JP2008024709A - コルチコステロイド誘導オステオペニアの処置法 - Google Patents
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Abstract
【課題】哺乳動物におけるコルチコステロイド誘導オステオペニアの予防および処置に有用な、パラチロイドホルモンPTH、パラチロイドホルモン関連ペプチドPTHrpの合成ポリペプチド類似体、PTHまたはPTHrpの生理活性のある切断同族体または類似体、およびそれらの医薬的に許容され得る塩類を提供する。
【解決手段】アミノ酸残基(22−31)が両親媒性α−らせんを形成しており、該残基(22−31)が親水性アミノ酸(Haa)および脂質親和性アミノ酸(Laa)から選択され、配列:Haa(Laa Laa Haa Haa)2 Laa の順で並んでいる、パラチロイドホルモンPTH、パラチロイドホルモン関連ペプチドPTHrpの合成ポリペプチド類似体、PTHまたはPTHrpの生理活性のある切断同族体または類似体、およびそれらの医薬的に許容され得る塩類を提供する。
【選択図】なし
【解決手段】アミノ酸残基(22−31)が両親媒性α−らせんを形成しており、該残基(22−31)が親水性アミノ酸(Haa)および脂質親和性アミノ酸(Laa)から選択され、配列:Haa(Laa Laa Haa Haa)2 Laa の順で並んでいる、パラチロイドホルモンPTH、パラチロイドホルモン関連ペプチドPTHrpの合成ポリペプチド類似体、PTHまたはPTHrpの生理活性のある切断同族体または類似体、およびそれらの医薬的に許容され得る塩類を提供する。
【選択図】なし
Description
発明の背景
a)発明の分野
本発明は、パラチロイドホルモンおよびパラチロイドホルモン関連ペプチドのある種の新規類似体の治療上有効量の投与によるコルチコステロイド誘導オステオペニアの処置法に関する。
a)発明の分野
本発明は、パラチロイドホルモンおよびパラチロイドホルモン関連ペプチドのある種の新規類似体の治療上有効量の投与によるコルチコステロイド誘導オステオペニアの処置法に関する。
b)関連技術の記載
骨粗鬆症は、代謝性骨疾患の最も一般的な形態であり、徴候的骨折段階の骨減少(オステオペニア)と考えることができる。骨粗鬆症は、多くの根元的疾患から続発的に起こり得るが、全ケースの90%が特発性であると思われる。閉経後の女性は、特に、特発性骨粗鬆症の危険がある(閉経後またはI型骨粗鬆症)。特発性骨粗鬆症の高い危険性のあるその他のグループは、男女いずれかの年輩者である(老人性またはII型骨粗鬆症)。骨粗鬆症は、コルチコステロイド使用、固定または長期間のベッド療養、アルコール中毒、糖尿病、性腺毒性化学療法、過プロラクチン血症、神経性食欲不振、原発性および続発性無月経、および卵巣摘出にも関連している。
骨粗鬆症は、代謝性骨疾患の最も一般的な形態であり、徴候的骨折段階の骨減少(オステオペニア)と考えることができる。骨粗鬆症は、多くの根元的疾患から続発的に起こり得るが、全ケースの90%が特発性であると思われる。閉経後の女性は、特に、特発性骨粗鬆症の危険がある(閉経後またはI型骨粗鬆症)。特発性骨粗鬆症の高い危険性のあるその他のグループは、男女いずれかの年輩者である(老人性またはII型骨粗鬆症)。骨粗鬆症は、コルチコステロイド使用、固定または長期間のベッド療養、アルコール中毒、糖尿病、性腺毒性化学療法、過プロラクチン血症、神経性食欲不振、原発性および続発性無月経、および卵巣摘出にも関連している。
様々な形態の骨粗鬆症において、機械的不全の点に到達した骨減少の結果である骨折が、頻繁に起こる。閉経後骨粗鬆症は、手首および背骨の骨折を特徴とするのに対し、大腿骨頸骨折は、老人性骨粗鬆症の方の顕著な特徴であるようである。
骨粗鬆症において骨が減少する機構は、骨格が再生するプロセスの不均衡に関連すると考えられている。このプロセスは、骨改変(リモデリング)と呼ばれる。これは、一連の別個の活性ポケットで起こる。これらのポケットは、骨吸収部位としての所定の骨表面上の骨マトリックス内に自発的に現れる。破骨細胞(骨溶解性または骨吸収性の細胞)は、一般に一定寸法の骨の一部の吸収を担う。この吸収プロセスの次に、骨芽細胞(骨形成細胞)が現れ、次いで、破骨細胞が残した腔に新たな骨を補充するのである。
健康な成人対象者では、破骨細胞および骨芽細胞が形成される速度は、骨形成および骨吸収が均衡であるような速度である。しかしながら、骨粗鬆症では、骨リモデリングプロセスの不均衡が生じ、骨は形成されるよりも早い速度で減少することになる。この不均衡は、加齢につれてほとんどの個体である程度起こるが、閉経後骨粗鬆症または卵巣摘出後の骨粗鬆症では、非常に深刻であり、より若い年齢で起こる。
Adachi等は、Seminars in Arthritis and Rheumatism,22:6,375-84(1993年6月)において、コルチコステロイド誘導骨粗鬆症の病態生理学に関する多くの相反するデータにもかかわらず、骨形成における相対的減少および骨吸収における相対的増加があることが全体的に同意されたと報告している。骨折および骨壊死をもたらす骨減少は、コルチコステロイド療法の結果、頻繁に起こる。骨減少がコルチコステロイド療法の最初の6ないし12カ月以内に迅速に起こり、また骨減少速度とコルチコステロイド用量との間に緊密な関係があるらしいという証拠がある。人間は、同程度にコルチコステロイドの作用を受け易い。骨折および骨壊死の推定罹病率は、30から50%の範囲である。
骨粗鬆症の処置は、更なる骨減少の遅延またはより望ましくは骨量の正味増加の産出のいずれかを目標として多くの試みがなされてきた。エストロゲンおよびビスホスホネート類などのある種の薬剤類は、骨粗鬆症における更なる骨減少を遅らせるようである。骨減少を遅らせる薬剤類は、骨吸収継続時間と骨形成継続時間が相違するため、骨量を増大(3ないし7%オーダー)するように見える場合もある。しかしながら、この見かけの増大は、時間制限されており、進行性ではなく、また"リモデリング空間”の低減に起因する。更に、吸収と形成が緊密に関係しているため、骨吸収を妨げる処置は、結局、骨形成も妨げることになる。
パラチロイドホルモン(PTH)による処置が骨ターンオーバー増大および陽性カルシウム均衡の両方を導くことが示唆されている。しかしながら、ヒトの臨床治験では、海綿骨(trabecular bone)の増加が皮質骨(cortical bone)の減少により相殺されるので骨全体での正味増加はないことが示された。
Hefti等は、Clinical Science 62,389-396(1982)において、bPTH(1−84)またはhPTH(1−34)のいずれかを毎日皮下投与すると、骨正常雌ラットおよび骨粗鬆症成体雌ラットにおける個々の骨の全身カルシウムおよび骨灰重量を増大することを報告している。
Liu等は、J.Bone Miner.Res.6:10,1071-1080(1991)において、成体雌ラットの卵巣摘出により、骨芽細胞および海綿破骨細胞数の顕著な増大を伴い、近位脛骨の骨幹端における海綿骨割合の47%の減少がもたらされたことを指摘している。hPTH(1−34)の毎日皮下注射は、海綿骨の減少を完全に一変させ、模擬操作対照の海綿骨量を上回る海綿骨量をもたらした。
Hock等は、J.Bone Min.Res.7:1,65-71(1992)において、hPTH(1−34)を健康成体雄ラットに12日間毎日皮下注射したところ、海綿骨および皮質骨カルシウムおよび乾燥重量を増大したことを報告している。全骨量、海綿骨容量、海綿骨厚および数、および骨芽細胞表面が増大した。
哺乳類パラチロイドホルモン、例えば、ヒト(hPTH)、ウシ(bPTH)、およびブタ(pPTH)は、84アミノ酸残基の単一ポリペプチド鎖であり、分子量およそ9500を有する。生物学的活性は、最低限必要とされると思われる残基(1−34)を有するN−末端部分に関連する。
ヒトPTHのN−末端セグメントは、ウシおよびブタのホルモンのN−末端セグメントとは、それぞれほんの3および2アミノ酸残基で異なる。
hPTH(1−34):
bPTH(1−34):
pPTH(1−34):
hPTH(1−34):
PTHの主な機能は、細胞外流体中のCa2+濃度を一定に維持するように働く適応変化を誘導することである。PTHは、腎臓において、カルシフェジオールからカルシトリオールへの変換を刺激するのと同時に尿からのCa2+の尿細管(tubular)再吸収を増大させるように作用し、腸からのCa2+吸収を担う。優れた作用の1つは、骨からのCa2+移動を促進することである。PTHは、骨において、Ca2+およびリン酸塩の再吸収速度を増大させるように作用する。PTHは、破骨細胞による骨再吸収速度を刺激し、間葉細胞から破骨細胞への分化速度を増大させ、さらに後者の細胞の半減期を延ばす。PTH作用の延長に伴い、骨形成骨芽細胞数もまた増大するため、骨ターンオーバーおよびリモデリング速度が上昇する。しかしながら、個々の骨芽細胞は、正常よりも低活性であるようである。
Rosenblatt等は、米国特許第4,423,037号、第4,968,669号および第5,001,223号において、N−末端(1−6)アミノ酸の欠失およびPhe7、Met8.18、およびGly12の選択的置換により得られたPTHアンタゴニスト類を開示している。報告されたところでは、Tyr34−NH2はこれらの化合物類の活性および安定性を増強した。
パラチロイドホルモン関連ペプチド(PTHrp)、140+アミノ酸タンパク質、およびそれらのフラグメントは、PTHの主な生物学的作用を再現する。PTHrpは、ヒトおよび動物腫瘍の多く、およびその他の組織により同化され、悪性疾患の高カルシウム血症における役割を果すことができる。hPTHrp(1−34)の配列は、下記のとおりである:
hPTHとhPTHrpとの配列相同性は、主にN末端13残基に限られており、そのうちの8残基が同一であって、hPTHの(25−34)受容体結合領域の10アミノ酸のうち1つのみが、hPTHrpに保存される。Cohen等は、J.Biol.Chem.266:3,1997-2004(1991)において、PTH(1−34)とPTHrp(1−34)の配列の多く、特に領域(5−18)および(21−34)は、α−らせん構造をとることを示し、ただし、この構造が生理学的条件下でカルボキシル末端についても同様であるのかどうか多少の疑問は残るとしている。このような二次構造は、脂質相互作用、受容体相互作用、および/または構造安定性に関して重要であり得る。
我々は、骨粗鬆症罹病対象を含む哺乳動物対象者の骨量の回復のための改良治療剤の開発を目的としてPTHおよびPTHrpの類似体を合成した。
発明の概要
本発明は、コルチコステロイド誘導オステオペニアの処置法を提供するものであり、その方法は、アミノ酸残基(22−31)が両親媒性α−らせんを形成しており、該残基(22−31)が親水性アミノ酸(Haa)および脂質親和性アミノ酸(Laa)から選択され、配列:
Haa (Laa Laa Haa Haa)2 Laa
の順で並んでいる、パラチロイドホルモン(PTH)、パラチロイドホルモン関連ペプチド(PTHrp)の合成ポリペプチド類似体、またはPTHまたはPTHrpの生理的に活性な切断同族体または類似体、またはそれらの塩の有効量を、それを必要とする対象者に投与することを含む。
本発明は、コルチコステロイド誘導オステオペニアの処置法を提供するものであり、その方法は、アミノ酸残基(22−31)が両親媒性α−らせんを形成しており、該残基(22−31)が親水性アミノ酸(Haa)および脂質親和性アミノ酸(Laa)から選択され、配列:
Haa (Laa Laa Haa Haa)2 Laa
の順で並んでいる、パラチロイドホルモン(PTH)、パラチロイドホルモン関連ペプチド(PTHrp)の合成ポリペプチド類似体、またはPTHまたはPTHrpの生理的に活性な切断同族体または類似体、またはそれらの塩の有効量を、それを必要とする対象者に投与することを含む。
一実施態様では、アミノ酸残基の配列(22−31)は、配列番号85、86、26、27、28、29および30から選択される。ポリペプチドの有効量は、約ポリペプチド0.002μg/患者体重kg/日から約ポリペプチド10μg/患者体重kg/日である。
また、アミノ酸残基(22−31)が両親媒性α−らせんを形成しており、該残基(22−31)が親水性アミノ酸(Haa)および脂質親和性アミノ酸(Laa)から選択され、配列:
Haa (Laa Laa Haa Haa)2 Laa
の順で並んでいる、パラチロイドホルモン(PTH)、パラチロイドホルモン関連ペプチド(PTHrp)の合成ポリペプチド類似体、またはPTHまたはPTHrpの生理的に活性な切断同族体または類似体、またはそれらの塩の有効量、および医薬的に許容され得るキャリアーからなる、コルチコステロイド誘導オステオペニアの予防または処置用の医薬組成物も提供する。
Haa (Laa Laa Haa Haa)2 Laa
の順で並んでいる、パラチロイドホルモン(PTH)、パラチロイドホルモン関連ペプチド(PTHrp)の合成ポリペプチド類似体、またはPTHまたはPTHrpの生理的に活性な切断同族体または類似体、またはそれらの塩の有効量、および医薬的に許容され得るキャリアーからなる、コルチコステロイド誘導オステオペニアの予防または処置用の医薬組成物も提供する。
一実施態様では、その医薬組成物を、アミノ酸残基(22−31)が両親媒性α−らせんを形成しており、該残基(22−31)が親水性アミノ酸(Haa)および脂質親和性アミノ酸(Laa)から選択され、配列:
Haa (Laa Laa Haa Haa)2 Laa
の順で並んでいる、パラチロイドホルモン(PTH)、パラチロイドホルモン関連ペプチド(PTHrp)の合成ポリペプチド類似体、またはPTHまたはPTHrpの生理的に活性な切断同族体または類似体、またはそれらの塩の約1μgから約1000μg、および医薬的に許容され得るキャリアーからなる、コルチコステロイド誘導オステオペニアの処置用の用量ユニットで提供する。
Haa (Laa Laa Haa Haa)2 Laa
の順で並んでいる、パラチロイドホルモン(PTH)、パラチロイドホルモン関連ペプチド(PTHrp)の合成ポリペプチド類似体、またはPTHまたはPTHrpの生理的に活性な切断同族体または類似体、またはそれらの塩の約1μgから約1000μg、および医薬的に許容され得るキャリアーからなる、コルチコステロイド誘導オステオペニアの処置用の用量ユニットで提供する。
この配列タイプの具体的な例示態様をPTH、PTHrp、およびPTHおよびPTHrpの生理的に活性な切断類似体および同族体中に挿入すると、得られたポリペプチドは、有効な骨リモデリング剤である。
一態様では、本発明は、アミノ酸残基(22−31)が両親媒性α−らせんを形成しており、該残基(22−31)の配列が:
a)
配列中、
Xaa1およびXaa4は、独立して、Glu、Glu(OCH3)、His、またはPheであり;Xaa2はLeuまたはPheであり;Xaa5はLysまたはHisであり;Xaa7およびXaa10は、独立して、LeuまたはIleであり;Xaa8がAla、ArgまたはGluであり;さらにXaa9がLysまたはGluである(配列番号85);好ましくは、
配列中、
XaaはGluまたはArgである(配列番号26);
b)
配列中、
Xaa1およびXaa4は、独立して、Glu、Glu(OCH3)、His、またはPheであり;Xaa2はLeuまたはPheであり;Xaa8がGlu、LysまたはLys(COCH2PEGX)であり、PEGXが分子量100ないし10,000のポリ(エチレングリコールメチルエーテル)基である(配列番号86);好ましくは、
配列中、
XaaはGlu、Lys、またはLys(COCH2PEGX)であり、PEGXが分子量100ないし10,000のポリ(エチレングリコールメチルエーテル)基である(配列番号27);
c)
(配列番号28);
d)
(配列番号29);
e)
(配列番号30);
から選択される、PTHの類似体、PTHrp、およびPTHおよびPTHrpの生理的に活性な切断類似体および同族体、またはそれらの塩類によるコルチコステロイド誘導オステオペニアの処置法を提供する。
一態様では、本発明は、アミノ酸残基(22−31)が両親媒性α−らせんを形成しており、該残基(22−31)の配列が:
a)
Xaa1およびXaa4は、独立して、Glu、Glu(OCH3)、His、またはPheであり;Xaa2はLeuまたはPheであり;Xaa5はLysまたはHisであり;Xaa7およびXaa10は、独立して、LeuまたはIleであり;Xaa8がAla、ArgまたはGluであり;さらにXaa9がLysまたはGluである(配列番号85);好ましくは、
XaaはGluまたはArgである(配列番号26);
b)
Xaa1およびXaa4は、独立して、Glu、Glu(OCH3)、His、またはPheであり;Xaa2はLeuまたはPheであり;Xaa8がGlu、LysまたはLys(COCH2PEGX)であり、PEGXが分子量100ないし10,000のポリ(エチレングリコールメチルエーテル)基である(配列番号86);好ましくは、
XaaはGlu、Lys、またはLys(COCH2PEGX)であり、PEGXが分子量100ないし10,000のポリ(エチレングリコールメチルエーテル)基である(配列番号27);
c)
d)
e)
から選択される、PTHの類似体、PTHrp、およびPTHおよびPTHrpの生理的に活性な切断類似体および同族体、またはそれらの塩類によるコルチコステロイド誘導オステオペニアの処置法を提供する。
その他の態様では、本発明は、アミノ酸残基(22−31)が両親媒性α−らせんを形成しており、該残基(22−31)の配列が:
a)
配列中、
