 4.35 (2H, q, J ＝ 7.1 Hz, OCH₂), 4.69 (2H, m, CH₂), 5.44 (2H, s, OCH₂), 7.3〜7.5 (5H, m, 芳香族)。
HRMS (FAB POS)（C₂₀H₂₅N₂O₈S [M＋H^＋]として）
計算値：453.133163
実測値：453.132474

中間体8

5−ベンジルオキシ−1−(2−メトキシカルボニルエチル)−2−メチルチオ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸エチル。中間体6の調製について記載のとおり、中間体1、5−ベンジルオキシ−2−メチルチオ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸エチル（1.500g、4.68mmol）をアクリル酸メチル（25ml）およびフッ化セシウム（0.19g）と18時間反応させることにより、標題エステル（1.560g、収率82％）を白色固体で得た；mp 62〜63℃。¹HNMR 400 MHz (CDCl₃) δ (ppm)：1.31 (3H, t, J ＝ 7.1 Hz, CH₃), 2.59 (3H, s, SCH₃), 2.78 (2H, m, CH₂), 3.72 (3H, s, OCH₃), 4.34 (4H, m, OCH₂およびNCH₂), 5.19 (2H, s, OCH₂), 7.34 (3H, m, 芳香族), 7.46 (2H, m, 芳香族)。MS (ESI^＋) m/z 407 [M＋H^＋]。

中間体9

5−ベンジルオキシ−1−(2−メトキシカルボニルエチル)−2−メチルスルホニル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸エチル。中間体3の調製において記載のとおり、中間体8、5−ベンジルオキシ−1−(2−メトキシカルボニルエチル)−2−メチルチオ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸エチル（1.710g、4.21mmol）を80％3−クロロ過安息香酸（3.20g、15mmol）と反応させることにより、標題エステル（1.71g、収率92％）を白色結晶で得た；mp 64〜65℃。¹HNMR 400 MHz (CDCl₃) δ (ppm)：1.30 (3H, t, J ＝ 7.1 Hz, CH₃), 2.87 (2H, t, J ＝ 7.8 Hz, CH₂), 3.44 (3H, s, SCH₃), 3.72 (3H, s, OCH₃), 4.33 (2H, q, J ＝ 7.1 Hz, OCH₂), 4.67 (2H, t, J ＝ 7.8 Hz, NCH₂), 5.42 (2H, s, OCH₂), 7.36 (3H, m, 芳香族), 7.44 (2H, m, 芳香族)。
元素分析（C₁₉H₂₂N₂O₈Sとして）
計算値：C 52.04, H 5.05, N 6.38
実測値：C 52.25, H 4.85, N 6.29

中間体10

3−ベンジルオキシ−4,8−ジオキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボン酸エチルエステル。中間体7、5−ベンジルオキシ−1−(2−エトキシカルボニル−エチル)−2−メタンスルホニル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸エチルエステル（1.220g、2.70mmol）のアセトニトリル（20ml）溶液を新しく調製したアセトニトリル中のアンモニア溶液（20ml）で処理し、得られた混合物を22℃で6時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて油状物（1.06g）を得、これをピリジン（0.1ml）を含むトルエン（25ml）に溶解し、次いで16時間加熱還流した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させた後、シリカゲルクロマトグラフィ（溶出勾配トルエン/酢酸エチル1：1から酢酸エチル）により、標題エステル（0.572g、収率61％）を白色結晶で得た；mp 183〜184℃（酢酸エチル）。¹HNMR 400 MHz (CDCl₃) δ (ppm)：1.33 (3H, t, J ＝ 7.1 Hz, CH₃), 2.83 (2H, t, J ＝ 7.0 Hz, CH₂), 4.35 (2H, q, J ＝ 7.1 Hz, OCH₂), 4.36 (2H, t, J ＝ 7.0 Hz, CH₂), 5.21 (2H, s, OCH₂), 7.3〜7.55 (5H, m, 芳香族), 8.36 (1H, 広幅s, NH)。
元素分析（C₁₇H₁₇N₃O₅として）
計算値：C 59.47, H 4.99, N 12.24
実測値：C 59.48, H 5.07, N 12.16
HRMS (FAB POS)（C₁₇H₁₈N₃O₅ [M＋H^＋]として）
計算値：344.124646
実測値：344.124245

中間体11

3−ヒドロキシ−4,8−ジオキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボン酸エチルエステル。中間体5の調製において記載のとおり、中間体10、3−ベンジルオキシ−4,8−ジオキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボン酸エチルエステル（0.543g、1.58mmol）をトリフルオロ酢酸（20ml）と反応させることにより、標題エステル（0.296g、収率74％）を白色結晶で得た；mp 282℃（分解）（酢酸エチル）。¹HNMR 400 MHz (DMSO−d₆) δ (ppm)：1.26 (3H, t, J ＝ 7.1 Hz, CH₃), 2.66 (2H, t, J ＝ 6.8 Hz, CH₂), 4.13 (2H, t, J ＝ 6.8 Hz, CH₂), 4.29 (2H, q, J ＝ 7.1 Hz, OCH₂), 9.94 (1H, s, NH), 11.19 (1H, 広幅s, OH)。
HRMS (FAB POS)（C₁₀H₁₂N₃O₅ [M＋H^＋]として）
計算値：254.077696
実測値：254.078383

中間体12

6−ベンジルオキシ−1−メチル−2,5−ジオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボン酸エチル。中間体3、5−(ベンジルオキシ)−1−(メトキシカルボニルメチル)−2−(メチルスルホニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−4−カルボン酸エチル（0.790g、1.86mmol）のテトラヒドロフラン（10ml）溶液をテトラヒドロフラン中2Mメチルアミン溶液（10ml、20.0mmol）で処理し、得られた混合物を22℃で1時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させた後、固体残渣の酢酸エチル/ヘキサンからの再結晶により、標題エステル（0.705g、収率83％）を白色結晶で得た；mp 167℃。¹HNMR 400 MHz (CDCl₃) δ (ppm)：1.34 (3H, t, J ＝ 7.1 Hz, CH₃), 3.29 (3H, s, NCH₃), 4.37 (2H, q, J ＝ 7.2 Hz, OCH₂), 4.55 (2H, s, CH₂), 5.23 (2H, s, OCH₂), 7.3〜7.5 (5H, m, 芳香族)。
元素分析（C₁₇H₁₇N₃O₅として）
計算値：C 59.47, H 4.99, N 12.23
実測値：C 59.55, H 5.07, N 12.40

中間体13

6−ヒドロキシ−1−メチル−2,5−ジオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボン酸エチル。中間体5の調製において記載のとおり、中間体12、6−ベンジルオキシ−1−メチル−2,5−ジオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボン酸エチル（0.500g、1.46mmol）をトリフルオロ酢酸（20ml）と反応させることにより、標題エステル（0.308g、収率83％）を白色結晶で得た；mp 229〜230℃（酢酸エチル）。¹HNMR 400 MHz (CDCl₃) δ (ppm)：1.49 (3H, t, J ＝ 7.1 Hz, CH₃), 3.31 (3H, s, NCH₃), 4.51 (2H, q, J ＝ 7.2 Hz, OCH₂), 4.55 (2H, s, CH₂), 10.84 (2H, s, OH)。
元素分析（C₁₀H₁₁N₃O₅として）
計算値：C 47.43, H 4.37, N 16.59
実測値：C 47.24, H 4.13, N 16.48

中間体14

6−ベンジルオキシ−1−メチル−2,5−ジオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボン酸。エタノール（5ml）およびテトラヒドロフラン（5ml）の混合物中、中間体12、6−ベンジルオキシ−1−メチル−2,5−ジオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボン酸エチル（0.084g、0.24mmol）の溶液を1M水酸化ナトリウム水溶液（1.0ml）で処理し、得られた混合物を25℃で30分間撹拌した。次いで、反応混合物を1N塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、標題エステル（0.073g、収率95％）を白色結晶で得た；mp 194℃（酢酸エチル）。¹HNMR 400 MHz (DMSO−d₆) δ (ppm)：3.07 (3H, s, NCH₃), 4.54 (2H, s, CH₂), 5.04 (2H, s, CH₂), 7.3〜7.5 (5H, m, 芳香族), 13.8 (1H, s, OH)。MS (ESI^＋) m/z 316 [M＋H^＋]。

中間体15

N−{4−フルオロ−2−(メチルカルバモイル)ベンジル}−6−ベンジルオキシ−1−メチル−2,5−ジオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド。アセトニトリル（20ml）中の中間体14、6−ベンジルオキシ−1−メチル−2,5−ジオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボン酸（0.119g、0.38mmol）および2−(アミノメチル)−5−フルオロ−N−メチルベンズアミドトリフルオロ酢酸塩（0.123g、0.42mmol）の混合物を22℃でトリエチルアミン（0.12ml、0.9mmol）と、続いてヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム（0.24g、0.46mmol）で処理し、得られた混合物を2時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチルで溶出）にかけ、酢酸エチルから再結晶した後、標題アミド（0.119g、収率65％）を白色結晶で得た；mp 232〜233℃。¹HNMR 400 MHz (DMSO−d₆) δ (ppm)：2.78 (3H, d, J ＝ 4.5 Hz, NCH₃), 3.11 (3H, s, NCH₃), 4.50 (2H, d, J ＝ 6.1 Hz, NCH₂), 4.56 (2H, s, CH₂), 5.04 (2H, s, CH₂), 7.08 (1H, m, 芳香族), 7.26 (1H, m, 芳香族), 7.3〜7.5 (6H, m, 芳香族), 8.5 (1H, 広幅q, NH), 8.95 (1H, 広幅t, NH)。
元素分析（C₂₄H₂₂FN₅O₅として）
計算値：C 60.12, H 4.62, N 14.60
実測値：C 59.90, H 4.50, N 14.41

中間体16

3−ベンジルオキシ−9−メチル−4,8−ジオキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボン酸エチル。中間体9、5−ベンジルオキシ−1−(2−メトキシカルボニルエチル)−2−メチルスルホニル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸エチル（0.594g、1.35mmol）のテトラヒドロフラン（10ml）溶液をテトラヒドロフラン中2Mメチルアミン溶液（10ml、20.0mmol）で処理し、得られた混合物を22℃で1時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をトルエンで希釈し、2.5時間加熱還流した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させた後、シリカゲルクロマトグラフィ（トルエン中酢酸エチル0〜20％の溶出勾配）により、標題エステル（0.374g、収率77％）を白色結晶で得た；mp 121℃（酢酸エチル/ヘキサン）。¹HNMR 400 MHz (CDCl₃) δ (ppm)：1.31 (3H, t, J ＝ 7.1 Hz, CH₃), 2.82 (2H, t, J ＝ 7.0 Hz, CH₂), 3.42 (3H, s, NCH₃), 4.27 (2H, t, J ＝ 7.0 Hz, CH₂), 4.33 (2H, q, J ＝ 7.1 Hz, OCH₂), 5.20 (2H, s, OCH₂), 7.36 (3H, m, 芳香族), 7.47 (2H, m, 芳香族)。
元素分析（C₁₈H₁₉N₃O₅として）
計算値：C 60.49, H 5.35, N 11.75
実測値：C 60.12, H 5.04, N 11.49

