JP2008094854A - 糖尿病の治療 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】ガストリン/CCK受容体リガンド、たとえばガストリン及び/又は上皮成長因子(EGF )受容体リガンド、たとえば TGF−αを、膵島前駆体細胞の成熟インスリン−分泌細胞への分化をもたらすのに十分な量、付与する組成物を患者に投与することを包含する。前記組成物は、ガストリン/CCK受容体リガンド遺伝子、たとえばプレプロガストリンペプチド遺伝子、及びEGF 受容体リガンド遺伝子、たとえば TGF−α遺伝子の1つ又は両者により、トランスジェニック的に補充された細胞により全身的に投与され、又は現場発現され得る。
【選択図】なし
Description
本明細書における文献の引用は、そのような文献が従来技術である、本発明の容認としては構成されてはいない。
次の3種の成長因子が胎児性膵臓の発生に包含される:ガストリン、形質転換成長因子α(TGF−α)及び上皮成長因子(EGF)(Brand and Fuller, J.Biol.Chem. 263: 5341-5437)。TGF −α又はガストリンのみを過剰発現するトランスジェニックマウスは、活性ランゲルハンス島細胞増殖を示さなかったが、しかしながら、両トランスジーンを発現するマウスは有意に高められた膵島細胞量を示した(Wangなど, (1993) J.Clin.Invest. 92: 1349-1356 )。
カプセルに封入された膵島移植の後、I型糖尿病患者におけるインスリン非依存性がSoon-Shiong など (1994) Lancet 334: 950-51に記載されている。
さらに本発明は、ガストリン/CCK受容体リガンドおよび/またはEGF受容体リガンドを哺乳類由来の外植膵組織の膵島前駆細胞へ与えてβ細胞集団を拡張することを含んでなる。
もう1つの具体例では、ガストリン/CCK受容体リガンドおよびEGF受容体リガンドによる刺激は、哺乳類に安定的に導入された(i)プレプロガストリンペプチド前駆体遺伝子および(ii)EGF受容体リガンド遺伝子の同時発現により達成される。
投与モードは下記のものを包含するが、これらに限定されない:経皮、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻内、および経口の経路。組成物は、任意の好都合な経路により、例えば、注入またはボーラス注射、上皮または粘膜皮膚内層(例えば、口腔粘膜、直腸および腸の粘膜、およびその他)を通る吸収により投与することができ、そして他の生物学的に活性な成分と一緒に投与することができる。
下記の実施例は本発明の例示であるが、本発明を限定するものと解釈すべきではない。
特記しない限り、下記の実施例において報告される研究において、下記材料および方法を使用した。
動物
マウス、FVBおよびCD系統をタコニック・ファームズ・インコーポレーテッド(Taconic Farms,Inc.、ニューヨーク州ジャーマンタウン)から入手した。TGF-αトランスジェニック系統MT-42を使用し、これは高いレベルのTGF-αをメタロチオネインプロモーターから発現し、Jhappan他、Cell、61:1137-1146(1990)に記載されている。正常ウィスター(Wistar)およびズッカー(Zucker)ラットに水へ自由にアクセスできるようにして通常の食物を任意に与え、各研究の開始前にラットを1週間順化させた。
ラットインスリンI遺伝子のヌクレオチド-370〜+38からなるPvulI-RsaIフラグメント(Cordell、B.G.他、Cell、18:533-543(1979))をpGem1(Promega Corp.、ウイスコンシン州マディソン)の中に結合した。プレプロガストリンペプチド前駆体をコードするヒトガストリン遺伝子の1.5kbのイントロン1および2およびエクソン2および3を含有する4.4kbのBamHI−EcoRIフラグメントを単離し、pGem1(Promega)中のラットインスリンIフラグメントの下流にサブクローニングした。このフラグメントは下記の文献に記載されている:Wiborg、O.、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、81:1067-1069(1984)およびIto、R.他、Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)、81:4662-4666(1984)。インスリンプロモーター-プレプロガストリンINSGASトランスジーン構築物を4.8kbのXbaI-EcoRIフラグメントとして切除した。