Xaaは、Glu、またはArgである(配列番号26);
b)
配列中、
Xaaは、Glu、LysまたはLys(COCH2PEGX)であり、PEGXが分子量100ないし10,000のポリ(エチレングリコールメチルエーテル)基である(配列番号27);
c)
(配列番号28);
d)
(配列番号29);
e)
(配列番号30);
から選択される、PTHの類似体、PTHrp、およびPTHおよびPTHrpの生理的に活性な切断類似体および同族体、またはそれらの塩類の医薬組成物を提供する。
a)
Xaaは、Glu、またはArgである(配列番号26);
b)
Xaaは、Glu、LysまたはLys(COCH2PEGX)であり、PEGXが分子量100ないし10,000のポリ(エチレングリコールメチルエーテル)基である(配列番号27);
c)
d)
e)
から選択される、PTHの類似体、PTHrp、およびPTHおよびPTHrpの生理的に活性な切断類似体および同族体、またはそれらの塩類の医薬組成物を提供する。
また、上記化合物類と医薬的に許容され得るキャリアーを混合することからなる、医薬組成物の製法も提供する。
図面の簡単な説明
図1は、本発明のPTHrp(1−34)類似体のDNA配列およびそれをコードする合成遺伝子の酵素制限部位を表す。
図2は、PTHrp(1−34)類似体遺伝子を組み込むプラスミドの製造の概要である。
図3は、PTHrp(1−34)類似体遺伝子の2コピーを組み込むプラスミドの製造の概要である。
図4は、PTHrp(1−34)類似体遺伝子の4コピーを組み込むプラスミドの製造の概要である。
図1は、本発明のPTHrp(1−34)類似体のDNA配列およびそれをコードする合成遺伝子の酵素制限部位を表す。
図2は、PTHrp(1−34)類似体遺伝子を組み込むプラスミドの製造の概要である。
図3は、PTHrp(1−34)類似体遺伝子の2コピーを組み込むプラスミドの製造の概要である。
図4は、PTHrp(1−34)類似体遺伝子の4コピーを組み込むプラスミドの製造の概要である。
発明の詳細な説明
略号および定義
多様な共通のヌクレオチド塩基およびアミノ酸についての1文字または3文字略号は、Pure Appl.Chem.31,639-645(1972)および40,277−290(1974)およびIUPAC-IUB 生化学命名委員会にて推奨されているとおりである。その1文字または3文字略号は次の通りである:
略号および定義
多様な共通のヌクレオチド塩基およびアミノ酸についての1文字または3文字略号は、Pure Appl.Chem.31,639-645(1972)および40,277−290(1974)およびIUPAC-IUB 生化学命名委員会にて推奨されているとおりである。その1文字または3文字略号は次の通りである:
略号は、特にD−またはD,L−を指定しない限りL−アミノ酸を表す。ある種のアミノ酸、例えばグリシンは、天然のものも天然以外のものもアキラルである。ペプチド配列は全て、左側をN−末端アミノ酸、右側をC−末端アミノ酸として表す。
“親水性アミノ酸(Haa)”は、ペプチド結合形成に必要なもの以外に少なくとも1つの親水性官能基を有するアミノ酸を表し、例えば、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、リジン、セリン、トレオニン、およびそれらの同族体である。
“脂質親和性アミノ酸(Laa)”は、非電荷の脂肪族または芳香族アミノ酸を表し、例えば、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン、およびそれらの同族体である。
本発明の目的には、アラニンは、"両親媒性"、即ち、親水性または脂質親和性のいずれかとして作用できるものとして分類する。
“PTHまたはPTHrpの生理的に活性な切断同族体または類似体”は、PTHまたはPTHrpで見られる完全なアミノ酸より少ない配列を有するが、しかし、類似の生理学的応答を誘起するポリペプチドを表す。切断PTHまたはPTHrpは、類似の生理学的応答を誘起するのに、PTHまたはPTHrpと完全に相同である必要はない。PTH(1−34)およびPTHrp(1−34)がこのグループの好ましい代表物であるが、これに限定されない。
“両親媒性α−らせん”は、アミノ酸がらせん軸に沿って配向した向かい合わせの極性および非極性面を持つα−らせん構造をとる、ある種のペプチドによって示される二次構造を表す。対象となるポリペプチドがα−らせん構造をとる可能性は、適切なピッチの“シファー−エドマンソン車輪(Schiffer-Edmundson wheel)"(M.SchifferおよびA.B.Edmundson,Biophys.J.7,121(1967))の構築およびらせんに境界線を描く円筒の反対面に親水性および脂質親和性残基のセグリゲーション(分離)に注目することによりある程度まで探求できる。あるいは、円偏光二色性分光分析またX線回析データなどの経験的証拠もまた、所定のポリペプチド中のα−らせん領域の存在を示すのに利用できる。理想的なα−らせんは、1ターン当たり3.6アミノ酸残基を有し、隣接する側鎖とは弧100°離れている。Eisenberg等は、Nature 299:371-374(1982)およびProc.Nat.Acad.Sci.USA 81:140-144(1984)において、疎水性度とらせん車輪を組み合わせて両親媒性らせんの概念を定量している。平均疎水性モーメントは、らせんを構成する成分アミノ酸の疎水性のベクトル和として定義される。下記のアミノ酸の疎水性は、Eisenberg(1984)により“コンセンサススケール”として報告されたものである:
Ile 0.73;Phe 0.61;Val 0.54;Leu 0.53;Trp 0.37;
Met 0.26;Ala 0.25;Gly 0.16;Cys 0.04;Tyr 0.02;
Pro -0.07;Thr -0.18;Ser -0.26;His -0.40;Glu -0.62;
Asn -0.64;Gln -0.69;Asp -0.72;Lys -1.10;Arg -1.76。
Ile 0.73;Phe 0.61;Val 0.54;Leu 0.53;Trp 0.37;
Met 0.26;Ala 0.25;Gly 0.16;Cys 0.04;Tyr 0.02;
Pro -0.07;Thr -0.18;Ser -0.26;His -0.40;Glu -0.62;
Asn -0.64;Gln -0.69;Asp -0.72;Lys -1.10;Arg -1.76。
1ターン当たり3.6残基(または側鎖間100°弧(=360°/3.6)を有する理想的なα−らせんの疎水性モーメント、μHは:
μH=[(Σ HNsinδ(N−1))2+(Σ HNcosδ(N−1))2]1/2
式中、HNは、第N番目のアミノ酸の疎水性値であり、その和は、周期律δ=100°の配列のN個のアミノ酸から算出する、
から計算できる。疎水性モーメントは、μHをNで割って<μH>を得ることにより1残基当たりの平均疎水性モーメントとして表現し得る。100°±20°での<μH>値が約0.20またはそれ以上であれば、両親媒性らせん形成を示唆している。hPTHrp(22−31)およびhPTH(22−31)の<μH>値は、それぞれ0.19および0.37である。
μH=[(Σ HNsinδ(N−1))2+(Σ HNcosδ(N−1))2]1/2
式中、HNは、第N番目のアミノ酸の疎水性値であり、その和は、周期律δ=100°の配列のN個のアミノ酸から算出する、
から計算できる。疎水性モーメントは、μHをNで割って<μH>を得ることにより1残基当たりの平均疎水性モーメントとして表現し得る。100°±20°での<μH>値が約0.20またはそれ以上であれば、両親媒性らせん形成を示唆している。hPTHrp(22−31)およびhPTH(22−31)の<μH>値は、それぞれ0.19および0.37である。
Cornett等は、J.Mol.Biol.,195:659-685(1987)において、両親媒性を予想するものとして"両親媒性指数”を導入することにより両親媒性α−らせんの研究を更に進めている。彼らは、知られている全てのα−らせんの約半分が両親媒性であること、およびその優勢頻度は100°よりむしろ97.5°であり、1ターン当たりの残基数が3.6よりも3.7に近いと結論した。このような改良理論は、科学的に興味深いが、Eisenberg等の基本的アプローチでも、特に、両親媒性α−らせんを形成するような配列を最初から設計している場合には所定の配列を両親媒性として分類するのには十分である。
置換両親媒性α−らせんアミノ酸配列は、天然ポリペプチドの所定のセグメントの配列との相同性を欠くことがあるが、生理学的環境下で類似の二次構造、即ち、反対の極性および非極性面を有するα−らせんを誘導する。天然アミノ酸配列の代替配列での置換は、変化させた元のポリペプチドの生理活性、安定性、またはその他の特性に有益な影響を与えることもある。このような配列の設計および選択に関するガイダンスは、なかでもJ.L.Krstenansky等,FEBS Letters 242:2,409-413(1989)およびJ.P.Segrest等,Proteins:Structure,Function,and Genetics 8:103-117(1990)によって提供されている。
本発明の10アミノ酸両親媒性α−らせんは、式:
Haa (Laa Laa Haa Haa)2 Laa
式中、上記定義のとおり、各Haaは親水性アミノ酸のグループから選択され、各Laaは脂質親和性アミノ酸のグループから選択される、
を有する。理想的なα−らせん構造をとる場合、残基1、4、5、8および9は、互いに約140°弧以内のらせんの面(A)に沿って分布し、一方、残基2、3、6、7および10は、らせんのもう一方の面(B)上の反対の140°弧を占める。好ましくは、一方の面上の残基は全て、同一極性であるが、もう一方の面上の残基は全て反対極性である、即ち、面Aが全て親水性であるならば、面Bは全て脂質親和性であり、逆もまた同じである。当業者ならば、本発明のらせんが、
Haa (Laa Laa Haa Haa)2 Laa
と記載されていても、その逆の配列、
Laa (Haa Haa Laa Laa)2 Haa
もまた、残基分布基準に合致し、かつ本発明のらせんと均等な記述子であることを認識するであろう。
Haa (Laa Laa Haa Haa)2 Laa
式中、上記定義のとおり、各Haaは親水性アミノ酸のグループから選択され、各Laaは脂質親和性アミノ酸のグループから選択される、
を有する。理想的なα−らせん構造をとる場合、残基1、4、5、8および9は、互いに約140°弧以内のらせんの面(A)に沿って分布し、一方、残基2、3、6、7および10は、らせんのもう一方の面(B)上の反対の140°弧を占める。好ましくは、一方の面上の残基は全て、同一極性であるが、もう一方の面上の残基は全て反対極性である、即ち、面Aが全て親水性であるならば、面Bは全て脂質親和性であり、逆もまた同じである。当業者ならば、本発明のらせんが、
Haa (Laa Laa Haa Haa)2 Laa
と記載されていても、その逆の配列、
Laa (Haa Haa Laa Laa)2 Haa
もまた、残基分布基準に合致し、かつ本発明のらせんと均等な記述子であることを認識するであろう。
アラニンは両親媒性α−らせんのいずれかの面に容易に存在できるので、アラニンを親水性または脂質親和性アミノ酸のいずれかの代わりに使用することができるのだが、Ala10は両親媒性α−らせんを形成しない。一般に、プロリン、システインおよびチロシンは使用されない;しかしながら、配列中にそれらが存在することや、またはその他の無作為エラー、例えば、脂質親和性面上の親水性残基は、そのセグメントの残りのアミノ酸が親水性面−脂質親和性面境界に実質的に順応する限り、黙許できる。配列が、本発明の配列であるために十分に両親媒性であるかどうかを測定する便利な方法は、上記の平均疎水性モーメントを計算することである。100°±20°での1残基当たりのピーク平均モーメントが約0.20を越える場合、その配列は、両親媒性らせんを形成するであろうし、本発明の配列である。
例えば、Xaa=Gluである配列番号26の場合、100°での1残基当たりの平均疎水性モーメントは、下記のように計算する:
この配列では、平均ピーク疎水性モーメントは、92°で起こり、0.48の値を有する。
この概念をパラチロイドホルモンおよびパラチロイドホルモン関連ペプチドに適用すると、領域(7−16)および(22−31)のいずれかまたは両方がα−らせん二次構造を示すことができ、生物学的活性を損失したり、または免疫反応を誘引することなく、類似の構造的傾向を有する非相同性配列で置換できる。
好ましい実施態様
一態様では、本発明は、アミノ酸残基(22−31)が両親媒性α−らせんを形成しており、該残基(22−31)の配列が:
a)
配列中、
Xaa1およびXaa4は、独立して、Glu、Glu(OCH3)、His、またはPheであり;Xaa2はLeuまたはPheであり;Xaa5はLysまたはHisであり;Xaa7およびXaa10は、独立して、LeuまたはIleであり;Xaa8がAla、ArgまたはGluであり;さらにXaa9がLysまたはGluである(配列番号85);好ましくは、
配列中、
XaaはGluまたはArgである(配列番号26);
b)
配列中、
Xaa1およびXaa4は、独立して、Glu、Glu(OCH3)、His、またはPheであり;Xaa2はLeuまたはPheであり;Xaa8がGlu、LysまたはLys(COCH2PEGX)であり、PEGXが分子量100ないし10,000のポリ(エチレングリコールメチルエーテル)基である(配列番号86);好ましくは、
配列中、
XaaはGlu、Lys、またはLys(COCH2PEGX)であり、PEGXが分子量100ないし10,000のポリ(エチレングリコールメチルエーテル)基である(配列番号27);
c)
(配列番号28);
d)
(配列番号29);
e)
(配列番号30);
から選択される、PTHの類似体、PTHrp、およびPTHおよびPTHrpの生理的に活性な切断類似体および同族体、またはそれらの塩類を提供する。
その他の態様では、本発明は、配列:
配列中:
Xaa1は、無いかまたはAlaであり;
Xaa2は、無いかまたはValであり;
Xaa3は、無いかまたはSerであり;
Xaa4は、無いかまたはGluまたはGlu(OCH3)であり;
Xaa5は、無いかまたはHisまたはAlaであり;
Xaa6は、無いかまたはGlnであり;
Xaa7は、無いかまたはLeuであり;
Xaa10およびXaa17は、独立してAspまたはAsp(OCH3)であり;
Xaa11は、Lys、Arg、またはLeuであり;
Xaa13は、Lys、Arg、Tyr、Cys、Leu、Cys(CH2CONH(CH2)2NH(ビオチニル))、Lys(7−ジメチルアミノ−2−オキソ−2H−1−ベンキソピラン−4−アセチル)、またはLys(ジヒドロシンナモイル)であり;
Xaa20は、ArgまたはLeuであり;
Xaa19およびXaa21は、独立してLys、Ala、またはArgであり;
Xaa22−31は、配列番号26、27、28、29または30から選択され;
Xaa32は、His、Pro、またはLysであり;
Xaa33は、無いかまたはPro、Thr、Glu、またはAlaであり;
Xaa34は、無いかまたはPro、Arg、Met、Ala、hSer、hSerラクトン、Tyr、Leu、または1,4−ジアミノブチリルラクタムであり;
Xaa35は、無いかまたはPro、Glu、Ser、Ala、またはGlyであり;
Xaa36は、無いかまたはAla、Arg、またはIleであり;
Xaa37は、無いかまたはArg、Trp、または3−(2−ナフチル)−L−アラニンであり;
Xaa38は、無いかまたはAlaまたはhSerであるか、またはXaa38−42は、Thr Arg Ser Ala Trpであり;
Termは、ORまたはNR2であり、各Rは独立してH、(C1−C4)アルキルまたはフェニル(C1−C4)アルキルである、
およびそれらの医薬的に許容され得る塩類で示される、PTHの類似体、PTHrp、およびPTHおよびPTHrpの生理的に活性な切断類似体および同族体、またはそれらの塩類を提供する。
一態様では、本発明は、アミノ酸残基(22−31)が両親媒性α−らせんを形成しており、該残基(22−31)の配列が:
a)
Xaa1およびXaa4は、独立して、Glu、Glu(OCH3)、His、またはPheであり;Xaa2はLeuまたはPheであり;Xaa5はLysまたはHisであり;Xaa7およびXaa10は、独立して、LeuまたはIleであり;Xaa8がAla、ArgまたはGluであり;さらにXaa9がLysまたはGluである(配列番号85);好ましくは、
XaaはGluまたはArgである(配列番号26);
b)
Xaa1およびXaa4は、独立して、Glu、Glu(OCH3)、His、またはPheであり;Xaa2はLeuまたはPheであり;Xaa8がGlu、LysまたはLys(COCH2PEGX)であり、PEGXが分子量100ないし10,000のポリ(エチレングリコールメチルエーテル)基である(配列番号86);好ましくは、
XaaはGlu、Lys、またはLys(COCH2PEGX)であり、PEGXが分子量100ないし10,000のポリ(エチレングリコールメチルエーテル)基である(配列番号27);
c)
d)
e)
から選択される、PTHの類似体、PTHrp、およびPTHおよびPTHrpの生理的に活性な切断類似体および同族体、またはそれらの塩類を提供する。
その他の態様では、本発明は、配列:
Xaa1は、無いかまたはAlaであり;
Xaa2は、無いかまたはValであり;
Xaa3は、無いかまたはSerであり;