中間体17

3−ヒドロキシ−9−メチル−4,8−ジオキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボン酸エチル。中間体5の調製において記載のとおり、中間体16、3−ベンジルオキシ−9−メチル−4,8−ジオキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボン酸エチル（0.413g、1.16mmol）をトリフルオロ酢酸（20ml）と反応させることにより、標題エステル（0.264g、収率85％）を白色結晶で得た、mp 182℃（酢酸エチル/ヘキサン）。¹HNMR 400 MHz (CDCl₃) δ (ppm)：1.44 (3H, t, J ＝ 7.1 Hz, CH₃), 2.80 (2H, t, J ＝ 6.8 Hz, CH₂), 3.43 (3H, s, NCH₃), 4.28 (2H, t, J ＝ 6.8 Hz, CH₂), 4.46 (2H, q, J ＝ 7.1 Hz, OCH₂), 10.48 (1H, s, OH)。
元素分析（C₁₁H₁₃N₃O₅として）
計算値：C 49.43, H 4.90, N 15.72
実測値：C 49.39, H 4.89, N 15.75

中間体18

2−アミノ−5−ベンジルオキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸エチルエステル。シュウ酸ジエチル（21.06g、0.144mol）およびベンジルオキシ酢酸エチル（28.0g、0.144mol）の無水テトラヒドロフラン（200ml）溶液を22℃で水素化ナトリウム（鉱油中60％分散液6.34g、0.158mol）により処理した。エタノール（0.05ml）を加え、得られた混合物を22℃で18時間撹拌した。次いで、テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させ、残留橙色シロップをナトリウムエトキシド（ナトリウム3.31gから調製、0.144mol）のエタノール（200ml）溶液に溶解した。塩酸グアニジン（14.6g、0.153mol）を加え、得られた混合物を60℃で7時間加熱した。次いで、酢酸（3ml）をゲル様の反応混合物に加え、エタノールを減圧下で蒸発させた。残留ペーストをエチルアルコールおよびジクロロメタンの混合物（１：4）で粉砕し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣のシリカゲルクロマトグラフィ（ジクロロメタン中のエチルアルコール0〜15％の勾配で溶出）と、続いて1,2−ジクロロエタンからの再結晶により、標題エステル（2.00g、収率5％）を黄色固体で得た。¹HNMR 400 MHz (DMSO−d₆) δ (ppm)：1.18 (3H, t, J ＝ 7.0 Hz, CH₃), 4.17 (2H, q, J ＝ 7.0 Hz, CH₂), 4.90 (2H, s, OCH₂), 6.55 (2H, 広幅s, NH₂), 7.3〜7.4 (5H, m, 芳香族), 11.4 (1H, 広幅s, NH)。
元素分析（C₁₄H₁₅N₃O₄として）
計算値：C 58.12, H 5.22, N 14.52
実測値：C 57.94, H 5.11, N 14.58

中間体19

7−ベンジルオキシ−2,2,6−トリオキソ−1,3,4,6−テトラヒドロ−2H−2λ⁶−ピリミド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン−8−カルボン酸。中間体18、2−アミノ−5−ベンジルオキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸エチルエステル（0.125g、0.43mmol）の無水1−メチル−2−ピロリジノン（2.5ml）溶液を10℃で水素化ナトリウム（鉱油中60％分散液0.040g、1.0mmol）により処理し、得られた混合物を10分間撹拌した。混合物を5℃に冷却し、塩化2−クロロ−1−エタンスルホニル（0.077g、0.47mmol）を滴加した。混合物を2.5時間撹拌しながら、温度を45℃までゆっくり上昇させた。混合物を10℃に冷却し、二回目の塩化2−クロロ−1−エタンスルホニル（0.057g、0.35mmol）で再度前述のとおりに処理した。2時間後、反応混合物を酢酸（0.1ml）で反応停止し、Shimadzu自動調製用HPLCシステム（カラムYMC Pack C−18、5m、20×250mm、溶出勾配アセトニトリル−水0.1％トリフルオロ酢酸）で精製して、標題酸（0.016g、収率10％）ならびに対応するエチルエステル（0.017g、収率10％）を得る。¹HNMR 400 MHz (DMSO−d₆) δ (ppm): 3.32 (2H, 広幅t, CH₂), 4.25 (2H, 広幅t, CH₂), 4.87 (2H, s, OCH₂), 7.3〜7.5 (5H, m, 芳香族)。MS (ESI^＋) m/z 352 [M＋H^＋]。エチルエステルの分析データ：¹HNMR 400 MHz (DMSO−d₆) δ (ppm): 1.19 (3H, t, J ＝ 7.1 Hz, CH₃), 3.40 (2H, 広幅t, CH₂), 4.20 (2H, q, J ＝ 7.1 Hz, OCH₂), 4.30 (2H, 広幅t, CH₂), 4.94 (2H, s, OCH₂), 7.3〜7.5 (5H, m, 芳香族)。MS (ESI^＋) m/z 380 [M＋H^＋]。

中間体20

7−ベンジルオキシ−2,2,6−トリオキソ−1,3,4,6−テトラヒドロ−2H−2λ⁶−ピリミド[2,1−c]チアジアジン−8−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド。アセトニトリル（1.3ml）中の中間体19、7−ベンジルオキシ−2,2,6−トリオキソ−1,3,4,6−テトラヒドロ−2H−2λ⁶−ピリミド{2,1−c}チアジアジン−8−カルボン酸（0.017g、0.048mmol）および4−フルオロベンジルアミン（0.010g、0.08mmol）の混合物を22℃でヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム（0.028g、0.054mmol）と、続いてトリエチルアミン（0.021ml、0.15mmol）で処理し、得られた混合物を2時間撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣のシリカゲルクロマトグラフィ（ジクロロメタン中メタノール0〜4％勾配で溶出）により、標題アミド（0.021g、収率91％）を白色固体で得た。¹HNMR 400 MHz (DMSO−d₆) δ (ppm)：3.33 (2H, m, CH₂), 4.29 (2H, 広幅t, CH₂), 4.35 (2H, d, J ＝ 6.1 Hz, NCH₂), 4.90 (2H, s, OCH₂), 7.05 (2H, m, 芳香族), 7.29〜7.34 (7H, m, 芳香族), 9.04 (1H, 広幅s, NH), 11.95 (1H, 広幅s, NH)。
HRMS (FAB POS)（C₂₁H₂₀FN₄O₅S [M＋H^＋]として）
計算値：459.113845
実測値：459.113652

中間体21

7−ベンジルオキシ−1,2−ジメチル−3,6−ジオキソ−2,3,4,6−テトラヒドロ−1H−ピリミド[2,1−c][1,2,4]トリアジン−8−カルボン酸エチル。N,N−ジメチルホルムアミド（25ml）中の中間体3、5−ベンジルオキシ−1−(メトキシカルボニルメチル)−2−(メチルスルホニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−4−カルボン酸エチル（0.487g、1.15mmol）の混合物を1,2−ジメチルヒドラジン2塩酸塩（1.56g、11.7mmol）と、続いてN,N−ジイソプロピルエチルアミン（4.1ml、11.7mmol）で処理し、得られた混合物を22℃で4時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させた後、シリカゲルクロマトグラフィ（トルエン中酢酸エチル0〜50％の勾配で溶出）により、標題エステル（0.294g、収率69％）を澄明シロップで得た。¹HNMR 400 MHz (CDCl₃) δ (ppm)：1.33 (3H, t, J ＝ 7.1 Hz, CH₃), 3.32 (3H, s, NCH₃), 3.44 (3H, s, NCH₃), 4.35 (2H, q, J ＝ 7.1 Hz, OCH₂), 4.65 (2H, s, CH₂), 5.19 (2H, s, OCH₂), 7.37 (3H, m, 芳香族), 7.47 (3H, m, 芳香族)。MS (ESI^＋) m/z 373 [M＋H^＋]。

中間体22

1,2−ジメチル−7−ヒドロキシ−3,6−ジオキソ−2,3,4,6−テトラヒドロ−1H−ピリミド[2,1−c][1,2,4]トリアジン−8−カルボン酸エチル。酢酸エチル（60ml）およびエタノール（60ml）の混合物中、中間体21、7−ベンジルオキシ−1,2−ジメチル−3,6−ジオキソ−2,3,4,6−テトラヒドロ−1H−ピリミド[2,1−c][1,2,4]トリアジン−8−カルボン酸エチル（0.306g、0.82mmol）の溶液に25℃で10％パラジウム/活性炭（50mg）を加え、1atmの水素で1時間処理し、酢酸エチルからの再結晶後に、標題アミド（0.226g、収率97％）を白色固体で得た。¹HNMR 400 MHz (CDCl₃) δ (ppm)：1.47 (3H, t, J ＝ 7.1 Hz, CH₃), 3.28 (3H, s, NCH₃), 3.36 (3H, s, NCH₃), 4.51 (2H, q, J ＝ 7.1 Hz, OCH₂), 4.68 (2H, s, CH₂), 10.60 (1H, s, OH)。MS (ESI^＋) m/z 283 [M＋H^＋]。

中間体23

ピペラジン−1,2−ジカルボン酸ジ−tert−ブチル。（Bioorg. Med. Chem., 11, 2003, 4815−4825）ヒドラゾ二ギ酸ジ−tert−ブチル（5.00g、21.5mmol、Aldrich）の無水DMF（40ml）溶液を、無水DMF（20ml）中の水素化ナトリウム（1.75g、44mmol）の懸濁液に窒素雰囲気下で滴加した。混合物を30分間撹拌し、次いで1,4−ジブロモブタン（4.68g、21.5mmol、Aldrich）の無水DMF（10ml）溶液を加え、反応混合物をさらに16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をジクロロメタン（50ml）に溶解し、水（50ml）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィでジクロロメタン中0〜10％エーテルで溶出して精製し、1（5.22g、18.2mmol、収率＝84.8％）を白色固体で得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm：3.95〜4.21 (2H, m), 2.76〜3.07 (2H, m), 1.55〜1.68 (4H, m), 1.46 (18H, s)。LC/MS m/z 309.06 (M＋Na)。

