JP2008222632A - 関節炎改善剤 - Google Patents

Abstract

【課題】本発明の目的は、安全で効果の高い関節炎改善剤を提供することにある。
【解決手段】本発明によれば、セリンもしくはスレオニンまたはその塩からなる群から選ばれる１種以上を有効成分として含有する関節炎改善剤を提供することができる。
【選択図】なし

Description

本発明は、セリンもしくはスレオニンまたはその塩からなる群から選ばれる１種以上を有効成分として含有する関節炎改善剤に関する。

関節炎のメカニズムは複雑であり、治療に使用されている医薬品も、抗炎症剤、鎮痛剤、潤滑剤など多岐に渡っている一方、抗炎症作用を有する物質が必ずしも関節炎に適用されているわけではない。
セリンは抗炎症作用を示すアミノ酸として知られている（非特許文献１）。これは、ラットの腹腔内に炎症性サイトカインであるＴＮＦ-αを直接投与し、その後セリンを添加した餌を与えた結果、肺中のグルタチオン濃度が減少するのを抑えた、また炎症マーカーの一つであるセルロプラスミンの増加を抑えた、というものである。これまで、セリンの摂取により関節炎が改善されることは知られていない。

また、セリンと同様、蛋白質を構成するヒドロキシアミノ酸であるスレオニンについても、関節炎改善作用は知られていない。
「ジャーナル・オブ・ニュートリション（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ）」、１９９２年、第１２２巻、ｐ．１３６９

本発明の目的は、安全で効果の高い関節炎改善剤を提供することにある。

本発明は、下記の（１）〜（２）に関する。
（１）セリンもしくはスレオニンまたはその塩からなる群から選ばれる１種以上を有効成分として含有する関節炎改善剤。
（２）関節炎が、慢性関節リュウマチである上記（１）の関節炎改善剤。

本発明により、セリンもしくはスレオニンまたはその塩からなる群から選ばれる１種以上を有効成分として含有する、安全で効果の高い関節炎改善剤を提供することができる。

本発明の関節炎改善剤において、セリン、スレオニンは、それぞれＬ体、Ｄ体、およびＬ体とＤ体の混合物のいずれを用いてもよいが、好ましくはＬ体を用いる。
セリンまたはスレオニンの塩としては、酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等があげられる。
酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、α−ケトグルタル酸塩、グルコン酸塩、カプリル酸塩等の有機酸塩があげられる。

金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられる。
アンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげられる。
有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジン等の塩があげられる。

アミノ酸付加塩としては、グリシン、フェニルアラニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の塩があげられる。
セリン、スレオニンは、協和発酵工業株式会社、シグマ−アルドリッチ社等より購入することができる。
本発明の関節炎改善剤をヒトまたは非ヒト動物に投与しまたは摂取させることにより、該ヒトまたは非ヒト動物における関節炎を改善することができる。

非ヒト動物としては、ほ乳類、鳥類、は虫類、両生類、魚類等、ヒト以外の動物をあげることができるが、ほ乳動物が好ましい。
本発明が適用できる関節炎としては、クラミジア関節炎、慢性吸収性関節炎、腸疾患性関節炎、淋菌性関節炎、痛風関節炎、ジャクー関節炎、若年性関節炎、ライム関節炎、アルカプトン尿性関節炎、化膿性関節炎、変形性関節症、肩関節周囲炎（いわゆる五十肩）、過度の運動負荷による関節炎、慢性関節リウマチ等のいずれであってもよいが、特に慢性関節リウマチに有効である。

本発明の関節炎改善剤は、セリンもしくはスレオニンまたはその塩の他に、関節炎の改善に有効な任意の他の成分を含有していてもよい。
関節炎の改善に有効な他の成分としては、例えば、ホウ素、カルシウム、クロム、銅、マグネシウム、マンガン、セレン、シリコン、亜鉛、Ｓ−アデノシルメチオニン、コラーゲン、コラーゲン加水分解物、ゼラチン、ゼラチン加水分解物、ブロメライン、トリプシン、キモトリプシン、パパイン、ルチン、カロチノイド、フラボノイド、抗酸化ビタミン、γ−リノレン酸、エイコサペンタエン酸、ボスウェリア、カプサイシン、キャッツクロー、デビルズクロー、フィーバーフュー、ショウガ、ネトルス、ナイアシアミド、サメ軟骨、ターメリックおよびクルクミン等の精製物、含有物または抽出物があげられる。

本発明の関節炎改善剤としては、セリンもしくはスレオニンまたはその塩をそのまま投与することも可能であるが、通常各種の製剤として提供するのが望ましい。
製剤は、有効成分としてセリンもしくはスレオニンまたはその塩を含有するが、更に任意の有効成分を含有していてもよい。また、それら製剤は、有効成分を薬理学的に許容される一種またはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。

