JP2008222726A - アテローム性動脈硬化を防止および処置するための規定された酸化型リン脂質を含有する組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 アテローム性動脈硬化、心臓血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、狭窄、再狭窄および/またはステント内狭窄からなる群から選択される疾患または症候群または状態を、その防止および/または処置を必要とする対象において防止および/または処置するための薬学的組成物で、有効成分として合成酸化型LDL誘導体またはその薬学的に受容可能な塩の治療効果的な量を含み、さらに薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物。
【選択図】 なし
Description
アテローム性動脈硬化および虚血における過度な炎症性線維性増殖応答の推定される役割のために、ますます多くの研究が、血管傷害の自己免疫成分を明らかにするために試みられている。自己免疫疾患において、免疫系は、侵入している異物抗原を攻撃することに加えて、通常の場合には非抗原性の身体成分(自己抗原)を認識し、攻撃する。自己免疫疾患は、自己(もしくは自身)の抗体により媒介される疾患または自己(もしくは自身)の細胞により媒介される疾患として分類される。典型的な自己抗体媒介の自己免疫疾患は重症筋無力症および突発性血小板減少性紫斑症(ITP)であり、一方、典型的な細胞媒介の疾患は橋本病およびI型(若年性)糖尿病である。
OxLDLがT細胞および単球に対して走化性であることが知られている。OxLDLおよびその副生成物はまた、単球走化性因子1などの様々な因子の発現、コロニー刺激因子の分泌、および血小板活性化性質を誘導することが知られており、これらはすべて強力な増殖刺激剤である。アテローム性動脈硬化における細胞性免疫応答の積極的な関与が最近立証されている(Stemme S他、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、1995、92:3893〜97)。Stemme S他は、刺激剤としてのOxLDLに応答する斑クローン内のCD4+を単離した。OxLDLに応答するクローン(27個のうちの4個)は、IL−4ではなく、インターフェロン−γを主に産生した。上記T細胞クローンが、誘発性の強い免疫原(OxLDL)とともに細胞性免疫系との単なる接触を表しているかどうか、またはこの反応が、明らかにゆっくりと進むアテローム硬化性プロセスを治療する手段を提供することはまだ分かっていない。
最近、自己免疫疾患(および関連するT細胞媒介による免疫障害、例えば、同種移植片拒絶およびレトロウイルス関連の神経学的疾患など)を処置するために有用である新しい方法および薬学的配合物が見出されている。これらの処置は、自己抗原、またはバイスタンダー抗原、または自己抗原もしくはバイスタンダー抗原の疾患抑制性のフラグメントもしくはアナログを寛容化剤として使用して、経口的または粘膜的に、例えば、吸入によって、寛容性を誘導する。そのような処置は、例えば、米国特許第5,935,577号(Weiner他)に記載される。自己抗原およびバイスタンダー抗原は下記に定義される(粘膜寛容性の一般的総説については、Nagler−Anderson,C.、Crit.Rev.Immunol、2000、20(2):103〜20を参照のこと)。自己抗原(およびその分子の免疫優勢エピトープ領域を含有するそのフラグメント)の静脈内投与は、クローン麻痺と呼ばれる機構による免疫抑制を誘導することが見出されている。クローン麻痺は、特定の抗原に対して特異的な免疫攻撃T細胞のみの不活性化を生じさせ、その結果は、この抗原に対する免疫応答の著しい低下である。従って、自己免疫応答を促進し、かつ自己抗原に対して特異的なT細胞は、一旦麻痺化されると、その抗原に応答してもはや増殖しない。増殖におけるこの低下はまた、自己免疫疾患の症状(MSにおいて認められる神経組織損傷など)の原因となる免疫反応を減少させる。単回用量で、そして「能動的抑制」を誘発する量よりも実質的に多い量で自己抗原(または免疫優勢フラグメント)を経口投与することによってもまた、寛容性が麻痺(またはクローン除去)により誘導され得ることもまた明らかにされている。
リン脂質の修飾が様々な用途のために用いられている。例えば、脂質可溶性の活性な化合物を有するリン脂質を経皮適用および経膜適用のための組成物に配合してもよく(米国特許第5,985,292号、Fournerou他)、そしてリン脂質誘導体を薬物送達用のリポソームおよびバイオベクターに配合することができる(例えば、米国特許第6,261,597号および同第6,017,513号(それぞれ、KurtzおよびBetbeder他)を参照のこと)。血小板活性化因子(PAF)構造を模倣する修飾されたリン脂質誘導体は、血管透過性、血圧、心臓機能阻害などのような機能を達成するので、様々な障害および疾患において薬学的に活性であることが知られている。これらの誘導体の一群が抗ガン活性を有し得ることが示唆されている(米国特許第4,778,912号、Inoue他)。しかし、米国特許第4,778,912号に開示される化合物は、ホスファチジル基の場合よりもはるかに長い架橋をリン酸基と末端アミン基との間に有しており、従って、ox−LDLと免疫学的に類似しているとは予想されない。
本発明によれば、下記の式を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供される:
(i)A1およびA2はそれぞれが独立して、CH2およびC=Oからなる群から選択され、かつA1およびA2の少なくとも1つがCH2であり;
(ii)R1およびR2はそれぞれが独立して、1炭素〜27炭素の長さのアルキル鎖、および
からなる群から選択され;かつ
(iii)R3は、H、アシル、アルキル、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルカルジオリピンおよびホスファチジルイノシトールからなる群から選択される。
下記に記載される本発明の好ましい実施形態におけるさらなる特徴によれば、R3は非ホスファチジル基であり、そのようなものとして、化合物はジグリセリドである。
下記に記載される本発明の好ましい実施形態におけるさらにさらなる特徴によれば、R1およびR2の少なくとも1つは、
