JP2008079607A - Girkチャネル遺伝子解析による薬物感受性の評価方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、GIRKチャネル遺伝子の遺伝子多型または当該遺伝子多型により構成されるハプロタイプと、個体の薬物感受性または疾患脆弱性とを関連づけることを特徴とする、薬物感受性の評価方法または疾患脆弱性の評価方法を提供する。
【選択図】なし
Description
1. GIRKチャネル遺伝子の遺伝子多型、または該遺伝子多型により構成されるハプロタイプと、個体の薬物感受性とを関連づけることを特徴とする、薬物感受性の評価方法。
2.以下の工程を含む、前項1に記載の方法。
(1)健常者における連鎖不平衡解析およびハプロタイプ解析を行い、連鎖不平衡ブロック内の遺伝子多型を選択する
(2)被験者における該遺伝子多型の遺伝子型と薬物感受性との間の関連を解析する
(3)被験者において薬物感受性と有意に関連した遺伝子多型を薬物感受性の評価に用いる
3.GIRKチャネル遺伝子の遺伝子多型、または該遺伝子多型により構成されるハプロタイプと、個体の疾患脆弱性とを関連づけることを特徴とする、疾患脆弱性の評価方法。
4.以下の工程を含む、前項3に記載の方法。
(1)健常者における連鎖不平衡解析およびハプロタイプ解析を行い、連鎖不平衡ブロック内の遺伝子多型を選択する
(2)被験者における該遺伝子多型の遺伝子多型頻度を、健常者における該遺伝子多型の遺伝子多型頻度と比較する
(3)被験者と健常者とで遺伝子多型頻度に有意差のある遺伝子多型を疾患脆弱性の評価に用いる
5.疾患脆弱性が、薬物感受性または薬物依存への脆弱性である前項3または4に記載の方法。
6.遺伝子多型が、一塩基多型、挿入型多型、欠失型多型および塩基繰り返し多型からなる群から選択される少なくとも1つである、前項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
7.遺伝子多型がGIRK2遺伝子のA-1361G、G-1250A、T-244C、C-227T、A-68G、IVS1C75167T、A1032G、C1569TおよびC1843G、並びにGIRK3遺伝子のA-1329C、C-979G、C-968G、A-447G、C1211T、C1339T、C1781T、C1817T、G2069AおよびC2429Tから選ばれる少なくとも1つである、前項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
8.ハプロタイプが以下の表に示されるものから選ばれる少なくとも1つである、前項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
10.前項1〜9のいずれか1項に記載の方法により評価された結果を指標として、個体に投与する薬物の副作用を予測する方法。
11.薬物が、GIRKチャネル機能修飾薬および/またはミューオピオイド受容体機能修飾薬である、前項1、2、5、9および10のいずれか1項に記載の方法。
12.GIRKチャネル機能修飾薬が、モルヒネ、DAMGO、コデイン、メサドン、カルフェンタニール、フェンタニール、ヘロイン、ナロキソン、ナルトレキソン、ナロルフィン、レバロルファン、ペンタゾシン、ペチジン、ブプレノルフィン、オキシコドン、ヒドロコドン、レボルファノール、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、トラマドール、ジクロフェナク、インドメタシン、エタノール、メタノール、プロパノール、ブタノール、フルピルチン、笑気、F3(1クロロ1,2,2トリフルオロサイクロブタン)、ハロセン、エストラジオール、ジチオトレイトール、チオリダジン、ピモザイド、フルオキセチン、パロキセチン、デシプラミン、イミプラミン、クロミプラミン、テトラミド、イソフルレン、ギンセノシド、イフェンプロディール、ブピバカイン、テルチアピン、クロザピン、ハロペリドール、SCH23390、およびコカインからなる群から選択される少なくとも1つであり、ミューオピオイド受容体機能修飾薬が、メタンフェタミン、メチレンジオキシメタンフェタミン、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、ドパミン、モルヒネ、DAMGO、コデイン、メサドン、カルフェンタニール、フェンタニール、ヘロイン、コカイン、ナロキソン、ナルトレキソン、ナロルフィン、レバロルファン、ペンタゾシン、ブプレノルフィン、オキシコドン、ヒドロコドン、レボルファノール、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、エタノール、メタノール、ジエチルエーテルおよびトラマドールからなる群から選択される少なくとも1つである、前項11記載の方法。
13.GIRKチャネル遺伝子の遺伝子多型を含むDNA断片に特異的にハイブリダイズしうる、配列番号1〜19のいずれか1に示す塩基配列のうち第51番目の塩基を含む少なくとも10塩基長の塩基配列または該塩基配列に相補的な配列からなるオリゴヌクレオチドを用いることを特徴とする前項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
14.前記オリゴヌクレオチドの長さが10〜150塩基長である前項13に記載の方法。
15.前記オリゴヌクレオチドが配列番号1〜19のいずれか1に示す塩基配列または該塩基配列に相補的な塩基配列からなる群から選択されるオリゴヌクレオチドである前項13または14に記載の方法。
16.GIRKチャネル遺伝子の遺伝子多型を含むDNA断片に特異的にハイブリダイズしうる、配列番号1、9、10、11および14のいずれか1に示す塩基配列のうち第51番目の塩基を含む少なくとも10塩基長の塩基配列または該塩基配列に相補的な配列からなるオリゴヌクレオチド。
17.10〜150塩基長の長さを有する、前項16に記載のオリゴヌクレオチド。
18.配列番号1、9、10、11および14のいずれか1に示す塩基配列または該塩基配列に相補的な塩基配列からなる群から選択されるオリゴヌクレオチド。
19.前項16〜18のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチドが支持体に固定されたマイクロアレイ。
20.前項1〜15のいずれか1項に記載の方法において、GIRKチャネル遺伝子多型の検出に用いる配列番号20〜25のいずれか1に示す塩基配列からなるプライマー。
21.請求項16〜18のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチドおよび/または前項19に記載のマイクロアレイおよび/または前項20に記載のプライマーを含む、薬物感受性評価用キット。
22.請求項16〜18のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチドおよび/または前項19に記載のマイクロアレイおよび/または前項20に記載のプライマーを含む、疾患脆弱性評価用キット。
(1)GIRKチャネル
モルヒネ等に代表される麻薬性鎮痛薬は、オピオイド受容体というタンパク質に作用して鎮痛を引き起こす。オピオイド受容体には、ミュー、デルタ、カッパ(μ、δ、κ)の3種類があり、いずれも鎮痛作用と関係する。これら受容体は、Gi/oタンパク質共役型受容体であるため、Gi/oタンパク質を介してアデニル酸シクラーゼとカルシウムチャネルを抑制するが、それに加えてGIRKチャネルの活性化も行う。
本発明者は、健常者について、GIRKチャネルを構成しうる4種のサブユニットのうち脳で強く発現するGIRK2およびGIRK3サブユニットに関して遺伝子多型(SNP等)を同定した(図1および2)。また必要により連鎖不平衡解析を行い、連鎖不平衡の強いブロック(ハプロタイプブロック)を同定した。
本発明のヒトGIRKチャネル遺伝子多型としては、主に一塩基多型(single nucleotide polymorphism、以下SNPとも呼称する)を含むが、限定はされず、挿入型多型、欠失型多型、および塩基繰り返し多型をも含みうる。