製剤の投与形態は、関節炎の改善に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口投与または、例えば静脈内、腹膜内もしくは皮下投与等の非経口投与をあげることができるが、経口投与が好ましい。
投与する剤形としては、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、浸剤・煎剤、カプセル剤、シロップ剤、液剤、エリキシル剤、エキス剤、チンキ剤、流エキス剤等の経口剤、注射剤、点滴剤、クリーム剤、坐剤等の非経口剤のいずれでもよいが、経口剤として好適に用いられる。

経口投与に適当な、例えばシロップ剤のような液体調製物は、水、蔗糖、ソルビトール、果糖等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類、ごま油、オリーブ油、大豆油等の油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、パラオキシ安息香酸メチル等のパラオキシ安息香酸誘導体、安息香酸ナトリウム等の保存剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミント等のフレーバー類などを添加して製剤化することができる。

また、経口投与に適当な、例えば錠剤、散剤および顆粒剤等は、乳糖、白糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニトール、ソルビトール等の糖類、バレイショ、コムギ、トウモロコシ等の澱粉、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム等の無機物、結晶セルロース、カンゾウ末、ゲンチアナ末等の植物末等の賦形剤、澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、アルギン酸ナトリウム等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク、水素添加植物油、マクロゴール、シリコーン油等の滑沢剤、ポリビニールアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルメロース、ゼラチン、澱粉のり液等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤などを添加して製剤化することができる。

また、経口投与に適当な製剤には、一般に飲食品に用いられる添加剤、例えば甘味料、着色料、保存料、増粘安定剤、酸化防止剤、発色剤、漂白剤、防かび剤、ガムベース、苦味料、酵素、光沢剤、酸味料、調味料、乳化剤、強化剤、製造用剤、香料、香辛料抽出物等が添加されてもよい。
経口投与に適当な製剤は、そのまま、または例えば粉末食品、シート状食品、瓶詰め食品、缶詰食品、レトルト食品、カプセル食品、タブレット状食品、流動食品、ドリンク剤等の形態として、関節炎改善用の健康食品、機能性食品、栄養補助食品、特定保健用食品等の飲食品として用いてもよい。

非経口投与に適当な、例えば注射剤は、好ましくは受容者の血液と等張であるセリンもしくはスレオニンまたはその塩を含む滅菌水性剤からなる。例えば、注射剤の場合は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩溶液とブドウ糖溶液の混合物からなる担体等を用いて注射用の溶液を調製する。
また、これら非経口剤においても、経口剤で例示した防腐剤、保存剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤などから選択される１種またはそれ以上の補助成分を添加することができる。

本発明の関節炎改善剤中のセリンもしくはスレオニンまたはその塩の濃度は、製剤の種類、当該製剤の投与により期待する効果等に応じて適宜選択されるが、例えば経口剤の場合、セリンもしくはスレオニンまたはその塩として、通常は０．１〜１００重量％、好ましくは０．５〜７０重量％、特に好ましくは１〜５０重量％である。
本発明の関節炎改善剤をヒトに投与する場合の投与量および投与回数は、投与形態、被投与者の年齢、体重等により異なるが、成人一日当り、セリンもしくはスレオニンまたはその塩として、通常は５ｍｇ〜５０００ｍｇ、好ましくは５０ｍｇ〜５０００ｍｇ、より好ましくは５００ｍｇ〜５０００ｍｇとなるように、一日一回ないし数回投与する。投与期間は、特に限定されないが、通常は１日間〜１年間、好ましくは２週間〜３ヶ月間である。

本発明の関節炎改善剤を非ヒト動物に投与する場合の投与量および投与回数は、投与形態、動物の年齢、種類等により異なるが、体重１ｋｇ１日当たり、セリンもしくはスレオニンまたはその塩として、通常は０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜１０００ｍｇ、より好ましくは１０ｍｇ〜１０００ｍｇとなるように一日一回ないし数回投与する。

投与期間は、特に限定されないが、通常は１日間〜１年間、好ましくは２週間〜３ヶ月間である。
以下に、セリンおよびスレオニンによる関節炎改善効果を調べた試験例を示す。
なお、下記試験例において、ＤＢＡ／１Ｊマウスはチャールスリバー社製、粉末飼料ＣＥ−２は日本クレア社製、Ｌ−セリン、Ｌ−スレオニンは協和発酵工業社製を用いた。また、添加物の量は全て重量％を示す。
試験例１：２型コラーゲン関節炎マウスにおけるＬ−セリンの効果
ＤＢＡ／１Ｊマウスは、２型コラーゲンを２回投与することにより関節炎が惹起されることが知られている。

オスの６週齢のＤＢＡ／１Ｊマウスに、２型コラーゲン（コラーゲン技術研修会社製）とＦｒｅｕｎｄ.ｓ ｃｏｍｐｌｅｔｅ ａｄｊｕｖａｎｔ（ヤトロン社製）を等量ずつ混合しホモジナイザーでエマルション化した溶液を、１匹あたり１００μｌ皮内投与した。１回目の２型コラーゲン投与の２１日後に、同様に２型コラーゲンとＦｒｅｕｎｄ.ｓ ｃｏｍｐｌｅｔｅ ａｄｊｕｖａｎｔを等量ずつ混合しホモジナイザーでエマルション化した溶液を１匹あたり１００μｌ皮内投与した。以上のようにしてマウスに関節炎を惹起した。