である。
(i)A1およびA2は独立して、CH2およびC=Oからなる群から選択され;
(ii)R1またはR2はそれぞれが独立して、1炭素〜27炭素の長さのアルキル鎖、および
からなる群から選択され;かつ
(iii)R3は、H、アシル、アルキル、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルカルジオリピンおよびホスファチジルイノシトールからなる群から選択される)
から選択される化合物の治療効果的な量と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物が提供される。
である。
(i)A1およびA2は独立して、CH2またはC=Oからなる群から選択され;
(ii)R1またはR2はそれぞれが独立して、1炭素〜27炭素の長さのアルキル鎖、および
からなる群から選択され;かつ
(iii)R3は、H、アシル、アルキル、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルカルジオリピンおよびホスファチジルイノシトールからなる群から選択される)
から選択される化合物の治療効果的な量を投与することを含む方法が提供される。
である。
本発明は、本明細書中には、例としてだけ、添付された図面を参照して記載される。次に図面を詳細に特に参照することにより、示される特定の事項は、例として、かつ本発明の好ましい実施形態の例示的な議論のためだけであり、そして本発明の原理および概念的局面の最も有用で、かつ容易に理解される記載であると考えられるものを提供するために示されることに重点が置かれている。これに関連して、本発明の基本的な理解のために必要とされるよりも詳しく本発明の構造的詳細を示すことはなされておらず、従って、図面とともに理解される説明により、本発明のいくつかの形態がいかにして実際に具体化され得るかが当業者には明らかになる。
図1は、2,5’−アルデヒドレシチンエーテル、1−ヘキサデシル−2−(5’−オキソ−ペンタニル)−sn−グリセロ−3−ホスホコリンエーテル(D−ALLE)または3−ヘキサデシル−2−(5’−オキソ−ペンタニル)−sn−グリセロ−1−ホスホコリンエーテル(L−ALLE)(ALLE)の合成を示す流れ図である。
図2は、POVPCの合成を示す流れ図である。
図3は、ALLEの混合されたD異性体およびL異性体を用いた腹腔内免疫化によるアポE欠損マウスにおける初期アテローム発生の阻害を示すグラフである。5週齢〜7週齢のアポEマウスを、精製ツベルクリンタンパク質誘導体にカップリングされたALLEの混合されたD異性体およびL異性体の150μg/マウスで免疫化し(ALLE L+D)(n=6)、または150μg/マウスの精製ツベルクリンタンパク質誘導体の単独で免疫化し(PPD)(n=5)、または免疫化しなかった(コントロール)(n=7)。アテローム発生は、4回目の免疫化を行った6週間後の大動脈洞におけるアテローム性病変の面積として表される。
図4は、ALLEを与えることによって誘導される経口寛容性によるアポE欠損マウスにおける初期アテローム発生の阻害を示すグラフである。8週齢〜10週齢のアポEマウスに、ALLEの混合されたD異性体およびL異性体の10μg/マウス(ALLE L+D、10μg)(n=11)もしくは1mg/マウス(ALLE L+D、1mg)(n=11)で、またはPBS(コントロール)(n=12)が5日間にわたり1日おきに与えられた。アテローム発生は、最後の投与が行われた8週間後の大動脈洞におけるアテローム性病変の面積として表される。
図5は、L−ALLEにさらすことによって誘導される粘膜寛容性によるアポE欠損マウスにおける初期アテローム発生の阻害を示すグラフである。7週齢〜9週齢のアポEマウスは、5日間にわたり1日おきに1mg/マウスのL−ALLEが与えられ(OT L−ALLE)(n=11)、または3日間にわたり1日おきに10μg/マウスのL−ALLEに鼻腔投与によりさらされた(NT L−ALLE)(n=11)。コントロールのマウスには、同一容量(0.2ml)のPBSが与えられた(PBS経口)(n=12)。アテローム発生は、最後の経口暴露または鼻腔暴露が行われた8週間後の大動脈洞におけるアテローム性病変の面積として表される。
図6は、合成された酸化型リン脂質(L−ALLEおよびPOVPC)に経口暴露することによって誘導されるアテローム硬化性斑抗原に対する免疫反応性の抑制を示すグラフである。6週齢のオスのアポE欠損マウスに、0.2mlのPBSにおいて1mg/マウスのL−ALLE(L−ALLE)(n=2)もしくはPOVPC(POVPC)(n=3)のいずれかが、またはPBS単独(コントロール)(n=3)が5日間にわたり1日おきに与えられた。最後の投与が行われた1週間後、マウスを50μgのヒト酸化型LDL抗原の単回皮下注射で感作した。7日後、鼠蹊リンパ節からのT細胞を、増殖のインビトロ評価のために、下記の材料および方法の節に記載されるように調製して、感作用ヒトox−LDL抗原にさらした。増殖は、免疫反応性を示しており、ヒトox−LDL抗原の存在下および非存在下における標識チミジンのT細胞DNA内への取り込み比(刺激指数、S.I.)として表される。
図7は、合成された酸化型リン脂質(D−ALLE、L−ALLEまたはPOVPC)によって誘導される経口寛容性によるアポE欠損マウスにおける後期アテローム発生の進行の阻害を示すグラフである。24.5週齢のアポE欠損マウスに、1mg/マウスのL−ALLE(L−ALLE)(n=11)もしくはD−ALLE(D−ALLE)(n=9)もしくはPOVPC(POVPC)(n=10)が、5日間にわたり1日おきに4週間の間隔で12週間の期間にわたって与えられた。コントロールのマウスには、PBSの同一の容量(0.2ml)および処置法が与えられた(コントロール)(n=10)。アテローム発生は、最後の投与が行われた12週間後の大動脈洞におけるアテローム性病変の面積として表され、これは、投与前の未処置の24.5週齢マウスの病変スコア(時間0)と比較される。
