JP2008058310A - マイクロ流体試験装置および方法 - Google Patents

Abstract

【課題】流体のモル浸透圧濃度を測定するための装置、システムおよび方法を提供する。
【解決手段】少なくとも一つのマイクロ流体回路と、少なくとも一つのマイクロ流体回路と連通して配置された、少なくとも一つのマイクロ流体回路の中に含まれる流体の特性を測定するための少なくとも一つの電気回路とを含む。マイクロ流体回路は層状構造体の少なくても２つの層に形成され、層中にホール及びトンネルを含み、その電気回路はトンネルの中には第一電極、第二電極が配置される。
【選択図】図５

Description

本発明は、一般に、比較的小さな体積の流体のモル浸透圧濃度を測定するための装置、システムおよび方法に関する。より詳しくは、本発明は、ヒトの涙液のモル浸透圧濃度を測定するための装置、システムおよび方法に関する。

ドライ・アイ症候群（ＤＥＳ）は、乾性角結膜炎（ＫＣＳ）としても知られ、涙液膜からの水分の減少に起因して発生する症状であり、検眼士に寄せられる最も普通の苦情の一つである。研究によって、ＤＥＳは、５０歳を過ぎた患者の約１５％で普通に見られ、罹患率は年齢とともに増加することが分っている。一般に、ドライ・アイは、涙液膜蒸発を増加させるすべての状態によって、または、涙液の生成を減少させるすべての状態によって引き起こされる。例えば、蒸発は、眼が大きい（すなわち、蒸発が起こる表面積が大きい）結果として増加し得る。涙液の生成は、長時間のコンタクト・レンズ着用、レーザ眼球手術、第５神経へのトラウマ、およびある種のウイルス感染等など、角膜知覚を低下させるすべての状態によって減少することもある。

ＤＥＳの治療は、症状の重さに依る。患者によっては、さまざまな人工涙の使用によって軽減を得る。他の患者は、オメガ‐３を含む補助食品を利用する。さらに他の患者は、涙液の排出を止めるために、涙管プラグの挿入に頼る。しかし、効果的な治療は、効果的な診断で始まる。

ＤＥＳを診断するためには、冒された眼の中の涙液のモル浸透圧濃度を測定すると有用である。モル浸透圧濃度は、溶液中の浸透圧活性化学種の濃度の尺度であり、溶液のリットルあたりの溶質のオスモル数（osmoles）で定量的に表すことができる。涙液膜の水分が低下すると、塩濃度および蛋白質濃度が水の量に対して増加し、その結果、モル浸透圧濃度が増加することが知られている。従って、ＤＥＳ患者を診断し、治療するためには、治療にあたる医師が、試料涙液流体のモル浸透圧濃度を定量することが望ましい。

モル浸透圧濃度を測定するための現行の技法は、浸透圧測定、凝固点降下分析、蒸気圧測定および電気抵抗測定を含む。一手法では、浸透圧計を用いて、半透膜を通して溶液が及ぼす浸透圧を測定する。浸透圧は、溶液のモル浸透圧濃度に換算することができる。

別の手法では、試料流体の氷点を分析することを含む生体外技法によって、試料流体のモル浸透圧濃度を測定してもよい。試料流体の凝固点の摂氏０度からの偏移は、試料流体の中の溶質レベルに比例し、モル浸透圧濃度を示す。

さらに別の既知の生体外技法では、患者のまぶたの下に濾紙を一枚置いて涙液流体を吸収させる。濾紙を取り外し、露点を測定する装置の中に置く。水の露点に対する露点の低下量を、モル浸透圧濃度の値に変換することができる。

最後に、流体試料の電気伝導率を測定することによって、モル浸透圧濃度を測定してもよい。電極をまぶたの下に配置することによって、測定を生体内にしてもよい。あるいは、患者から試料を集め、試料を測定値装置へ移動させることによって、測定を生体外にしてもよい。

上記で説明した技法のような、モル浸透圧濃度を測定するための既知の技法は、例えば、反射的な反応によって涙が流れること、および流体試料が蒸発することを含む弱点があるため、正確な結果も、信頼できる結果も得られることは滅多にない。涙を採取するときに患者の涙腺が刺激されると、反射的に涙が流れる。刺激によって余分な量の液体が生成され、その結果、誤った読み取り値（例えば高すぎる含水量）が得られることがある。逆に、反射的に出る涙の影響を受けないように非常に少量の試料を採取すると、多くの場合、少量の試料はすぐに蒸発し始め、その結果、誤った読み取り値（例えば低すぎる含水量）が得られることがある。

従って、当分野では、上記で説明した欠陥および限界を克服する必要が存在する。

本発明の第１の態様において、装置は、少なくとも一つのマイクロ流体回路と、少なくとも一つのマイクロ流体回路と連通して配置された、少なくとも一つのマイクロ流体回路の中に含まれる流体の特性を測定するための少なくとも一つの電気回路とを含む。

本発明の第２の態様において、流体のモル浸透圧濃度を測定するためのシステムは、スルー・ホールと、グリッパと、ムーバと、エクスペラとを含む。スルー・ホールは、試験部位と位置合わせされるように構築され、配置される。グリッパは、コレクタを保持するように構築され、配置される。ムーバは、コレクタをスルー・ホールと位置合わせするように構築され、配置される。

本発明の第３の態様において、流体のモル浸透圧濃度を測定するための方法は、流体試料を有するコレクタをグリッパの中に受け入れるステップと、コレクタを試験部位に整列するように移動するステップとを含む。本方法は、流体試料をコレクタから試験部位の中に放出するステップと、試験部位の中の流体試料の特性を測定するステップと、その特性の値を表示するステップとをさらに含む。

本発明は、例えばヒト涙液などの流体のモル浸透圧濃度を測定するためのシステムおよび方法を目的とする。本発明によると、流体のモル浸透圧濃度は、流体の少なくとも一つの電気的特性（例えば、抵抗、電気伝導率等）を測定することによって、ナノリットル・スケールで、臨床的に実行可能な方法で測定し、蒸発を少なくすることができる。こうして、本発明の実施態様を用いて、正確で確実なモル浸透圧濃度測定値を提供し、それによって、病態の診断および治療を容易にすることができる。