Xaa4は、無いかまたはGluまたはGlu(OCH3)であり;
Xaa5は、無いかまたはHisまたはAlaであり;
Xaa6は、無いかまたはGlnであり;
Xaa7は、無いかまたはLeuであり;
Xaa10およびXaa17は、独立してAspまたはAsp(OCH3)であり;
Xaa11は、Lys、Arg、またはLeuであり;
Xaa13は、Lys、Arg、Tyr、Cys、Leu、Cys(CH2CONH(CH2)2NH(ビオチニル))、Lys(7−ジメチルアミノ−2−オキソ−2H−1−ベンキソピラン−4−アセチル)、またはLys(ジヒドロシンナモイル)であり;
Xaa20は、ArgまたはLeuであり;
Xaa19およびXaa21は、独立してLys、Ala、またはArgであり;
Xaa22−31は、配列番号26、27、28、29または30から選択され;
Xaa32は、His、Pro、またはLysであり;
Xaa33は、無いかまたはPro、Thr、Glu、またはAlaであり;
Xaa34は、無いかまたはPro、Arg、Met、Ala、hSer、hSerラクトン、Tyr、Leu、または1,4−ジアミノブチリルラクタムであり;
Xaa35は、無いかまたはPro、Glu、Ser、Ala、またはGlyであり;
Xaa36は、無いかまたはAla、Arg、またはIleであり;
Xaa37は、無いかまたはArg、Trp、または3−(2−ナフチル)−L−アラニンであり;
Xaa38は、無いかまたはAlaまたはhSerであるか、またはXaa38−42は、Thr Arg Ser Ala Trpであり;
Termは、ORまたはNR2であり、各Rは独立してH、(C1−C4)アルキルまたはフェニル(C1−C4)アルキルである、
およびそれらの医薬的に許容され得る塩類で示される、PTHの類似体、PTHrp、およびPTHおよびPTHrpの生理的に活性な切断類似体および同族体、またはそれらの塩類を提供する。
更にその他の態様では、本発明は、式(I):
Xaa5はHisまたはAlaであり;
Xaa11およびXaa13は独立してLys、ArgまたはLeuであり;
Xaa19およびXaa21は独立してLys、AlaまたはArgであり;
Xaa22−31は:
a)
配列中、
XaaはGluまたはArgである(配列番号26);
b)
配列中、
XaaはGlu、Lys、またはLys(COCH2PEGX)であり、PEGXが分子量100ないし10,000のポリ(エチレングリコールメチルエーテル)基である(配列番号27);
c)
(配列番号28);
d)
(配列番号29);
e)
(配列番号30);
から選択され;
Xaa32は、HisまたはLysであり;
Xaa33は、Thr、Glu、またはAlaであり;
Xaa34は、Ala、hSer、Tyr、またはLeuであり;
Termは、Gly Arg Arg、ラクトン、OHまたはNR2、ここで各Rは、Hまたは(C1−C4)アルキルである、
およびそれらの医薬的に許容され得る塩類(式I)で示される、生理的に活性な切断同族体hPTHrp(1−34)のポリペプチド類似体を含む。
Xaa11およびXaa13は独立してLys、ArgまたはLeuであり;
Xaa19およびXaa21は独立してLys、AlaまたはArgであり;
Xaa22−31は:
a)
XaaはGluまたはArgである(配列番号26);
b)
XaaはGlu、Lys、またはLys(COCH2PEGX)であり、PEGXが分子量100ないし10,000のポリ(エチレングリコールメチルエーテル)基である(配列番号27);
c)
d)
e)
から選択され;
Xaa32は、HisまたはLysであり;
Xaa33は、Thr、Glu、またはAlaであり;
Xaa34は、Ala、hSer、Tyr、またはLeuであり;
Termは、Gly Arg Arg、ラクトン、OHまたはNR2、ここで各Rは、Hまたは(C1−C4)アルキルである、
およびそれらの医薬的に許容され得る塩類(式I)で示される、生理的に活性な切断同族体hPTHrp(1−34)のポリペプチド類似体を含む。
本発明のより具体的な態様は、Xaa22−31が配列番号26であるような式(I)のポリペプチドを含み、その場合、100°での<μH>は0.45を越える。本発明の更により具体的な態様は、Xaa22−31が配列番号26であり;Xaa11およびXaa13が両方Lysであり;Xaa19およびXaa21が両方Argであるような式(I)のポリペプチドを含む。代表的なポリペプチドには、これに限定されないが:
がある。
本発明の別の態様は、Xaa22−31が配列番号26であり;Xaa11およびXaa13が両方Lysであり;Xaa19およびXaa21の一方がArgであり、他方がAlaであるような式(I)のポリペプチドを含む。この亜属の代表的なポリペプチドには、これに限定されないが:
がある。
本発明の別の態様は、Xaa22−31が配列番号26であり;Xaa11およびXaa13の一方がLeuであり、他方がLysであり;Xaa19およびXaa21が両方Argであるような式(I)のポリペプチドを含む。この亜属の代表的なポリペプチドには、これに限定されないが:
がある。
本発明のその他の態様は、Xaa22−31が配列番号27であるような式(I)のポリペプチドを含み、その場合、100°での<μH>は0.50を越える。本発明の更なる態様は、Xaa22−31が配列番号27であり;Xaa11およびXaa13が両方Lysであるか両方Argであり;Xaa19およびXaa21が両方Argであるような式(I)のポリペプチドを含む。代表的なポリペプチドには、これに限定されないが:
がある。
がある。
本発明の別の態様は、Xaa22−31が配列番号28であるような式(I)のポリペプチドを含み、その場合、100°での<μH>は約0.25である。この亜属の代表的なポリペプチドには、これに限定されないが:
がある。
本発明の別の態様は、Xaa22−31が配列番号29であるような式(I)のポリペプチドを含み、その場合、100°での<μH>は約0.28である。この亜属の代表的なポリペプチドには、これに限定されないが:
がある。
がある。
本発明の別の態様は、Xaa22−31が配列番号30であるような式(I)のポリペプチドを含み、その場合、100°での<μH>は約0.29である。この亜属の代表的なポリペプチドには、これに限定されないが:
がある。
本発明の更にその他の態様では、式(II):
Xaa1は、SerまたはAlaであり;
Xaa7は、LeuまたはPheであり;
Xaa8は、MetまたはNleであり;
Xaa16は、AsnまたはSerであり;
Xaa18は、Leu、Met、またはNleであり;
Xaa19は、GluまたはArgであり;
Xaa21は、ValまたはArgであり;
Xaa22−31は、配列番号26、27、28、29および30から選択され;
Xaa34は、PheまたはTyrであり;
Termは、OHまたはNR2、ここで各Rは、Hまたは(C1−C4)アルキルである、およびそれらの医薬的に許容され得る塩類(式II)で示される、生理的に活性な切断同族体hPTH(1−34)のポリペプチド類似体を含む。代表的なポリペプチドには、これに限定されないが:
がある。
Xaa7は、LeuまたはPheであり;
Xaa8は、MetまたはNleであり;
Xaa16は、AsnまたはSerであり;
Xaa18は、Leu、Met、またはNleであり;
Xaa19は、GluまたはArgであり;
Xaa21は、ValまたはArgであり;
Xaa22−31は、配列番号26、27、28、29および30から選択され;
Xaa34は、PheまたはTyrであり;
Termは、OHまたはNR2、ここで各Rは、Hまたは(C1−C4)アルキルである、およびそれらの医薬的に許容され得る塩類(式II)で示される、生理的に活性な切断同族体hPTH(1−34)のポリペプチド類似体を含む。代表的なポリペプチドには、これに限定されないが:
代表的なポリペプチドには、これらに限定されないが:
化合物41:AVSEHQLLHD KGKSIQDLRR RELLEKLLEK LHP-NH2(配列番号55)
物理データ
m.p. 142.8-166.1℃ [α]D 25 -53.80(C 0.38, H2O)
FAB (C173H295N55O49): [M+H]+ 3929
AAA: Asx 2.0 (2) Glx 5.7 (6) Ser 1.8 (2)
His 3.0 (3) Gly 1.1 (1) Ala 0.9 (1)
Arg 2.8 (3) Val 1.2 (1) Ile 0.9 (1)
Leu 7.4 (8) Lys 4.4 (4) Pro 0.9 (1)
化合物42:AVSEHQLLHD KGKSIQDLRR RELLEKLLEK LP-NH2(配列番号56)
物理データ
m.p. 161.0-177.0℃ [α]D 25 -61.97(C 0.19, H2O)
FAB (C167H288N52O48): [M+H]+ 3792.0
AAA: Asx 2.2 (2) Glx 5.9 (6) Ser 1.9 (2)
His 2.1 (2) Gly 1.1 (1) Ala 1.0 (1)
Arg 3.0 (3) Val 1.1 (1) Ile 1.0 (1)
Leu 7.9 (8) Lys 4.3 (4) Pro 0.9 (1)
がある。
化合物41:AVSEHQLLHD KGKSIQDLRR RELLEKLLEK LHP-NH2(配列番号55)
m.p. 142.8-166.1℃ [α]D 25 -53.80(C 0.38, H2O)
FAB (C173H295N55O49): [M+H]+ 3929
AAA: Asx 2.0 (2) Glx 5.7 (6) Ser 1.8 (2)
His 3.0 (3) Gly 1.1 (1) Ala 0.9 (1)
Arg 2.8 (3) Val 1.2 (1) Ile 0.9 (1)
Leu 7.4 (8) Lys 4.4 (4) Pro 0.9 (1)
化合物42:AVSEHQLLHD KGKSIQDLRR RELLEKLLEK LP-NH2(配列番号56)
m.p. 161.0-177.0℃ [α]D 25 -61.97(C 0.19, H2O)
FAB (C167H288N52O48): [M+H]+ 3792.0
AAA: Asx 2.2 (2) Glx 5.9 (6) Ser 1.9 (2)
His 2.1 (2) Gly 1.1 (1) Ala 1.0 (1)
Arg 3.0 (3) Val 1.1 (1) Ile 1.0 (1)
Leu 7.9 (8) Lys 4.3 (4) Pro 0.9 (1)
がある。
当業者ならば、100°±20°での平均疎水性モーメント約0.20以上を有するアミノ酸配列を位置(22−31)に挿入する条件で、本明細書に記載したものの所望の特性を有するポリペプチド類似体の多くの置換物を合成できることを認識するであろう。
ポリペプチドの古典的合成
本発明のポリペプチドは、固相合成については、J.M.StewartおよびJ.D.Young,Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd ed.,Pierce Chemical Co.,Rockford,Illinois(1984)およびJ.Meienhofer,Hormonal Proteins and Peptides,Vol.2,Academic Press,New York,(1973)に、液相合成についてはE.SchroderおよびK.Lubke,The Peptides,Vol.1,Academic Press,New York,(1965)に記載のような方法により合成できる。
本発明のポリペプチドは、固相合成については、J.M.StewartおよびJ.D.Young,Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd ed.,Pierce Chemical Co.,Rockford,Illinois(1984)およびJ.Meienhofer,Hormonal Proteins and Peptides,Vol.2,Academic Press,New York,(1973)に、液相合成についてはE.SchroderおよびK.Lubke,The Peptides,Vol.1,Academic Press,New York,(1965)に記載のような方法により合成できる。
一般には、これらの方法は、伸長ペプチド鎖への保護アミノ酸の連続添加を含む。通常、第1アミノ酸のアミノ基またはカルボキシル基のいずれかと、あらゆる反応性側鎖基を保護する。この保護アミノ酸を次いで、不活性固体支持体に結合させるか、または溶液に利用するかし、配列における次のアミノ酸もまた適切に保護しておき、これをアミド結合形成に従う条件下で加える。所望のアミノ酸全てを適切な配列に結合させた後、保護基および固相支持体を除いて粗ポリペプチドを得る。ポリペプチドを脱塩し、好ましくはクロマトグラフィーにより精製して最終生成物を得る。
約40以下のアミノ酸を有する生理的に活性な切断ポリペプチドの類似体の好ましい製法には固相ペプチド合成がある。この方法では、α−アミノ(Nα)機能およびあらゆる反応性側鎖を酸または塩基感受性基により保護する。保護基は、ペプチド結合形成条件に安定であるが、実在のポリペプチド鎖に影響をあたえぜすに容易に除去可能であるべきである。適切なα−アミノ保護基には、これらに限定されないが、t−ブトキシカルボニル(Boc)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、o−クロロベンジルオキシカルボニル、ビフェニルイソプロピルオキシカルボニル、t−アミルオキシカルボニル(Amoc)、イソボルニルオキシカルボニル、α,α−ジメチル−3,5−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、o−ニトロフェニルスルフェニル、2−シアノ−t−ブトキシカルボニル、9−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)などがあり、好ましくは、t−ブトキシカルボニル(Boc)である。適切な側鎖保護基には、これらに限定されないが:アセチル、ベンジル(Bzl)、ベンジルオキシメチル(Bom)、o−ブロモベンジルオキシカルボニル、t−ブチル、t−ブチルジメチルシリル、2−クロロベンジル(Cl-z)、2,6−ジクロロベンジル、シクロヘキシル、シクロペンチル、イソプロピル、ピバリル、テトラヒドロピラン−2−イル、トシル(Tos)、トリメチルシリル、およびトリチルがある。
固相合成では、C−末端アミノ酸をまず、適切な樹脂支持体に結合させる。適切な樹脂支持体は、試薬やステップワイズ濃縮および脱保護反応の反応条件に対して不活性であり、並びに使用した媒質に不溶性であるような物質である。市販の樹脂の例には、反応性基で修飾したスチレン/ジビニルベンゼン樹脂、例えば、クロロメチル化コ−ポリ−(スチレン−ジビニルベンゼン)、ヒドロキシメチル化コ−ポリ−(スチレン−ジビニルベンゼン)などがある。ベンジル化ヒドロキシメチル化フェニルアセトアミドメチル(PAM)樹脂が好ましい。化合物のC−末端がアミドであるとき、好ましい樹脂は、p−メチルベンズヒドリルアミノ−コ−ポリ(スチレン−ジビニル−ベンゼン)樹脂である。
PAM樹脂への結合は、高い温度で、例えば、約40℃から60℃の間、好ましくは約50℃で、約12から72時間、好ましくは約48時間、エタノール、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)など中、Nα−保護アミノ酸、好ましくはBoc−アミノ酸のアンモニウム塩、セシウム塩、トリエチルアンモニウム塩、1,5−シセアザビシクロ−[5.4.0]ウンデケ−5−エン塩、テトラメチルアンモニウム塩、または類似の塩と、好ましくはDMF中セシウム塩と、樹脂を反応させることにより達成され得る。
Nα−Boc−アミノ酸は、例えば、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミド、好ましくはジクロロメタンなどの溶媒中、約2から約24時間、好ましくは約2時間、約10℃から50℃の温度、好ましくは25℃でN,N'−ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)/1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)媒介カップリング法によりベンズヒドリルアミン樹脂に結合させることができる。
保護アミノ酸のカップリングは、当分野でよく知られた方法により、典型的には、自動ペプチド合成機にて首尾よく実施できる。トリエチルアミンまたは類似塩基の中性化に続き、各保護アミノ酸を好ましくはおよそ1.5ないし2.5倍モル過剰で導入し、カップリングを不活性の非水性、極性溶媒、例えば、ジクロロメタン、DMF、またはそれらの混合物、好ましくはジクロロメタン中、周辺温度で実施する。代表的なカップリング剤は、N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、N,N'−ジイソプロピル−カルボジイミド(DIC)またはその他のカルボジイミドであり、単独か、または1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、O−アシルウレア、ベンゾトリアゾル−1−イル−オキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBop)、N−ヒドロキシスクシンイミド、その他のN−ヒドロキシイミド、またはオキシムの存在下のものである。あるいは、保護アミノ酸活性エステル(例えば、p−ニトロフェニル、ペンタフルオロフェニル、など)または対称無水物を使用してもよい。