中間体24

2−ベンジルオキシ−1,9−ジオキソ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−1H−4,4b,8a,10a−テトラアザ−フェナントレン−3−カルボン酸エチルエステル。ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸中の中間体23、ピペラジン−1,2−ジカルボン酸ジ−tert−ブチル（0.862g、3.01mmol）の溶液を40分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮してガラス状固体を得、次いでこれを無水THF（5ml）およびトリエチルアミン（1.0ml、7.2mmol）に溶解した。この溶液に中間体3、5−ベンジルオキシ−2−メタンスルホニル−1−メトキシカルボニルメチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸エチルエステル（0.424g、1.00mmol）を加え、反応混合物を35℃で90分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタン（20ml）中の粗生成物を1.0N HCl（20ml）と、次いで食塩水（20ml）で洗浄した。溶液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、減圧濃縮して、標題化合物（0.398）を黄色油状物で得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.45 (2H, d, J＝7.0 Hz), 7.28〜7.39 (3H, m), 5.13 (2H, s), 4.60 (2H, s), 4.32 (2H, q, J＝7.0 Hz), 3.90〜3.96 (2H, m), 3.72〜3.77 (2H, m), 1.77〜1.92 (4H, m), 1.30 (3H, t, J＝7.2 Hz)；
HRMS (ESI)（C₂₀H₂₃N₄O₅ (M＋H)として）
計算値：399.1669
実測値：399.1673

中間体25

2−ヒドロキシ−1,9−ジオキソ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−1H−4,4b,8a,10a−テトラアザ−フェナントレン−3−カルボン酸エチルエステル。中間体24、2−ベンジルオキシ−1,9−ジオキソ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−1H−4,4b,8a,10a−テトラアザ−フェナントレン−3−カルボン酸エチルエステル（0.396g、1.0mmol）のトリフルオロ酢酸（5ml）溶液を18時間撹拌した。反応混合物を減圧下で乾燥し、標題化合物を油状物で得、これは放置により部分的に結晶化した。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm：10.35 (1H, br s), 4.63 (2H, s), 4.45 (2H, q, J＝7.0 Hz), 3.83〜3.88 (2H, m), 3.72〜3.76 (2H, m), 1.90〜1.97 (2H, m), 1.76〜1.83 (2H, m), 1.43 (3H, t, J＝6.7 Hz)。
HRMS (ESI)（C₁₃H₁₇N₄O₅ (M＋H)として）
計算値：309.1199
実測値：309.1207

中間体26

7−ヒドロキシ−4,6−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H,6H−3a,5a,9,9b−テトラアザ−ベンズ[e]インデン−8−カルボン酸エチルエステル。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 4.70 (2H, s), 4.45 (2H, q, J＝7.0 Hz), 3.96 (2H, t, J＝6.9 Hz), 3.90 (2H, t, J＝7.0 Hz), 2.34〜2.41 (2H, m), 1.43 (3H, t, J＝7.0 Hz)。LC/MS m/z 295.25 (M＋H)

中間体27

6−(ベンジルオキシ)−5−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−カルボン酸エチル。中間体1において記載のとおり、シュウ酸ジエチル（7.66g、52.4mmol）、ベンジルオキシ酢酸エチル（10.2g、52.5mmol）および水素化ナトリウム（鉱油中60％分散液2.31g、57.9mmol）を塩酸2−アミノ−2−チアゾリン（7.28g、52.5mmol）と反応させることにより、標題エステル（7.99g、収率46％）を白色結晶で得た；mp 117 118℃。¹HNMR 400 MHz (CDCl₃) δ (ppm)：1.32 (3H, t, J ＝ 7.1 Hz, CH₃), 3.52 (2H, t, J ＝ 7.6 Hz, CH₂), 4.34 (2H, q, J ＝ 7.1 Hz, OCH₂), 4.49 (2H, t, J ＝ 7.6 Hz, CH₂), 5.22 (2H, s, OCH₂), 7.3〜7.51 (5H, m, 芳香族)。
元素分析（C₁₆H₁₆N₂O₄Sとして）
計算値：C 57.81, H 4.85, N 8.42
実測値：C 57.78, H 4.76, N 8.30

中間体28

2−シアノプロパン−2−イルカルバミン酸ベンジル。アセトンシアノヒドリン（17グラム、200mmol）をメタノール中の2M NH₃溶液（400ml）に加え、得られた混合物をN₂雰囲気下、4日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をH₂O（250ml）に溶解した。10℃に冷却した後、溶液をNa₂CO₃（21グラム、200mmol）および95％クロロギ酸ベンジルオキシ（33ml、230mmol）で処理し、撹拌を終夜続けた。酢酸エチルを加え、混合物を分液漏斗に移した。水層を除去し、酢酸エチル溶液を飽和NaHCO₃で洗浄した。Na₂SO₄で乾燥した後、溶媒を除去して固体を得、これをヘキサンで粉砕して標題化合物を得た。

中間体29

5−(ベンゾイルオキシ)−2−(2−(ベンジルオキシカルボニル)プロパン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−4−カルボン酸エチル。中間体28、2−シアノプロパン−2−イルカルバミン酸ベンジル（200mmol）をCH₃OH（300ml）中のNH₂OH（220mmol）の溶液に加え、60℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた固体をろ過により単離した。固体をCH₂Cl₂（300ml）に溶解し、ブタ−2−イン二酸ジエチル（38.4ml、240mmol）で処理し、得られた溶液を終夜加熱還流した。次いで溶媒を減圧下で除去し、残渣をキシレンに溶解し、50時間加熱還流した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残留油状物をヘキサンで洗浄し、次いでエーテル（300ml）に溶解した。フリーザー内に終夜放置し、室温に戻した後、沈殿がゆっくり生成した。固体（9グラム、24mmol）をろ過により単離し、ピリジン（60ml）に溶解した。これに、無水安息香酸（6.5グラム、29mmol）を加え、得られた溶液を終夜撹拌した。反応混合物を分液漏斗に移し、酢酸エチルで希釈し、1N HClと、続いて1N NaOHで洗浄した。Na₂SO₄で乾燥した後、溶媒を除去して、標題化合物をアモルファス固体で得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO−d₆) δ ppm：1.03 (t, 3), 1.56 (s, 6), 4.21 (q, 2), 5.03 (s, 2), 7.32〜8.11 (多重線, 10), 13.17 (s, 1)。

中間体30

3−(ベンゾイルオキシ)−9,9−ジメチル−4,7−ジオキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピラジノ[1,2−a]ピリミジン−2−カルボン酸エチル。中間体29、5−(ベンゾイルオキシ)−2−(2−(ベンジルオキシカルボニル)プロパン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−4−カルボン酸エチル（479mg、1mmol）をメタノールに溶解し、10％Pd/C（106mg）存在下、H₂（1atm）で1時間処理した。反応混合物をセライトを通してろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をCH₂Cl₂（2ml）に溶解し、これにiPr₂NEt（0.174ml、1mmol）および塩化クロロアセチル（0.080ml、1mmol）を加えた。得られた混合物を1時間撹拌し、次いで分液漏斗に移し、1N HClで洗浄した。有機層を乾燥（Na₂SO₄）し、溶媒を除去して、固体を得た。この固体（1mmol）をDMF（4ml）に溶解した。これに、K₂CO₃（140mg、1mmol）を加え、得られた溶液を70℃に加熱した。2時間撹拌した後、1N HClで反応停止し、分液漏斗に移した。混合物を酢酸エチルで洗浄し、これを次いでNa₂SO₄で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、標題化合物を油状物で得た。

実施例1

6−ヒドロキシ−2,5−ジオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド。無水エチルアルコール（5ml）およびN,N−ジメチルホルムアミド（2ml）中の中間体5、6−ヒドロキシ−2,5−ジオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボン酸エチルエステル（0.035g、0.146mmol）および4−フルオロベンジルアミン（0.11g、0.88mmol）の混合物を18時間加熱還流した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルと0.1N塩酸との間で分配した。有機相を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、得られた固体をエタノールから再結晶して、標題アミド（0.016g、収率34％）を白色結晶で得た。¹HNMR 400 MHz (DMSO−d₆) δ (ppm)：4.46 (4H, 広幅s, 2×CH₂), 7.17 (2H, m, 芳香族), 7.36 (2H, m, 芳香族), 9.07 (1H, 広幅t, NH), 11.8〜12.4 (2H, 広幅, OHおよびNH)。MS (ESI^＋) m/z 319 [M＋H^＋]。

実施例2

6−ヒドロキシ−2,5−ジオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボン酸3,4−ジクロロ−ベンジルアミド。実施例1の調製において記載のとおり、中間体5、6−ヒドロキシ−2,5−ジオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボン酸エチルエステル（0.075g、0.314mmol）を3,4−ジクロロベンジルアミン（0.14g、0.79mmol）と反応させることにより、標題エステル（0.073g、収率63％）を白色結晶で得た；mp 280℃（分解）（酢酸エチル）。¹HNMR 400 MHz (DMSO−d₆) δ (ppm)：4.44 (2H, s, CH₂), 4.47 (2H, d, J ＝ 6.3 Hz, NCH₂), 7.31 (1H, dd, J ＝ 2.0 HzおよびJ ＝ 8.4 Hz, 芳香族), 7.57 (1H, d, J ＝ 2.0 Hz, 芳香族), 7.61 (1H, d, J ＝ 8.4 Hz, 芳香族), 9.19 (1H, 広幅t, NH), 11.8 (2H, 広幅, OHおよびNH)。
HRMS (FAB POS)（C₁₄H₁₁Cl₂N₄O₄ [M＋H^＋]として）
計算値：369.015735
実測値：369.015606

実施例3

6−ヒドロキシ−2,5−ジオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボン酸4−フルオロ−3−メチル−ベンジルアミド。実施例1の調製において記載のとおり、中間体5、6−ヒドロキシ−2,5−ジオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボン酸エチルエステル（0.100g、0.418mmol）を4−フルオロ−3−メチル−ベンジルアミン（0.20g、1.43mmol）と反応させることにより、標題エステル（0.088g、収率63％）を白色結晶で得た；mp 287℃（分解）（酢酸エチル）。¹HNMR 400 MHz (DMSO−d₆) δ (ppm)：2.21 (3H, d, J ＝ 1.7 Hz, CH₃), 4.42 (2H, d, J ＝ 6.6 Hz, NCH₂), 4.45 (2H, s, CH₂), 7.09 (1H, m, 芳香族), 7.1〜7.23 (2H, m, 芳香族), 9.03 (1H, 広幅t, NH), 11.9および12.3 (2H, 広幅, NHおよびOH)。
HRMS (FAB POS)（C₁₅H₁₄FN₄O₄ [M＋H^＋]として）
計算値：333.099308
実測値：333.099437