図１は、本発明の実施態様によるチップ１０を示す。チップ１０には、少なくとも一つの試験部位が設けられ、流体の少なくとも一つの電気的特性（例えば抵抗、電気伝導率）を測定するために用いることができる。流体のモル浸透圧濃度は、測定される電気的特性について予め定めた換算式から求めることができる。

実施態様では、チップ１０は、第１の側縁１２、第２の側縁１４、および少なくとも一つの試験部位２０が上に配置された第１の表面１５を有する。チップ１０は長方形として示したが、チップ１０は、任意の形状（例えば、楕円形、円形等）を有してよいと理解されたい。実施態様では、チップ１０は、１８個の試験部位２０を有するが、他の数の試験部位も本発明の範囲内である。試験部位（単数または複数）２０は、チップ１０の上に、任意の適当なパターン（例えば、正方格子、放射状等）で配置してよい。各試験部位は、第１のホール（例えば大径ホール２５）と通気ホール３５とを含む。さらに、各試験部位２０は、第１のホールより小さな直径を有する、第１の部分を含む第２のホール（例えば小径ホール３０）と接続トンネル（４０として示される）をさらに含む。大径ホール２５、小径ホール３０、トンネル４０および通気ホール３５は組み合わされ、下記でさらに詳しく説明するマイクロ流体回路を形成する。本発明はマイクロ流体回路によって説明されるが、本発明は、任意の適当なスケール（例えば、マイクロ流体、ナノ流体等）で実装してよいと理解されたい。実施態様では、個別または複数のチップ１０を保護用の真空密閉バッグの中にパッケージしてもよい。

チップ１０は、任意の適当な材料で構成してよい。実施態様では、チップ１０は、層状構造体（例えば、複数の個別化層を積層し、焼結することによって形成されたセラミック・ラミネート構造体）で構成される。例えば、図２に示すように、チップ１０は、ガラス・セラミック材料の６つの層（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６）を含んでもよく、各層は、シリカ、アルミナ、マグネシア（酸化マグネシウム）およびバインダ（結合剤）（例えば有機バインダ）の混合物で構成される。各層は、２ミリから６ミリの厚さを有するとよい。

実施態様では、各層およびその関連する構成要素を別々に形成してから、組み立ててチップ１０を形成する。例えば、第１の層Ｌ１に約１１００ミクロンの直径を有するホールを形成して大径ホール２５を形成する。大径ホール２５は、例えば、切断、レーザ穿孔、ウォーター・ナイフ、サンド・ブラスト、重ね穿孔等など、任意の適当な方法で形成してよい。同様に、第１の層Ｌ１に約３００ミクロンの直径を有するホールを形成して通気ホール３５を形成する。第２の層Ｌ２に約５００ミクロンの直径を有するホールが形成して小径ホール３０を形成する。第２の層Ｌ２内に、小径ホール３０に接続され、小径ホール３０から延在し、約１００ミクロンの幅と約３５００ミクロンの長さとを有するホールを形成してトンネル４０を形成する。他の適当な寸法を使用してもよい点に注意する。これらの層は、大径ホール２５が小径ホール３０に重なり、通気ホール３５がトンネル４０の一端に重なるように積層される。このようにして、蒸発の影響を受けにくい、周囲を囲まれた（例えば、埋め込まれた）マイクロ流体回路を形成する。

大径ホール２５の中に流体試料（例えば涙液）を置くと、流体は、重力によって、中心がずれた小径ホール３０に流れ込む。流体は、毛管作用により、小径ホール３０から通気ホール３５に向かってトンネル４０に流れ込む。流体がトンネル４０を通って流れる速度は、毛管作用の速度（例えば、マイクロ流体回路の寸法と流体の特性とから）、および流体の蒸発の速度から見積ることができる。流体を大径ホール２５の中に置いてから、流体がトンネル４０の中の任意の位置に到達するまでの時間は、速度とマイクロ流体回路の既知の寸法とによって推定することができる。

マイクロ流体回路に加えて、各試験部位２０は、マイクロ流体回路の中に含まれる流体の少なくとも一つの電気的特性（例えば抵抗）を測定するための少なくとも一つの電気回路を含む。実施態様では、図３に示すように、電気回路は、層Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５およびＬ６を通して形成したホールの中に堆積した導電性材料のライン（配線）を含む。例えば、層Ｌ３、Ｌ４およびＬ５の中の実質的に同一位置に、バイア４５を形成する。最下層Ｌ６の対応するホールには大径のパッド５０を形成する。

パッド５０は、図４に示すように、測定装置と電気的に接続することができるように、チップ１０の下面５２に露出される。各バイア４５およびパッド５０は、例えば、各層に形成され、導電性材料を充填したホールを含んでもよい。導電性材料は、例えば、金、銀、銅、ニッケル、白金等およびそれらの複合体など、任意の適当な材料でよい。実施態様では、導電性材料は、体積基準で約５６％の銅、１４％のニッケルおよび３０％のガラス（例えばガラス・セラミック）を有する混合物で構成された金属ペーストを含む。この組成は、貯蔵および使用時の酸化に抵抗し、意図された試料流体の抵抗と比較して非常に低い抵抗を有する。

図５に示す実施態様の例では、試験部位２０用の電気回路の一部として、６つの異なるバイア５６、５８、６０、６２、６４および６６を示す。小径ホール３０の周縁部内に二つのバイア５６と５８とを配置する。トンネル４０に沿った下流の第１の位置のトンネル４０の両側に二つのバイア６０と６２とを形成する。トンネル４０に沿った下流の第２の位置のトンネル４０の両側に二つのバイア６４と６６とを形成する。さらに、トンネル４０を貫通して第１の電極６８が延在してバイア６０および６２と接続し、トンネル４０を貫通して第２の電極７０が延在してバイア６４および６６と接続する。実施態様では、第１および第２の電極は、第３の層Ｌ３の表面の上に導電性材料を堆積することによって形成する。例えば、既知の技法を用いて、バイアの中で用いた金属と同じ金属ペーストを第３の層の上にプリントするとよい。