固相合成の最後に、完全に保護されたペプチドを樹脂からはずす。樹脂支持体の結合がベンジルエステル型のものであれば、約−10℃から50℃の間の温度、好ましくは約25℃で、約12から24時間の間、好ましくは約18時間、アルキルアミドC−末端をもつペプチドの場合はアルキルアミンまたはフルオロアルキルアミンを用いるアミノリシスにより、または、非置換アミドC−末端をもつペプチドの場合は、例えば、アンモニア/メタノールまたはアンモニア/エタノールを用いるアミノリシスにより切断を行うことができる。ヒドロキシC−末端をもつペプチドは、HFまたはその他の強力な酸性脱保護法により、またはケン化により切断できる。あるいは、このペプチドは、例えばメタノールによるエステル転移反応(トランスエステリフィケーション)、続く、アミノリシスまたはケン化により樹脂からはずすことができる。保護ペプチドは、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製できる。
側鎖保護基は、アニソールまたは他のカルボニウムイオンスカベンジャーの存在下でアミノリシス産物を、約−10℃から+10℃の間の温度、好ましくは約0℃で、約15分から2時間の間、好ましくは約1.5時間、例えば、無水液体フッ化水素で処理し、フッ化水素/ピリジン複合体で処理し、トリス(トリフルオロアセチル)ボロンおよびトリフルオロ酢酸で処理することにより、水素およびパラジウム炭素またはポリビニルピロリドンで還元することにより、または、液体アンモニア中ナトリウム、好ましくは液体フッ化水素およびアニソールで還元することにより、ペプチドからはずすことができる。
ベンズヒドリルアミン樹脂上のペプチドの場合、樹脂切断および脱保護工程は、上記のように液体フッ化水素およびアニソールを利用して一段階で組み合わせることができる。
溶液を脱塩(例えば、BioRad AG-3(登録商標)アニオン交換樹脂を用いて)でき、ペプチドを下記の型のいずれかまたは全てを採用する一連のクロマトグラフィー工程により精製できる:アセテート形弱塩基性樹脂でのイオン交換;非誘導化コ−ポリ(スチレン−ジビニルベンゼン)、例えば、アンバーライト(登録商標)XADでの疎水性吸着クロマトグラフィー;シリカゲル吸着クロマトグラフィー;カルボキシメチルセルロースでのイオン交換クロマトグラフィー;例えば、セファデックス(登録商標)G−25での分配クロマトグラフィー;逆流分布;またはオクチル−またはオクタデシルシリルシリカ(ODS)結合相カラムパッキングでの高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、特に逆相HPLC。
従って、本発明のその他の態様は、適切な樹脂支持体上に保護アミノ酸を連続的に縮合させ、保護基と樹脂支持体をはずし、さらに生成物を精製して、上記のように(22−31)位のアミノ酸が両親媒性α−らせんペプチド配列を形成する、PTHおよびPTHrpの生理的に活性な切断同族体および類似体、好ましくはPTH(1−34)およびPTHrp(1−34)を得ることを含んでなる、ポリペプチドおよびそれらの医薬的に許容され得る塩類の製法に関する。
ポリペプチドの組換え合成
あるいは、本発明のポリペプチドは、所望のポリペプチドをコードする遺伝子をクローニングおよび発現させることにより、製造することもできる。この方法では、所望のDNA配列を含むプラスミドを製造し、これを適切な宿主微生物、典型的には、E.coliなどの細菌、またはサッカロマイセス・セレビジエなどの酵母に挿入して、宿主微生物がプラスミドの、故に本発明のポリペプチド類似体をコードするcDNAの多数のコピーを産生するように誘導する。
あるいは、本発明のポリペプチドは、所望のポリペプチドをコードする遺伝子をクローニングおよび発現させることにより、製造することもできる。この方法では、所望のDNA配列を含むプラスミドを製造し、これを適切な宿主微生物、典型的には、E.coliなどの細菌、またはサッカロマイセス・セレビジエなどの酵母に挿入して、宿主微生物がプラスミドの、故に本発明のポリペプチド類似体をコードするcDNAの多数のコピーを産生するように誘導する。
まず、選択したPTHまたはPTHrp類似体をコードする合成遺伝子は、続く変化を助長するために常用の制限酵素切断部位を用いて設計する。米国特許第4,683,195号および第4,683,202号においてMullisが教示しているポリメラーゼ連鎖反応(PCR)を用いてその配列を増幅できる。
増幅させた合成遺伝子を単離し、その中に遺伝子の4コピーをタンデムに挿入することができる、Trp LEプラスミドなどの適切なプラスミドにライゲートできる。Trp LEプラスミドの製造は、米国特許第4,738,921号およびヨーロッパ特許公開第0212532に記載されている。Trp LEプラスミドは、一般に、Trp Eプラスミドの8−10倍以上のタンパク質を産生する。次いで、多くのコピー遺伝子をE.coliまたはS.セレビジエなどの適切な宿主内で発現させることができる。
ここに使用した特異的発現ベクターは、下記のエレメントを含有するTrp LE18 Prot(Ile3、Pro5)であった:アンピシリン耐性遺伝子およびプラスミド複製起点を含有するpBR322フラグメント(EcoRI−BamHI);trpプロモーターおよびtrpE遺伝子を含有するEcoRI−SacIIフラグメント;HIVプロテアーゼ(Ile3、Pro5)遺伝子フラグメント(SacII−HindIII);bGRF遺伝子フラグメント(HindIII−BamHI);およびE.coli ropc遺伝子由来の転写ターミネーター。HIVプロテアーゼおよびbGRF遺伝子フラグメントは、重要ではなく、所望ならば他のコード配列に置き換えてもよい。
発現多量体融合タンパク質は、安定な封入体(inclusion bodies)へと細胞内的に蓄積し、残りの細胞性タンパク質から遠心分離により分離できる。単離した融合タンパク質を単量体PTHまたはPTHrp類似体に変換し、カチオン交換および/または逆相HPLCにより精製できる。
クローニング、増幅、発現および精製の別法は、当業者には明らかである。代表的な方法は、Maniatis等、Molecular Cloning,a Laboratory Manual,2nd Ed.,Cold Spring Harbor Laboratory(1989)に開示されている。
有用性および投与
本発明のポリペプチドは、骨量の減少により現れる哺乳動物の様々な症状の予防および処置に有用である。特に、本発明の化合物類は、ヒトでの骨粗鬆症およびオステオペニアの予防的および治療的処置にも望ましい。
本発明のポリペプチドは、骨量の減少により現れる哺乳動物の様々な症状の予防および処置に有用である。特に、本発明の化合物類は、ヒトでの骨粗鬆症およびオステオペニアの予防的および治療的処置にも望ましい。
一般に、本発明のポリペプチドまたはそれらの塩類は、1日当たり約0.002から10μg/kg体重の間の量、好ましくは、約0.04から約0.2量μg/kg体重の量で投与する。50kgのヒト女性患者の場合、有効成分の毎日用量は、約0.1から約500μgs、好ましくは約2.0から約100μgsである。ウマ、イヌ、および家畜などのその他の哺乳動物では、より高用量を必要とする場合もある。この投与量は、最も効果的な結果に到達するのに必要とされるのに合わせて、常用の医薬組成物にて単回投与により、複数適用により、または制御放出により、輸送でき、好ましくは注射により毎日1またはそれ以上の回数である。
正確な用量および組成物、および最も適切な輸送法の選択は、とりわけ、選択したポリペプチドの薬理学的特性、処置する症状の性質および深刻さ、レシピエントの体調および精神的鋭敏さに影響される。
コルチコステロイド誘導オステオペニアでは、ポリペプチドの必須用量は、より高用量のコルチコステロイドの場合、より多いであろう。
代表的な輸送法には、経口、非経口(皮下、筋肉内、および静脈内を含む)、直腸、口内(舌下を含む)、肺、経皮、および経鼻がある。
医薬的に許容され得る塩類は、毒性の副作用なく、元のポリペプチドの所望の生物学的活性を保持する。このような塩類の例は、(a)無機酸類、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸および同等物により形成される付加塩類;および有機酸類、例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモイン(pamoic)酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクチュロン酸および同等物などにより形成される塩類;(b)亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル、カドミウム、および同等物などの多価金属カチオンにより;またはN,N'−ジベンジルエチレンジアミンまたはエチレンジアミンから形成される有機カチオンにより形成される塩基付加塩;または(c)(a)と(b)の組み合わせ、例えば、タンニン酸亜鉛塩および同等物、がある。
本発明の更なる態様は、有効成分として本発明のポリペプチド、またはそれらの医薬的に許容され得る塩を医薬的に許容され得る非毒性キャリアーと組み合わせて含む医薬組成物に関し、かかる組成物は、非経口(皮下、筋肉内、または静脈内)投与用に、特に液体溶液または懸濁液の形態で;または経口または口内投与用に、錠剤またはカプセルの形態で;肺または経鼻投与用に、特に粉末、点鼻液、またはエアロゾルの形態で;さらに、直腸または経皮投与用に製造できる。
組成物は、適宜、用量ユニット形態で投与でき、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,PA.(1985)に記載のように医薬分野ではよく知られた方法のいずれかにより製造できる。非経口投与用製剤は、賦形剤として滅菌水または食塩水、プロピレングリコールなどのアルキレングリコール類、ポリエチレングリコールなどのポリアルキレングリコール類、植物性油、水素化ナフタレン、および同等物を含有できる。経鼻投与用製剤は、固体であってよく、賦形剤、例えば、ラクトースまたはデキストランを含有してもよく、また、点鼻液または計量スプレーの形態で使用するための水性または油状溶液であってもよい。口内投与の場合、典型的な賦形剤には、糖、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、プレゼラチン化澱粉、および同等物があるる
経鼻投与用に製剤化する場合、約0.2から15重量パーセントの間の範囲、好ましくは約0.5から4重量パーセントの間の範囲、より好ましくは約2重量パーセントの量の、例えば、グリココール酸、コール酸、タウロコール酸、エトコール酸、デオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、デヒドロコール酸グリコデオキシコール酸、シクロデキストリン類、および同等物などの界面活性剤の酸により鼻粘膜からの吸収を高めることができる。
所望の放出期間に十分な有効成分を含有する制御放出システムの単一投与により、本発明の化合物類を被験体へ長期間にわたり、例えば、1週間から1年の間、輸送することができる。様々な制御放出システム、例えば、モノリシックまたは貯蔵型マイクロカプセル、デポット・インプラント、浸透性ポンプ、小胞、ミセル、リポソーム、経皮パッチ、イオン導入装置、およびその他の注射投薬形態が本目的に利用できる。有効成分の輸送が望まれる部位の位置測定は、いくつかの制御放出装置の更なる特徴であり、これは、ある種の異常の処置に有利なことを証明できる。
制御放出製剤の一形態は、Kent, Lewis, Sanders,およびTice、米国4,675,189の先駆的研究に記載のように、ゆっくりと分解する非毒性の非抗原性ポリマー、例えば、コポリ(乳酸/グリコール酸)に分散させるかまたはカプセル封入させたポリペプチドまたはその塩を含有する。この化合物類、または好ましくはそれらの比較的不溶性の塩類は、コレステロールまたはその他の脂質マトリックスペレット、またはシラストマー・マトリックス・インプラントに製剤化することができる。更に緩慢放出、デポット・インプラントまたは注射製剤は当業者には自明である。例えば、Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems,J.R.Robinson ed.,Marcel Dekker,Inc.,New York,1978およびR.W.Baker,Controlled Release of Biologically Active Agents,John Wiley & Sons,New York,1987参照。
下記の具体的な実施例は、本発明の代表的な化合物の合成および試験を例示説明する意図のものであり、請求の範囲を限定するものと解釈すべきではない。実施例において、"m.p."は融点であり、"[α]D 25"は指定の溶媒中の所定濃度での25℃での光学活性であり、"FAB"は、高速原子衝突質量分析であり、"AAA"は、アミノ酸分析であり、実測値の後のかっこ内は予測値である。アミノ酸分析は、製造元推薦プトロコールに従い、Hewlett-Packard AminoQuant Analyzerにて行った。一次アミノ酸はo−フタルアルデヒドで誘導体化し、二次アミノ酸はFmocで誘導体化した。誘導体化アミノ酸の蛍光検出を定量化に用いた。保護アミノ酸は、Applied Biosystems Inc.(Foster City,CA)から入手した。
実施例I
化合物1(配列番号7)は、Applied Biosystems Model 430A自動ペプチド合成機を用いて、4−メチルベンズヒドリルアミン樹脂上で固相法により0.5mmolスケールで製造した。α−アミノ基は、t−ブトキシカルボニル(Boc)で保護した。側鎖保護基は:Asp、Glu、およびSerではベンジル(Bzl);Argではトシル(Tos);Hisではベンジルオキシメチル(Bom);およびLysでは2−クロロベンジル(Cl-z)であった。N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド/1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(DCC/HOBt)を用いてStewartおよびYoung(前掲)に従い、アミノ酸を連続的にカップリングした。各アミノ酸カップリング後、ペプチドを、N−メチルピロリドン中、無水酢酸およびジイソプロピルエチルアミンの混合物を用いてアセチル化した。完成したペプチドを、アニソール(2.5ml)の存在下−10℃で30分間、および0℃で60分間、無水HF(25ml)を用いて側鎖保護基の脱保護を同時に行いながら樹脂から切断した。HFを真空蒸発させた後、残渣を無水エーテルで洗浄し、粗ペプチドを10%酢酸で抽出した。10%酢酸抽出物を凍結乾燥させて、粗生成物900mgsを得た。ペプチドを0.1%TFA中、22−45%CH3CNの勾配を用いる中圧ODS逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を3つの画分に溶出させ、これを濃縮および凍結乾燥させて、純度>98%の白色固体130mgsを得た。
化合物1(配列番号7)は、Applied Biosystems Model 430A自動ペプチド合成機を用いて、4−メチルベンズヒドリルアミン樹脂上で固相法により0.5mmolスケールで製造した。α−アミノ基は、t−ブトキシカルボニル(Boc)で保護した。側鎖保護基は:Asp、Glu、およびSerではベンジル(Bzl);Argではトシル(Tos);Hisではベンジルオキシメチル(Bom);およびLysでは2−クロロベンジル(Cl-z)であった。N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド/1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(DCC/HOBt)を用いてStewartおよびYoung(前掲)に従い、アミノ酸を連続的にカップリングした。各アミノ酸カップリング後、ペプチドを、N−メチルピロリドン中、無水酢酸およびジイソプロピルエチルアミンの混合物を用いてアセチル化した。完成したペプチドを、アニソール(2.5ml)の存在下−10℃で30分間、および0℃で60分間、無水HF(25ml)を用いて側鎖保護基の脱保護を同時に行いながら樹脂から切断した。HFを真空蒸発させた後、残渣を無水エーテルで洗浄し、粗ペプチドを10%酢酸で抽出した。10%酢酸抽出物を凍結乾燥させて、粗生成物900mgsを得た。ペプチドを0.1%TFA中、22−45%CH3CNの勾配を用いる中圧ODS逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を3つの画分に溶出させ、これを濃縮および凍結乾燥させて、純度>98%の白色固体130mgsを得た。
化合物1:
AVSEHQLLHDKDKSIQDLRRRELLEKLLEKLHTA-NH 2 (配列番号7)
物理データ: m.p. 150-159℃ [α]D 25 -34.88°(c 0.16, H2O)
FAB(C175H300N56O51):[M+H]+ 4005.5
AAA: Asp, 1.9(2); Glu, 5.6(6); Ser, 1.6(2); His, 2.7(3); Gly 1.0(1);
Thr,0.9(1); Ala, 1.9(2); Arg, 2.8(3); Val, 1.0(1); Ile, 0.9(1);
Leu, 7.3(8); Lys, 4.0(4).