実施例4

6−ヒドロキシ−2,5−ジオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボン酸3−クロロ−4−フルオロ−ベンジルアミド。実施例1の調製において記載のとおり、中間体5、6−ヒドロキシ−2,5−ジオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボン酸エチルエステル（0.075g、0.314mmol）を3−クロロ−4−フルオロ−ベンジルアミン（0.15g、0.94mmol）と反応させることにより、標題エステル（0.040g、収率36％）を白色結晶で得た；mp 295℃（分解）（酢酸エチル)。¹HNMR 400 MHz (DMSO−d₆) δ (ppm)：4.44 (2H, s, CH₂), 4.45 (2H, 重なったd, NCH₂), 7.09 (1H, m, 芳香族), 7.34 (1H, m, 芳香族), 7.37 (1H, m, 芳香族), 7.51 (1H, m, 芳香族), 9.14 (1H, 広幅t, NH), 11.9および12.1 (2H, 広幅, NHおよびOH)。
HRMS (FAB POS)（C₁₄H₁₁ClFN₄O₄ [M＋H^＋]として）
計算値：353.045286
実測値：353.046864

実施例5

6−ヒドロキシ−2,5−ジオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボン酸3,4−ジメチル−ベンジルアミド。実施例1の調製において記載のとおり、中間体5、6−ヒドロキシ−2,5−ジオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボン酸エチルエステル（0.075g、0.314mmol）を3,4−ジメチル−ベンジルアミン（0.15g、1.12mmol）と反応させることにより、標題エステル（0.059g、収率57％）を白色結晶で得た；mp 287℃（分解）（酢酸エチル）。¹HNMR 400 MHz (DMSO−d₆) δ (ppm)：2.19 (3H, s, CH₃), 2.20 (3H, s, CH₃), 4.41 (2H, d, J ＝ 6.1 Hz, NCH₂), 4.44 (2H, s, CH₂), 7.0〜7.1 (3H, m, 芳香族), 8.92 (1H, 広幅t, NH), 11.9および12.3 (2×1H, 広幅, NHおよびOH)。
HRMS (FAB POS)（C₁₆H₁₆N₄O₄ [M^＋]として）
計算値：328.117155
実測値：328.116571

実施例6

3−ヒドロキシ−4,8−ジオキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド。実施例1の調製において記載のとおり、中間体11、3−ヒドロキシ−4,8−ジオキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボン酸エチルエステル（0.075g、0.30mmol）を4−フルオロベンジルアミン（0.110g、0.88mmol）と反応させることにより、標題エステル（0.021g、収率21％）を白色結晶で得た：mp＞300℃（分解）（ジクロロメタン/エタノール）。¹HNMR 400 MHz (DMSO−d₆) δ (ppm)：2.68 (2H, t, J ＝ 6.8 Hz, CH₂), 4.12 (2H, t, J ＝ 6.8 Hz, CH₂), 4.50 (2H, d, J ＝ 4.5 Hz, NCH₂), 7.18 (2H, m, 芳香族), 7.37 (2H, m, 芳香族), 8.55 (1H, 広幅t, NH), 10.96 (1H, 広幅s, NH), 11.71 (1H, s, OH)。
HRMS (FAB POS)（C₁₅H₁₄FN₄O₄ [M＋H^＋]として）
計算値：333.099908
実測値：333.100065

実施例7

3−ヒドロキシ−4,8−ジオキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボン酸3,4−ジクロロ−ベンジルアミド。実施例1の調製において記載のとおり、中間体11、3−ヒドロキシ−4,8−ジオキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボン酸エチルエステル（0.071g、0.28mmol）を3,4−ジクロロベンジルアミン（0.14g、0.79mmol）と反応させることにより、標題エステル（0.060g、収率56％）を白色結晶で得た；mp＞300℃（分解）（ジクロロメタン/エタノール）。¹HNMR 400 MHz (DMSO−d₆) δ (ppm)：2.69 (2H, t, J ＝ 6.8 Hz, CH₂), 4.13 (2H, t, J ＝ 6.8 Hz, NCH₂), 4.51 (2H, d, J ＝ 6.3 Hz, NCH₂), 7.32 (1H, dd, J ＝ 2.0 HzおよびJ ＝ 8.3 Hz, 芳香族), 7.58 (1H, d, J ＝ 2.0 Hz, 芳香族), 7.63 (1H, d, J ＝ 8.3 Hz, 芳香族), 8.75 (1H, 広幅t, NH), 10.97 (1H, 広幅, NH), 11.61 (1H, 広幅, OH)。
HRMS (FAB POS)（C₁₅H₁₃Cl₂N₄O₄ [M＋H^＋]として）
計算値：383.031386
実測値：383.031598

実施例8

3−ヒドロキシ−4,8−ジオキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボン酸4−フルオロ−3−メチル−ベンジルアミド。実施例1の調製において記載のとおり、中間体11、3−ヒドロキシ−4,8−ジオキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボン酸エチルエステル（0.075g、0.30mmol）を4−フルオロ−3−メチル−ベンジルアミン（0.15g、1.07mmol）と反応させることにより、標題エステル（0.063g、収率61％）を白色結晶で得た；mp＞300℃（ジクロロメタン/エタノール）。¹HNMR 400 MHz (DMSO−d₆) δ (ppm)：2.21 (3H, d, J ＝ 2.2 Hz, CH₃), 2.68 (2H, t, J ＝ 6.8 Hz, CH₂), 4.12 (2H, t, J ＝ 6.8 Hz, NCH₂), 4.46 (2H, d, J ＝ 6.3 Hz, NCH₂), 7.05〜7.25 (3H, m, 芳香族), 8.50 (1H, 広幅t, NH), 10.93 (1H, s, NH), 11.71 (1H, s, OH)。
HRMS (FAB POS)（C₁₆H₁₆FN₄O₄ [M＋H^＋]として）
計算値：347.115558
実測値：347.115363

実施例9

N−(4−フルオロベンジル)−6−ヒドロキシ−1−メチル−2,5−ジオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド。実施例1の調製において記載のとおり、中間体13、6−ヒドロキシ−1−メチル−2,5−ジオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボン酸エチル（0.050g、0.197mmol）を4−フルオロベンジルアミン（0.11g、0.87mmol）と反応させることにより、標題アミド（0.040g、収率60％）を白色結晶で得た。¹HNMR 400 MHz (DMSO−d₆) δ (ppm)：3.15 (3H, s, NCH₃), 4.49 (2H, s, CH₂), 4.5 (2H, d, J ＝ 6.5 Hz, CH₂), 7.18 (2H, m, 芳香族), 7.38 (2H, m, 芳香族), 9.49 (1H, 広幅t, NH), 12.28 (1H, s, OH)。MS (ESI^＋) m/z 333 [M＋H^＋]。

実施例10

N−(3,4−ジクロロベンジル)−6−ヒドロキシ−1−メチル−2,5−ジオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド。実施例1の調製において記載のとおり、中間体13、6−ヒドロキシ−1−メチル−2,5−ジオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボン酸エチル（0.050g、0.197mmol）を3,4−ジクロロベンジルアミン（0.11g、0.57mmol）と反応させることにより、標題アミド（0.045g、収率59％）を白色固体で得た。¹HNMR 400 MHz (DMSO−d₆) δ (ppm)：3.15 (3H, s, NCH₃), 4.48 (2H, s, CH₂), 4.50 (2H, d, J ＝ 6.9 Hz, NCH₂), 7.32 (1H, dd, J ＝ 1.4 HzおよびJ ＝ 8.3 Hz, 芳香族), 7.58 (1H, d, J ＝ 1.4 Hz, 芳香族), 7.62 (1H, d, J ＝ 8.3 Hz, 芳香族), 9.52 (1H, 広幅t, NH), 12.13 (1H, s, OH)。MS (ESI^＋) m/z 383 [M＋H^＋]。

実施例11

N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−6−ヒドロキシ−1−メチル−2,5−ジオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド。実施例1の調製において記載のとおり、中間体13、6−ヒドロキシ−1−メチル−2,5−ジオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボン酸エチル（0.050g、0.197mmol）を4−フルオロ−3−メチルベンジルアミン（0.10g、0.72mmol）と反応させることにより、標題アミド（0.042g、収率61％）を白色固体で得た。¹HNMR 400 MHz (DMSO−d⁶) δ (ppm)：2.21 (3H, d, J ＝ 1.5 Hz, CH₃), 3.15 (3H, s, NCH₃), 4.45 (2H, d, J ＝ 6.6 Hz, NCH₂), 4.48 (2H, s, CH₂), 7.05〜7.25 (3H, m, 芳香族), 9.45 (1H, 広幅t, NH), 12.29 (1H, s, OH)。MS (ESI^＋) m/z 347 [M＋H^＋]。

実施例12

N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−ヒドロキシ−1−メチル−2,5−ジオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド。実施例1の調製において記載のとおり、中間体13、6−ヒドロキシ−1−メチル−2,5−ジオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボン酸エチル（0.050g、0.197mmol）を3−クロロ−4−フルオロベンジルアミン（0.10g、0.63mmol）と反応させることにより、表題アミド（0.038g、収率52％）を白色固体で得た。¹HNMR 400 MHz (DMSO−d₆) δ (ppm)：3.15 (3H, s, NCH₃), 4.48 (2H, s, CH₂), 4.49 (2H, d, J ＝ 6.4 Hz, NCH₂), 7.3〜7.55 (3H, m, 芳香族), 9.50 (1H, 広幅t, NH), 12.16 (1H, s, OH)。MS (ESI^＋) m/z 367 [M＋H^＋]。

実施例13

N−(3,4−ジメチルベンジル)−6−ヒドロキシ−1−メチル−2,5−ジオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド。実施例1の調製において記載のとおり、中間体13、6−ヒドロキシ−1−メチル−2,5−ジオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボン酸エチル（0.070g、0.28mmol）を3,4−ジメチルベンジルアミン（0.15g、1.12mmol）と反応させることにより、表題アミド（0.042g、収率58％）を白色固体で得た。¹HNMR 400 MHz (DMSO−d⁶) δ (ppm)：2.18 (3H, s, CH₃), 2.20 (3H, s, CH₃), 3.14 (3H, s, NCH₃), 4.42 (2H, d, J ＝ 6.3 Hz, NCH₂), 4.47 (2H, s, CH₂), 7.0〜7.1 (3H, m, 芳香族), 9.40 (1H, 広幅t, NH), 12.35 (1H, s, OH)。MS (ESI^＋) m/z 343 [M＋H^＋]。