図５をさらに参照すると、二つの電極６８、７０は、小径ホール３０の下流の位置でトンネル４０を貫通する。それぞれのバイアは、点線で概略を示したように、電気的に接続される。流体が小径ホール３０を満たすと、流体は、バイア５６と５８との間に電気的接続を作り出す。回路要素Ａ１とＢ１の間の流体の抵抗は、下記で詳細に説明するように、既知の方法で測定することができる。さらに、例えば、タイマを起動するなど、測定時間を記録してもよい。流体は、毛管作用によってトンネル４０を通って移動するとき、第１の電極６８を横切る。この時点で、回路要素Ｂ２とＢ１の間の流体の抵抗を測定することができる。流体は、トンネル４０を通って移動し続けると、第２の電極７０を横切り、その時点で、回路素子Ａ２とＡ１の間の抵抗を測定することができる。同様に、第１の電極６８と第２の電極７０との間で、測定することができる。

実施態様では、流体試料に対する所望の効果を実現するために、上記で説明した構成要素を変化させてよい。例えば、流体試料からの液体の蒸発を減らすように空気‐液体界面の面積を減らすために、通気ホールの直径とトンネルの断面の直径とを小さくしてもよい。さらに、化学種の電極への拡散に要する時間を長くするために、小径ホールと第１の電極との間、または通気ホールと第２の電極との間の距離を大きくしもよい。さらに、マイクロ流体回路の底面積を実質的に大きくせずに、拡散の距離を増大するために、トンネルを非線形通路（例えば、湾曲、ジグザク、曲折等）の形にしてもよい。

図６は、試験部位のマイクロ流体回路の中に保持された流体試料のモル浸透圧濃度を測定するための測定装置８０の概略を示す。実施態様では、導電性プローブ８２ａ、８２ｂが、二つのチップのそれぞれのパッド（５０’および５０”）に接続される。例えば、第１のプローブ８２ａ（例えば、ポーゴ・プローブ、ワニクチ・クリップ等）を置くか、クリップするか、または滑らせて、第１のバイア６０に接続される第１のパッドと接触させてもよく、第２のプローブ８２ｂは、別のバイア６４に接続される他方のパッドと同様に接触させてもよい。実施態様では、プローブ８２ａ、８２ｂは、測定デバイス８４、ブリッジ８５および電流発生器８６にも接続される。例えば、測定デバイス８４は、ｒｍｓ電圧計を含んでもよく、ブリッジ８５は１００Ｋｏｈｍ（キロオーム）抵抗器を含んでもよく、電流発生器８６は信号発生器を含んでもよい。流体試料が大径ホール２５の中に置かれ、小径ホール３０を満たすと、流体は、バイア６０、６４の間の回路を閉じる。例えば、発生器８６からの１００ＫＨｚ（キロヘルツ）正弦波信号などの電流を回路に流すことができ、当業者によって理解されるように、流体の少なくとも一つの電気的特性（例えば抵抗）を測定することができる。流体の特定の電気的特性（例えば電気伝導率、抵抗）を、既知の方法で、流体のイオン濃度に直接換算する。イオン濃度は流体のモル浸透圧濃度に換算されるので、少なくとも一つの電気的特性の測定値からモル浸透圧濃度を求めることができる。

流体が第１の電極６８とバイア５８との間の回路を閉じるとき、および流体が第２の電極７０とバイア５６との間の回路を閉じるとき、類似の測定を行うことができる。二つの電極を示したが、マイクロ流体回路の全体にわたって任意の位置で任意の数の電極を用いてよい。このようにして、流体の同じ特性の多数の測定を行い、比較し、それによって、測定値が正確であるという信頼性を高めることができる。例えば、日常的な統計解析を多数の測定値に対して実行し、信頼因子を求め、次に、信頼因子を予め定められた合格／不合格のしきい値と比較するとよい。

実施態様では、測定装置８０は、測定デバイス８４からの測定値を表示する表示装置９０を含む。例えば、表示装置９０は、流体の電気的特性の測定値に対応する数値を表示するＬＣＤディスプレイを含んでもよい。ユーザは、電気的特性の測定値とモル浸透圧濃度との間の既知の関係式にもとづく参照チャートを利用して、表示された数値をモル浸透圧濃度の値に変換してもよい。任意選択で、測定デバイス８４と表示装置９０との間に、電気的特性の測定値とモル浸透圧濃度との換算式を自動的に求める換算デバイス９５を配置してもよい。換算デバイス９５は、例えば、電気的特性の測定値を受け取り、ルック・アップ・テーブルまたは換算式を呼び出すことによって、電気的特性の測定値をモル浸透圧濃度の値に変換し、モル浸透圧濃度の値を表示装置９０に出力するコンピュータ・プロセッサを含んでもよい。

図７は、本発明の態様によるシステム１００を示す。実施態様では、システム１００は、コレクタ１０２、キャリア１０５および試験スタンド１１０を含む。システム１００は、上記で説明したチップ１０も含んでよい。こうすると、システムは、流体のモル浸透圧濃度を測定するために用いることができる。

実施態様では、コレクタ１０２は、マイクロピペットまたは毛細管を含み、試験される流体試料を採取するために用いられる。例えば、当分野で既知のように、毛管作用によって、反射的な涙の分泌を誘発せずに、ヒトの眼から涙を採取するためにマイクロピペットを用いることができる。実施態様では、コレクタ１０２は、下記で説明するように、システムの他の要素に対応するサイズに設定される。例えば、コレクタ１０２の一端の外径は、大径ホールの直径より小さいが、試験部位の小径ホールの直径よりは大きいサイズに設定するとよい。

キャリア１０５は、チップを保持し、位置合わせするための保持構造体１２０を含む。保持構造体１２０は、任意の適当な方法で形状を定め、サイズを設定してよく、任意の適当な材料で構成してよい。実施態様では、保持構造体１２０は、例えば、射出成形によるなど、プラスチックで形成されたプレート様部材を含む。保持構造体１２０は、チップを受け入れる受け入れ部分１２５を含む。実施態様では、受け入れ部分１２５は、保持構造体１２０の中に配置されたスロットでもよく、チップをスロットの中に滑らせて受け入れることができる。

保持構造体１２０は、受け入れ部分１２５の中に保持したチップのそれぞれの試験部位の上に位置するように配置されたロート１３０も含む。例えば、受け入れ部分１２５の中に保持したチップの１８個の試験部位の一部（例えば大径ホール）と位置合わせする１８個のロート１３０があるとよい。ロート１３０は、それぞれの試験部位の上への（例えば、大径ホールの中への）流体試料の精密な配置を容易にする。