図8は、合成された酸化型リン脂質(D−ALLE、L−ALLEまたはPOVPC)を与えることによって誘導される24.5週齢アポE欠損マウスにおけるトリグリセリド含有量の減少を示すグラフである。24.5週齢のアポE欠損マウスに、1mg/マウスのL−ALLE(三角)(n=11)もしくはD−ALLE(逆三角)(n=9)もしくはPOVPC(四角)(n=10)が、5日間にわたり1日おきに4週間の間隔で12週間の期間にわたって与えられた。コントロールのマウスには、PBSの同一の容量(0.2ml)および処置法が与えられた(丸)(n=10)。トリグリセリド含有量(Tg、mg/ml)は、下記の材料および方法の節に記載されるように、プールされた血液サンプルをFPLCで分離した後のVLDL画分における酵素比色法によって測定された。
図9は、合成された酸化型リン脂質(D−ALLE、L−ALLEまたはPOVPC)を与えることによって誘導される24.5週齢アポE欠損マウスにおけるコレステロール含有量の減少を示すグラフである。24.5週齢のアポE欠損マウスに、1mg/マウスのL−ALLE(三角)(n=11)もしくはD−ALLE(逆三角)(n=9)もしくはPOVPC(四角)(n=10)が、5日間にわたり1日おきに4週間の間隔で12週間の期間にわたって与えられた。コントロールのマウスには、PBSの同一の容量(0.2ml)および処置法が与えられた(丸)(n=10)。コレステロール含有量(コレステロール、mg/ml)は、下記の材料および方法の節に記載されるように、プールされた血液サンプルをFPLCで分離した後のVLDL画分における酵素比色法によって測定された。
(i)A1およびA2はC=Oであり;
(ii)R1またはR2はそれぞれが独立して、1炭素〜27炭素の長さのアルキル鎖、および
からなる群から選択され;かつ
(iii)R3は、H、アシル、アルキル、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルカルジオリピンおよびホスファチジルイノシトールからなる群から選択される)。
従って、本発明の別の局面によれば、エステル化された酸化型リン脂質を合成する方法が提供される。本発明の方法は、脂肪酸側鎖の少なくとも1つがモノ不飽和脂肪酸(好ましくはC2〜15)である2つの脂肪酸側鎖を含むリン脂質骨格を最初に提供すること、続いて、モノ不飽和脂肪酸の二重結合を酸化して、それによりエステル化酸化型リン脂質を得ることによって達成される。
本発明のさらなる目的および利点および新規な特徴は、限定であることを意図しない下記の実施例を検討したとき、当業者に明らかになる。さらに、本明細書中上記に示され、そして下記の請求項の節に記載される本発明の様々な実施形態および局面のそれぞれは、実験的裏づけが下記の実施例に見出される。
動物
本発明者らの実験において使用されたアポE欠損マウスは、アテローム性動脈硬化になりやすいC57BL/6J−Apoetm1unc系統である。Apoetm1unc変異についてホモ接合マウスは、月齢および性に影響を受けない、総血漿コレステロールレベルの著しい増大を示す。近位大動脈における脂肪縞が3月齢で見出される。病変は月齢とともに増大し、そして前アテローム硬化性病変のより進行した状態に典型的な、脂質がより少ないが、より細長くなった細胞を有する病変に進行する。
このマウスは、12時間の明暗周期のもと、22℃〜24℃でSheba Hospital Animal Facility(Tel−Hashomer、イスラエル)において維持され、0.027%のコレステロール(約4.5%の総脂肪)を含有する規定脂肪餌の実験用餌(Purina Rodent Laboratory Chow No.5001)および水が自由に与えられた。
I.ALLEによる腹腔内免疫化:リン脂質エーテルアナログ(ALLE D+L)が、ツベルクリン由来の精製されたタンパク質誘導体(PPD)に1.6/1の比率でカップリングされた。ALLE(D+L)のストック溶液はエタノールに溶解された(99mg/ml)。5mgのALLE(D+L)、すなわち、50.5μlのストック溶液を、氷上で撹拌することによって、0.25Mリン酸塩緩衝液(pH7.2)で5mg/mlに希釈した。1.5mgのD−ALLEおよびL−ALLEを、300μlのリン酸塩緩衝液において、300μlのリン酸塩緩衝液に溶解された0.6mgのPPDに加えた。50μlの水に溶解された1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド−HCl(5mg;Sigma、St.Louis、MO)を、4℃で20分間撹拌することによって加えた。残存する活性部位を100μlの1Mグリシンでブロッキングした。カップリングされた化合物をリン酸塩緩衝化生理的食塩水(PBS)に対して透析し、PBSで3mlに調節して、4℃で保存した。マウスあたり0.3ml(150μg)の抗原を用いた免疫化を、2週間ごとに4回、腹腔内投与により行った。
寛容化抗原/免疫化抗原の2,5’−アルデヒドレシチンエーテル(ALLE)およびPOVPCの合成
化合物V(0.5g)を、ギ酸(15ml)および30%過酸化水素(3.5ml)において、室温で一晩保った。生成物を2:1のクロロホルム:メタノール(50ml)で抽出して、クロロホルム抽出物を10%炭酸ナトリウム(10ml)および水(10ml)で洗浄した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣(0.4g)をメタノール(10ml)および10%水酸化ナトリウム(4ml)と混合して、室温で60分間保った。80%リン酸(2ml)およびメタ過ヨウ素酸カリウム(0.8g)を加えた。混合物を室温で一晩保ち、2:1のクロロホルム:メタノール(50ml)を加えた。有機相を10%重亜硫酸ナトリウム(10ml)および水(10ml)で洗浄した。溶媒を真空下で除き、生成物(0.3g)をシリカゲル60(10g)でクロマトグラフィー処理した。化合物1−ヘキサデシル−2−(5’−オキソ−ペンタニル)−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(D−ALLE用)または3−ヘキサデシル−2−(5’−オキソ−ペンタニル)−sn−グリセロ−1−ホスホコリン(L−ALLE用)(化合物VI、図1)(249mg)を1:1のクロロホルム:メタノールで溶出した。これは0.15のRf(TLC系、クロロホルム:メタノール:水=60:40:8)およびジニトロフェニルヒドラジンとの陽性反応を示した。化学構造はNMRおよび質量分析によって確認された。代わりのプロセスでは、エチレン性の基が、オゾン化およびパラジウム・炭酸カルシウムでの接触水素化によってアルデヒド基に変換された。