実施例14

N−(4−フルオロベンジル)−1−ベンジル−6−ヒドロキシ−2,5−ジオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド。¹HNMR 400 MHz (DMSO−d⁶) δ (ppm)：4.51 (2H, d, J ＝ 6.5 Hz, NCH₂), 4.56 (2H, s, CH₂), 4.93 (2H, s, CH₂), 7.19 (2H, m, 芳香族), 7.29〜7.49 (7H, m, 芳香族), 9.49 (1H, 広幅t, NH), 12.28 (1H, s, OH)。
HRMS (ESI^＋)（C₂₁H₁₈FN₄O₄ [M＋H^＋]として）
計算値：409.1312
実測値：409.1302

実施例15

N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−1−ベンジル−6−ヒドロキシ−2,5−ジオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド。¹HNMR 400 MHz (CDCl₃) δ (ppm)：2.32 (3H, s, CH₃), 4.55 (2H, s, CH₂), 4.56 (2H, d, J ＝ 6.0 Hz, NCH₂), 4.86 (2H, s, CH₂), 7.04 (1H, m, 芳香族), 7.14 (2H, m, 芳香族), 7.2〜7.34 (5H, m, 芳香族), 7.59 (1H, 広幅t, NH), 12.12 (1H, s, OH)。
HRMS (ESI^＋)（C₂₂H₂₀FN₄O₄ [M＋H^＋]として）
計算値：423.1469
実測値：423.1451

実施例16

N−(4−フルオロ−2−(メチルカルバモイル)ベンジル)−1−ベンジル−6−ヒドロキシ−2,5−ジオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド。¹HNMR 400 MHz (DMSO−d₆) δ (ppm)：2.80 (3H, d, J ＝ 4.6 Hz, CH₃), 4.56 (2H, s, CH₂), 4.57 (2H, d, J ＝ 6.6 Hz, NCH₂), 4.84 (2H, s, CH₂), 7.26〜7.41 (6H, m, 芳香族), 7.52 (2H, m, 芳香族), 8.59 (1H, 広幅q, NH), 9.41 (1H, 広幅t, NH),12.20 (1H, s, OH)。
HRMS (ESI^＋)（C₂₃H₂₁FN₅O₅ [M＋H^＋]として）
計算値：466.1527
実測値：466.1544

実施例17

N−{4−フルオロ−2−(メチルカルバモイル)ベンジル}−6−ヒドロキシ−1−メチル−2,5−ジオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド。中間体15、N−{4−フルオロ−2−(メチルカルバモイル)ベンジル}−6−ベンジルオキシ−1−メチル−2,5−ジオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド（0.179g、0.37mmol）のトリフルオロ酢酸（10ml）溶液を22℃で2時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルから再結晶して、表題アミド（0.114g、収率78％）を白色固体で得た。¹HNMR 400 MHz (DMSO−d₆) δ (ppm)：2.79 (3H, d, J ＝ 4.3 Hz, NCH₃), 3.12 (3H, s, NCH₃), 4.48 (2H, s, CH₂), 4.58 (2H, d, J ＝ 6.3 Hz, NCH₂), 7.25〜7.4 (3H, m, 芳香族), 8.55 (1H, 広幅q, NH), 9.36 (1H, 広幅t, NH), 12.1 (1H, s, OH)。MS (ESI^＋) m/z 390 [M＋H^＋]。

実施例18

N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−9−メチル−4,8−ジオキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド。実施例1の調製において記載のとおり、中間体17、3−ヒドロキシ−9−メチル−4,8−ジオキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボン酸エチル（0.050g、0.187mmol）を4−フルオロベンジルアミン（0.110g、0.88mmol）と反応させることにより、表題エステル（0.054g、収率83％）を白色結晶で得た：mp 176〜178℃（酢酸エチル/ヘキサン）。¹HNMR 400 MHz (CDCl₃) δ (ppm)：2.81 (2H, t, J ＝ 6.8 Hz, CH₂), 3.35 (3H, s, NCH₃), 4.29 (2H, t, J ＝ 6.8 Hz, CH₂), 4.60 (2H, d, J ＝ 6.4 Hz, NCH₂), 7.06 (2H, m, 芳香族), 7.31 (2H, m, 芳香族), 7.66 (1H, 広幅t, NH), 11.92 (1H, s, OH)。MS (ESI^＋) m/z 347 [M＋H^＋]。
元素分析（C₁₆H₁₅FN₄O₄として）
計算値：C 55.49, H 4.36, N 16.17
実測値：C 55.39, H 4.23, N 15.25

実施例19

N−(3,4−ジクロロベンジル)−3−ヒドロキシ−9−メチル−4,8−ジオキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド。実施例1の調製において記載のとおり、中間体17、3−ヒドロキシ−9−メチル−4,8−ジオキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボン酸エチル（0.050g、0.187mmol）を3,4−ジクロロベンジルアミン（0.10g、0.57mmol）と反応させることにより、表題エステル（0.033g、収率44％）を白色結晶で得た、mp 198〜201℃（酢酸エチル−ヘキサン）。¹HNMR 400 MHz (CDCl₃) δ (ppm)：2.82 (2H, t, J ＝ 6.8 Hz, CH₂), 3.37 (3H, s, NCH₃), 4.29 (2H, t, J ＝ 6.8 Hz, NCH₂), 4.59 (2H, d, J ＝ 6.7 Hz, NCH₂), 7.18 (1H, dd, J ＝ 2.0 HzおよびJ ＝ 8.3 Hz, 芳香族), 7.41 (1H, d, J ＝ 2.0 Hz, 芳香族), 7.44 (1H, d, J ＝ 8.3 Hz, 芳香族), 7.71 (1H, 広幅t, NH), 11.78 (1H, s, OH)。MS (ESI^＋) m/z 397 [M＋H^＋]。

実施例20

N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−3−ヒドロキシ−9−メチル−4,8−ジオキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド。実施例1の調製において記載のとおり、中間体17、3−ヒドロキシ−9−メチル−4,8−ジオキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボン酸エチル（0.050g、0.187mmol）を4−フルオロ−3−メチル−ベンジルアミン（0.10g、0.72mmol）と反応させることにより、表題エステル（0.054g、収率80％）を白色結晶で得た、mp 216℃（酢酸エチル/ヘキサン）。¹HNMR 400 MHz (CDCl₃) δ (ppm)：2.27 (3H, d, J ＝ 1.6 Hz, CH₃), 2.81 (2H, t, J ＝ 6.8 Hz, CH₂), 3.35 (3H, s, NCH₃), 4.29 (2H, t, J ＝ 6.8 Hz, NCH₂), 4.55 (2H, d, J ＝ 6.4 Hz, NCH₂), 6.99 (1H, m, 芳香族), 7.1〜7.15 (2H, m, 芳香族), 7.64 (1H, 広幅t, NH), 11.94 (1H, s, OH)。
元素分析（C₁₇H₁₇FN₄O₄として）
計算値：C 56.66, H 4.75, N 15.54
実測値：C 56.42, H 4.74, N 15.29

実施例21

N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−9−メチル−4,8−ジオキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド。実施例1の調製において記載のとおり、中間体17、3−ヒドロキシ−9−メチル−4,8−ジオキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボン酸エチル（0.050g、0.187mmol）を3−クロロ−4−フルオロベンジルアミン（0.10g、0.63mmol）と反応させることにより、表題エステル（0.066g、収率92％）を白色結晶で得た；mp 201℃（酢酸エチル/ヘキサン）。¹HNMR 400 MHz (CDCl₃) δ (ppm)：2.84 (2H, t, J ＝ 6.8 Hz, CH₂), 3.40 (3H, s, NCH₃), 4.32 (2H, t, J ＝ 6.8 Hz, NCH₂), 4.61 (2H, d, J ＝ 6.2 Hz, NCH₂), 7.16 (1H, m, 芳香族), 7.23 (1H, m, 芳香族), 7.39 (1H, m, 芳香族), 7.72 (1H, 広幅t, NH), 11.84 (1H, s, OH)。MS (ESI^＋) m/z 381 [M＋H^＋]。

実施例22

N−(3,4−ジメチルベンジル)−3−ヒドロキシ−9−メチル−4,8−ジオキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド。実施例1の調製において記載のとおり、中間体17、3−ヒドロキシ−9−メチル−4,8−ジオキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボン酸エチル（0.065g、0.243mmol）を3,4−ジメチルベンジルアミン（0.15g、1.12mmol）と反応させることにより、表題エステル（0.051g、収率58％）を白色結晶で得た；mp 181℃（酢酸エチル/ヘキサン）。¹HNMR 400 MHz (CDCl₃) δ (ppm)：2.28 (3H, s, CH₃), 2.29 (3H, s, CH₃), 2.83 (2H, t, J ＝ 6.8 Hz, CH₂), 3.37 (3H, s, NCH₃), 4.31 (2H, t, J ＝ 6.8 Hz, NCH₂), 4.59 (2H, d, J ＝ 6.1 Hz, NCH₂), 7.07〜7,17 (3H, m, 芳香族), 7.65 (1H, 広幅t, NH), 12.05 (1H, s, OH)。MS (ESI^＋) m/z 357 [M＋H^＋]。

実施例23

N−(4−フルオロ−2−(メチルカルバモイル)ベンジル)−3−ヒドロキシ−9−メチル−4,8−ジオキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド。¹HNMR 400 MHz (DMSO−d₆) δ (ppm)：2.75 (2H, m, CH₂), 2.77 (3H, d, J ＝ 3.2 Hz, NCH₃), 3.32 (3H, s, NCH₃), 4.09 (2H, m, CH₂), 4.55 (2H, d, J ＝ 5.6 Hz, NCH₂), 7.3〜7.4 (3H, m, 芳香族), 8.56 (1H, 広幅, NH), 9.36 (1H, 広幅, NH), 11.95 (1H, s, OH)。

実施例24

7−ヒドロキシ−2,2,6−トリオキソ−1,3,4,6−テトラヒドロ−2H−2λ⁶−ピリミド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン−8−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド。トリフルオロ酢酸（0.9ml）およびジクロロメタン（0.1ml）中の中間体20、7−ベンジルオキシ−2,2,6−トリオキソ−1,3,4,6−テトラヒドロ−2H−2λ⁶−ピリミド{2,1−c}チアジアジン−8−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド（0.020g、0.044mmol）の溶液を40℃で7時間撹拌した。混合物をトルエンで希釈し、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンで粉砕し、表題化合物（0.013g、収率61％）を白色固体で得た。¹HNMR 400 MHz (DMSO−d₆) δ (ppm)：3.36 (2H, 広幅t, J ＝ 6.1 Hz, CH₂−N), 4.30 (2H, 広幅t, J ＝ 6.1 Hz, CH₂−S), 4.47 (2H, d, J ＝ 6.1 Hz, CH₂−NH), 7.14〜7.18 (2H, m, 芳香族), 7.34〜7.37 (2H, m , 芳香族), 8.87 (1H, 広幅t, J ＝ 6.1 Hz, NH), 10.81 (1H, 広幅s, OH), 11.1 (1H, 広幅s, NH)。
HRMS (FAB POS)（C₁₄H₁₄FN₄O₅S [M＋H^＋]として）
計算値：369.066895
実測値：369.066380