実施態様では、キャリア１０５は、例えば、保持構造体１２０の上面に配置されたペグ（くい）１４０などの位置決めデバイスをさらに含む。ペグ１４０は、保持構造体１２０と一体であってもよく、あるいは別個であってもよい。ペグ１４０は、キャリア１０５、従って、内部に保持されたチップの試験部位の試験スタンド１１０との位置決めを容易にする。

図７をさらに参照すると、試験スタンド１１０は、ハウジング１４５、コレクタ１０２を移動するように構成されるムーバ１５０、流体試料をコレクタ１０２から放出するように構成されるエクスペラ（射出部）１５５、およびコレクタ１０２を保持するように構成されるグリッパ（把持部）１６０を含む。

ハウジング１４５は、ペグ１４０によってキャリア１０５に着脱可能に接続するようになっている。このようにして、キャリア１０５内のチップの上に配置した試験部位を、ハウジング１４５の他の要素と精密に位置合わせすることができる。ハウジング１４５は、任意の適当なサイズおよび形状であってよく、任意の適当な材料で構築してもよい。

ムーバ１５０は、保持したコレクタ１０２をキャリア１０５のそれぞれのロート１３０と位置合わせするように構成される。実施態様では、ムーバ１５０は、コレクタ１０２を三つの直交軸（例えば、図７に示すｘ、ｙおよびｚ）に沿って前後に移動させるように配置された一つ以上のアクチュエータ（例えばネジ、ラック・ピニオン歯車、空気圧等）の任意の組み合わせを含む。ムーバ１５０は、アクチュエータ（単数または複数）を制御するために、一つ以上のコントローラ（例えば、プログラマブル・ロジック・コントローラ、マイクロプロセッサ等など）も含んでもよい。そのようなアクチュエータおよびコントローラは、当分野では既知であり、ハウジング１４５とは別に、またはハウジング１４５内に収容してもよい。ハウジング１４５、キャリア１０５およびコレクタ１０２の寸法が既知であれば、ムーバ１５０を用いてコレクタ１０２をそれぞれのロート１３０と精密に位置合わせすることができる。ロート１３０と位置合わせすると、ムーバ１５０は、ロート１３０を通してそれぞれの試験部位と位置合わせされた、真上の位置にコレクタ１０２を移動することができる。こうすれば、コレクタ１０２からチップの上に放出する前に、流体試料を試験部位と精密に位置合わせすることができる。

エクスペラ１５５は、コレクタ１０２からチップの上に流体試料を放出するように構成される。実施態様では、コレクタ１０２の中に保持した流体試料の背後の空気圧を増加することによって、これを実現する。例えば、弾性球（バルブ）、空気ポンプ、エア・コンプレッサ等を用いることなど、任意の既知の方法で、これを実現してよい。空気圧を増すと、コレクタ１０２から試料が押し出される。上記で説明したように、コレクタ１０２を試験部位と位置合わせしてあると、試料は試験部位の上に（例えば、マイクロ流体回路の中に）放出される。エクスペラまたはエクスペラの部品を、ハウジング１４５の内部または外部に配置してもよい。

グリッパ１６０は、上記で説明したように、コレクタを適切に移動し、流体試料を放出することができるように、コレクタ１０２を受け入れ、保持するように構成される。実施態様では、図８に示すように、エクスペラ１５５とグリッパ１６０とが結合される。この実施態様では、グリッパ１６０は、コレクタ１０２の縦軸からずらされた、コレクタ１０２の縦軸に平行な軸の周りにヒンジで開閉するグリッパ・ボディ１６５を含む。グリッパ・ボディ１６５をヒンジで開くと、コレクタ１０２をシール部分１７０の中に受け入れることができる。グリッパ・ボディ１６５をコレクタ１０２の周りにヒンジで閉じる（図８に示すように）と、シール部分１７０は、コレクタ１０２を損傷させずに保持し、コレクタ１０２の周りに実質的に気密なシールを提供するように配置される。さらに、グリッパ・ボディ１６５をコレクタ１０２の周りにヒンジで閉じると、コレクタ１０２の上端は、ギャップ１７５内に配置される。

図８に示した実施形態をさらに参照すると、エクスペラ１５５は、ギャップの境界の一部を形成する弾性変形可能な膜１８０を含む。実施態様では、膜１８０は、エラストマ材料で構成されるが、任意の適当な材料を用いてよい。エクスペラ１５５は、膜１８０をギャップの中に移動させる（図８の矢印で示すように）力を膜１８０に加えるための任意の適当なデバイス（例えば圧電アクチュエータ、空気ポンプ等）も含む。膜１８０がギャップの中に移動すると、コレクタ１０２の中の流体試料の背後の圧力が増加し、その結果、流体試料はコレクタ１０２から放出される。

図９に、システム１００のさらに別の態様を示す。実施態様では、保持構造体１２０は、キャリア１０５の受け入れ部分１２５の中に配置したチップのそれぞれのパッドと接触するように構築され、配置された電気的接触部分１８５を含んでもよい。電気的接触部分１８５は、特定の試験部位の流体のモル浸透圧濃度を測定することができるように、当業者には自明のように、測定デバイスに接続することができる。例えば、１８個の試験部位と、試験部位あたり６つのパッドを有するチップの場合、保持構造体１２０には、１０８個（すなわち６かける１８）の個別の接触部分１８５を設けるとよい。このようにして、チップを受け入れ構造体１２５の中に受け入れると、チップのすべてのパッドがキャリアのそれぞれの接触部分１８５と接触する。

実施態様では、試験部位（単数または複数）の中の流体（単数または複数）のモル浸透圧濃度を測定するために、接触部分１８５を上記で説明したものなどの測定装置８０にさらに接続する。例えば、接触部分１８５を、それ自体が測定装置８０のプローブに接続された選択デバイス１９０（例えば、スイッチ、プロセッサ、マイクロプロセッサ等）に接続（例えば配線）してもよい。当業者には自明のように、選択デバイス１９０は、測定装置８０を用いて二つのそれぞれの接触部分１８５と接触するパッドの間の回路を完成する流体の抵抗を測定することができるように、任意の二つのそれぞれの接触部分１８５を切り離すように動作することができる。こうすると、パッドの間の回路を完成する流体のモル浸透圧濃度を測定することができる。