ジクロロリン酸2−ブロモエチルは、新しく蒸留された2−ブロモエタノール(0.5M;Gilman、Org.Synth.12:117(1926)に記載されるようにして調製)を、新しく蒸留されたオキシ塩化リン(0.5M)の乾燥クロロホルムにおける氷冷溶液に1時間かけて滴下して加え、続いて5時間還流し、そして真空蒸留(沸点:0.4〜0.5mmHgで66〜68℃)することによって調製された。この試薬は、使用されるまで、小さい密封アンプルにおいて窒素下で保存された(−20℃)(Hansen W.H.他、Lipids、17(6):453〜459、1982)。
1−ヘキサデカノイル−sn−3−グリセロホスホコリン(化合物I、図2)(L−α−パルミトイル−リゾホスファチジルコリン)(3g)、5−ヘキセン酸(1.2ml)、1,3−ジシクロヘキシルカルボジミド(DCC、4.05g)およびジメチルアミノピリジン(DMP、1.6g)の混合物を、ジクロロメタン(100ml、五酸化リンから新しく蒸留されたもの)中で、室温において4日間十分に撹拌した。混合物を、直接、シリカゲル60(40g)でクロマトグラフィー処理して、生成物の1−ヘキサデカノイル−2−(5’−ヘキセノイル)−sn−3−グリセロホスホコリン(化合物II、図2)を25:75のクロロホルム:メタノールで溶出した(2.8g)。溶出物を4:15の30%過酸化水素:ギ酸に溶解して、室温で一晩保った。水(50ml)を加えて、生成物を2:1のクロロホルム:メタノール(100ml)で抽出し、有機相を再び水で洗浄した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をメタノール(15ml)/10%アンモニア溶液(5ml)に溶解して、室温で6時間保った。粗1−ヘキサデカノイル−2−(5’,6’−ジヒドロキシ)−ヘキサノイル−sn−3−グリセロホスホコリン(化合物III、図2)(構造はNMRおよび質量分析によって確認された)は抽出されなかった。80%リン酸(3ml)およびメタ過ヨウ素酸ナトリウム(1g)を溶液に加えて、混合物を室温で一晩保った。
L−ALLE+D−ALLEに対する免疫化は遺伝的傾向(アポE欠損)マウスにおけるアテローム発生を特異的に阻害する
表I:ALLEによるアポEマウスの免疫化はアテローム発生を阻害する
L−ALLEおよびD−ALLEを用いた経口寛容性の誘導による遺伝的傾向(アポE欠損)マウスにおけるアテローム発生の阻害
斑病変成分のエステルアナログによる腹腔内免疫化は、アポE欠損マウスにおけるアテローム発生を阻害することにおいて効果的であった(図1)。従って、経口寛容性によりアテローム発生を抑制するL−ALLEおよびD−ALLEの能力を調べた。34匹のオスの8週齢〜10週齢のアポE/C57マウスを3つの群に分けた。群A(n=11)において、経口寛容性を、1日おきに5日間、PBSに懸濁されたL−ALLE+D−ALLE(5mg/ml、1mg/マウス)の胃管法による投与によって誘導した。群B(n=11)において、マウスには、1日おきに5日間、PBSに懸濁されたL−ALLE+D−ALLEが10μg/マウスで与えられた(0.2ml/マウス)。群C(n=12)のマウスには、(群Aおよび群Bの場合と同じ容量のエタノールを含有する)PBSが与えられた。マウスは、脂質プロフィルを測定するために投与前(時間0)および実験完了時(終了)に採血された。アテローム性動脈硬化が、最後の投与を行った8週間後に、上記に記載されるように心臓および大動脈および血清において評価された。マウスは、実験期間中、2週間毎に体重が測定された。すべてのマウスには、4.5重量%の脂肪(0.02%コレステロール)を含有する規定実験餌および水が自由に与えられた。
表2:L−ALLEおよびD−ALLEの経口投与によるアポE欠損マウスにおけるアテローム発生の阻害
L−ALLEおよびD−ALLEによる経口寛容性および鼻腔寛容性の誘導による遺伝的傾向(アポE欠損)マウスにおけるアテローム発生の阻害
粘膜寛容性の機構は、消化管と同様に、鼻腔粘膜において能動的である。従って、L−ALLEおよびD−ALLEに対する鼻腔暴露および経口暴露を、アポE欠損マウスにおけるアテローム発生を抑制する際のそれらの有効性について比較した。34匹のオスの7週齢〜9週齢のアポE/C57マウスを3つの群に分けた。群A(n=11)において、経口寛容性を、1日おきに5日間、PBSに懸濁されたL−ALLE+D−ALLE(5mg/ml、1mg/マウス)の胃管法による投与によって誘導した。群B(n=11)において、鼻腔寛容性を、材料および方法に記載されるように、1日おきに5日間、PBSに懸濁されたL−ALLE+D−ALLEを10μg/マウス/10μlで投与することによって誘導した。群C(n=12)のマウスには、(群Aおよび群Bの場合と同じ容量のエタノールを含有する)PBSが経口投与および鼻腔投与によって与えられた。マウスは、脂質プロフィルを測定するために投与前(時間0)および実験完了時(終了)に採血された。アテローム性動脈硬化が、最後の投与を行った8週間後に、上記に記載されるように心臓および大動脈において評価された。マウスは、実験期間中、2週間毎に体重が測定された。すべてのマウスは、4.5重量%の脂肪(0.02%コレステロール)を含有する規定実験餌および水が自由に与えられた。
表3:L−ALLEおよびD−ALLEの鼻腔投与によるアポE欠損マウスにおけるアテローム発生の阻害
L−ALLEおよびPOVPCの経口投与による遺伝的傾向(アポE欠損)マウスにおける特異的な抗oxLDL免疫反応性の抑制
LDLの酸化されたアナログに対する粘膜暴露により誘導される寛容性が、斑関連抗原に対する特異的な免疫応答を抑制することによって媒介され得る。POVPC(1−ヘキサデカノイル−2−(5’−オキソ−ペンタノイル)−sn−グリセロホスホコリン)は非エーテルの酸化型LDLアナログであり、これは、ALLEとは異なり、肝臓における分解を受けやすい。POVPCおよびより安定なアナログALLEの両方に対する経口暴露に応答したリンパ球増殖をアポE欠損マウスにおいて測定した。8匹のオスの6週齢のアポE/C57マウスを3つの群に分けた。群A(n=2)において、経口寛容性を、0.2mlのPBSに懸濁されたL−ALLEを、1mg/マウスで、上記に記載されるように、1日おきに5日間にわたって胃管法により投与して誘導した。群B(n=3)において、経口寛容性を、0.2mlのPBSに懸濁されたPOVPCを、1mg/マウスで、上記に記載されるように、1日おきに5日間にわたって経口投与して誘導した。群C(n=3)のマウスには、1日おきに5日間、200μlのPBSが与えられた。免疫反応性は、最後の投与が行われた1日後に、材料および方法の節において上記に記載されるようにヒト酸化型LDLによる免疫化によって刺激された。免疫化した1週間後に、リンパ節を増殖アッセイのために集めた。すべてのマウスは、4.5重量%の脂肪(0.02%コレステロール)を含有する規定実験餌および水が自由に与えられた。