実施例25

N−(4−フルオロベンジル)−1,2−ジメチル−7−ヒドロキシ−3,6−ジオキソ−2,3,4,6−テトラヒドロ−1H−ピリミド[2,1−c][1,2,4]トリアジン−8−カルボキサミド。実施例1の調製において記載のとおり、中間体22、1,2−ジメチル−7−ヒドロキシ−3,6−ジオキソ−2,3,4,6−テトラヒドロ−1H−ピリミド[2,1−c][1,2,4]トリアジン−8−カルボン酸エチル（0.050g、0.177mmol）を4−フルオロベンジルアミン（0.11g、0.87mmol）と反応させることにより、表題アミド（0.051g、収率80％）を白色結晶で得た。¹HNMR 400 MHz (CDCl₃) δ (ppm)：3.27 (3H, s, NCH₃), 3.30 (3H, s, NCH₃), 4.61 (2H, d, J ＝ 6.3 Hz, NCH₂), 4.67 (2H, s, CH₂), 7.08 (2H, m, 芳香族), 7.33 (2H, m, 芳香族), 7.74 (1H, 広幅t, NH), 12.0 (1H, s, OH)。MS (ESI^＋) m/z 362 [M＋H^＋]。

実施例26

N−(3,4−ジクロロベンジル)−1,2−ジメチル−7−ヒドロキシ−3,6−ジオキソ−2,3,4,6−テトラヒドロ−1H−ピリミド[2,1−c][1,2,4]トリアジン−8−カルボキサミド。実施例1の調製において記載のとおり、中間体22、1,2−ジメチル−7−ヒドロキシ−3,6−ジオキソ−2,3,4,6−テトラヒドロ−1H−ピリミド[2,1−c][1,2,4]トリアジン−8−カルボン酸エチル（0.050g、0.177mmol）を3,4−ジクロロベンジルアミン（0.10g、0.57mmol）と反応させることにより、表題アミド（0.054g、収率74％）を白色固体で得た。¹HNMR 400 MHz (CDCl₃) δ (ppm)：3.28 (3H, s, NCH₃), 3.32 (3H, s, NCH₃), 4.59 (2H, d, J ＝ 6.7 Hz, NCH₂), 4.68 (2H, s, CH₂), 7.21 (1H, dd, J ＝ 2.0 HzおよびJ ＝ 8.0 Hz, 芳香族), 7.44 (1H, d, J ＝ 2.0 Hz, 芳香族), 7.46 (1H, d, J ＝ 8.0 Hz, 芳香族), 7.78 (1H, 広幅t, NH), 11.85 (1H, s, OH)。MS (ESI^＋) m/z 413 [M＋H^＋]。

実施例27

N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−1,2−ジメチル−7−ヒドロキシ−3,6−ジオキソ−2,3,4,6−テトラヒドロ−1H−ピリミド[2,1−c][1,2,4]トリアジン−8−カルボキサミド。実施例1の調製において記載のとおり、中間体22、1,2−ジメチル−7−ヒドロキシ−3,6−ジオキソ−2,3,4,6−テトラヒドロ−1H−ピリミド[2,1−c][1,2,4]トリアジン−8−カルボン酸エチル（0.050g、0.177mmol）を4−フルオロ−3−メチルベンジルアミン（0.10g、0.72mmol）と反応させることにより、表題アミド（0.053g、収率79％）を白色結晶で得た。¹HNMR 400 MHz (CDCl₃) δ (ppm)：2.31 (3H, s, CH₃), 3.27 (3H, s, NCH₃), 3.30 (3H, s, NCH₃), 4.56 (2H, d, J ＝ 5.9 Hz, NCH₂), 4.67 (2H, s, CH₂), 7.02 (1H, m, 芳香族), 7.14 (1H, m, 芳香族), 7.17 (1H, m, 芳香族), 7.71 (1H, 広幅t, NH), 12.02 (1H, s, OH)。MS (ESI^＋) m/z 376 [M＋H^＋]。

実施例28

N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−1,2−ジメチル−7−ヒドロキシ−3,6−ジオキソ−2,3,4,6−テトラヒドロ−1H−ピリミド[2,1−c][1,2,4]トリアジン−8−カルボキサミド。実施例1の調製において記載のとおり、中間体22、1,2−ジメチル−7−ヒドロキシ−3,6−ジオキソ−2,3,4,6−テトラヒドロ−1H−ピリミド[2,1−c][1,2,4]トリアジン−8−カルボン酸エチル（0.070g、0.25mmol）を3−クロロ−4−フルオロベンジルアミン（0.14g、0.88mmol）と反応させることにより、表題アミド（0.052g、収率53％）を白色固体で得た。¹HNMR 400 MHz (CDCl₃) δ (ppm)：3.28 (3H, s, NCH₃), 3.31 (3H, s, NCH₃), 4.58 (2H, d, J ＝ 6.0 Hz, NCH₂), 4.68 (2H, s, CH₂), 7.16 (1H, m, 芳香族), 7.24 (1H, m, 芳香族), 7.40 (1H, m, 芳香族), 7.77 (1H, 広幅t, NH), 11.88 (1H, s, OH)。MS (ESI^＋) m/z 396 [M＋H^＋]。

実施例29

N−(4−フルオロベンジル)−7−ヒドロキシ−2−メチル−3,6−ジオキソ−2,3,4,6−テトラヒドロ−1H−ピリミド[2,1−c][1,2,4]トリアジン−8−カルボキサミド。¹HNMR 400 MHz (DMSO−d₆) δ (ppm)：3.25 (3H, s, NCH₃), 4.44 (2H, s, CH₂), 4.48 (2H, d, J ＝ 5.7 Hz, NCH₂), 7.17 (2H, m, 芳香族), 7.36 (2H, m, 芳香族), 9.37 (1H, 広幅, NH), 11.2 (1H, 広幅, NH), 11.8 (1H, 広幅, OH)。
HRMS (ESI^＋)（C₁₅H₁₅FN₅O₄ [M＋H^＋]として）
計算値：348.1108
実測値：348.1119

実施例30

N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−7−ヒドロキシ−2−メチル−3,6−ジオキソ−2,3,4,6−テトラヒドロ−1H−ピリミド[2,1−c][1,2,4]トリアジン−8−カルボキサミド。¹HNMR 400 MHz (DMSO−d₆) δ (ppm)：2.22 (3H, s, CH₃), 3.25 (3H, s, NCH₃), 4.43 (4H, 広幅s, 2×CH₂), 7.06〜7.3 (3H, m, 芳香族), 9.34 (1H, 広幅, NH), 11.1 (1H, 広幅, NH), 11.8 (1H, 広幅, OH)。
HRMS (ESI^＋)（C₁₆H₁₇FN₅O₄ [M＋H^＋]として）
計算値：362.1265
実測値：362.1281

実施例31

N−(3,4−ジクロロベンジル)−7−ヒドロキシ−2−メチル−3,6−ジオキソ−2,3,4,6−テトラヒドロ−1H−ピリミド[2,1−c][1,2,4]トリアジン−8−カルボキサミド。¹HNMR 400 MHz (DMSO−d₆) δ (ppm)：3.26 (3H, s, NCH₃), 4.45 (2H, s, CH₂), 4.49 (2H, d, J ＝ 6.6 Hz, NCH₂), 7.32 (1H, m, 芳香族), 7.55〜7.65 (2H, m, 芳香族), 9.39 (1H, 広幅t , NH), 11.1 (1H, 広幅, NH), 11.7 (1H, 広幅, OH)。
HRMS (ESI^＋)（C₁₅H₁₄Cl₂N₅O₄ [M＋H^＋]として）
計算値：398.0423
実測値：398.0437

実施例32

2−ヒドロキシ−1,9−ジオキソ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−1H−4,4b,8a,10a−テトラアザ−フェナントレン−3−カルボン酸4−フルオロ−3−メチル−ベンジルアミド。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 11.83 (1H, br s), 7.67 (1H, t, J＝5.6 Hz), 7.13〜7.16 (1H, m), 7.09〜7.13 (1H, m), 6.98 (1H, t, J＝8.9 Hz), 4.61 (2H, s), 4.53 (2H, d, J＝6.4 Hz), 3.74〜3.78 (2H, m), 3.70〜3.74 (2H, m), 2.27 (3H, s), 1.84〜1.90 (2H, m), 1.77〜1.83 (2H, m)；¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ ppm 168.12, 163.47, 162.16, 157.22, 143.92, 143.49, 133.16, 133.14, 129.62, 129.56, 125.40, 115.97, 115.80, 48.98, 43.99, 43.89, 42.51, 23.31, 22.80。
HRMS (ESI)（C₁₉H₂₁N₅O₄F (M＋H)として）
計算値：402.1578
実測値：402.1574

実施例33

2−ヒドロキシ−1,9−ジオキソ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−1H−4,4b,8a,10a−テトラアザ−フェナントレン−3−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm：11.80 (1H, s), 7.69 (1H, t, J＝5.2 Hz), 7.28〜7.34 (2H, m), 7.03〜7.08 (2H, m), 4.61 (2H, s), 4.58 (2H, d, J＝6.4 Hz), 3.74〜3.78 (2H, m), 3.70〜3.74 (2H, m), 1.84〜1.90 (2H, m), 1.77〜1.83 (2H, m)；¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ ppm 168.12, 163.47, 162.16, 157.22, 143.92, 143.49, 133.16, 133.14, 129.62, 129.56, 125.40, 115.97, 115.80, 48.98, 43.99, 43.89, 42.51, 23.31, 22.80。
HRMS (ESI)（C₁₈H₁₇N₅O₄F (M−H)として）
計算値：386.1265
実測値：386.1261

実施例34

7−ヒドロキシ−4,6−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H,6H−3a,5a,9,9b−テトラアザ−ベンズ[e]インデン−8−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 11.77 (1H, s), 7.66 (1H, t, J＝5.6 Hz), 7.30 (2H, dd, J＝8.4, 5.3 Hz), 7.05 (2H, t, J＝8.5 Hz), 4.65 (2H, s), 4.58 (2H, d, J＝6.1 Hz), 3.87 (2H, t, J＝7.2 Hz), 3.81 (2H, t, J＝6.9 Hz), 2.35 (2H, qd, J＝6.9, 6.7 Hz)。
HRMS (ESI)（C₁₇H₁₅N₅O₄F (M−H)として）
計算値：372.1108
実測値：372.1116