選択デバイス１９０または測定装置８０もしくはこれら両方は、システム１００の他の要素とは別にして、例えば、ハンドヘルド・デバイスまたはデスクトップ・コンピュータなどの中に収容してもよい。あるいは、選択デバイス１９０または測定装置８０もしくはこれら両方を、キャリア１０５または試験スタンド１１０の中に一体化してもよい。さらに、システムのさまざまなコントローラに入力するための入力デバイス（例えば、キーパッド、ボタン、スイッチ等）を、キャリア１０５または試験スタント１１０と別に収容してもよく、あるいは一体化してよい。

図１０の（Ａ）および（Ｂ）は、本発明の態様による代替システム２００を示す。この実施態様では、システムは、コレクタ２０２、キャリア２０５および試験スタンド２１０を含む。コレクタ２０２およびキャリア２０５は、上記で説明したものと同様であってよい。実施態様では、試験スタンド２１０は、ハウジング２４５、ムーバ２５０、エクスペラ２５５およびグリッパ２６０を含み、これらは、上記で説明したものと同様であってもよい。

この実施態様では、試験スタンド２１０は、図１０の（Ｂ）に示したように、ハウジング２４５に取り付けられたヒンジ付きドア３００も含む。ヒンジ付きドア３００は、キャリア２０５、ムーバ２５０、エクスペラ２５５およびグリッパ２６０の一部を有してもよい。ドア３００は、試験スタンド２１０の中へのチップ、キャリア２０５およびコレクタ２０２（流体試料を有する）の挿入のために開くことができる。ドア３００を閉めると、システム２００は、アクチュエータおよびコントローラによって、コレクタ２０２を適切なキャリア２０５のロートへ移動し、流体試料を試験部位の上に放出する。移動および放出は、ドア３００を閉じた後、自動的であってもよく、またはユーザ入力（例えば、ボタン、キーパッド、スイッチ等から）を必要としてもよい。

システム２００（ならびに上記で説明したシステム１００）は、例えば、測定装置によって測定した値、ユーザのためのメニューまたは命令もしくはこれら両方などの情報を表示するための出力表示装置３２０（例えばＬＣＤ、コンピュータ・スクリーン等）を含んでもよい。さらに、システム２００（ならびにシステム１００）は、ユーザからの入力を受け取るための入力デバイス３２５（例えばボタン、キーパッド、スイッチ等）を含んでもよい。表示装置３２０、入力デバイス３２５および測定装置（上記で説明した）をハウジング２４５の中に一体化してもよい。

＜使用方法＞
図１１〜１４は、本発明を実施するステップのフロー図である。図１１〜１４は、同様に、本発明の高レベル・ブロック図を表している。図１１〜１４のステップのいくつかは、クライアント・サーバ接続されたサーバに実装し、実行してもよく、または、上記で概要を説明したナビゲーションを作り出すためにユーザ・ワークステーションに提供した動作情報を有するユーザ・ワークステーション上で実行してもよい。さらに、本発明の態様は、ハードウェアだけの実施態様、ソフトウェアだけの実施態様、またはハードウェア要素とソフトウェア要素との両方を含む実施態様の形をとることもできる。

一実施態様では、本発明の態様は、ファームウェア、常駐ソフトウェア、マイクロコード等を含むが、それらに限定されないソフトウェアに実装される。さらに、本発明の態様は、コンピュータまたは任意の命令実行システムによって用いられるかまたは関連して用いられるプログラム・コードを提供するコンピュータ使用可能またはコンピュータ読み出し可能媒体からアクセスできるコンピュータ・プログラムの形をとることができる。この説明のために、コンピュータ使用可能またはコンピュータ読み出し可能媒体は、命令実行システム、装置またはデバイスによる使用のためのプログラム、または関連するプログラムを含み、保管し、通信し、普及し、または輸送することができる任意の装置であってよい。媒体は、電子、磁気、光学、電磁気、赤外または半導体システム（あるいは装置またはデバイス）または普及媒体であってもよい。コンピュータ読み出し可能媒体の例は、半導体またはソリッド・ステート・メモリ、磁気テープ、リムーバブル・コンピュータ・ディスケット、ランダム・アクセス・メモリ（ＲＡＭ）、読取り専用メモリ（ＲＯＭ）、剛体磁気ディスクおよび光ディスクを含む。現行の光ディスクの例は、コンパクト・ディスク‐読み取り専用メモリ（ＣＤ‐ＲＯＭ）、コンパクト・ディスク‐読み取り／書き込み（ＣＤ‐Ｒ／Ｗ）およびＤＶＤを含む。

図１１は、本発明の第１の態様による第１の方法４００を示す。ステップ４０５で、流体のモル浸透圧濃度を測定する目的で流体の試料を採取する。実施態様では、試料は、上記で説明したように、例えば、マイクロピペットまたは毛管チューブなどのコレクタを用いて採取する。当業者に自明なはずであるが、そのようなコレクタを用いて、患者（例えば、ヒト、イヌ、ネコ等）から流体（例えば涙、血液等）を吸引することができる。

ステップ４１０で、試料を試験部位の上に置く。実施態様では、これは、既に説明したシステム１００、２００の一方を用いて、試料がマイクロ流体回路に入るように、試料をチップの試験部位の上に置くことを含む。例えば、コレクタを試験部位の一部（例えば、試験部位の大径ホール）と位置合わせし、試料が試験部位の上に放出されるように、試料の背後の空気圧を増加することによって、試料をコレクタから放出してもよい。

ステップ４１５で、流体の少なくとも一つの電気的特性を測定する。実施態様では、試料が毛管作用によってマイクロ流体回路を通って移動するとき、上記で説明した測定装置を用いて、これを実現する。例えば、適切な電気回路に電流を流してもよく、既知の方法で、流体の抵抗（またはコンダクタンス）を測定してもよい。

ステップ４２０で、流体の少なくとも一つの電気的特性の測定値を流体のモル浸透圧濃度の値に換算する。実施態様では、電気的特性の測定値にルック・アップ・テーブルまたは換算式を適用するマイクロプロセッサを用いて、これを実現する。次に、ステップ４２５で、モル浸透圧濃度値を表示する。実施態様では、ＬＣＤ、コンピュータ・スクリーンまたは類似の表示装置に値を表示する。