１回目の２型コラーゲン投与日から、粉末飼料ＣＥ−２、またはセリンを１％添加した粉末飼料ＣＥ−２をマウスに摂取させた。１回目の２型コラーゲン投与から２２日目、２４日目、２８日目、３０日目、３４日目、３６日目、３８日目、４１日目に、関節炎の発症の程度を以下のような指標によってスコアリングした。
マウスの１本の手または足につき、０点：無症状、１点：指１本はれ、あるいは手（足）首のはれ（軽度）、２点：指１〜３本はれ、あるいは手（足）首のはれ、３点：指３〜５本はれ＋手（足）首のはれ、４点：指全部はれ＋手（足）首のはれ、として０点〜４点でスコアリングした。マウス１匹について手足合計４本のスコアの合計点、すなわち０点〜１６点でスコアリングした。各条件につき、それぞれ２０匹のマウスについて調べた。

結果を図１に示す。図１に示されるとおり、Ｌ−セリン摂取群では、対照群と比較して、３４日目以降に関節炎の症状の進行が大きく抑制された。
以上から、Ｌ−セリンの関節炎改善効果が明らかとなった。
試験例２：２型コラーゲン関節炎マウスにおけるＬ−スレオニンの効果
上記試験例１においてＬ−セリンの代わりにＬ−スレオニンを用いて同様な実験を行った。

すなわち、１回目の２型コラーゲン投与日から、粉末飼料ＣＥ−２、またはＬ−スレオニンを１％添加した粉末飼料ＣＥ−２をマウスに摂取させた。１回目の２型コラーゲン投与から２２日目、２５日目、２７日目、３０日目、３４日目、３６日目、３９日目、４２日目に、関節炎の発症の程度を上記試験例１の指標に従ってスコアリングした。各条件につき、それぞれ２０匹のマウスについて調べた。

結果を図２に示す。図２に示されるとおり、Ｌ−スレオニン摂取群では、対照群と比較して、３０日目以降に関節炎の症状の進行が大きく抑制された。
以上から、Ｌ−スレオニンの関節炎改善効果が明らかとなった。
以下に、本発明の実施例を示す。

下記の第１表に示した組成に従い成分を混合した後、打錠機（畑製作所製、ＨＴ−ＡＰ１５ＳＳ−Ｕ型）で打錠し、直径８ｍｍ、重量２００ｍｇの錠剤を製造する。

第１表
組成 配合割合（重量％）
Ｌ−セリン ２０
乳糖 ４０
乳酸カルシウム １０
ステアリン酸マグネシウム ２５
炭酸カルシウム ５

下記の第２表に示した配合によりドリンク剤を製造する。

第２表
組成 配合（ｇ）
Ｌ−セリン ４９
パインデックス＃３（松谷化学社製） ４９
ピロリン酸第２鉄（鉄源） ０．１
ホルカルＦＦ １．０
ビタミンミックス（メルク社製） １．０

上記配合物２０ｇを水１８０ｍｌに分散させてドリンク剤を製造する。

下記の第３表に示した組成に従い成分を混合した後、単発式打錠機で打錠し、直径５ｍｍ、重量１５ｍｇの錠剤を製造する。

第３表
組成 配合（ｇ）
L-セリン １０．０
乳糖 ９０．０
乾燥コーンスターチ ２．０
タルク １．８
ステアリン酸マグネシウム ０．２

実施例３の錠剤を粉砕、製粒し、篩別して２０−５０メッシュの顆粒剤を製造する。

下記の第４表に示した組成に従い成分を混合した後、ロータリー圧縮成型機にて成型し、直径８ｍｍ、重量２５０ｍｇの錠剤を製造する。

第４表
組成 配合（ｋｇ）
L-スレオニン １３６．２
微結晶セルロース ３６．０
ショ糖脂肪酸エステル ６．６
リン酸カルシウム １．２
β−シクロデキストリン ２０．０

実施例５における成型前の混合物２０ｋｇと０．２ｋｇの二酸化ケイ素とを混合攪拌して得られる混合物をカプセル充填機に投入し、ゼラチン製２号ハードカプセルに充填し、ハードカプセルを得る。得られるハードカプセルの表面をツェイン溶液を用いてコーティングし、腸溶カプセル錠を製造する。

実施例５の錠剤の表面をシェラック溶液を用いてコーティングし、腸溶錠剤を製造する。

図１は、Ｌ−セリンの関節炎改善効果を表すグラフである。●は対照群を、○はＬ−セリン摂取群を表す。 図２は、Ｌ−スレオニンの関節炎改善効果を表すグラフである。●は対照群を、○はＬ−スレオニン摂取群を表す。

Claims (2)

1. セリンもしくはスレオニンまたはその塩からなる群から選ばれる１種以上を有効成分として含有する関節炎改善剤。
2. 関節炎が、慢性関節リュウマチである請求項１記載の関節炎改善剤。

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