同様に、化合物2、5〜18、21〜27、29〜36、38〜48、50〜54、58〜64および66〜70を、ヒドロキシル末端ポリペプチドの合成に必要とされるPAM樹脂を用いて、製造し、特性化した。
AVSEHQLLHDKDKSIQDLRRRELLEKLLEKLHTA-NH 2 (配列番号7)
FAB(C175H300N56O51):[M+H]+ 4005.5
AAA: Asp, 1.9(2); Glu, 5.6(6); Ser, 1.6(2); His, 2.7(3); Gly 1.0(1);
Thr,0.9(1); Ala, 1.9(2); Arg, 2.8(3); Val, 1.0(1); Ile, 0.9(1);
Leu, 7.3(8); Lys, 4.0(4).
同様に、化合物2、5〜18、21〜27、29〜36、38〜48、50〜54、58〜64および66〜70を、ヒドロキシル末端ポリペプチドの合成に必要とされるPAM樹脂を用いて、製造し、特性化した。
化合物2:
AVSEHQLLHDKDKSIQDLRRRELLEKLLEKLHTA-OH(配列番号6)
物理データ: m.p. 154-170℃ [α]D 25 -49.35°(c 0.46, H2O)
FAB(C175H30N57O50):[M+H]+ 4005.0
AAA: Asp, 2.1(2); Glu, 5.9(6); Ser, 1.7(2); His, 2.9(3); Gly 1.1(1);
Thr,1.0(1); Ala, 1.9(2); Arg, 3.0(3); Val, 1.2(1); Ile, 1.0(1);
Leu, 7.8(8); Lys, 4.2(4).
AVSEHQLLHDKDKSIQDLRRRELLEKLLEKLHTA-OH(配列番号6)
FAB(C175H30N57O50):[M+H]+ 4005.0
AAA: Asp, 2.1(2); Glu, 5.9(6); Ser, 1.7(2); His, 2.9(3); Gly 1.1(1);
Thr,1.0(1); Ala, 1.9(2); Arg, 3.0(3); Val, 1.2(1); Ile, 1.0(1);
Leu, 7.8(8); Lys, 4.2(4).
化合物5:
AVSEHQLLHDKGKSIQDLRRRELLERLLERLHTA-OH(配列番号15)
物理データ: m.p. 147-165℃ [α]D 25 -49.17°(c 0.66, H2O)
FAB(C175H299N59O52):[M+H]+ 4061
AAA: Asp, 2.1(2); Gly, 6.1(6); Ser, 1.8(2); His, 3.1(3); Gly, 1.1(1);
Thr, 1.0(1); Ala, 2.0(2); Arg, 5.0(5); Val, 1.0(1);Ile, 0.9(1);
Leu, 7.7(8); Lys, 1.9(2).
AVSEHQLLHDKGKSIQDLRRRELLERLLERLHTA-OH(配列番号15)
FAB(C175H299N59O52):[M+H]+ 4061
AAA: Asp, 2.1(2); Gly, 6.1(6); Ser, 1.8(2); His, 3.1(3); Gly, 1.1(1);
Thr, 1.0(1); Ala, 2.0(2); Arg, 5.0(5); Val, 1.0(1);Ile, 0.9(1);
Leu, 7.7(8); Lys, 1.9(2).
化合物6:
AVSEHQLLHDRGRSIQDLRRRELLERLLERLHTA-OH(配列番号16)
物理データ: m.p. 150-170℃ [α]D 25 -48.65。 (c 0.54, H2O)
FAB (C175H299N63O52): [M+H]+ 4118.O
AAA: Asp, 2.1(2); Glu, 6.1(6); Ser, 1.8(2); His, 3.2(3); Gly, 1.2(1);
Thr, 1.0(1); Ala, 2.0(2); Arg, 6.9(7); Val, 1.0(1); Ile, 1.0(1);
Leu, 7.8(8).
AVSEHQLLHDRGRSIQDLRRRELLERLLERLHTA-OH(配列番号16)
FAB (C175H299N63O52): [M+H]+ 4118.O
AAA: Asp, 2.1(2); Glu, 6.1(6); Ser, 1.8(2); His, 3.2(3); Gly, 1.2(1);
Thr, 1.0(1); Ala, 2.0(2); Arg, 6.9(7); Val, 1.0(1); Ile, 1.0(1);
Leu, 7.8(8).
化合物7:
AVSEHQLLHDRGRSIQDLRRRELLERLLKRLHTA-OH(配列番号17)
物理データ: m.p. 177-182℃ [α]D 25 -46.17° (c 0.14, H2O)
FAB(C176H304N64O50): [M+H]+ 4117
AAA: Asp, 2.0(2); Glu, 4.8(5); Ser, 1.8(2); His, 3.2(3); Gly, 1.1(1);
Thr, 0.9(1); Ala, 1.9(2); Arg, 6.7(7); Val, 1.0(1); Ile, 1.0(1);
Lys, 7.7(8); Lys, 0.9(1).
AVSEHQLLHDRGRSIQDLRRRELLERLLKRLHTA-OH(配列番号17)
FAB(C176H304N64O50): [M+H]+ 4117
AAA: Asp, 2.0(2); Glu, 4.8(5); Ser, 1.8(2); His, 3.2(3); Gly, 1.1(1);
Thr, 0.9(1); Ala, 1.9(2); Arg, 6.7(7); Val, 1.0(1); Ile, 1.0(1);
Lys, 7.7(8); Lys, 0.9(1).
化合物8:
AVSEHQLLHDKGKSIQDLRRRELLEKLLRKLHTA-OH (配列番号5)
物理データ: m.p. 147-165℃ [α]D 25 -49.17° (c 0.66, H2O)
FAB(C176H305N59O49): [M+H]+ 4033.0
AAA: Asp, 2.0(2); Glu, 4.8(5); Ser, 1.8(2); His, 2.7(3); Gly, 1.1(1);
Thr, 0.9(1); Ala, 2.0(2); Arg, 3.9(4); Val, 1.0(1); Ile, 1.0(1);
Leu, 7.9(8); Lys, 4.0(4).
AVSEHQLLHDKGKSIQDLRRRELLEKLLRKLHTA-OH (配列番号5)
FAB(C176H305N59O49): [M+H]+ 4033.0
AAA: Asp, 2.0(2); Glu, 4.8(5); Ser, 1.8(2); His, 2.7(3); Gly, 1.1(1);
Thr, 0.9(1); Ala, 2.0(2); Arg, 3.9(4); Val, 1.0(1); Ile, 1.0(1);
Leu, 7.9(8); Lys, 4.0(4).
化合物9:
AVSEHQLLHDKGKSIQDLRRRELLEKLLEKGRR-OH (配列番号10)
物理データ: m.p. 158-160℃ [α]D 25 -44.76° (c 0.1, H2O)
FAB(C189H326N64O55): [M]+ 4375.0
AAA: Asp, 2.0(2); Glu, 5.9(6); Ser, 1.7(2); His, 2.9(3); Gly, 2.3(2);
Thr, 1.0(1); Ala, 1.9(2); Arg, 5.0(5); Val, 1.2(1); Ile,1.0(1);
Leu, 7.8(8); Lys, 4.3(4).
AVSEHQLLHDKGKSIQDLRRRELLEKLLEKGRR-OH (配列番号10)
FAB(C189H326N64O55): [M]+ 4375.0
AAA: Asp, 2.0(2); Glu, 5.9(6); Ser, 1.7(2); His, 2.9(3); Gly, 2.3(2);
Thr, 1.0(1); Ala, 1.9(2); Arg, 5.0(5); Val, 1.2(1); Ile,1.0(1);
Leu, 7.8(8); Lys, 4.3(4).
化合物10:
AVSEAQLLHDLGKSIQDLRRRELLEKLLEKLHAL-OH (配列番号14)
物理データ: m.p. 170-175℃ [α]D 25 -31.59° (c 0.54, H2O)
FAB(C174H300N52O51): [M+H]+ 3936.0
AAA: Asp, 2.0(2); Glu, 6.0(6); Ser, 1.8(2); His, 2.0(2); Gly, 1.2(1);
Ala, 3.0(3); Arg, 2.8(3); Val, 1.1(1); Ile, 1.0(1); Leu, 9.9(10);
Lys, 3.0(3).
AVSEAQLLHDLGKSIQDLRRRELLEKLLEKLHAL-OH (配列番号14)
FAB(C174H300N52O51): [M+H]+ 3936.0
AAA: Asp, 2.0(2); Glu, 6.0(6); Ser, 1.8(2); His, 2.0(2); Gly, 1.2(1);
Ala, 3.0(3); Arg, 2.8(3); Val, 1.1(1); Ile, 1.0(1); Leu, 9.9(10);
Lys, 3.0(3).
化合物 1 1:
AVSEHQLLHDKGKSIQDLRRRELLEKLLELLKEL-NH 2 (配列番号11)
物理データ: m.p. 172-174℃ [α]D 25 -43.29° (c 0.2, H2O)
FAB(C179H311N55O52): [M+H]+ 4065.8
AAA: Asp, 2.2(2); Glu, 7.7(7); Ser, 1.7(2); His, 2.0(2); Gly, 1.0(1);
Ala, 1.0(1); Arg, 3.0(3); Val, 1.1(1); Ile, 1.0(1); Leu,9.3(9);
Lys, 5.1(5).
AVSEHQLLHDKGKSIQDLRRRELLEKLLELLKEL-NH 2 (配列番号11)
FAB(C179H311N55O52): [M+H]+ 4065.8
AAA: Asp, 2.2(2); Glu, 7.7(7); Ser, 1.7(2); His, 2.0(2); Gly, 1.0(1);
Ala, 1.0(1); Arg, 3.0(3); Val, 1.1(1); Ile, 1.0(1); Leu,9.3(9);
Lys, 5.1(5).
化合物12:
AVSEIQFXHNLGKHLSSXERVELLEKLLEKLHNY-NH 2 (X=Nle,配列番号23)
物理データ: m.p. 178℃ [α]D 25 -36.88° (c 0.4, H2O)
FAB(C182H295N50O51): [M+H]+ 4001.6
AAA: Asp, 2.1(2); Glu, 6.5(6); Ser, 2.7(3); His, 3.1(3); Gly, 1.1(1);
Ala, 1.0(1); Arg, 1.0(1); Tyr, 0.8(1); Val, 2.0(2); Phe,1.0(1);
Ile, 0.9(1); Leu+Nle, 8.5(7+2); Lys, 3.1(3).
AVSEIQFXHNLGKHLSSXERVELLEKLLEKLHNY-NH 2 (X=Nle,配列番号23)
FAB(C182H295N50O51): [M+H]+ 4001.6
AAA: Asp, 2.1(2); Glu, 6.5(6); Ser, 2.7(3); His, 3.1(3); Gly, 1.1(1);
Ala, 1.0(1); Arg, 1.0(1); Tyr, 0.8(1); Val, 2.0(2); Phe,1.0(1);
Ile, 0.9(1); Leu+Nle, 8.5(7+2); Lys, 3.1(3).
化合物13:
AVSEIQFXHNLGKHLSSXRRRELLEKLLEKLHNY-NH 2 (X=Nle,配列番号24)
物理データ: m.p. 260℃ [α]D 25 -37.02°(c 0.2, H2O)
FAB(C184H304N56O49): [M+H]+ 4084
AAA: Asp, 2.1(2); Glu, 5.5(5); Ser, 2.6(3); His, 3.1(3); Ala, 1.0(1);
Gly, 1.1(1); Arg, 3.2(3); Tyr, 1.0(1); Val, 1.0(1); Phe, 1.0(1);
Ile, 1.0(1); Leu, 9.0(9); Lys, 3.0(3).
AVSEIQFXHNLGKHLSSXRRRELLEKLLEKLHNY-NH 2 (X=Nle,配列番号24)
FAB(C184H304N56O49): [M+H]+ 4084
AAA: Asp, 2.1(2); Glu, 5.5(5); Ser, 2.6(3); His, 3.1(3); Ala, 1.0(1);
Gly, 1.1(1); Arg, 3.2(3); Tyr, 1.0(1); Val, 1.0(1); Phe, 1.0(1);
Ile, 1.0(1); Leu, 9.0(9); Lys, 3.0(3).
化合物14:
AVSEHOLLHDKGKSIQDLRRRALAEALAEALHTA-NH 2 (配列番号20)
物理データ: m.p. 190-225℃ [α]D 25 -56.58° (c 0.36, H2O)
FAB(C161H272N54O49): [M+H]+ 3747.0
AAA: Asp, 2.1(2); Glu, 4.9(5); Ser, 1.7(2); His, 2.6(3); Gly, 1.1(1);
Thr, 1.0(1); Ala, 7.6(7); Arg, 2.8(3); Val, 1.2(1); Ile, 1.0(1);
Leu, 6.6(6); Lys, 1.9(2).
AVSEHOLLHDKGKSIQDLRRRALAEALAEALHTA-NH 2 (配列番号20)
FAB(C161H272N54O49): [M+H]+ 3747.0
AAA: Asp, 2.1(2); Glu, 4.9(5); Ser, 1.7(2); His, 2.6(3); Gly, 1.1(1);
Thr, 1.0(1); Ala, 7.6(7); Arg, 2.8(3); Val, 1.2(1); Ile, 1.0(1);
Leu, 6.6(6); Lys, 1.9(2).
化合物15:
AVSEHQLLHDKGKSIQDLARRELLEKLLEKLHTA-NH 2 (配列番号12)
物理データ: m.p. 170-180℃ [α]D 25 -48.19° (c 0.2, H2O)
FAB(C172H293N53O51): [M+H]+ 3919.0
AAA: Asp, 2.1(2); Glu, 6.1(6); Ser, 1.7(2); His, 3.1(3); Gly, 1.1(1);
Thr, 1.0(1); Ala, 3.0(3); Arg, 2.1(2); Val, 1.1(1); Ile, 1.0(1);
Leu, 8.0(8); Lys, 4.4(4).
AVSEHQLLHDKGKSIQDLARRELLEKLLEKLHTA-NH 2 (配列番号12)
FAB(C172H293N53O51): [M+H]+ 3919.0
AAA: Asp, 2.1(2); Glu, 6.1(6); Ser, 1.7(2); His, 3.1(3); Gly, 1.1(1);
Thr, 1.0(1); Ala, 3.0(3); Arg, 2.1(2); Val, 1.1(1); Ile, 1.0(1);
Leu, 8.0(8); Lys, 4.4(4).
化合物16:
AVSEHQLLHDKGKSIQDLRRAELLEKLLEKLHTA-NH 2 (配列番号13)
物理データ: m.p. 190-195℃ [α]D 25 -50.50° (c 0.4, H2O)
FAB(C172H293N53O51): [M+H]+ 3919.0
AAA: Asp, 2.1(2); Glu, 6.0(6); Ser, 1.8(2); His, 3.1(3); Gly, 1.1(1);
Thr, 1.0(1); Ala, 3.0(3); Arg, 2.1(2); Val, 1.1(1); Ile, 1.0(1);
Leu, 7.5(8); Lys, 4.2(4).
AVSEHQLLHDKGKSIQDLRRAELLEKLLEKLHTA-NH 2 (配列番号13)
FAB(C172H293N53O51): [M+H]+ 3919.0
AAA: Asp, 2.1(2); Glu, 6.0(6); Ser, 1.8(2); His, 3.1(3); Gly, 1.1(1);
Thr, 1.0(1); Ala, 3.0(3); Arg, 2.1(2); Val, 1.1(1); Ile, 1.0(1);
Leu, 7.5(8); Lys, 4.2(4).
化合物17:
AVSEHQLLHDKGKSIQDLRRRSLLSSLLSSLHTA-NH 2 (配列番号21)
物理データ: m.p. 195-204℃ [α]D 25 -67.11° (c 0.3, H2O)
FAB(C163H280N54O50): [M+H]+ 3796.O
AAA: Asp, 2.1(2); Glu, 2.9(3); Ser, 6.8(7); His, 3.1(3); Gly, 1.2(1);
Thr, 1.0(1); Ala, 2.0(2); Arg, 3.0(3); Val, 1.0(1); Ile, 1.0(1);
Leu, 8.2(8); Lys, 2.0(2).
AVSEHQLLHDKGKSIQDLRRRSLLSSLLSSLHTA-NH 2 (配列番号21)
FAB(C163H280N54O50): [M+H]+ 3796.O
AAA: Asp, 2.1(2); Glu, 2.9(3); Ser, 6.8(7); His, 3.1(3); Gly, 1.2(1);
Thr, 1.0(1); Ala, 2.0(2); Arg, 3.0(3); Val, 1.0(1); Ile, 1.0(1);
Leu, 8.2(8); Lys, 2.0(2).