(1)ヒトから採取した血液検体から、フェノール法等を用いてゲノムDNAを精製する。その際、GFX Genomic Blood DNA Purification Kit(GEヘルスケア バイオサイエンス株式会社製)等の市販のゲノムDNA抽出キットや装置を用いてもよい。
(2)次に、得られたゲノムDNAを鋳型として、PCR法によりゲノムDNAをいくつかに分けて増幅し、シークエンス用の鋳型DNAとする。本発明は、遺伝子多型を対象とするため、PCR法に用いる酵素はなるべくFidelity(忠実度)の高いものを用いることが望ましい。
(3)GIRKチャネル遺伝子の5´非翻訳領域(5´UTR)および5´フランキング領域を、転写開始点よりも上流約1.8kbpまでの領域、好ましくは約2kbpまでの領域の全域についてまたは当該領域を2〜4つに分けてPCRにより増幅を行う。各エクソンおよびイントロンは、それぞれの箇所毎にPCR法により全域を増幅する。
(4)最終エクソン(最も3´側のエクソン)の増幅の際は、終止コドンまでの翻訳領域および3´非翻訳領域(3´UTR)をすべて含む領域を2〜5つに分けてPCRにより増幅を行う。
(5)これらのPCR断片の全領域の塩基配列を、GenBankに公開されている配列情報に基づいて設計したプライマーを用いて約500〜700bpずつシークエンス法により解読し、目的の遺伝子多型情報を得ることができる。
本発明においては、上記遺伝子多型のうちSNPを用いてハプロタイプを構築することができる。ハプロタイプ解析の対象となるSNPは、その遺伝子多型頻度が0.5%以上のものであればよく、好ましくは1%、より好ましくは5%以上のものを選択することができる。また、ハプロタイプ解析の対象となるSNPは、全部であってもその一部であってもよい。
SNP AとSNP Bとがあり、それぞれのアレルをA、aとB、bとする。SNP AとSNP Bとが作る4つのハプロタイプをAB、Ab、aB、abとし、それぞれのハプロタイプ頻度をPAB、PAb、PaB、Pabとすると、
D=PAB×Pab-PAb×PaB(D>0のとき)
D´=(PAB×Pab-PAb×PaB)/Minimum(((PAB+PaB)×(PaB+Pab)),((PAB+PAb)×(PAb+Pab)))(D<0のとき)
D´=(PAB×Pab-PAb×PaB)/Minimum(((PAB+PaB)×(PAB+PAb)),((PaB+Pab)×(PAb+Pab)))
r2=(PAB×Pab-PAb×PaB)2/[(PAB+PAb)(PAB+PaB)(PaB+Pab)(PAb+Pab)][但し、Minimum(((PAB+PaB)×(PaB+Pab)),((PAB+PAb)×(PAb+Pab)))は、(PAB+PaB)×(PaB+Pab)と(PAB+PAb)×(PAb+Pab)との内、値の小さい方をとることを意味する。]
GIRKチャネル遺伝子に遺伝子多型が生じると、GIRKチャネルの機能や発現量が変化する場合があると考えられる。従って、GIRKチャネル遺伝子多型と、GIRKチャネルに関するさまざまな表現型とは相関関係にある場合がある。
(1)健常者における連鎖不平衡解析およびハプロタイプ解析の結果、推定された連鎖不平衡ブロック内の遺伝子多型を選択する。例えば、代表的な遺伝子多型であるTag SNPを表現型との相関解析用のGIRKチャネル遺伝子多型として選択する。
(2)次に、被験者(患者)における該遺伝子多型についての遺伝子多型頻度を解析する。遺伝子多型と疾患脆弱性との相関を調べる場合、被験者と健常者の遺伝子多型頻度との比較を行う。比較においてはχ2乗検定などの統計手法を用いることが有効である。
ここで、さらに、表現型の違いにより被験者を分類し、分類毎に健常者と被験者の遺伝子多型頻度や遺伝子型を比較してもよい。疾患の発症に関する表現型が覚醒剤精神病様症状の場合、例えば、覚醒剤の使用開始から妄想・幻覚を発症するまでの期間、使用停止後に妄想・幻覚が持続する期間、再燃性の有無、多剤乱用の有無で分類できる。