表4:合成された酸化型LDL(ALLEおよびPOVPC)の経口投与による前処理はアポE欠損マウスにおけるヒトoxLDLに対する免疫応答を抑制する
ALLEのD異性体およびL異性体ならびにPOVPCによる経口寛容性の誘導による遺伝的傾向(アポE欠損)マウスにおけるアテローム発生の阻害
ALLEおよびPOVPCを与えることにより、初期のアテローム発生が阻害され、そして斑関連のヒトLDL抗原に対する免疫反応性が阻害されることが示されたので、老齢マウスにおけるアテローム発生の進行を抑制する、エーテルLDLアナログのD異性体およびL異性体の両方ならびに非エーテルアナログPOVPCの能力を比較した。VLDLのトリグリセリド画分およびコレステロール画分に対するそれらの影響もまたFPLCによってモニターした。40匹のオスの24.5週齢のアポE/C57マウスを4つの群に分けた。群A(n=11)において、経口寛容性を、0.2mlのPBSに懸濁されたL−ALLEを、1mg/マウスで、上記に記載されるように、1日おきに5日間にわたって胃管法により投与して誘導した。群B(n=9)において、経口寛容性を、0.2mlのPBSに懸濁されたD−ALLEを、1mg/マウスで、上記に記載されるように、1日おきに5日間にわたって経口投与して誘導した。群C(n=10)において、経口寛容性を、0.2mlのPBSに懸濁されたPOVPCを、1mg/マウスで、上記に記載されるように、1日おきに5日間にわたって胃管法により投与して誘導した。コントロール群D(n=10)には、(群A、群B、群Cの場合と同じ容量のエタノールを含有する)PBSが経口投与された。試験される抗原の経口投与は、24.5週齢から開始して、(5回の経口投与;1日おきの)4週間毎が12週間の期間中(3セットの投与)行われた。
表5:L−ALLE、D−ALLEおよびPOVPCの経口投与によるアポE欠損マウスにおけるアテローム発生の阻害
Claims (12)
- 下記の式を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩:
(i)A1およびA2はそれぞれが独立して、CH2およびC=Oからなる群から選択され、かつA1およびA2の少なくとも1つがCH2であり;
(ii)R1およびR2はそれぞれが独立して、1炭素〜27炭素の長さのアルキル鎖、および
からなる群から選択され、R1およびR2のうち少なくとも一つは前記
(iii)R3は、H、アシル、アルキル、ホスホコリン、ホスホエタノールアミン、ホスホセリン、ホスホカルジオリピンおよびホスホイノシトールからなる群から選択される。 - アテローム性動脈硬化、心臓血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、狭窄、再狭窄および/またはステント内狭窄を、その防止および/または処置を必要とする対象において防止および/または処置するための薬学的組成物であって、有効成分として、下記の式を有する群またはその薬学的に受容可能な塩:
(i)A1およびA2は独立して、CH2およびC=Oからなる群から選択され、A1およびA2のうち少なくとも一つはCH2であり;
(ii)R1またはR2はそれぞれが独立して、1炭素〜27炭素の長さのアルキル鎖、および
からなる群から選択され、R1およびR2のうち少なくとも一つは前記
(iii)R3は、H、アシル、アルキル、ホスホコリン、ホスホエタノールアミン、ホスホセリン、ホスホカルジオリピンおよびホスホイノシトールからなる群から選択される)
から選択される化合物の治療効果的な量と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物。 - 粘膜投与によって酸化型LDLに対する寛容性を誘導するために設計される請求項2記載の組成物。
- 鼻腔投与、経口投与、または腹腔内投与のために設計される請求項2記載の組成物。
- 前記化合物は、前記対象における酸化型LDLに対する免疫反応性を低下させる請求項2記載の組成物。
- アテローム性動脈硬化、心臓血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、狭窄、再狭窄および/またはステント内狭窄からなる群から選択される少なくとも1つの障害の防止および/または処置における使用のために包装および識別される請求項2記載の組成物。
- HMGCoAレダクターゼ阻害剤(スタチン類)、粘膜アジュバント、コルチコステロイド、抗炎症性化合物、鎮痛剤、増殖因子、トキシンおよびさらなる寛容化抗原からなる群から選択される少なくとも1つのさらなる化合物の治療効果的な量をさらに含む請求項2記載の組成物。
- アテローム性動脈硬化、心臓血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、狭窄、再狭窄および/またはステント内狭窄からなる群から選択される疾患または症候群または状態を、その防止および/または処置を必要とする対象において防止および/または処置するための薬学的組成物であって、有効成分として合成酸化型LDL誘導体またはその薬学的に受容可能な塩の治療効果的な量を含み、さらに薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物。
- 酸化型リン脂質を合成する方法であって、
(a)脂肪酸側鎖の少なくとも1つがモノ不飽和脂肪酸である2つの脂肪酸側鎖を含むリン脂質骨格を提供すること、および
(b)前記モノ不飽和脂肪酸の二重結合を酸化して、それにより酸化型リン脂質を得ること
を含む方法。 - 前記リン脂質骨格は、H、ホスホコリン、ホスホエタノールアミン、ホスホセリン、ホスホカルジオリピンおよびホスホイノシトールからなる群から選択される成分をさらに含む請求項9記載の方法。