前述したように作ったフラグメントを次のようにしてマイクロインジェションのために調製した。それをアガロースゲル電気泳動により単離し、CsCl勾配精製により精製し、注射緩衝液(5mMのNaCl;0.1mMのEDTA;5mMのTris-HCl、pH7.4)に対して広範に透析した。FVB同系交配マウスからの受精卵母細胞(Taconic Farms,Inc.、supra)を単細胞段階において標準的技術に従いマイクロインジェクトした。下記の文献を参照のこと:Hogan、B.他、Manipulating the mouse embryo:A laboratory manual.、Cold Spring Harbor、NY(1986)。次いでHogan他の手順に従い、生存する胚をCD1(Charles River Laboratories,Inc.、マサチュセッツ州ウィルミントン)乳母の輸卵管の中に移植した。
CD-1マウス系統(Jhappan、supra)に由来するMT-TGF-αトランスジーンを含有するホモ接合MT-42マウスを、ヘテロ接合INSGASマウスと交雑させた。離乳後、メタロチオネインプロモーターを誘導するために前述したように酸性化50mMのZnCl2上に子孫を配置した(Jhappan、supra)。
ノザンアッセイのために、Cathala他、DNA 2:329-335(1983)の方法により、全体のRNAを組織から抽出した。20μgの全体のRNAの試料を1%のアガロース変性ゲル上で分割し、ニトロセルロースに移した。内因的マウスガストリンmRNAと交差ハイブリダイゼーションしなかったヒトガストリンの32P標識化TGF-αリボプローブと、RNAブロットはハイブリダイゼーションした。
組織を抽出し、下記の文献に記載されているように、ガストリンラジオイムノアッセイにおいて生物学的に活性なC末端がアミド化されたガストリンに対して特異的である抗2604を使用して、前述したように、ラジオイムノアッセイによりガストリン免疫学的に反応性についてアッセイした:Rehfeld、J.F.、Scan.J.Clin.Lab.Invest.30:361-368(1972)。チロシンモノヨード化ヒトガストリン17トレーサーをすべてのアッセイにおいて使用し、そして合成ヒトガストリン17を標準として使用した。
下記の文献に記載されているように、組織を液体窒素中で凍結させ、乳鉢および乳棒で粉末に粉砕し、酸-エタノール抽出した:Todaro、G.J.他、Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)、77:5258-5262(1980)。抽出物を水で再構成し、クーマッシーブルー色素結合アッセイによりタンパク質濃度を測定した(Bio-Rad Laboratories、カリフォルニア州ハーキュレス)。膵臓からのアリコートをTGF-αラジオイムノアッセイにおいて二重反復実験し、これによりラットTGF-αのC末端に対して発生させた固相ウサギ抗体に対する結合について125ITGF-αとの競合を測定した(Bio Tope、ワシントン州シアトル、からのキット)。
一夜の断食後またはIPGTT後に、グルコースオキシダーゼ法により血糖を測定した。
組織インスリン分析
各研究の終わりにおいて、動物を殺し、膵臓を取出した。免疫組織化学、タンパク質、およびインスリンの測定のために、膵臓全体を通して別々の代表的な部位から、小さいバイオプシーを取り、直ちに液体窒素中でスナップ凍結させた。スナップ凍結させた膵臓試料(n=5)を急速融解し、脱イオン水中で超音波処理により崩壊させ、アリコートをタンパク質測定のために取り、ホモジネートを酸/エタノール抽出しした後、RIAによりインスリンを測定した。
膵臓を取出し、秤量し、同様にカセット中で配向させ、ブアン溶液中で固定し、慣用手順によりパラフィンの中に埋め込んだ。
組織の調製および免疫組織化学
新しく切除した膵臓を解剖し、脂肪およびリンパ節を除去し、ブアン固定液中で固定し、次いで切断のためのパラフィンの中に埋め込んだ。日常的切片を標準的方法に従いヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。成体の17週齢のMT-TGF-α(MT-42)トランスジェニックマウスからの膵臓組織をインスリンについて免疫染色して、小島発育に対するTGF-αの過剰発現の作用を検査した。
下記の文献に記載されている点計数法を使用して、小島、管、または腸の細胞の相対体積を定量した:Weibel、E.R.、Lab.Investig.12:131-155(1963)。400×の倍率で、切片の1つの角におけるランダムな点において開始して、25点の眼の格子を使用してすべての他の場にスコアを付けた。段階的マイロメーターのマーキングを使用して、場のバイアスされていないが、系統的選択を達成した。血管、脂肪、管、リンパ節、または葉間の空間にわたる切片(intercepts)を減じて総膵臓面積を得た。
統計学的解析