(3)被験者において薬物感受性と有意に関連した遺伝子多型があれば、該遺伝子多型を薬物感受性の遺伝的素因の評価に用いることができる。また、健常者と被験者との間で遺伝子多型頻度に有意差のある遺伝子多型があれば、該遺伝子多型を疾患脆弱性の遺伝的素因の評価に用いることができる。
(1)GIRK2サブユニット遺伝子多型(A1032G)でメジャーアレル(G)を持たない外科手術を受けた患者群は、当該アレルGを持つ患者群と比較して、鎮痛薬の投与必要回数が統計学的に有意に多かった。さらに、当該遺伝子多型のメジャーアレル(G)を持たない患者群は総鎮痛薬量も統計学的に多い傾向であり、特に女性では総鎮痛薬量が統計学的に有意に多かった。したがって、GIRK2サブユニット遺伝子多型(A1032G)を解析することにより、鎮痛薬への感受性を予測することができる。
上記4のように解析されたGIRKチャネル遺伝子多型と表現型との相関は、GIRKチャネルに関する様々な薬物の感受性を予測する方法、GIRKチャネルに関する疾患の治療または予防法を選択する方法、または治療用の薬物の適正投与量を決定する方法、副作用を予測する方法などの指標として利用することができる。
被験対象者からのゲノム試料は、血液、唾液、皮膚等から抽出することができるが、ゲノム試料を採取できるものであれば、これに限定されるものではない。ゲノムDNAの抽出および精製法は周知である。例えば、ヒトから採取した血液、唾液、皮膚等の検体から、フェノール法等を用いてゲノムDNAを精製する。その際、GFX Genomic Blood DNA Purification Kit(GEヘルスケア バイオサイエンス株式会社製)等の市販のゲノムDNA抽出キットや装置を用いてもよい。検出するSNPがエクソン中にある場合は、ゲノムDNAの代わりにmRNAやtotal RNAを抽出してもよい。
PCRにより被験サンプルを増幅するには、忠実度の高いDNAポリメラーゼ、例えば、KOD Dashポリメラーゼ(TOYOBO社製)を用いることが好ましい。用いるプライマーは、被験サンプル中の対象SNPを増幅できるように設計し合成する。上流および下流側のプライマーの間の任意の位置に遺伝子多型またはその相補鎖が含まれるのが好ましい。増幅反応終了後は、増幅産物の検出を行い、遺伝子多型の有無を判定する。
ジデオキシ法に基づく塩基配列決定法により本発明の遺伝子多型を検出することもできる。塩基配列決定に用いるシークエンサーには、市販のABIシリーズ(アプライドバイオシステムズ)を用いることができる。
DNAマイクロアレイは、支持体上にオリゴヌクレオチドプローブが固定されたものであり、DNAチップ、Gene チップ、マイクロチップ、ビーズアレイなどを含む。まず、被験サンプルのポリヌクレオチドを単離し、PCRにより増幅し、蛍光レポーター基により標識する。続いて、標識化DNA/mRNA、total RNAをアレイと共にインキュベートする。
TaqMan PCR法は、蛍光標識したアレル特異的オリゴヌクレオチド(TaqManプローブとも言う(とTaq DNAポリメラーゼによるPCRとを利用する方法である。アレル特異的オリゴヌ
クレオチドとは、遺伝子多型部位を含むオリゴヌクレオチドである。TaqMan PCR法で用いるアレル特異的オリゴヌクレオチドは、前記遺伝子多型情報に基づいて設計することができる。
インベーダー法は、アレル特異的オリゴヌクレオチドと鋳型とをハイブリダイゼーションすることにより遺伝子多型を検出する方法である。インベーダー法を行うためのキットは市販されており(例えばNano Invader(R) Array(ビー・エム・エル社製))、この方法により容易に遺伝子多型を検出することが可能である。
本発明は、薬物感受性または疾患脆弱性を評価するためのキットを提供する。本発明の遺伝子多型検出用キットは、本発明を実施するために必要な1種以上の成分を含む。
(SNP解析)
ヒト(日本人健常者:48名)の血液または口腔粘膜から常法によりゲノムDNAを抽出し、ヒトG蛋白質活性型内向き整流性カリウムチャネル(GIRKチャネル)の4つのサブユニットのうち主に脳で強く発現する2つのサブユニット(GIRK2、3)について遺伝子多型を同定した。