実施例35

7−ヒドロキシ−4,6−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H,6H−3a,5a,9,9b−テトラアザ−ベンズ[e]インデン−8−カルボン酸4−フルオロ−3−メチル−ベンジルアミド。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 11.80 (1H, s), 7.60〜7.68 (1H, m), 7.12〜7.17 (1H, m), 7.10 (1H, td, J＝5.3, 2.4 Hz), 6.95〜7.02 (1H, m), 4.64 (2H, s), 4.53 (2H, d, J＝6.1 Hz), 3.87 (2H, t, J＝7.2 Hz), 3.81 (2H, t, J＝6.7 Hz), 2.35 (2H, qd, J＝6.9, 6.7 Hz), 2.27 (3H, d, J＝1.8 Hz)；¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ ppm 168.02, 161.99, 160.04, 157.95, 156.80, 144.07, 144.03, 132.79, 132.76, 131.06, 131.02, 126.74, 126.68, 125.64, 125.50, 125.14, 115.55, 115.38, 47.69, 45.10, 44.42, 42.57, 23.77, 14.69。
HRMS (ESI)（C₁₈H₁₇N₅O₄F (M−H)として）
計算値：386.1265
実測値：386.1258

実施例36

N−(4−フルオロベンジル)−6−ヒドロキシ−5−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド。¹HNMR 400 MHz (CDCl₃) δ (ppm)：3.51 (2H, t, J ＝ 7.5 Hz, CH₂), 4.50 (2H, t, J ＝ 7.5 Hz, CH₂), 4.57 (2H, d, J ＝ 6.1 Hz, CH₂), 7.07 (2H, m, 芳香族), 7.32 (2H, m, 芳香族), 7.80 (1H, 広幅t, NH), 12.07 (1H, s, OH)。
元素分析（C₁₄H₁₂FN₃O₃Sとして）
計算値：C 52.33, H 3.76, N 13.07
実測値：C 52.24, H 3.69, N 12.97

実施例37

N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−6−ヒドロキシ−5−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド。¹HNMR 400 MHz (CDCl₃) δ (ppm)：2.30 (3H, d, J ＝ 1.9 Hz, CH₃), 3.51 (2H, t, J ＝ 7.4 Hz, CH₂), 4.50 (2H, t, J ＝ 7.4 Hz, CH₂), 4.53 (2H, d, J ＝ 6.9 Hz, CH₂), 7.0 (1H, m, 芳香族), 7.15 (2H, m, 芳香族), 7.80 (1H, 広幅t, NH), 12.11 (1H, s, OH)。
元素分析（C₁₅H₁₄FN₃O₃Sとして）
計算値：C 53.72, H 4.21, N 12.53
実測値：C 53.46, H 4.18, N 12.50

実施例38

N−(3,4−ジクロロベンジル)−6−ヒドロキシ−5−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド。¹HNMR 400 MHz (CDCl₃) δ (ppm)：3.53 (2H, t, J ＝ 7.5 Hz, CH₂), 4.51 (2H, t, J ＝ 7.4 Hz, CH₂), 4.56 (2H, d, J ＝ 6.3 Hz, CH₂), 7.19 (1H, dd, J ＝ 8.0 Hz, J ＝ 2.0 Hz, 芳香族), 7.43 (1H, d, J ＝ 2.0 Hz, 芳香族), 7.45 (1H, d, J ＝ 8.0 Hz, 芳香族), 7.88 (1H, 広幅t, NH), 11.94 (1H, s, OH)。
元素分析（C₁₄H₁₁Cl₂N₃O₃Sとして）
計算値：C 45.17, H 2.97, N 11.28
実測値：C 44.94, H 2.69, N 10.99

実施例39

N−(3,4−ジメチルベンジル)−6−ヒドロキシ−5−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド。¹HNMR 400 MHz (CDCl₃) δ (ppm)：2.28 (3H, s, CH₃), 2.29 (3H, s, CH₃), 3.50 (2H, t, J ＝ 7.4 Hz, CH₂), 4.49 (2H, t, J ＝ 7.4 Hz, CH₂), 4.53 (2H, d, J ＝ 6.1 Hz, CH₂), 7.04〜7.16 (3H, m, 芳香族), 7.78 (1H, 広幅t, NH), 12.18 (1H, s, OH)。
元素分析（C₁₆H₁₇N₃O₃Sとして）
計算値：C 57.99, H 5.17, N 12.68
実測値：C 57.88, H 5.23, N 12.48

実施例40

N−(4−フルオロ−2−(メチルカルバモイル)ベンジル)−6−ヒドロキシ−5−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド。¹HNMR 400 MHz (DMSO−d₆) δ (ppm)：2.78 (3H, d, J ＝ 4.5 Hz, CH₃), 3.55 (2H, t, J ＝ 7.5 Hz, CH₂), 4.34 (2H, t, J ＝ 7.5 Hz, CH₂), 4.51 (2H, d, J ＝ 6.6 Hz, CH₂), 7.28 (2H, m, 芳香族), 7.37 (1H, m, 芳香族), 8.52 (1H, 広幅q, NH), 9.24 (1H, 広幅t, NH), 12.28 (1H, s, OH)。
元素分析（C₁₆H₁₅FN₄O₄Sとして）
計算値：C 50.78, H 3.99, N 14.80
実測値：C 50.47, H 3.99, N 14.18

実施例41

N−(4−フルオロベンジル)−6−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−5−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド。¹HNMR 400 MHz (CDCl₃) δ (ppm)：1.66 (6H, s, 2×CH₃), 4.23 (2H, s, CH₂), 4.57 (2H, d, J ＝ 6.6 Hz, NCH₂), 7.07 (2H, m, 芳香族), 7.33 (2H, m, 芳香族), 7.83 (1H, 広幅t, NH), 12.08 (1H, s, OH)。
HRMS (ESI^＋)（C₁₆H₁₇FN₃O₃S [M＋H^＋]として）
計算値：350.0975
実測値：350.0970

実施例42

N−(4−フルオロ−2−(メチルカルバモイル)ベンジル)−6−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−5−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド。¹HNMR 400 MHz (CDCl₃) δ (ppm)：1.64 (6H, s, 2×CH₃), 3.05 (3H, d, J ＝ 4.5 Hz, NCH₃), 4.20 (2H, s, CH₂), 4.62 (2H, d, J ＝ 6.6 Hz, NCH₂), 7.10〜7.2 (2H, m, 芳香族), 7.52 (1H, dd, J ＝5.6 HzおよびJ ＝ 8.6 Hz, 芳香族), 8.56 (1H, 広幅t, NH), 12.14 (1H, s, OH)。
HRMS (ESI^＋)（C₁₈H₂₀FN₄O₄S [M＋H^＋]として）
計算値：407.1189
実測値：407.1174

実施例43

N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−4,7−ジオキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピラジノ[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド。¹HNMR 400 MHz (CDCl₃) δ (ppm) : 4.47 (2H, d, J ＝ 2.5 Hz, NCH₂), 4.61 (2H, d, J ＝ 6.5 Hz, NCH₂), 4.70 (2H, s, CH₂), 6.26 (1H, 広幅, NH), 7.09 (2H, m, 芳香族), 7.34 (2H, m, 芳香族), 7.79 (1H, 広幅, NH),12.29 (1H, s, OH)。
HRMS (ESI^＋)（C₁₅H₁₄FN₄O₄ [M＋H^＋]として）
計算値：333.0999
実測値：333.0985

実施例44

N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−8−メチル−4,7−ジオキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピラジノ[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド。¹HNMR 400 MHz (CDCl₃) δ (ppm) : 3.12 (3H, s, NCH₃), 4.44 (2H, s, CH₂), 4.60 (2H, d, J ＝ 6.1 Hz, CH₂), 4.70 (2H, s, CH₂), 7.09 (2H, m, 芳香族), 7.34 (2H, m, 芳香族), 7.79 (1H, 広幅t, NH), 12.25 (1H, s, OH)。

実施例45

N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−9,9−ジメチル−4,7−ジオキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピラジノ[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド。中間体30、3−(ベンゾイルオキシ)−9,9−ジメチル−4,7−ジオキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピラジノ[1,2−a]ピリミジン−2−カルボン酸エチル（1mmol）をDMF（4ml）に溶解した。これに、4−フルオロベンジルアミン（0.457ml、4mmol）およびトリエチルアミン（0.139ml、1mmol）を加えた。混合物を80℃に加熱し、終夜撹拌した後、室温まで冷却し、分液漏斗に移した。混合物を酢酸エチルで希釈し、1N HClで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥して、減圧濃縮した。メタノールおよびエーテルを残渣に加え、得られた沈殿をろ過により単離した。¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ：1.56 (s, 3H), 4.50 (m, 4H), 7.17 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 8.72 (brs, 1H), 9.37 (brm, 1H), 12.37 (s, 1H)。

実施例46

(S)−7−ヒドロキシ−4,6−ジオキソ−2,3,4,5,6,9b−ヘキサヒドロ−1H−3a,5a,9−トリアザ−ベンズ[e]インデン−8−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm：12.25 (1 H, s) 7.74 (1 H, t, J＝5.80 Hz) 7.21〜7.35 (2 H, m) 6.98〜7.16 (2 H, m) 5.32 (2 H, d, J＝17.40 Hz) 4.45〜4.74 (2 H, m) 4.12 (2 H, d) 4.12 (1 H, m) 3.53〜3.82 (2 H, m) 2.48〜2.64 (1 H, m) 2.24〜2.40 (1 H, m) 1.96〜2.19 (2 H, m)；
HRMS (M＋H)（C₁₈H₁₇FN₄O₄として）
計算値：373.1312
実測値：373.1297

Claims (14)

1. 式Iの化合物
   

   

   I
   （式中：
   R¹はC₁₋₆(Ar¹)アルキルであり；
   R²は水素、ヒドロキシ、C₁₋₆アルキル、またはC₁₋₆アルコキシであり；
   R³は水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C₁₋₆アルキル、C₁₋₆ハロアルキル、C₁₋₆アルコキシ、C₁₋₆ハロアルコキシ、N(R⁶)SO₂R⁷、N(R⁶)COR⁷、N(R⁶)CO₂R⁷、OCOR⁷、OCO₂R⁷、OCON(R⁶)(R⁶)、COR⁷、CO₂R⁶、CON(R⁶)(R⁶)、SOR⁷、SO₂R⁷、SO₂N(R⁶)(R⁶)、またはAr²であり；
   R⁴は水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C₁₋₆アルキル、C₁₋₆アルコキシ、C₁₋₆ハロアルキル、またはC₁₋₆ハロアルコキシであり；
   R⁵は水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C₁₋₆アルキル、C₁₋₆アルコキシ、C₁₋₆ハロアルキル、またはC₁₋₆ハロアルコキシであり；
   R⁶は水素、C₁₋₆アルキル、またはC₃₋₇シクロアルキルであり；
   R⁷はC₁₋₆アルキルまたはC₃₋₇シクロアルキルであり；
   R⁸は水素、C₁₋₆アルキル、またはベンジルであり；
   R⁹およびR¹⁰は一緒になってC₃₋₅アルキレンであり；
   Ar¹は
   