不対データのスチューデントのt検定を使用して、平均の間の差を有意差について比較した。
免疫ペルオキシダーゼ染色において、TGF-αトランスジェニック膵臓からのメタプラスチック管において多数のインスリン染色細胞が示された(第1A図)、インスリン染色細胞は非トランスジェニック管から事実上存在しなかった(6.1%より低い)。少なくとも600の小管細胞/動物を最終400×の倍率でスコアを付けたとき、インスリン陽性細胞はTGF-αトランスジェニックマウスのメタプラスチック小管において6.0+/-0.9%(n=5)の頻度で見られた。
島分化の制御に於けるガストリンの可能な役割を検討するために、インシュリンプロモーターがガストリントランス遺伝子の膵臓特異的発現を誘導するキメラインシュリンプロモーター−ガスとリン(INSGAS)トランス遺伝子を発現するトランスジェニックマウスを作製した(図2A)。ガストリン遺伝子とは異なり、インシュリン遺伝子の発現はbの後も切れない。即ち、INSGASトランス遺伝子は成体の膵臓中に持続的なガストリン発現を起こす。
INSGASトランス遺伝子からのベータ細胞特異的なガストリン発現が、ガストリンモノクローナル抗体による膵臓組織の免疫染色に基づき観察された。
ガスとリンによる島成長の促進は、細胞集団の反応性を創造する別の成長因子による刺激を必要とするだろう。従ってガストリン刺激の効果を、原分化島前駆体に似たインシュリン発現細胞を含む化生性管を持つTGF-αトランスジェニックマウスについて研究した。ガストリンとTGF-α間の相互作用を調べるために、3グループのマウスを遺伝的背景が等しいFVB/CD1系統:非トランスジェニックコントロール、TGF-α単独トランスジェニック、及びINSGAS/TGF-α二重トランスジェニックと交配した。
これはTGF-α及びINSGAS/TGF-αトランスジェニックマウス及びFVB/CD1コントロールに於ける膵臓管部質量を、点測定形態測量法により定量し、確認された(図4A)。INSGAS/TGF-α膵臓に於けるガストリンとTGF-αの共発現もコントロールに比べる島質量を有意に増加した(図4B)が、TGF-α又はガスとリントランス遺伝子単独の発現では島質量は増加しなかった。血液グルコース濃度について3マウスグループ間に有意な差は無かった。
本実験はTGF-α、ガストリン又はTGF-αとガストリンの組合せが非糖尿病動物に於ける膵臓インシュリン含有量に及ぼす作用を、コントロール動物(未処理)と比較研究するために計画された。正常ウイスターラットグループ(n=5)を以下の4処理グループの何れかに割り付けた。
グループII:ガストリン:合成ラットガストリンIを極めて薄い水酸化アンモニア液に溶解し、0.1%BSAを含む滅菌生理食塩水で調製した。これを0.8μg/日の用量で10日間皮下投与した。
グループIII:TGF-α+ガストリン:上記調剤の組合せを上記投与レベルにて10日間皮下投与した。
グループIV:賦形剤のみを10日間皮下注射したコントロール動物。
TGF-α及びガストリンによる正常ラットの処理
処理 膵臓インシュリン含有量
(μgインシュリン/mgタンパク質)
コントロール 20.6±6.0
TGF-α 30.4±7.4*
ガストリン 51.4±14.0**
TGF-α+ガストリン 60.6±9.7 ***
*TGF-α対コントロール、p=0.34;
**ガスとリン対コントロール、p=0.11;
***TGF-αとガストリンの組合せ、p=0.007。
糖尿病動物におけるインシュリン濃度
TGF-αおよびガストリンの組合せが、糖尿病動物(ストレプトゾトシン(STZ)処置)の膵臓インシュリン濃度を通常(非STZ処置)動物の濃度に相当するレベルまで減少できるかどうかを決定するために、第2の実験を計画した。
第2群:対照:STZ糖尿病ラットに、溶媒のみの腹膜注射を10日間行った。
実験期間の終わりに、全動物を屠殺し、実施例4と同様に膵臓のサンプルをとって分析し、その結果を表2に示す。
TGF-αおよびガストリンによるストレプトゾトシンラットの処置
処置 膵臓インシュリン濃度
(μgインシュリン/mgタンパク)
対照(STZのみ) 6.06±2.1
STZおよびTGF-αおよびガストリン 26.7±8.9
STZによる糖尿病の誘起は成功し、重度ではないが持続した過血糖症を引き起こした。実験動物が機能を有するがβ細胞量は減少したことを確実にするため全insulinopaeniaを求めた。
2群(平均体重103g)のSTZ誘起糖尿病ウィスターラット(n=6/群)を、TGF-αおよびガストリンの組合せまたはPBSのいずれかの毎日の腹膜注射により10日間処置した。0,6,10日に全ラットについて絶食時血中グルコースを測定した。このインシュリンが分泌され機能性であることを立証するため、IPGTT試験を実施した。10日に、終夜の絶食の後、腹膜内ブドウ糖負荷試験(IPGTT)を行った。