ハプロタイプ解析の例として、日本人健常者のGIRKチャネル遺伝子多型のうち、表8に示すGIRK2サブユニット遺伝子多型である9箇所のSNP、およびGIRK3サブユニット遺伝子多型である10箇所のSNPに関して、Haplotype Estimationを用いてハプロタイプを推定した。推定したハプロタイプを表9および表10に示す。
GIRKチャネル遺伝子多型と、鎮痛薬投与必要回数との相関を調べた。外科手術を受けた123名の患者の血液または口腔粘膜よりゲノムDNAを抽出し、GIRK2サブユニット遺伝子の1つの遺伝子多型(A1032G)を判定した。そして、これら遺伝子多型の判定結果と、術後の鎮痛薬投与必要回数および総鎮痛薬量との相関を解析した。
GIRK2サブユニット遺伝子多型と、鎮痛薬投与必要回数との相関を調べた。上記のGIRK2サブユニット遺伝子多型(A1032G)の判定結果に、GIRK2サブユニット遺伝子5´フランキング領域の連鎖不平衡ブロックを代表するTag SNPである遺伝子多型(G-1250A)の判定結果を加えた場合の、術後の鎮痛薬投与必要回数および総鎮痛薬量との相関を解析した。なお、解析対象データは実施例2と同じとした。
GIRKチャネル遺伝子多型と薬物依存脆弱性に関する薬物感受性との相関を調べるため、メタンフェタミン依存患者197名と健常者360名の血液よりゲノムDNAを抽出し、GIRK3サブユニット遺伝子多型(C1339T)を判定した。その結果を下記表17に示す。
配列番号2:GIRK2サブユニット遺伝子の遺伝子多型(G-1250A)を含むオリゴヌクレオチド。塩基配列中のrは遺伝子の遺伝子多型(G-1250A)を示す。
配列番号3:GIRK2サブユニット遺伝子の遺伝子多型(T-244C)を含むオリゴヌクレオチド。塩基配列中のyは遺伝子多型(T-244C)を示す。
配列番号4:GIRK2サブユニット遺伝子の遺伝子多型(C-227T)を含むオリゴヌクレオチド。塩基配列中のyは遺伝子多型(C-227T)を示す。
配列番号5:GIRK2サブユニット遺伝子の遺伝子多型(A-68G)を含むオリゴヌクレオチド。塩基配列中のrは遺伝子多型(A-68G)を示す。
配列番号6:GIRK2サブユニット遺伝子の遺伝子多型(IVS1C75167T)を含むオリゴヌクレオチド。塩基配列中のyは遺伝子多型(IVS1C75167T)を示す。
配列番号7:GIRK2サブユニット遺伝子の遺伝子多型(A1032G)を含むオリゴヌクレオチド。塩基配列中のrは遺伝子多型(A1032G)を示す。
配列番号8:GIRK2サブユニット遺伝子の遺伝子多型(C1569T)を含むオリゴヌクレオチド。塩基配列中のyは遺伝子多型(C1569T)を示す。
配列番号9:GIRK2サブユニット遺伝子の遺伝子多型(C1843G)を含むオリゴヌクレオチド。塩基配列中のsは遺伝子多型(C1843G)を示す。
配列番号10:GIRK3サブユニット遺伝子の遺伝子多型(A-1329C)を含むオリゴヌクレオチド。塩基配列中のmは遺伝子多型(A-1329C)を示す。
配列番号11:GIRK3サブユニット遺伝子の遺伝子多型(C-979G)を含むオリゴヌクレオチド。塩基配列中のsは遺伝子多型(C-979G)を示す。
配列番号12:GIRK3サブユニット遺伝子の遺伝子多型(C-968G)を含むオリゴヌクレオチド。塩基配列中のsは遺伝子多型(C-968G)を示す。
配列番号13:GIRK3サブユニット遺伝子の遺伝子多型(A-447G)を含むオリゴヌクレオチド。塩基配列中のrは遺伝子多型(A-447G)を示す。
配列番号14:GIRK3サブユニット遺伝子の遺伝子多型(C1211T)を含むオリゴヌクレオチド。塩基配列中のyは遺伝子多型(C1211T)を示す。
配列番号15:GIRK3サブユニット遺伝子の遺伝子多型(C1339T)を含むオリゴヌクレオチド。塩基配列中のyは遺伝子多型(C1339T)を示す。
配列番号16:GIRK3サブユニット遺伝子の遺伝子多型(C1781T)を含むオリゴヌクレオチド。塩基配列中のyは遺伝子多型(C1781T)を示す。