化合物18:
AVSEHQLLHDRGKSIQDLRRRAFYDKVAEKLHTA-NH 2 (配列番号22)
物理データ: m.p. 200-207℃ [α]D 25 -60.26° (c 0.6, H2O)
FAB(C174H284N56O50): [M+H]+ 3960.0
AAA: Asp, 2.9(3), Glu, 3.5(4); Ser, 1.4(2); His, 2.6(3); Gly, 0.9(1);
Thr, 1.0(1); Ala, 4.0(4); Arg, 3.0(3); Tyr, 0.9(1); Val, 1.9(2);
Phe, 1.1(1); Ile, 0.9(1); Leu, 3.6(4); Lys, 4.1(4).
AVSEHQLLHDRGKSIQDLRRRAFYDKVAEKLHTA-NH 2 (配列番号22)
FAB(C174H284N56O50): [M+H]+ 3960.0
AAA: Asp, 2.9(3), Glu, 3.5(4); Ser, 1.4(2); His, 2.6(3); Gly, 0.9(1);
Thr, 1.0(1); Ala, 4.0(4); Arg, 3.0(3); Tyr, 0.9(1); Val, 1.9(2);
Phe, 1.1(1); Ile, 0.9(1); Leu, 3.6(4); Lys, 4.1(4).
化合物21:
AVSEIQFLHN LGKHLSSLRR RELLEKLLEK LHNY-NH 2 (配列番号35)
物理データ: m.p. 148-155℃ [α]D 25 -45.97 (c 0.26, H2O)
FAB(C184H304N56O49): [M+H]+ 4084
AAA: Asx, 2.1(2); Glx, 5.0(5); Ser, 2.7(3); His, 3.0(3); Gly, 1.0(1);
Ala, 0.9(1); Arg, 3.1(3); Tyr, 0.9(1); Val, 1.0(1); Phe, 0.9(1);
Ile, 0.9(1); Leu, 9.3(9); Lys, 3.2(3).
AVSEIQFLHN LGKHLSSLRR RELLEKLLEK LHNY-NH 2 (配列番号35)
FAB(C184H304N56O49): [M+H]+ 4084
AAA: Asx, 2.1(2); Glx, 5.0(5); Ser, 2.7(3); His, 3.0(3); Gly, 1.0(1);
Ala, 0.9(1); Arg, 3.1(3); Tyr, 0.9(1); Val, 1.0(1); Phe, 0.9(1);
Ile, 0.9(1); Leu, 9.3(9); Lys, 3.2(3).
化合物24:
AVSEHQLLHD KGKSIQDLKL KELLEKLLEK LHTA-NH 2 (配列番号38)
物理データ: m.p. 175-182℃ [α]D 25 -49.99(c 0.47, H2O)
FAB(C175H299N49O51): [M+H]+ 3906.5
AAA: Asx, 2.1(2); Glx, 6.5(6); Ser, 1.8(2); His, 3.1(3); Gly, 1.1(1);
Thr, 1.0(1); Ala, 2.1(2); Val, 1.1(1); Ile, 1.0(1); Leu, 9.1(9);
Lys, 6.5(6).
AVSEHQLLHD KGKSIQDLKL KELLEKLLEK LHTA-NH 2 (配列番号38)
FAB(C175H299N49O51): [M+H]+ 3906.5
AAA: Asx, 2.1(2); Glx, 6.5(6); Ser, 1.8(2); His, 3.1(3); Gly, 1.1(1);
Thr, 1.0(1); Ala, 2.1(2); Val, 1.1(1); Ile, 1.0(1); Leu, 9.1(9);
Lys, 6.5(6).
化合物25:
AVSEHQLLHD KGKSIQDLRR RELLERLLER LHTA-NH 2 (配列番号39)
物理データ: m.p. 136.5-153.5℃ [α]D 25 -32.57 (c O.13, H2O)
FAB(C175H300N60O51): [M+H]+ 4060.8
AAA: Asx, 2.2(2); Glx, 6.2(6); Ser, 1.8(2); His, 3.2(3); Gly, 1.1(1);
Thr, 1.0(1); Ala, 2.1(2); Arg, 5.2(5); Val, 1.1(1); Ile, 1.1(1);
Leu, 8.4(8); Lys, 2.2(2).
AVSEHQLLHD KGKSIQDLRR RELLERLLER LHTA-NH 2 (配列番号39)
FAB(C175H300N60O51): [M+H]+ 4060.8
AAA: Asx, 2.2(2); Glx, 6.2(6); Ser, 1.8(2); His, 3.2(3); Gly, 1.1(1);
Thr, 1.0(1); Ala, 2.1(2); Arg, 5.2(5); Val, 1.1(1); Ile, 1.1(1);
Leu, 8.4(8); Lys, 2.2(2).
化合物26:
AVSEHQLLHD KGKSIQDLRR RELLERLLER LHTAP-OH (配列番号40)
物理データ: m.p. 125.8-127.2℃ [α]D 25 -54.62 (c 0.23, H2O)
FAB(C180H306N60O53): [M+H]+ 4158.O
AAA: Asx, 2.1(2); Glx, 6.2(6); Ser, 1.8(2); His, 2.9(3); Gly, 1.1(1);
Thr, 1.0(1); Ala, 2.0(2); Arg, 5.1(5); Val, 1.0(1); Ile, 1.0(1);
Leu, 8.0(8); Lys, 2.1(2); Pro, 1.1(1).
AVSEHQLLHD KGKSIQDLRR RELLERLLER LHTAP-OH (配列番号40)
FAB(C180H306N60O53): [M+H]+ 4158.O
AAA: Asx, 2.1(2); Glx, 6.2(6); Ser, 1.8(2); His, 2.9(3); Gly, 1.1(1);
Thr, 1.0(1); Ala, 2.0(2); Arg, 5.1(5); Val, 1.0(1); Ile, 1.0(1);
Leu, 8.0(8); Lys, 2.1(2); Pro, 1.1(1).
化合物27:
AVSEHQLLHD KGKSIQDLRR RELLERLLER LHTAGRR-OH (配列番号41)
物理データ: m.p. 106-137.3℃ [α]D 25 -39.55 (c 0.67, H2O)
FAB(C189H326N68O55): [M+H]+ 4430.5
AAA: Asx, 2.1(2); Glx, 5.9(6); Ser, 1.6(2); His, 2.7(3); Gly, 2.2(2);
Thr, 1.0(1); Ala, 1.8(2); Arg, 7.3(7); Val, 0.8(1); Ile, 1.0(1);
Leu, 8.1(8); Lys, 2.1(2).
AVSEHQLLHD KGKSIQDLRR RELLERLLER LHTAGRR-OH (配列番号41)
FAB(C189H326N68O55): [M+H]+ 4430.5
AAA: Asx, 2.1(2); Glx, 5.9(6); Ser, 1.6(2); His, 2.7(3); Gly, 2.2(2);
Thr, 1.0(1); Ala, 1.8(2); Arg, 7.3(7); Val, 0.8(1); Ile, 1.0(1);
Leu, 8.1(8); Lys, 2.1(2).
化合物29:
AVSEHQLLHD KGKSIQDLRR RELLEKLLEK LHTY-NH 2 (配列番号43)
物理データ: m.p. 160-172℃ [α]D 25 -49.85(C 0.34,H2O)
FAB(C181H304N56O52): [M+H]+ 4096.9
AAA: Asx, 2.0(2); Glx, 5.6(6); Ser, 1.7(2); His, 3.1(3); Gly, 1.1(2);
Thr, 0.9(1); Ala, 0.9(2); Arg, 3.0(3); Tyr, 0.9(1); Val, 1.0(1);
Ile, 1.0(1); Leu,7.7(8);Lys, 4.4(4).
AVSEHQLLHD KGKSIQDLRR RELLEKLLEK LHTY-NH 2 (配列番号43)
FAB(C181H304N56O52): [M+H]+ 4096.9
AAA: Asx, 2.0(2); Glx, 5.6(6); Ser, 1.7(2); His, 3.1(3); Gly, 1.1(2);
Thr, 0.9(1); Ala, 0.9(2); Arg, 3.0(3); Tyr, 0.9(1); Val, 1.0(1);
Ile, 1.0(1); Leu,7.7(8);Lys, 4.4(4).
化合物30:
AVSEHQLLHD KGYSIQDLRR RELLEKLLEK LHTA-NH 2 (配列番号44)
物理データ: m.p. 130-171℃ [α]D 25 -40.65(C 0.34,H2O)
FAB(C178H297N55O52): [M+H]+ 4039.4
AAA: Asx, 2.0(2); Glx, 5.5(6); Ser, 1.8(2); His, 3.4(3); Gly, 1.1(1);
Thr, 1.0(1); Ala, 2.0(2); Arg, 2.9(3); Tyr, 0.8(1); Val, 1.0(1);
Ile, 0.9(1); Leu,7.9(8);Lys, 3.4(3).
AVSEHQLLHD KGYSIQDLRR RELLEKLLEK LHTA-NH 2 (配列番号44)
FAB(C178H297N55O52): [M+H]+ 4039.4
AAA: Asx, 2.0(2); Glx, 5.5(6); Ser, 1.8(2); His, 3.4(3); Gly, 1.1(1);
Thr, 1.0(1); Ala, 2.0(2); Arg, 2.9(3); Tyr, 0.8(1); Val, 1.0(1);
Ile, 0.9(1); Leu,7.9(8);Lys, 3.4(3).
化合物31:
AVSEHQLLHD KGCSIQDLRR RELLEKLLEK LHTA-NH 2 (配列番号45)
物理データ: m.p. 140-160℃ [α]D 25 -44.48(C 0.25,H2O)
FAB(C172H293N55O51S1): [M+H]+ 3979
AAA: Asx+Cys, 3.0(2+1); Glx, 5.6(6); Ser, 1.7(2); His, 3.0(3);
Gly, 1.0(1); Thr, 0.9(1); Ala, 1.9(2); Arg, 2.5(3); Val, 1.0(1);
Ile, 0.9(1); Leu,7.5(8);Lys, 3.3(3).
AVSEHQLLHD KGCSIQDLRR RELLEKLLEK LHTA-NH 2 (配列番号45)
FAB(C172H293N55O51S1): [M+H]+ 3979
AAA: Asx+Cys, 3.0(2+1); Glx, 5.6(6); Ser, 1.7(2); His, 3.0(3);
Gly, 1.0(1); Thr, 0.9(1); Ala, 1.9(2); Arg, 2.5(3); Val, 1.0(1);
Ile, 0.9(1); Leu,7.5(8);Lys, 3.3(3).
化合物32:
AVSEHQLLHD KGXSIQDLRR RELLEKLLEK LHTA-NH 2 (配列番号46)
(X=Cys(CH 2 CONH(CH 2 ) 2 NH(ビオチニル))
物理データ: m.p. (測定せず) [α]D 25 (測定せず)
FAB(C186H316N59O54S2): [M+H]+ 4306.6
AAA: Asx, 2.2(2); Glx, 6.1(6); Ser, 1.8(2); His, 3.8(3); Gly, 1.0(1);
Thr, 1.0(1); Ala, 2.0(2); Arg, 3.1(3); Val, 1.1(1); Ile, 0.9(1);
Leu,8.3(3);Lys, 3.3(3).
AVSEHQLLHD KGXSIQDLRR RELLEKLLEK LHTA-NH 2 (配列番号46)
(X=Cys(CH 2 CONH(CH 2 ) 2 NH(ビオチニル))
FAB(C186H316N59O54S2): [M+H]+ 4306.6
AAA: Asx, 2.2(2); Glx, 6.1(6); Ser, 1.8(2); His, 3.8(3); Gly, 1.0(1);
Thr, 1.0(1); Ala, 2.0(2); Arg, 3.1(3); Val, 1.1(1); Ile, 0.9(1);
Leu,8.3(3);Lys, 3.3(3).
化合物33:
AVSEHQLLHD KGXSIQDLRR RELLEKLLEK LHTA-NH 2 (配列番号47)
(X=Lys(7-ジメチルアミノ-2-オキソ-2H-1-ベンキソピラン-4-アセチル))
物理データ: m.p. 135-205℃ [α]D 25 -26.92 (c 0.104, 50%水性HOAc)
FAB(C188H311N57O54): [M+H]+ 4233
AAA: Asx, 1.9(2); Glx, 6.3(6); Ser, 1.7(2); His, 3.2(3); Gly, 1.0(1);
Thr, 1.1(1); Ala, 2.0(2); Arg, 3.2(3); Val, 1.1(1); Ile, 0.9(1);
Leu, 8.2(8); Lys, 4.5(4).
AVSEHQLLHD KGXSIQDLRR RELLEKLLEK LHTA-NH 2 (配列番号47)
(X=Lys(7-ジメチルアミノ-2-オキソ-2H-1-ベンキソピラン-4-アセチル))
FAB(C188H311N57O54): [M+H]+ 4233
AAA: Asx, 1.9(2); Glx, 6.3(6); Ser, 1.7(2); His, 3.2(3); Gly, 1.0(1);
Thr, 1.1(1); Ala, 2.0(2); Arg, 3.2(3); Val, 1.1(1); Ile, 0.9(1);
Leu, 8.2(8); Lys, 4.5(4).
化合物34:
AVSEHQLLHD KGKSIQDLRR RELLEKLLEK LHTAG-OH (配列番号48)
物理データ: m.p. 92.1-146.6℃ [α]D 25 -40.76 (c 0.34, H20)
FAB(C177H302N56O53): [M+H]+ 4062.O
AAA: Asx, 2.0(2); Glx, 5.7(6); Ser, 1.8(2); His, 3.0(3); Gly, 2.2(2);
Thr, 0.9(1); Ala, 1.9(2); Arg, 2.8(3); Val, 1.2(1); Ile, 0.9(1);
Leu, 7.5(8); Lys, 4.2(4).
AVSEHQLLHD KGKSIQDLRR RELLEKLLEK LHTAG-OH (配列番号48)
FAB(C177H302N56O53): [M+H]+ 4062.O
AAA: Asx, 2.0(2); Glx, 5.7(6); Ser, 1.8(2); His, 3.0(3); Gly, 2.2(2);
Thr, 0.9(1); Ala, 1.9(2); Arg, 2.8(3); Val, 1.2(1); Ile, 0.9(1);
Leu, 7.5(8); Lys, 4.2(4).
化合物35:
AVSX 1 HQLLHX 2 KGKSIQX 2 LRR RX 1 LLX 1 KLLX 1 K LHA-OH (配列番号49)
物理データ: m.p. (測定せず) [α]D 25 -21.96 (c 0.132, H2O)
FAB(C181H311N55O52): [M+H]+ 4089.0
AAA: Asx, 2.1(2); Glx, 6.3(6); Ser, 1.8(2); His, 3.3(3); Gly, 1.1(1);
Thr, 1.0(1); Ala, 2.0(2); Arg, 3.1(3); Val, 1.1(1); Ile, 0.9(1);
Leu, 8.0(8); Lys, 4.2(4).
AVSX 1 HQLLHX 2 KGKSIQX 2 LRR RX 1 LLX 1 KLLX 1 K LHA-OH (配列番号49)
FAB(C181H311N55O52): [M+H]+ 4089.0
AAA: Asx, 2.1(2); Glx, 6.3(6); Ser, 1.8(2); His, 3.3(3); Gly, 1.1(1);
Thr, 1.0(1); Ala, 2.0(2); Arg, 3.1(3); Val, 1.1(1); Ile, 0.9(1);
Leu, 8.0(8); Lys, 4.2(4).
化合物36:
AVSX 1 HQLLHX 2 KGKSIQX 2 LRR RX 1 LLX 1 KLLX 1 K LHA-OCH 3 (配列番号50)
(X 1 =Glu(OCH 3 );X 2 =Asp(OCH 3 ))
物理データ: m.p. (測定せず) [α]D 25 -46.80 (c 0.07, H2O)
FAB(C182H313N55O52): [M+H]+ 4103
AAA: Asx, 2.1(2); Glx, 6.2(6); Ser, 1.4(2); His, 3.0(3); Gly, 1.1(1);
Thr, 1.1(1); Ala, 1.7(2); Arg, 3.2(3); Val, 0.6(1); Ile, 0.9(1);
Leu, 8.0(8); Lys, 4.1(4).
AVSX 1 HQLLHX 2 KGKSIQX 2 LRR RX 1 LLX 1 KLLX 1 K LHA-OCH 3 (配列番号50)
(X 1 =Glu(OCH 3 );X 2 =Asp(OCH 3 ))
FAB(C182H313N55O52): [M+H]+ 4103
AAA: Asx, 2.1(2); Glx, 6.2(6); Ser, 1.4(2); His, 3.0(3); Gly, 1.1(1);
Thr, 1.1(1); Ala, 1.7(2); Arg, 3.2(3); Val, 0.6(1); Ile, 0.9(1);
Leu, 8.0(8); Lys, 4.1(4).