- 前記モノ不飽和脂肪酸はC2〜15である請求項9記載の方法。
- 酸化型リン脂質はPOVPCであり、前記モノ不飽和脂肪酸は5−ヘキセン酸である請求項9記載の方法。
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US8569529B2 (en) | 2007-01-09 | 2013-10-29 | Vascular Biogenics Ltd. | High-purity phospholipids |
US9006217B2 (en) | 2007-01-09 | 2015-04-14 | Vascular Biogenics Ltd. | High-purity phospholipids |
WO2009116750A2 (ko) * | 2008-03-17 | 2009-09-24 | 이화여자대학교 산학협력단 | 혈관 재협착방지 스텐트 코팅용 조성물 및 이를 이용해 제조된 스텐트 |
JP5833922B2 (ja) | 2008-08-12 | 2015-12-16 | ジンファンデル ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 疾患危険因子を同定する方法 |
US8846315B2 (en) | 2008-08-12 | 2014-09-30 | Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. | Disease risk factors and methods of use |
US8999960B2 (en) | 2008-10-08 | 2015-04-07 | Vascular Biogenics Ltd. | Oxidized thiophospholipid compounds and uses thereof |
EP2348866B1 (en) * | 2008-11-06 | 2015-01-07 | Vascular Biogenics Ltd. | Oxidized lipid compounds and uses thereof |
WO2011083469A1 (en) * | 2010-01-05 | 2011-07-14 | Vascular Biogenics Ltd. | Treatment with vb-201 |
EP2665479B1 (en) | 2011-01-10 | 2019-06-26 | Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. | Methods and drug products for treating alzheimer's disease |
AU2012301602B2 (en) | 2011-09-01 | 2015-09-03 | Vascular Biogenics Ltd. | Formulations and dosage forms of oxidized phospholipids |
MX2014015197A (es) * | 2012-06-11 | 2015-11-16 | Cleveland Clinic Foundation | Tratamiento y prevencion de la enfermedad cardiovascular y trombosis. |
US9771385B2 (en) | 2014-11-26 | 2017-09-26 | Vascular Biogenics Ltd. | Oxidized lipids |
CA2968790A1 (en) | 2014-11-26 | 2016-06-02 | Vascular Biogenics Ltd. | Oxidized lipids and treatment or prevention of fibrosis |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6354386A (ja) * | 1986-08-26 | 1988-03-08 | Takeda Chem Ind Ltd | リン脂質およびその用途 |
JP4162486B2 (ja) * | 2000-11-24 | 2008-10-08 | ヴァスキュラー バイオジェニックス リミテッド | アテローム性動脈硬化を防止および処置するための規定された酸化型リン脂質を用いる方法およびそのような酸化型リン脂質を含有する組成物 |
Family Cites Families (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL154600B (nl) | 1971-02-10 | 1977-09-15 | Organon Nv | Werkwijze voor het aantonen en bepalen van specifiek bindende eiwitten en hun corresponderende bindbare stoffen. |
NL154598B (nl) | 1970-11-10 | 1977-09-15 | Organon Nv | Werkwijze voor het aantonen en bepalen van laagmoleculire verbindingen en van eiwitten die deze verbindingen specifiek kunnen binden, alsmede testverpakking. |
NL154599B (nl) | 1970-12-28 | 1977-09-15 | Organon Nv | Werkwijze voor het aantonen en bepalen van specifiek bindende eiwitten en hun corresponderende bindbare stoffen, alsmede testverpakking. |
US3901654A (en) | 1971-06-21 | 1975-08-26 | Biological Developments | Receptor assays of biologically active compounds employing biologically specific receptors |