図１２は、本発明の第２の態様による第２の方法４３０を示す。ステップ４０５’、４１０’および４１５’は、第１の方法４００のステップ４０５、４１０および４１５と類似の方法で実行してよい。しかし、第２の方法４３０では、測定した特性の値をステップ４４０でモル浸透圧濃度に換算する前に、ステップ４３５で表示する。例えば、測定した特性に対応する電圧など、測定した特性の値をステップ４３５で表示する。次に、ステップ４４０で、ユーザは、例えば書面のチャートを参照して、この値を手動でモル浸透圧濃度の値に換算する。こうして、第２の方法４３０は、自動換算デバイス（例えばマイクロプロセッサ）を用いずに実施することができる。

図１３は、本発明の態様によるステップ４１０のさらに別の詳細の例を示す。図１３は、ステップ４１０’の詳細の例も示してよいと理解されたい。さらに、第１のシステム１００によって図１３を下記で説明するが、第２のシステム２００（または本発明の範囲内にある任意の他のシステム）を用いて同様なステップを実行してもよいと理解されたい。

ステップ５００で、流体試料を採取した後、チップをキャリアに接続し、両方を試験スタンドに接続する。実施態様では、これは、チップのパッドが接触部分に接触するように、チップをキャリアの受け入れ部分の中に挿入することを含む。次に、ペグによってキャリアを試験スタンドに接続する。あるいは、キャリアをまず試験スタンドに接続してから、チップをキャリアに接続してもよい。このようにして、パッドおよび接触部分によって、チップのさまざまな電気回路を選択デバイスおよび測定装置と接続する。さらに、ステップ５００の結果、コレクタを試験部位と精密に位置合わせすることができるように、チップの試験部位を試験スタンドに対して既知の位置に空間的に配置する。

ステップ５１０で、コレクタをグリッパの中に挿入する。実施態様では、図８に示したグリッパ／エクスペラの組み合わせを用いる。例えば、ステップ５１０は、グリッパ・ボディを開き、コレクタの上部がギャップの中に延在するようにシール部分に沿ってコレクタを配置し、グリッパ・ボディをコレクタの周りに閉じることを含んでもよい。このようにして、コレクタ（および、従って、内部に保持した流体試料）を、試験部位の方へ移動し、試験部位と精密に位置合わせすることができるように、試験スタンドに接続する。

ステップ５１５で、コレクタをそれぞれの試験部位と位置合わせするように、グリッパを移動する。実施態様では、これは、ムーバを用いてグリッパを三つの直交軸の任意の軸に沿って移動することを含む。チップの試験部位は、試験スタンドに対して既知の位置に空間的に配置されているので、保持したコレクタが特定の試験部位と位置合わせするように、グリッパを自動的に移動させるように、ムーバを予めプログラムしてもよい。コレクタを試験部位の上に位置合わせした後、ムーバは、コレクタの下端がロートを通り、特定の試験部位の大径ホールの真上の位置に移動するように、グリッパをさらに移動（例えば、コレクタの長軸の方向に軸方向に）してもよい。

ステップ５２０で、流体試料をコレクタからマイクロ流体回路の中に放出する。例えば、力（図８の点線で描かれた矢印で表される）をエクスペラの膜に加えてもよい。膜がギャップの中へ移動すると、コレクタの中の流体試料の背後の空気圧が増加し、流体試料をコレクタの端から押し出す。上記で説明したように、力は、任意の既知の方法（例えば、圧電アクチュエータ、エア・ポンプ、圧縮空気等によってなど）で膜に加えてもよく、力を加えるための機構を試験スタンドの中に一体化してもよい。

ステップ５２０をさらに参照すると、流体試料は、コレクタから放出されると、それぞれの試験部位の大径ホールを満たす。流体は、重力または毛管作用もしくはこれら両方によって、大径ホールから中心をずらした小径ホールに流れ込む。流体は、毛管作用によって、トンネルを通って流れ続け、一方、流体がトンネルを満たすにつれて、通気ホールによってトンネルの中の空気を逃がすことができる。流体がマイクロ流体回路を通って流れている間に、流体の少なくとも一つの特性を測定することができる。流体を少なくとも部分的に（好ましくは、大部分を）トンネルの中に閉じ込めておくことによって、そのような測定時の蒸発の有害な効果を最小限にするか、または避けることができる。

図１４は、本発明の態様によるステップ４１５のさらに別の詳細の例を示す。図１４は、ステップ４１５’の詳細の例も示すことができると理解されたい。さらに、図１４を、下記の第１のシステム１００によって説明するが、類似のステップを第２のシステム２００（または本発明の範囲内にある任意の他のシステム）で実行してもよいと理解されたい。

ステップ６００で、マイクロ流体回路の中に流体試料を置いた後、少なくとも一つの第１の電気回路を作動させる。例えば、流体は、小径ホールを満たすと、バイア５６と５８（図５参照）との間に導電性接続を提供することによって、第１の回路Ａ１とＢ１間を形成する。実施態様では、選択デバイスを用いて、バイア５６、５８のそれぞれのパッドを測定装置のプローブ８２ａ、８２ｂと電気連通させることによって、この第１の回路Ａ１とＢ１間を作動させる。例えば、バイア５６に関連するパッドはプローブ８２ａと連通され、バイア５８に関連するパッドはプローブ８２ｂと連通される。

ステップ６０５で、流体の少なくとも一つの特性の測定値の最初の値を測定する。実施態様では、上記で説明したように、測定装置を用いて第１の回路（例えば、バイア５６、５８の間）の流体の抵抗を測定する。この第１の特性の測定値を表示し、または記憶（例えば、コンピュータメモリの中などに）する、もしくはこれら両方を行うことができる。

実施態様では、ステップ６１０で、第１の特性の測定値を測定するとき（例えばステップ６０５で）、タイマを起動する。例えば、当業者には自明のように、マイクロプロセッサの中のタイマ（例えばカウンタ）機構を作動させてもよい。タイマは、同じマイクロ流体回路の中の同じ流体試料の複数の特性の測定を調整するための機構を提供する。すなわち、マイクロ流体回路を通る流体の毛管作用の速度を知ることによって、流体がトンネルの長さに沿った任意の点に到達する時間を予め求めることができる。従って、流体が第１の電気回路を閉じるときにタイマを作動させることによって、タイマを用いてトンネルの長さに沿った次の回路をいつ活性化するか決めることができる。こうすると、予め定められた位置および時間で、複数の特性の測定値を採取することができる。