化合物38:
AVSEHQLLHD KGKSIQDLRR RELLEKLLEK LHTAP-OH (配列番号52)
物理データ: m.p. 152.1-186.5℃ [α]D 25 -55.91 (c 0.33, H2O)
FAB(C180H306N56O53): [M+H]+ 4102.6
AAA: Asx, 2.0(2); Glx, 5.6(6); Ser, 1.7(2); His, 2.9(3); Gly, 1.1(1);
Thr, 0.9(1); Ala, 1.9(2); Arg, 2.9(3); Val, 1.2(1); Ile, 1.0(1);
Leu, 7.7(8); Lys, 4.3(4).
AVSEHQLLHD KGKSIQDLRR RELLEKLLEK LHTAP-OH (配列番号52)
FAB(C180H306N56O53): [M+H]+ 4102.6
AAA: Asx, 2.0(2); Glx, 5.6(6); Ser, 1.7(2); His, 2.9(3); Gly, 1.1(1);
Thr, 0.9(1); Ala, 1.9(2); Arg, 2.9(3); Val, 1.2(1); Ile, 1.0(1);
Leu, 7.7(8); Lys, 4.3(4).
化合物39:
AVSEHQLLHD KGKSIQDLRR RELLEKLLEK LHTP-OH (配列番号53)
物理データ: m.p. 120-148.2℃ [α]D 25 -52.78 (c 0.47, H2O)
FAB(C177H301N55O52): [M+H]+ 4031.0
AAA: Asx, 2.0(2); Glx, 5.5(6); Ser, 1.8(2); His, 2.9(3); Gly, 1.0(1);
Thr, 1.0(1); Ala, 0.9(1); Arg, 2.9(3); Val, 1.2(1); Ile, 0.9(1);
Leu, 7.5(8); Lys, 3.6(3); Pro, 0.9(1).
AVSEHQLLHD KGKSIQDLRR RELLEKLLEK LHTP-OH (配列番号53)
FAB(C177H301N55O52): [M+H]+ 4031.0
AAA: Asx, 2.0(2); Glx, 5.5(6); Ser, 1.8(2); His, 2.9(3); Gly, 1.0(1);
Thr, 1.0(1); Ala, 0.9(1); Arg, 2.9(3); Val, 1.2(1); Ile, 0.9(1);
Leu, 7.5(8); Lys, 3.6(3); Pro, 0.9(1).
化合物40:
AVSEHQLLHD KGKSIQDLRR RELLEKLLEK LHTP-NH 2 (配列番号54)
物理データ: m.p. 133.9-155.1℃ [α]D 25 -54.22 (c 0.37, H2O)
FAB(C177H302N56O51): [M+H]+ 4030.7
AAA: Asx, 2.0(2); Glx, 5.6(6); Ser, 1.9(2); His, 2.9(3); Gly, 1.1(1);
Thr, 0.9(1); Ala, 0.9(1); Arg, 2.8(3); Val, 1.2(1); Ile, 1.1(1);
Leu, 7.8(8); Lys, 4.2(4); Pro, 0.9(1).
AVSEHQLLHD KGKSIQDLRR RELLEKLLEK LHTP-NH 2 (配列番号54)
FAB(C177H302N56O51): [M+H]+ 4030.7
AAA: Asx, 2.0(2); Glx, 5.6(6); Ser, 1.9(2); His, 2.9(3); Gly, 1.1(1);
Thr, 0.9(1); Ala, 0.9(1); Arg, 2.8(3); Val, 1.2(1); Ile, 1.1(1);
Leu, 7.8(8); Lys, 4.2(4); Pro, 0.9(1).
化合物41:
AVSEHQLLHD KGKSIQDLRR RELLEKLLEK LHP-NH 2 (配列番号55)
物理データ: m.p. 142.8-166.1℃ [α]D 25 -53.80 (c 0.38, H2O)
FAB(C173H295N55O49): [M+H]+ 3929
AAA: Asx, 2.0(2); Glx, 5.7(6); Ser, 1.8(2); His, 3.0(3); Gly, 1.1(1);
Ala, 0.9(1); Arg, 2.8(3); Val, 1.2(1); Ile, 0.9(1); Leu, 7.4(8);
Lys, 4.4(4); Pro, 0.9(1).
AVSEHQLLHD KGKSIQDLRR RELLEKLLEK LHP-NH 2 (配列番号55)
FAB(C173H295N55O49): [M+H]+ 3929
AAA: Asx, 2.0(2); Glx, 5.7(6); Ser, 1.8(2); His, 3.0(3); Gly, 1.1(1);
Ala, 0.9(1); Arg, 2.8(3); Val, 1.2(1); Ile, 0.9(1); Leu, 7.4(8);
Lys, 4.4(4); Pro, 0.9(1).
化合物42:
AVSEHQLLHD KGKSIQDLRR RELLEKLLEK LP-NH 2 (配列番号56)
物理データ: m.p. 161.0-177.0℃ [α]D 25 -61.97 (c 0.19, H2O)
FAB(C167H288N52O48): [M+H]+ 3792.0
AAA: Asx, 2.2(2); Glx, 5.9(6); Ser, 1.9(2); His, 2.1(2); Gly, 1.1(1);
Ala, 1.0(1); Arg, 3.0(3); Val, 1.1(1); Ile, 1.0(1); Leu, 7.9(8);
Lys, 4.3(4); Pro, 0.9(1).
AVSEHQLLHD KGKSIQDLRR RELLEKLLEK LP-NH 2 (配列番号56)
FAB(C167H288N52O48): [M+H]+ 3792.0
AAA: Asx, 2.2(2); Glx, 5.9(6); Ser, 1.9(2); His, 2.1(2); Gly, 1.1(1);
Ala, 1.0(1); Arg, 3.0(3); Val, 1.1(1); Ile, 1.0(1); Leu, 7.9(8);
Lys, 4.3(4); Pro, 0.9(1).
化合物43:
AVSEHQLLHD KGKSIQDLRR RELLEKLLEK LHTRSAW-OH(配列番号57)
物理データ: m.p. 181-202℃ [α]D 25 -45.14 (c 0.19, H2O)
FAB(C195H326N62O56): [M+H]+ 4435.2
AAA: Asx, 2.0(2); Glx, 5.8(6); Ser, 2.8(3); His, 2.8(3); Gly, 1.1(1);
Thr, 0.9(1); Ala, 1.9(2); Arg, 3.7(4); Ile, 0.9(1); Leu, 7.5(8);
Lys, 4.3(4); Trp, 0.9(1).
AVSEHQLLHD KGKSIQDLRR RELLEKLLEK LHTRSAW-OH(配列番号57)
FAB(C195H326N62O56): [M+H]+ 4435.2
AAA: Asx, 2.0(2); Glx, 5.8(6); Ser, 2.8(3); His, 2.8(3); Gly, 1.1(1);
Thr, 0.9(1); Ala, 1.9(2); Arg, 3.7(4); Ile, 0.9(1); Leu, 7.5(8);
Lys, 4.3(4); Trp, 0.9(1).
化合物44:
AVSEHQLLHD RGRSIQDLRR RELLERLLER LHTAGRRTRSAW-OH(配列番号58)
物理データ: m.p. 130-132.2℃ [α]D 25 -46.66 (c 0.195, H2O)
FAB(C216H365N81O62): [M+H]+ 5088.8
AAA: Asx, 2.2(2); Glx, 6.0(6); Ser, 2.7(3); His, 3.0(3); Gly, 2.2(2);
Thr, 2.1(2); Ala, 3.0(3); Arg, 10.5(10); Val, 0.9(1); Ile, 1.0(1);
Leu, 8.2(8); Trp, 1.0(1).
AVSEHQLLHD RGRSIQDLRR RELLERLLER LHTAGRRTRSAW-OH(配列番号58)
FAB(C216H365N81O62): [M+H]+ 5088.8
AAA: Asx, 2.2(2); Glx, 6.0(6); Ser, 2.7(3); His, 3.0(3); Gly, 2.2(2);
Thr, 2.1(2); Ala, 3.0(3); Arg, 10.5(10); Val, 0.9(1); Ile, 1.0(1);
Leu, 8.2(8); Trp, 1.0(1).
化合物45:
AVSEHQLLHD RGRSIQDLRR RELLERLLER LHTAGRRTRSAW-NH 2 (配列番号59)
物理データ: m.p.158-174℃ [α]D 25 -43.57 (c 0.53, H2O)
FAB(C216H366N82O61): [M+H]+ 5087.4
AAA: Asx, 1.9(2); Glx, 5.6(6); Ser, 2.6(3); His, 3.3(3); Gly, 2.1(2);
Thr, 2.0(2); Ala, 2.9(3); Arg, 10.1(10); Val, 0.9(1); Ile, 1.0(1);
Leu, 8.3(8); Trp, 1.1(1).
AVSEHQLLHD RGRSIQDLRR RELLERLLER LHTAGRRTRSAW-NH 2 (配列番号59)
FAB(C216H366N82O61): [M+H]+ 5087.4
AAA: Asx, 1.9(2); Glx, 5.6(6); Ser, 2.6(3); His, 3.3(3); Gly, 2.1(2);
Thr, 2.0(2); Ala, 2.9(3); Arg, 10.1(10); Val, 0.9(1); Ile, 1.0(1);
Leu, 8.3(8); Trp, 1.1(1).
化合物46:
AVSEHQLLHD RGXSIQDLRR RELLERLLER LHTAGRRTRSAW-OH(配列番号60)
(X=Lys(ジヒドロシンナモイル))
物理データ: m.p. 165.4-175.2℃ [α]D 25 -40.43 (c 0.20, H2O)
FAB(C225H374N80O62): [M+H]+ 5191
AAA: Asx, 2.1(2), Glx, 6.3(6); Ser, 2.8(3); His, 3.2(3); Gly, 2.1(2);
Thr, 2.0(2); Ala, 3.2(3); Arg, 9.9(9); Val, 1.0(1); Ile, 0.9(1);
Leu, 8.6(8); Lys, 1.1(1); Trp, 1.1(1).
AVSEHQLLHD RGXSIQDLRR RELLERLLER LHTAGRRTRSAW-OH(配列番号60)
(X=Lys(ジヒドロシンナモイル))
FAB(C225H374N80O62): [M+H]+ 5191
AAA: Asx, 2.1(2), Glx, 6.3(6); Ser, 2.8(3); His, 3.2(3); Gly, 2.1(2);
Thr, 2.0(2); Ala, 3.2(3); Arg, 9.9(9); Val, 1.0(1); Ile, 0.9(1);
Leu, 8.6(8); Lys, 1.1(1); Trp, 1.1(1).
化合物47:
AVSEIQFXHN LGKHLSSXTR SAWLRKKLQD VHNY-NH 2 (配列番号61)
(X=ノルロイシン)
物理データ: m.p. 140-160℃ [α]D 25 -56.88 (c 0.16, H2O)
FAB(C180H287N55O58): [M+H]+ 3989.8
AAA: Asx, 3.0(3); Glx, 2.9(3); Ser, 3.7(4); His, 2.8(3); Gly, 1.1(1);
Thr, 0.9(1); Ala, 1.9(2); Arg, 2.0(2); Tyr, 1.0(1); Val, 1.7(2);
Phe, 0.9(1); Ile, 0.9(1); Leu+Nle 5.8(2+4); Lys, 3.4(3);
Trp, 1.1(1).
AVSEIQFXHN LGKHLSSXTR SAWLRKKLQD VHNY-NH 2 (配列番号61)
(X=ノルロイシン)
FAB(C180H287N55O58): [M+H]+ 3989.8
AAA: Asx, 3.0(3); Glx, 2.9(3); Ser, 3.7(4); His, 2.8(3); Gly, 1.1(1);
Thr, 0.9(1); Ala, 1.9(2); Arg, 2.0(2); Tyr, 1.0(1); Val, 1.7(2);
Phe, 0.9(1); Ile, 0.9(1); Leu+Nle 5.8(2+4); Lys, 3.4(3);
Trp, 1.1(1).
化合物48:
AVSEHQLLHD KGKSIQDLRR RELLEKLLEK LHTMA-NH 2 (配列番号62)
物理データ: m.p. 140-210℃ [α]D 25 -47.75 (c 0.178, H2O)
FAB(C180H309N57O52S1): [M+H]+ 4135.0
AAA: Asx, 2.3(2); Glx, 6.6(6); Ser, 1.4(2); His, 3.2(3); Gly, 1.1(1);
Thr, 1.0(1); Ala, 2.0(2); Arg, 3.1(3); Val, 0.9(1); Met, 1.1(1);
Ile, 1.0(1); Leu, 8.8(8); Lys, 4.4(4).
AVSEHQLLHD KGKSIQDLRR RELLEKLLEK LHTMA-NH 2 (配列番号62)
FAB(C180H309N57O52S1): [M+H]+ 4135.0
AAA: Asx, 2.3(2); Glx, 6.6(6); Ser, 1.4(2); His, 3.2(3); Gly, 1.1(1);
Thr, 1.0(1); Ala, 2.0(2); Arg, 3.1(3); Val, 0.9(1); Met, 1.1(1);
Ile, 1.0(1); Leu, 8.8(8); Lys, 4.4(4).
化合物50:
AVSEHQLLHD KGKSIQDLRR RFFLEKLLEK LHTA-NH 2 (配列番号64)
物理データ: m.p. 136.5-156.8℃ [α]D 25 -49.89 (c 0.24, H2O)
FAB(C182H300N56O49): [M+H]+ 4056.O
AAA: Asx, 2.2(2); Glx, 5.0(5); Ser, 1.9(2); His, 3.3(3); Gly, 1.0(1);
Thr, 1.0(1); Ala, 2.1(2); Arg, 3.1(3); Val, 1.0(1); Phe, 2.0(2);
Ile, 0.9(1); Leu, 7.2(7); Lys,3.5(4).
AVSEHQLLHD KGKSIQDLRR RFFLEKLLEK LHTA-NH 2 (配列番号64)
FAB(C182H300N56O49): [M+H]+ 4056.O
AAA: Asx, 2.2(2); Glx, 5.0(5); Ser, 1.9(2); His, 3.3(3); Gly, 1.0(1);
Thr, 1.0(1); Ala, 2.1(2); Arg, 3.1(3); Val, 1.0(1); Phe, 2.0(2);
Ile, 0.9(1); Leu, 7.2(7); Lys,3.5(4).
化合物51:
AVSEHQLLHD KGKSIQDLRR RELLHKLLEK LHTA-NH 2 (配列番号65)
物理データ: m.p. 80.7-141.0℃ [α]D 25 -55.38 (c 0.23, H2O)
FAB(C176H300N58O49): [M+H]+ 4012.8
AAA: Asx, 2.2(2); Glx, 4.9(5); Ser, 1.8(2); His, 4.3(4); Gly, 1.1(1);
Thr, 1.0(1); Ala, 2.0(2); Arg, 3.1(3); Val, 1.1(1); Ile, 1.0(1);
Leu, 8.1(8); Lys, 3.9(4).
AVSEHQLLHD KGKSIQDLRR RELLHKLLEK LHTA-NH 2 (配列番号65)
FAB(C176H300N58O49): [M+H]+ 4012.8
AAA: Asx, 2.2(2); Glx, 4.9(5); Ser, 1.8(2); His, 4.3(4); Gly, 1.1(1);
Thr, 1.0(1); Ala, 2.0(2); Arg, 3.1(3); Val, 1.1(1); Ile, 1.0(1);
Leu, 8.1(8); Lys, 3.9(4).
化合物52:
AVSEHQLLHD KGKSIQDLRR RELLEHLLEK LHTA-NH 2 (配列番号66)
物理データ: m.p. 134.3-157.9℃ [α]D 25 -50.72 (c 0.45, H2O)
FAB(C175H295N57O51): [M+H]+ 4012.8
AAA: Asx, 2.1(2); Glx, 5.9(6); Ser, 1.8(2); His, 4.2(4); Gly, 1.1(1);
Thr, 1.0(1); Ala, 2.0(2); Arg, 3.0(3); Val, 1.1(1); Ile, 0.9(1);
Leu, 8.1(8); Lys, 3.1(3).