ツッカーラットを生後30日、肥満の発生10〜15日前に入手した。糖尿病になりやすいツッカーラット(遺伝子型fa/fa、肥満および糖尿病の常染色体劣性突然変異)の他に、細身の非糖尿病同腹子(遺伝子型+/+)を以下のとおり実験に含めた。体重および血中グルコースを測定することにより肥満および糖尿病の発生がないか、ラットを毎日観察した。ツッカーラットの糖尿病の発症は通常45〜50日であり、同齢の細身の対照のレベルと比較して血中グルコース濃度の著しい上昇により確認した。
本発明は、本明細書に記載した特定の実施態様により限定されない。上記の記載および添付する図より明らかになる変更は、特許請求範囲の範囲内にある。
様々な出版物が本明細書に引用されたが、その開示は参照により全部組み込まれる。
Claims (18)
- 個人における糖尿病を治療するための方法であって、ガストリン/CCK受容体リガンド及びEGF 受容体リガンドから成る群から選択された少なくとも1つの受容体を付与する組成物を、ランゲルハンス島前駆体細胞の成熟インスリン−分泌細胞への分化をもたらすのに十分な量、前記個人に投与することを含んで成る方法。
- 前記少なくとも1つの受容体リガンドが、EGF1-53,EGF1-48,又はそのEGF1-47 又はEGF1-49 コンジェナーから成る群から選択されたEGF 受容体リガンドである請求項1記載の方法。
- 前記EGF1-53, EGF1-48, 又はそのEGF1-47 又はEGF1-49 コンジェナーが、ヒトEGF1-53, EGF1-48, 又はそのEGF1-47 又はEGF1-49,又はそのコンジェナーである請求項2記載の方法。
- 成熟インスリン−分泌β細胞の集団を、糖尿病を有する患者に供給するための方法であって、ガストリン/CCK受容体リガンド及び上皮成長因子受容体リガンドから成る群から選択された少なくとも1つの受容体リガンドの十分な量を、移植の前、ランゲルハンス島の成熟インスリン−分泌β細胞の増殖を誘発するために供給されている、培養されたランゲルハンス島を前記患者に移植することを含んで成る方法。
- 前記糖尿病がII型糖尿病である請求項4記載の方法。
- 前記ガストリン/CCK受容体リガンドがガストリンである請求項4記載の方法。
- 前記上皮成長因子受容体リガンドが、TGF −α、又はEGF1-53, EGF1-48, 又はそのEGF1-47 又はEGF1-49 コンジェナーから成る群から選択されたEGF である請求項4記載の方法。
- 膵臓β細胞の集団を拡張するための方法であって、
前記膵臓β細胞の増殖を誘発するのに十分な量のガストリン/CCK受容体リガンド及び上皮成長因子受容体リガンドを、前記膵臓β細胞に供給し、それにより、膵臓β細胞の拡張された集団を得ることを含んで成る方法。 - 膵臓β細胞の増殖を誘発するのに十分な量のガストン受容体アゴニスト及び上皮成長因子受容体アゴニストを、ランゲルハンス島に供給することによって得られる膵臓β細胞を含んで成る組成物。
- 個人における糖尿病を処理するための方法であって、タンパク質性ガストリン/CCK受容体リガンド及びタンパク質性EGF 受容体リガンドから成る群から選択された少なくとも1つの受容体を付与する組成物を、ランゲルハンス島前駆体細胞の成熟インスリン−分泌細胞への分化をもたらすのに十分な量、前記個人に全身的に投与することを含んで成る方法。
- 前記タンパク質性ガストリン/CCK受容体リガンドがガストリンである請求項10記載の方法。
- 前記タンパク質性EGF 受容体リガンドがTFG −αである請求項10記載の方法。
- 前記糖尿病がII型糖尿病である請求項10記載の方法。
- 個人におけるランゲルランス島細胞新生を刺激するための方法であって、ガストリン/CCK受容体リガンド及びEGF 受容体リガンドから成る群から選択された少なくとも1つの受容体を付与する組成物を、ランゲルハンス島前駆体細胞の成熟インスリン−分泌細胞への分化をもたらすのに十分な量、前記個人に全身的に投与することを含んで成る方法。
- 前記個人である請求項14記載の方法。
- 前記ガストリン/CCK受容体リガンド及び前記EGF 受容体リガンドの両者が投与される請求項14記載の方法。
- 前記ガストリン/CCK受容体リガンド及び前記EGF 受容体リガンドの少なくとも1つが、タンパク質性受容体リガンドである請求項16記載の方法。
- 個人における糖尿病を処理するための方法であって、ガストリン/CCK受容体リガンド及びEGF 受容体リガンドを付与する組成物を、ランゲルハンス島前駆体細胞の成熟インスリン−分泌細胞への分化をもたらすのに十分な量、前記個人に投与することを含んで成る方法。
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