ステップ６１５で、第１の回路を停止させる。これは、例えば、選択デバイスを用いて、バイア５６、５８と測定装置との連通を切断することによって、回路Ａ１とＢ１間を停止させることを含んでもよい。第１の特性の測定値を採取した後、第２の回路を作動させる前の任意の時間に、第１の回路を停止させてもよい。

ステップ６２０で、第２の回路を作動させる。流体は、トンネルを通って流れる（例えば、通気ホールに向かって小径ホールの方向へ）とき、第１の電極６８を横切る。この時点で、流体は、第１の電極６８とバイア５８との間に導電性接続を提供する（図５参照）ことによって、第２の回路Ｂ２とＢ１間を形成する。実施態様では、選択デバイスを用いて、バイア５８および６０（または６２）のそれぞれのパッドを測定装置のプローブ８２ａ、８２ｂと電気連通させることによって、この第２の回路Ｂ２とＢ１間を作動させる。例えば、バイア５８に関連するパッドはプローブ８２ａと連通され、バイア６０に関連するパッドはプローブ８２ｂと連通される。

ステップ６２５で、流体の第２の特性の測定値を採取する。実施態様では、上記で説明したように、測定装置を用いて第２の回路（例えば、バイア５８、６０の間の）の流体の抵抗を測定する。この第２の特性の測定値を表示し、または記憶（例えば、コンピュータメモリの中などに）する、あるいはこれら両方を行うことができる。実施態様では、第１の測定の後、予め定められた時間間隔で、第２の特性の測定値を自動採取する。これは、例えば、タイマ値を利用して実現してもよい。

ステップ６３０で、第２の回路を停止させる。これは、例えば、選択デバイスを用いて、バイア５８、６０と測定装置との連通を切断することによって、回路Ｂ２とＢ１間を停止させることを含んでもよい。第２の特性の測定値を採取した後、第３の回路を作動させる前の任意の時間に、第２の回路を停止させてもよい。

ステップ６３５で、第３の回路を作動させる。流体は、トンネルを通って流れ続けると、第２の電極７０を横切る。この時点で、流体は、第２の電極７０とバイア５６との間に導電性接続を提供する（図５参照）ことによって、第３の回路Ａ２とＡ１間を形成する。実施態様では、選択デバイスを用いて、バイア５６および６４（または６６）のそれぞれのパッドを測定装置のプローブ８２ａ、８２ｂと電気連通させることによって、この第２の回路Ａ２とＡ１間を作動させる。例えば、バイア５６に関連するパッドはプローブ８２ａと連通され、バイア６４に関連するパッドはプローブ８２ｂと連通される。

ステップ６４０で、流体の第３の特性の測定値を採取する。実施態様では、上記で説明したように、測定装置を用いて第３の回路（例えば、バイア５８、６０の間の）の流体の抵抗を測定する。この第３の特性の測定値を表示し、または記憶（例えば、コンピュータメモリの中などに）する、あるいはこれら両方を行うことができる。

実施態様では、ステップ６０５で第１の測定値を採取した後、ステップ６１５〜６４０をそれぞれ予め定めた時間間隔で実行してもよい。予め定める時間間隔は、マイクロ流体回路を通る流体の毛管作用の速度を利用してそれぞれ求めることができる。ステップ６１０で起動したタイマを監視して、特定の予め定めた時間間隔が経過した時を認識してもよい。このようにして、タイマを監視し、測定装置および選択デバイスを制御するコントローラ（例えばプロセッサ）によって、複数の特性の測定値の採取を自動実行することができる。

三つの測定値と回路とによってステップ６００〜６４０を説明してきたが、本発明は、任意の適当な数の回路（および、従って測定値）を含んでよい。さらに、マイクロ流体回路に沿った任意の適当な位置に、電気回路（例えばバイアおよび電極）を配置してよい。

複数の測定値を採取する場合、ステップ６４５で、測定値の統計解析を実行してもよい。実施態様では、採取した測定値のすべてに対して、平均値と信頼因子とを計算する。信頼因子が予め定めたしきい値（例えば９０％）を超えれば、正しい値として平均値を取扱う。平均値を、モル浸透圧濃度の値に換算してから表示して（ステップ４２０および４２５のように）もよく、あるいは、表示してからモル浸透圧濃度に換算して（ステップ４３５および４４０のように）よい。値が有効であるという表示、または信頼因子の表示もしくはこれら両方を行ってもよい。

実施態様では、信頼因子が予め定めたしきい値に達しなければ、平均値は無効であるとして処理する。値が無効であるという表示、または信頼因子の表示もしくはこれら両方を行ってもよい。さらに、表示することに加えて、任意のデータ（例えば、集められた測定値、平均値、信頼因子、モル浸透圧濃度等）を後の使用のために記憶（例えば、コンピュータメモリ等に）する、またはネットワーク（例えば、ＬＡＮ、ＷＡＮ、インターネット、ワイヤレス・ネットワーク等）上で通信する、もしくはこれら両方を行ってもよい。

ヒトの涙液のモル浸透圧濃度を測定することに関して本発明を説明してきたが、本発明は、そのような用途に限定されない。本発明は、例えば血液、尿、汗、血漿、精液等など、その他の流体に対して用いてもよい。さらに、本発明は、ヒトの流体だけでなく任意の源（例えば飲料水）からの浸透性流体を試験するために用いてもよい。従って、実施態様によって本発明を説明してきたが、変更形を用いて、添付の請求項の技術思想および範囲内で、本発明を実行することができることは、当業者には自明である。

本発明の態様による試験チップの上面図を示す。 図１のライン２‐２に沿って見た断面図を示す。 図１のライン３‐３に沿って見た断面図を示す。 本発明の態様による試験チップの底面図を示す。 本発明の態様による回路の概略図を示す。 本発明の態様による測定装置の概略図を示す。 本発明の態様によるシステムを示す。 本発明の態様によるグリッパとエクスペラとの組み合わせを示す、 本発明の態様によるシステムを示す、 本発明の態様による別のシステムを示す。 本発明の態様による方法を表すフロー図を示す。 本発明の態様による方法を表すフロー図を示す。 本発明の態様による方法を表すフロー図を示す。 本発明の態様による方法を表すフロー図を示す。