   

   であり；
   Ar²はテトラゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、またはジクソチアジニルであり、アミノ、オキソ、ハロ、およびC₁₋₆アルキルからなる群より選択される0〜2個の置換基で置換されており；かつ
   X−Y−ZはN(R⁸)COC(R⁸)₂、N(R⁸)COC(R⁸)₂C(R⁸)₂、N(R⁸)COC(R⁸)₂C(R⁸)₂C(R⁸)₂、N(R⁸)SO₂C(R⁸)₂、N(R⁸)SO₂C(R⁸)₂C(R⁸)₂、N(R⁸)SO₂C(R⁸)₂C(R⁸)₂C(R⁸)₂、N(R⁸)N(R⁸)COC(R⁸)₂、N(R⁸)N(R⁸)COC(R⁸)₂C(R⁸)₂、N(R⁹)N(R¹⁰)COC(R⁸)₂、N(R⁹)N(R¹⁰)COC(R₈)₂C(R⁸)₂、C(R⁸)₂N(R⁸)CO、C(R⁸)₂N(R⁸)COC(R⁸)₂、C(R⁸)₂N(R⁸)COC(R⁸)₂C(R⁸)₂、C(R⁹)₂N(R¹⁰)CO、C(R⁹)₂N(R¹⁰)COC(R⁸)₂、C(R⁹)₂N(R¹⁰)COC(R⁸)₂C(R⁸)₂、SC(R⁸)₂C(R⁸)₂、SC(R⁸)₂C(R⁸)₂C(R⁸)₂、またはSC(R⁸)₂C(R⁸)₂C(R⁸)₂C(R⁸)₂である）；
   またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
2. R¹が
   

   

   である、請求項1に記載の化合物。
3. R¹が
   

   

   である、請求項1に記載の化合物。
4. R²が水素である、請求項1に記載の化合物。
5. R³が水素、クロロ、フルオロ、メチル、SO₂N(R⁶)(R⁶)、またはNHCOR⁷であり；R⁴が水素、クロロ、フルオロ、またはメチルであり；かつR⁵が水素である、請求項1に記載の化合物。
6. R³が0〜1個のメチル基で置換されているトリアジニルであり；R⁴が水素、クロロ、フルオロ、またはメチルであり；かつR⁵が水素である、請求項1に記載の化合物。
7. R⁶が水素またはC₁₋₆アルキルである、請求項1に記載の化合物。
8. R⁷がC₁₋₆アルキルである、請求項1に記載の化合物。
9. X−Y−ZがN(R⁸)COCH₂、N(R⁸)COCH₂CH₂、N(R⁸)COCH₂CH₂CH₂、N(R⁸)SO₂CH₂、N(R⁸)SO₂CH₂CH₂、N(R⁸)SO₂CH₂CH₂CH₂、N(R⁸)N(R⁸)COCH₂、N(R⁸)N(R⁸)COCH₂CH₂、N(R⁹)N(R¹⁰)COCH₂、N(R⁹)N(R¹⁰)COCH₂CH₂、C(R⁸)₂N(R⁸)CO、C(R⁸)₂N(R⁸)COCH₂、C(R⁸)₂N(R⁸)COCH₂CH₂、C(R⁹)₂N(R¹⁰)CO、C(R⁹)₂N(R¹⁰)COCH₂、C(R⁹)₂N(R¹⁰)COCH₂CH₂、SCH₂CH₂、SCH₂CH₂CH₂、またはSCH₂CH₂CH₂CH₂である、請求項1に記載の化合物。
10. R⁸が水素またはメチルである、請求項1に記載の化合物。
11. 下記からなる群より選択される請求項1に記載の化合物：
    6−ヒドロキシ−2,5−ジオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド；
    6−ヒドロキシ−2,5−ジオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボン酸3,4−ジクロロ−ベンジルアミド；
    6−ヒドロキシ−2,5−ジオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボン酸4−フルオロ−3−メチル−ベンジルアミド；
    6−ヒドロキシ−2,5−ジオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボン酸3−クロロ−4−フルオロ−ベンジルアミド；
    6−ヒドロキシ−2,5−ジオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボン酸3,4−ジメチル−ベンジルアミド；
    3−ヒドロキシ−4,8−ジオキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド；
    3−ヒドロキシ−4,8−ジオキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボン酸3,4−ジクロロ−ベンジルアミド；
    3−ヒドロキシ−4,8−ジオキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボン酸4−フルオロ−3−メチル−ベンジルアミド；
    N−(4−フルオロベンジル)−6−ヒドロキシ−1−メチル−2,5−ジオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド；
    N−(3,4−ジクロロベンジル)−6−ヒドロキシ−1−メチル−2,5−ジオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド；
    N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−6−ヒドロキシ−1−メチル−2,5−ジオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド；
    N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−ヒドロキシ−1−メチル−2,5−ジオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド；
    N−(3,4−ジメチルベンジル)−6−ヒドロキシ−1−メチル−2,5−ジオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド；
    N−(4−フルオロベンジル)−1−ベンジル−6−ヒドロキシ−2,5−ジオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド；
    N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−1−ベンジル−6−ヒドロキシ−2,5−ジオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド；
    N−(4−フルオロ−2−(メチルカルバモイル)ベンジル)−1−ベンジル−6−ヒドロキシ−2,5−ジオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド；
    N−{4−フルオロ−2−(メチルカルバモイル)ベンジル}−6−ヒドロキシ−1−メチル−2,5−ジオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド；
    N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−9−メチル−4,8−ジオキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド；
    N−(3,4−ジクロロベンジル)−3−ヒドロキシ−9−メチル−4,8−ジオキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド；
    N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−3−ヒドロキシ−9−メチル−4,8−ジオキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド；
    N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−9−メチル−4,8−ジオキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド；
    N−(3,4−ジメチルベンジル)−3−ヒドロキシ−9−メチル−4,8−ジオキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド；
    N−(4−フルオロ−2−(メチルカルバモイル)ベンジル)−3−ヒドロキシ−9−メチル−4,8−ジオキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド；
    7−ヒドロキシ−2,2,6−トリオキソ−1,3,4,6−テトラヒドロ−2H−2λ⁶−ピリミド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン−8−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド；
    N−(4−フルオロベンジル)−1,2−ジメチル−7−ヒドロキシ−3,6−ジオキソ−2,3,4,6−テトラヒドロ−1H−ピリミド[2,1−c][1,2,4]トリアジン−8−カルボキサミド；
    N−(3,4−ジクロロベンジル)−1,2−ジメチル−7−ヒドロキシ−3,6−ジオキソ−2,3,4,6−テトラヒドロ−1H−ピリミド[2,1−c][1,2,4]トリアジン−8−カルボキサミド；
    N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−1,2−ジメチル−7−ヒドロキシ−3,6−ジオキソ−2,3,4,6−テトラヒドロ−1H−ピリミド[2,1−c][1,2,4]トリアジン−8−カルボキサミド；
    N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−1,2−ジメチル−7−ヒドロキシ−3,6−ジオキソ−2,3,4,6−テトラヒドロ−1H−ピリミド[2,1−c][1,2,4]トリアジン−8−カルボキサミド；
    N−(4−フルオロベンジル)−7−ヒドロキシ−2−メチル−3,6−ジオキソ−2,3,4,6−テトラヒドロ−1H−ピリミド[2,1−c][1,2,4]トリアジン−8−カルボキサミド；
    N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−7−ヒドロキシ−2−メチル−3,6−ジオキソ−2,3,4,6−テトラヒドロ−1H−ピリミド[2,1−c][1,2,4]トリアジン−8−カルボキサミド；
    N−(3,4−ジクロロベンジル)−7−ヒドロキシ−2−メチル−3,6−ジオキソ−2,3,4,6−テトラヒドロ−1H−ピリミド[2,1−c][1,2,4]トリアジン−8−カルボキサミド；
    2−ヒドロキシ−1,9−ジオキソ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−1H−4,4b,8a,10a−テトラアザ−フェナントレン−3−カルボン酸4−フルオロ−3−メチル−ベンジルアミド；
    2−ヒドロキシ−1,9−ジオキソ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−1H−4,4b,8a,10a−テトラアザ−フェナントレン−3−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド；
    7−ヒドロキシ−4,6−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H,6H−3a,5a,9,9b−テトラアザ−ベンズ[e]インデン−8−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド；
    7−ヒドロキシ−4,6−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H,6H−3a,5a,9,9b−テトラアザ−ベンズ[e]インデン−8−カルボン酸4−フルオロ−3−メチル−ベンジルアミド；
    N−(4−フルオロベンジル)−6−ヒドロキシ−5−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド；
    N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−6−ヒドロキシ−5−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド；
    N−(3,4−ジクロロベンジル)−6−ヒドロキシ−5−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド；
    N−(3,4−ジメチルベンジル)−6−ヒドロキシ−5−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド；
    N−(4−フルオロ−2−(メチルカルバモイル)ベンジル)−6−ヒドロキシ−5−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド；
    N−(4−フルオロベンジル)−6−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−5−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド；
    N−(4−フルオロ−2−(メチルカルバモイル)ベンジル)−6−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−5−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド；
    N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−4,7−ジオキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピラジノ[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド；
    N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−8−メチル−4,7−ジオキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピラジノ[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド；
    N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−9,9−ジメチル−4,7−ジオキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピラジノ[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド；および
    (S)−7−ヒドロキシ−4,6−ジオキソ−2,3,4,5,6,9b−ヘキサヒドロ−1H−3a,5a,9−トリアザ−ベンズ[e]インデン−8−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド；
    またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
12. 請求項1に記載の化合物の治療量と、薬学的に許容される担体とを含む組成物。
13. HIV感染の治療法であって、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療上有効な量を、それを必要とする患者に投与する段階を含む方法。
14. HIVプロテアーゼ阻害剤、HIVヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、HIV非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、HIV侵入阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、免疫調節剤、またはその組み合わせからなる群より選択される、一つまたは複数の他のHIV治療薬の治療上有効な量をさらに含む、請求項13に記載の方法。