配列番号17:GIRK3サブユニット遺伝子の遺伝子多型(C1817T)を含むオリゴヌクレオチド。塩基配列中のyは遺伝子多型(C1817T)を示す。
配列番号18:GIRK3サブユニット遺伝子の遺伝子多型(G2069A)を含むオリゴヌクレオチド。塩基配列中のrは遺伝子多型(G2069A)を示す。
配列番号19:GIRK3サブユニット遺伝子の遺伝子多型(C2429T)を含むオリゴヌクレオチド。塩基配列中のyは遺伝子多型(C2429T)を示す。
配列番号20:GIRK2サブユニット遺伝子の遺伝子多型(G-1250A)を検出するためのプライマーの塩基配列。
配列番号21:GIRK2サブユニット遺伝子の遺伝子多型(G-1250A)を検出するためのプライマーの塩基配列。
配列番号22:GIRK2サブユニット遺伝子の遺伝子多型(A1032G)を検出するためのプライマーの塩基配列。
配列番号23:GIRK2サブユニット遺伝子の遺伝子多型(A1032G)を検出するためのプライマーの塩基配列。
配列番号24:GIRK3サブユニット遺伝子の遺伝子多型(C1339T)を検出するためのプライマーの塩基配列。
配列番号25:GIRK3サブユニット遺伝子の遺伝子多型(C1339T)を検出するためのプライマーの塩基配列。
Claims (22)
- GIRKチャネル遺伝子の遺伝子多型、または該遺伝子多型により構成されるハプロタイプと、個体の薬物感受性とを関連づけることを特徴とする、薬物感受性の評価方法。
- 以下の工程を含む、請求項1に記載の方法。
(1)健常者における連鎖不平衡解析およびハプロタイプ解析を行い、連鎖不平衡ブロック内の遺伝子多型を選択する
(2)被験者における該遺伝子多型の遺伝子型と薬物感受性との間の関連を解析する
(3)被験者において薬物感受性と有意に関連した遺伝子多型を薬物感受性の評価に用いる - GIRKチャネル遺伝子の遺伝子多型、または該遺伝子多型により構成されるハプロタイプと、個体の疾患脆弱性とを関連づけることを特徴とする、疾患脆弱性の評価方法。
- 以下の工程を含む、請求項3に記載の方法。
(1)健常者における連鎖不平衡解析およびハプロタイプ解析を行い、連鎖不平衡ブロック内の遺伝子多型を選択する
(2)被験者における該遺伝子多型の遺伝子多型頻度を、健常者における該遺伝子多型の遺伝子多型頻度と比較する
(3)被験者と健常者とで遺伝子多型頻度に有意差のある遺伝子多型を疾患脆弱性の評価に用いる - 疾患脆弱性が、疼痛感受性または薬物依存への脆弱性である請求項3または4に記載の方法。
- 遺伝子多型が、一塩基多型、挿入型多型、欠失型多型および塩基繰り返し多型からなる群から選択される少なくとも1つである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 遺伝子多型がGIRK2遺伝子のA-1361G、G-1250A、T-244C、C-227T、A-68G、IVS1C75167T、A1032G、C1569TおよびC1843G、並びにGIRK3遺伝子のA-1329C、C-979G、C-968G、A-447G、C1211T、C1339T、C1781T、C1817T、G2069AおよびC2429Tから選ばれる少なくとも1つである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法により評価された結果を指標として、個体に投与する薬物の種類、量および/または投与回数を決定する方法。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法により評価された結果を指標として、個体に投与する薬物の副作用を予測する方法。
- 薬物が、GIRKチャネル機能修飾薬および/またはミューオピオイド受容体機能修飾薬である、請求項1、2、5、9および10のいずれか1項に記載の方法。