符号の説明

１０ チップ
２０ 試験部位
２５ 大径ホール
３０ 小径ホール
３５ 通気ホール
４０ トンネル
４５ バイア
５０、５０’、５０” パッド
５２ 下部表面
５６、５８、６０、６２、６４、６６ バイア
６８ 第１の電極
７０ 第２の電極
８０ 測定装置測定
８４ デバイス
９０ 表示装置
９５ 換算デバイス
８２ａ、８２ｂ 導電性プローブ
１００、２００ システム
１０２、２０２ コレクタ
１０５、２０５ キャリア
１１０、２１０ 試験スタンド
１２０ 保持構造体
１２５ 受け入れ部分
１３０ ロート
１４０ ペグ
１４５、２４５ ハウジング
１５０、２５０ ムーバ
１５５、２５５ エクスペラ
１６０、２６０ グリッパ
１６５ グリッパ・ボディ
１７０ シール部分
１８０ 膜
１８５ 電気的接触部分
１９０ 選択デバイス
３００ ヒンジ付きドア
３２０ 表示装置
３２５ 入力デバイス
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６ チップの層
Ａ１：Ｂ１、Ｂ２：Ｂ１、Ａ２：Ａ１ 回路要素

Claims (20)

1. 少なくとも一つのマイクロ流体回路と、
   前記少なくとも一つのマイクロ流体回路と連通して配置された、前記少なくとも一つのマイクロ流体回路内に含まれる流体の特性を測定するための少なくとも一つの電気回路と、
   を含む装置。
2. チップをさらに含み、前記少なくとも一つのマイクロ流体回路は、前記チップの中に配置される、請求項１に記載の装置。
3. 前記少なくとも一つのマイクロ流体回路は、前記チップの中に配置された二つ以上のマイクロ流体回路を含み、
   前記少なくとも一つの電気回路は、二つ以上の電気回路を含む、
   請求項２に記載の装置。
4. 前記チップは、層状構造体を含む、請求項２に記載の装置。
5. 前記層状構造体の複数の層は、シリカ、アルミナおよびマグネシアを含む混合物を含む、請求項４に記載の装置。
6. 前記少なくとも一つのマイクロ流体回路は、前記層状構造体の少なくとも二つの層の中に形成される、請求項４に記載の装置。
7. 前記少なくとも一つのマイクロ流体回路は、
   前記層状構造体の第１の層の中の第１のホールおよび第２のホールと、
   前記層状構造体の第２の層の中の第３のホールおよびトンネルと、
   を含む、請求項４に記載の装置。
8. 前記少なくとも一つの電気回路は、前記層状構造体の第３の層の中に配置された導電性材料を含む、請求項７に記載の装置。
9. 前記少なくとも一つの電気回路は、前記トンネルの中の第１の位置に配置された第１の電極と前記トンネルの中の第２の位置に配置された第２の電極とを含む、請求項７に記載の装置。
10. 前記少なくとも一つの電気回路の第１の部分と接触する第１のプローブと、
    前記少なくとも一つの電気回路の第２の部分と接触する第２のプローブと、
    前記第１のプローブと前記第２のプローブとに接続され、流体の特性値を測定するように構築され、配置されたデバイスと、
    前記デバイスに接続された表示装置と
    をさらに含む、請求項１に記載の装置。
11. 前記特性値を受け取り、前記流体のモル浸透圧濃度値を生成する換算デバイスをさらに含み、
    前記表示装置は、前記モル浸透圧濃度値を表示する、請求項１０に記載の装置。
12. 流体のモル浸透圧濃度を測定するためのシステムであって、
    スルー・ホールを含むキャリアと、
    グリッパと、
    ムーバと、
    エクスペラと、
    を含み、前記スルー・ホールは、試験部位と位置合わせするように構築され、配置され、
    前記グリッパは、コレクタをつかむように構築され、配置され、
    前記ムーバは、前記コレクタを前記スルー・ホールと位置合わせするように構築され、配置された、システム。
13. 前記キャリアは、前記試験部位を含むチップを受け入れるように配置された受け入れ部分をさらに含む、請求項１２に記載のシステム。
14. 前記ムーバは、前記コレクタを前記スルー・ホールと自動的に位置合わせするように配置された少なくとも一つのアクチュエータと少なくとも一つのコントローラとを含む、請求項１２に記載のシステム。
15. 前記エクスペラは、前記コレクタの中の流体試料の背後の空気圧を増すことによって前記コレクタから前記流体試料を放出するデバイスを含む、請求項１２に記載のシステム。
16. 前記試験部位の電気回路の第１の部分に接続するように構築され、配置された第１の電気的接触部分と、
    前記試験部位の前記電気回路の第２の部分に接続するように構築され、配置された第２の電気的接触部分と、
    前記第１の電気的接触部分と前記第２の電気的接触部分とに接続し、前記試験部位の中に含まれる流体の特性値を測定するように構築され、配置されたデバイスと、
    前記デバイスに接続された表示装置と
    をさらに含む、請求項１２に記載のシステム。
17. 前記特性値を受け取り、前記流体のモル浸透圧濃度値を生成する換算デバイスをさらに含み、
    前記表示装置は、前記モル浸透圧濃度値を表示する、請求項１６に記載のシステム。
18. 前記試験部位内に置かれた流体の特性の複数の測定値を採取し、
    前記複数の測定値の信頼因子を計算し、
    前記信頼因子をしきい値と比較する
    ように構築され、配置されたデバイスをさらに含む、請求項１２に記載のシステム
19. 流体のモル浸透圧濃度を測定するための方法であって、
    流体試料を有するコレクタをグリッパの中に受け入れるステップと、
    前記コレクタを試験部位と整列するように移動するステップと、
    前記流体試料を前記コレクタから前記試験部位の中に放出するステップと、
    前記試験部位内の前記流体試料の特性を測定するステップと、
    前記特性の値を表示するステップと、
    を含む方法。
20. 前記移動するステップは、前記グリッパを動かすアクチュエータを作動させることを含み、
    前記放出するステップは、前記コレクタ内に置かれた前記流体試料の背後の空気圧を増すことを含み、
    前記測定するステップは、
    前記特性の複数の値を測定するステップと、
    前記複数の値の信頼因子を計算するステップと、
    前記信頼因子をしきい値と比較するステップと、
    を含む、請求項１９に記載の方法。

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