US3853987A (en) | 1971-09-01 | 1974-12-10 | W Dreyer | Immunological reagent and radioimmuno assay |
US3867517A (en) | 1971-12-21 | 1975-02-18 | Abbott Lab | Direct radioimmunoassay for antigens and their antibodies |
NL171930C (nl) | 1972-05-11 | 1983-06-01 | Akzo Nv | Werkwijze voor het aantonen en bepalen van haptenen, alsmede testverpakkingen. |
US3850578A (en) | 1973-03-12 | 1974-11-26 | H Mcconnell | Process for assaying for biologically active molecules |
US3935074A (en) | 1973-12-17 | 1976-01-27 | Syva Company | Antibody steric hindrance immunoassay with two antibodies |
US3996345A (en) | 1974-08-12 | 1976-12-07 | Syva Company | Fluorescence quenching with immunological pairs in immunoassays |
US4034074A (en) | 1974-09-19 | 1977-07-05 | The Board Of Trustees Of Leland Stanford Junior University | Universal reagent 2-site immunoradiometric assay using labelled anti (IgG) |
US3984533A (en) | 1975-11-13 | 1976-10-05 | General Electric Company | Electrophoretic method of detecting antigen-antibody reaction |
US4098876A (en) | 1976-10-26 | 1978-07-04 | Corning Glass Works | Reverse sandwich immunoassay |
CH642665A5 (en) | 1979-02-08 | 1984-04-30 | Rudolf Berchtold | Process for the preparation of 1-(omega-carboxyalkyl)-2-alkyl- glycero-3-phosphatides |
US4329302A (en) * | 1980-06-27 | 1982-05-11 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Synthetic phosphoglycerides possessing platelet activating properties |
US4879219A (en) | 1980-09-19 | 1989-11-07 | General Hospital Corporation | Immunoassay utilizing monoclonal high affinity IgM antibodies |
DE3307925A1 (de) * | 1983-03-05 | 1984-09-06 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Neue 0-acyl-alkandiol-phospholipide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
US4614796A (en) * | 1983-03-25 | 1986-09-30 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Liposome and method of manufacture therefor |
JPS60100544A (ja) * | 1983-11-08 | 1985-06-04 | Ono Pharmaceut Co Ltd | 新規なグリセリン誘導体,その製造方法及びその誘導体を含有する薬剤 |
JPS60104066A (ja) * | 1983-11-10 | 1985-06-08 | Ono Pharmaceut Co Ltd | グリセリン誘導体 |
US5869534A (en) | 1992-05-21 | 1999-02-09 | The Picower Institute For Medical Research | Glycosylation of lipids and lipid-containing particles, and diagnostic and therapeutic methods and materials derived therefrom |
US5011771A (en) | 1984-04-12 | 1991-04-30 | The General Hospital Corporation | Multiepitopic immunometric assay |
US4827011A (en) * | 1984-12-10 | 1989-05-02 | American Cyanamid Company | Antihypertensive phosphate derivatives |
DE3663522D1 (en) | 1985-11-29 | 1989-06-29 | Takeda Chemical Industries Ltd | Phospholipid derivatives, their production and use |
WO1987005904A1 (en) * | 1986-03-24 | 1987-10-08 | The University Of Sydney | Antigenic analogues of platelet activating factor (paf) |