- GIRKチャネル機能修飾薬が、モルヒネ、DAMGO、コデイン、メサドン、カルフェンタニール、フェンタニール、ヘロイン、ナロキソン、ナルトレキソン、ナロルフィン、レバロルファン、ペンタゾシン、ペチジン、ブプレノルフィン、オキシコドン、ヒドロコドン、レボルファノール、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、トラマドール、ジクロフェナク、インドメタシン、フルルビプロフェンアキセチル、マーカイン、エタノール、メタノール、プロパノール、ブタノール、フルピルチン、笑気、F3(1クロロ1,2,2トリフルオロサイクロブタン)、ハロセン、エストラジオール、ジチオトレイトール、チオリダジン、ピモザイド、フルオキセチン、パロキセチン、デシプラミン、イミプラミン、クロミプラミン、テトラミド、イソフルレン、ギンセノシド、イフェンプロディール、ブピバカイン、テルチアピン、クロザピン、ハロペリドール、SCH23390、およびコカインからなる群から選択される少なくとも1つであり、ミューオピオイド受容体機能修飾薬が、メタンフェタミン、メチレンジオキシメタンフェタミン、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、ドパミン、モルヒネ、DAMGO、コデイン、メサドン、カルフェンタニール、フェンタニール、ヘロイン、コカイン、ナロキソン、ナルトレキソン、ナロルフィン、レバロルファン、ペンタゾシン、ブプレノルフィン、オキシコドン、ヒドロコドン、レボルファノール、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、エタノール、メタノール、ジエチルエーテルおよびトラマドールからなる群から選択される少なくとも1つである、請求項11記載の方法。
- GIRKチャネル遺伝子の遺伝子多型を含むDNA断片に特異的にハイブリダイズしうる、配列番号1〜19のいずれか1に示す塩基配列のうち第51番目の塩基を含む少なくとも10塩基長の塩基配列または該塩基配列に相補的な配列からなるオリゴヌクレオチドを用いることを特徴とする請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記オリゴヌクレオチドの長さが10〜150塩基長である請求項13に記載の方法。
- 前記オリゴヌクレオチドが配列番号1〜19のいずれか1に示す塩基配列または該塩基配列に相補的な塩基配列からなる群から選択されるオリゴヌクレオチドである請求項13または14に記載の方法。
- GIRKチャネル遺伝子の遺伝子多型を含むDNA断片に特異的にハイブリダイズしうる、配列番号1、9、10、11および14のいずれか1に示す塩基配列のうち第51番目の塩基を含む少なくとも10塩基長の塩基配列または該塩基配列に相補的な配列からなるオリゴヌクレオチド。
- 10〜150塩基長の長さを有する、請求項16に記載のオリゴヌクレオチド。
- 配列番号1、9、10、11および14のいずれか1に示す塩基配列または該塩基配列に相補的な塩基配列からなる群から選択されるオリゴヌクレオチド。
- 請求項16〜18のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチドが支持体に固定されたマイクロアレイ。
- 請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法において、GIRKチャネル遺伝子多型の検出に用いる配列番号20〜25のいずれか1に示す塩基配列からなるプライマー。
- 請求項16〜18のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチドおよび/または請求項19に記載のマイクロアレイおよび/または請求項20に記載のプライマーを含む、薬物感受性評価用キット。
- 請求項16〜18のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチドおよび/または請求項19に記載のマイクロアレイおよび/または請求項20に記載のプライマーを含む、疾患脆弱性評価用キット。
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