JPH01258691A (ja) * | 1988-04-06 | 1989-10-16 | Nippon Oil & Fats Co Ltd | リン脂質誘導体及びその製造方法 |
ES2019552A6 (es) * | 1990-04-11 | 1991-06-16 | Menarini Lab | Procedimiento para la preparacion de glicerofosfolipidos. |
US5561052A (en) | 1992-06-18 | 1996-10-01 | Koike; Katsumasa | Process for detecting oxidized lipids and process for forming oxidized lipids |
US5281521A (en) | 1992-07-20 | 1994-01-25 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Modified avidin-biotin technique |
US5807884A (en) | 1992-10-30 | 1998-09-15 | Emory University | Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases |
FR2714382B1 (fr) | 1993-12-27 | 1996-02-02 | Roussel Uclaf | Phospholipides vecteur de molécule active, leur préparation et leur utilisation dans des compositions cosmétiques ou dermatologiques. |
ATE277176T1 (de) | 1994-01-31 | 2004-10-15 | Cancer Res Inst Royal | Faltende proteine |
AU1751795A (en) * | 1994-03-04 | 1995-09-18 | University Of British Columbia, The | Liposome compositions and methods for the treatment of atherosclerosis |
JP3364313B2 (ja) * | 1994-03-22 | 2003-01-08 | 株式会社トクヤマ | ポルフィリン/インジウム錯体及び陰イオン感応膜 |
US5660855A (en) * | 1995-02-10 | 1997-08-26 | California Institute Of Technology | Lipid constructs for targeting to vascular smooth muscle tissue |
US6156500A (en) | 1995-02-10 | 2000-12-05 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the treatment and diagnosis of cardiovascular disease |
US6261597B1 (en) | 1995-08-31 | 2001-07-17 | Seymour J. Kurtz | Method for treating periodontal disease |
US6114395A (en) | 1996-11-15 | 2000-09-05 | Pfizer Inc. | Method of treating atherosclerosis |
US6034102A (en) | 1996-11-15 | 2000-03-07 | Pfizer Inc | Atherosclerosis treatment |
US6096291A (en) | 1996-12-27 | 2000-08-01 | Biovector Therapeutics, S.A. | Mucosal administration of substances to mammals |
US5935577A (en) | 1998-01-23 | 1999-08-10 | Autoimmune Inc. | Treatment of autoimmune disease using tolerization in combination with methotrexate |
US5945308A (en) | 1998-04-03 | 1999-08-31 | Incyte Pharmaceuticals, Inc. | Human oxidized LDL receptor |
US6309888B1 (en) | 1998-09-04 | 2001-10-30 | Leuven Research & Development Vzw | Detection and determination of the stages of coronary artery disease |
US6701176B1 (en) | 1998-11-04 | 2004-03-02 | Johns Hopkins University School Of Medicine | Magnetic-resonance-guided imaging, electrophysiology, and ablation |
-
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6354386A (ja) * | 1986-08-26 | 1988-03-08 | Takeda Chem Ind Ltd | リン脂質およびその用途 |
JP4162486B2 (ja) * | 2000-11-24 | 2008-10-08 | ヴァスキュラー バイオジェニックス リミテッド | アテローム性動脈硬化を防止および処置するための規定された酸化型リン脂質を用いる方法およびそのような酸化型リン脂質を含有する組成物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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