AVSEHQLLHD KGKSIQDLRR RELLEHLLEK LHTA-NH 2 (配列番号66)
FAB(C175H295N57O51): [M+H]+ 4012.8
AAA: Asx, 2.1(2); Glx, 5.9(6); Ser, 1.8(2); His, 4.2(4); Gly, 1.1(1);
Thr, 1.0(1); Ala, 2.0(2); Arg, 3.0(3); Val, 1.1(1); Ile, 0.9(1);
Leu, 8.1(8); Lys, 3.1(3).
化合物53:
AVSEHQLLHD KGKSIQDLRR RELLEKLIAK LHTA-NH 2 (配列番号67)
物理データ: m.p. 142.7-159.8℃ [α]D 25 -54.01 (c 0.21, H2O)
FAB(C173H298N56O49): [M+H]+ 3946.0
AAA: Asx, 2.2(2); Glx, 4.9(5); Ser, 1.8(2); His, 3.1(3); Gly, 1.1(1);
Thr, 1.0(1); Ala, 3.1(3); Arg, 3.1(3); Val, 1.0(1); Ile, 1.9(2);
Leu, 7.0(7); Lys, 4.3(4).
AVSEHQLLHD KGKSIQDLRR RELLEKLIAK LHTA-NH 2 (配列番号67)
FAB(C173H298N56O49): [M+H]+ 3946.0
AAA: Asx, 2.2(2); Glx, 4.9(5); Ser, 1.8(2); His, 3.1(3); Gly, 1.1(1);
Thr, 1.0(1); Ala, 3.1(3); Arg, 3.1(3); Val, 1.0(1); Ile, 1.9(2);
Leu, 7.0(7); Lys, 4.3(4).
化合物54:
AVSEHQLLHD KGKSIQDLRR RELLEKLLEE IHTA-NH 2 (配列番号68)
物理データ: m.p. 138-185℃ [α]D 25 -50.17 (c 0.14, H2O)
FAB(C174H295N55O53): [M+H]+ 4005
AAA: Asx, 2.2(2); Glx, 7.1(7); Ser, 1.7(2); His, 2.8(3); Gly, 1.0(1);
Thr, 1.0(1); Ala, 2.1(2); Arg, 3.1(3); Val, 1.1(1); Ile, 1.7(2);
Leu, 7.1(7); Lys, 2.7(3).
AVSEHQLLHD KGKSIQDLRR RELLEKLLEE IHTA-NH 2 (配列番号68)
FAB(C174H295N55O53): [M+H]+ 4005
AAA: Asx, 2.2(2); Glx, 7.1(7); Ser, 1.7(2); His, 2.8(3); Gly, 1.0(1);
Thr, 1.0(1); Ala, 2.1(2); Arg, 3.1(3); Val, 1.1(1); Ile, 1.7(2);
Leu, 7.1(7); Lys, 2.7(3).
化合物58:
AVSEHQLLHD KGKSIQDLRR RELLEKLLEK LHTRSAW-NH 2 (配列番号72)
物理データ: m.p. 158-163℃ [α]D 25 -46.06 (c 0.17, H2O)
FAB(C195H327N63O55): [M+H]+ 4434.8
AAA: Asx, 2.0(2); Glx, 5.5(6); Ser, 2.7(3); His, 3.1(3); Gly, 1.0(1);
Ala, 1.8(2); Arg, 4.0(4); Thr, 0.9(1); Val, 0.9(1); Ile, 0.9(1);
Leu, 7.5(8); Lys, 3.9(4); Trp, 1.0 (1).
AVSEHQLLHD KGKSIQDLRR RELLEKLLEK LHTRSAW-NH 2 (配列番号72)
FAB(C195H327N63O55): [M+H]+ 4434.8
AAA: Asx, 2.0(2); Glx, 5.5(6); Ser, 2.7(3); His, 3.1(3); Gly, 1.0(1);
Ala, 1.8(2); Arg, 4.0(4); Thr, 0.9(1); Val, 0.9(1); Ile, 0.9(1);
Leu, 7.5(8); Lys, 3.9(4); Trp, 1.0 (1).
化合物59:
AVSEHQLLHD KGKSIQDLRR RELLEKLLEK LHTRSAX-OH(配列番号73)
物理データ: m.p. 156-162℃ [α]D 25 -44.44(c 0.189, H2O)
FAB(C197H328N62O55): [M+H]+ 4445.6
AAA: Asx, 2.1(2); Glx, 5.5(6); Ser, 2.8(3); His, 2.9(3); Gly, 1.0(1);
Ala, 2.0(2); Arg, 4.0(4); Thr, 0.9(1); Val, 1.0(1); Ile, 0.9(1);
Leu, 7.5(8); Lys, 4.2(4); Nal, 1.1(1).
AVSEHQLLHD KGKSIQDLRR RELLEKLLEK LHTRSAX-OH(配列番号73)
FAB(C197H328N62O55): [M+H]+ 4445.6
AAA: Asx, 2.1(2); Glx, 5.5(6); Ser, 2.8(3); His, 2.9(3); Gly, 1.0(1);
Ala, 2.0(2); Arg, 4.0(4); Thr, 0.9(1); Val, 1.0(1); Ile, 0.9(1);
Leu, 7.5(8); Lys, 4.2(4); Nal, 1.1(1).
化合物60:
AVSEHQLLHD KGKSIQDLRR RELLEKLLEK LHTASAW-OH(配列番号74)
物理データ: m.p. 159-164℃ [α]D 25 -50.94 (c 0.29, H2O)
FAB(C192H320N60O55): [M+H]+ 4349.O
AAA: Asx, 2.0(2); Glx, 5.6(6); Ser, 2.7(3); His, 3.2(3); Gly, 1.0(1);
Ala, 3.1(3); Arg, 2.8(3); Thr, 1.0(1); Val, 1.1(1); Ile, 0.9(1);
Leu, 7.6(8); Lys, 4.0(4); Trp, 1.0(1).
AVSEHQLLHD KGKSIQDLRR RELLEKLLEK LHTASAW-OH(配列番号74)
FAB(C192H320N60O55): [M+H]+ 4349.O
AAA: Asx, 2.0(2); Glx, 5.6(6); Ser, 2.7(3); His, 3.2(3); Gly, 1.0(1);
Ala, 3.1(3); Arg, 2.8(3); Thr, 1.0(1); Val, 1.1(1); Ile, 0.9(1);
Leu, 7.6(8); Lys, 4.0(4); Trp, 1.0(1).
化合物61:
AVSEHQLLHD KGKSIQDLRR RELLEKLLEK LHTAEIRA-OH(配列番号75)
物理データ: m.p. 155-210℃ [α]D 25 -46.15 (c 0.12, H2O)
FAB(C195H334N62O58): [M+H]+ 4475.8
AAA: Asx, 2.2(2); Glx, 6.9(7); Ser, 1.7(2); His, 3.2(3); Gly, 1.1(1);
Ala, 3.1(3); Arg, 4.0(4); Thr, 0.9(1); Val, 1.1(1); Ile, 1.9(2);
Leu, 8.1(8); Lys, 4.1(4).
AVSEHQLLHD KGKSIQDLRR RELLEKLLEK LHTAEIRA-OH(配列番号75)
FAB(C195H334N62O58): [M+H]+ 4475.8
AAA: Asx, 2.2(2); Glx, 6.9(7); Ser, 1.7(2); His, 3.2(3); Gly, 1.1(1);
Ala, 3.1(3); Arg, 4.0(4); Thr, 0.9(1); Val, 1.1(1); Ile, 1.9(2);
Leu, 8.1(8); Lys, 4.1(4).
化合物62:
AVSEHQLLHD KGKSIQDLRR RELLEKLLEK LHTAEIR-OH(配列番号76)
物理データ: m.p. 186-218℃ [α]D 25 -52.73(c 0.265, H2O)
FAB(C192H329N61O57): [M+H]+ 4404.4
AAA: Asx, 2.0(2); Glx, 6.6(7); Ser, 1.9(2); His, 3.4(3); Gly, 1.1(1);
Ala, 2.0(2); Arg, 3.8(4); Thr, 1.0(1); Val, 1.1(1); Ile, 1.7(2);
Leu, 7.9(8); Lys, 4.0(4).
AVSEHQLLHD KGKSIQDLRR RELLEKLLEK LHTAEIR-OH(配列番号76)
FAB(C192H329N61O57): [M+H]+ 4404.4
AAA: Asx, 2.0(2); Glx, 6.6(7); Ser, 1.9(2); His, 3.4(3); Gly, 1.1(1);
Ala, 2.0(2); Arg, 3.8(4); Thr, 1.0(1); Val, 1.1(1); Ile, 1.7(2);
Leu, 7.9(8); Lys, 4.0(4).
化合物63:
AVSEHQLLHD KGKSIQDLRR RELLEKLLEK LHTAEI-OH(配列番号77)
物理データ: m.p. 169-205℃ [α]D 25 -50.78(c 0.51, H2O)
FAB(C186H317N57O56): [M+H]+ 4248.0
AAA: Asx, 2.2(2); Glx, 6.8(7); Ser, 1.8(2); His, 3.3(3); Gly, 1.0(1);
Ala, 2.0(2); Arg, 3.0(3); Thr, 1.0(1); Val, 1.0(1); Ile, 1.8(2);
Leu, 7.8(8); Lys, 3.6(4).
AVSEHQLLHD KGKSIQDLRR RELLEKLLEK LHTAEI-OH(配列番号77)
FAB(C186H317N57O56): [M+H]+ 4248.0
AAA: Asx, 2.2(2); Glx, 6.8(7); Ser, 1.8(2); His, 3.3(3); Gly, 1.0(1);
Ala, 2.0(2); Arg, 3.0(3); Thr, 1.0(1); Val, 1.0(1); Ile, 1.8(2);
Leu, 7.8(8); Lys, 3.6(4).
化合物64:
AVSEHQLLHD KGKSIQDLRR RELLEKLLEK LHTAE-OH(配列番号78)
物理データ: m.p. 199-205℃ [α]D 25 -52.47 (c 0.41, H2O)
FAB(C180H306N56O55): [M+H]+ 4135.0
AAA: Asx, 2.0(2); Glx, 6.6(7); Ser, 1.9(2); His, 3.3(3); Gly, 1.1(1);
Ala, 2.0(2); Arg, 2.9(3); Thr, 1.0(1); Val, 1.1(1); Ile, 1.0(1);
Leu, 8.2(8); Lys, 3.8(4).
AVSEHQLLHD KGKSIQDLRR RELLEKLLEK LHTAE-OH(配列番号78)
FAB(C180H306N56O55): [M+H]+ 4135.0
AAA: Asx, 2.0(2); Glx, 6.6(7); Ser, 1.9(2); His, 3.3(3); Gly, 1.1(1);
Ala, 2.0(2); Arg, 2.9(3); Thr, 1.0(1); Val, 1.1(1); Ile, 1.0(1);
Leu, 8.2(8); Lys, 3.8(4).
化合物66:
SEHQLLHD KGKSIQDLRR RELLEKLLEK LHTA-NH 2 (配列番号80)
物理データ: m.p. 134.2℃ [α]D 25 -48.12 (c 0.36, H2O)
FAB(C167H286N54O49): [M+H]+ 3834.4
AAA: Asx, 2.0(2); Glx, 5.7(6); Ser, 1.7(2); His, 2.9(3); Gly, 1.0(1);
Thr, 0.9(1); Ala, 1.0(1); Arg, 2.8(3); Ile, 0.9(1); Leu, 7.4(8);
Lys, 4.3(4).
SEHQLLHD KGKSIQDLRR RELLEKLLEK LHTA-NH 2 (配列番号80)
FAB(C167H286N54O49): [M+H]+ 3834.4
AAA: Asx, 2.0(2); Glx, 5.7(6); Ser, 1.7(2); His, 2.9(3); Gly, 1.0(1);
Thr, 0.9(1); Ala, 1.0(1); Arg, 2.8(3); Ile, 0.9(1); Leu, 7.4(8);
Lys, 4.3(4).
化合物67:
LLHD KGKSIQDLRR RELLEKLLEK LHTA-NH 2 (配列番号81)
物理データ: m.p. 128.5-184.5℃ [α]D 25 -6.53 (c 0.69, MeOH)
FAB(C148H259N47O41): [M+H]+ 3353
AAA: Asx, 2.0(2); Glx, 4.1(4); Ser, 0.9(1); His, 2.1(2); Gly, 1.0(1);
Thr, 0.9(1); Ala, 1.0(1); Arg, 3.0(3); Ile, 1.0(1); Leu, 8.1(8);
Lys, 4.2(4).
LLHD KGKSIQDLRR RELLEKLLEK LHTA-NH 2 (配列番号81)
FAB(C148H259N47O41): [M+H]+ 3353
AAA: Asx, 2.0(2); Glx, 4.1(4); Ser, 0.9(1); His, 2.1(2); Gly, 1.0(1);
Thr, 0.9(1); Ala, 1.0(1); Arg, 3.0(3); Ile, 1.0(1); Leu, 8.1(8);
Lys, 4.2(4).
化合物68:
LHD KGKSIQDLRR RELLEKLLEK LHTA-NH 2 (配列番号82)
物理データ: m.p. 165-210℃ [α]D 25 -36.05 (c 0.12, H2O)
FAB(C142H248N46O40): [M+H]+ 3239.0
AAA: Asx, 2.0(2); Glx, 3.9(4); Ser, 0.9(1); His, 1.9(2); Gly, 1.0(1);
Thr, 1.0(1); Ala, 1.0(1); Arg, 2.9(3); Ile, 0.9(1); Leu, 6.8(7);
Lys, 4.2(4).
LHD KGKSIQDLRR RELLEKLLEK LHTA-NH 2 (配列番号82)
FAB(C142H248N46O40): [M+H]+ 3239.0
AAA: Asx, 2.0(2); Glx, 3.9(4); Ser, 0.9(1); His, 1.9(2); Gly, 1.0(1);
Thr, 1.0(1); Ala, 1.0(1); Arg, 2.9(3); Ile, 0.9(1); Leu, 6.8(7);
Lys, 4.2(4).
化合物69:
SEHQLLHD RGRSIQDLRR RELLERLLER LHAGRRTRSAW-OH(配列番号83)
物理データ: m.p. 150-210℃ [α]D 25 -18.0 (c 0.64, H2O)
FAB(C208H351N79O60): [M+H]+ 4918.6
AAA: Asx, 2.2(2); Glx, 6.2(6); Ser, 2.8(3); His, 3.1(3); Gly, 2.2(2);
Thr, 2.2(2); Ala, 2.2(2); Arg, 10.4(10); Ile, 1.0(1); Leu, 8.0(8);
Trp, 1.1(1)
SEHQLLHD RGRSIQDLRR RELLERLLER LHAGRRTRSAW-OH(配列番号83)
FAB(C208H351N79O60): [M+H]+ 4918.6
AAA: Asx, 2.2(2); Glx, 6.2(6); Ser, 2.8(3); His, 3.1(3); Gly, 2.2(2);
Thr, 2.2(2); Ala, 2.2(2); Arg, 10.4(10); Ile, 1.0(1); Leu, 8.0(8);
Trp, 1.1(1)
化合物70:
LLHD RGRSIQDLRR RELLERLLER LHAGRRTRSAW-OH(配列番号84)
物理データ: m.p. 150-210℃ [α]D 25 -41.70 (c 0.36, H2O)
FAB(C189H324N72O52): [M+H]+ 4437.14
AAA: Asx, 2.1(2); Glx, 4.1(4); Ser, 1.9(2); His, 2.0(2); Gly, 2.1(2);
Thr, 2.0(2); Ala, 2.1(2); Arg, 9.7(10); Ile, 0.9(1); Leu, 7.4(8).
側鎖環化類似体(化合物57)を、Nα−Boc−Nε−Fmoc−LysおよびNα−Boc−Nγ−Fmoc−Aspを13位および17位にそれぞれ配置した以外は上記の通りにして合成した。Bocアミノ酸合成が完了したら、樹脂を、DMF中20%ピペリジンで室温で30分間処理した。その樹脂を濾過し、DMF、MeOHおよびCH2Cl2で洗浄した。樹脂(1.1g)をPyBOP 250mgを含有するDMF 10ml中に懸濁した。DIEAを用いてpHを8−9に調節し、樹脂を1時間撹拌した。その樹脂を濾過し、DMFおよびCH2Cl2で洗浄し、次いで、DMFに再懸濁させた。PyBOP 125mgを用いて結合を繰り返した。樹脂を濾過し、DMF、MeOHおよびCH2Cl2で洗浄し、乾燥させた。次いで、樹脂をHFで処理し、ペプチドを上記のとおり精製した。
LLHD RGRSIQDLRR RELLERLLER LHAGRRTRSAW-OH(配列番号84)
FAB(C189H324N72O52): [M+H]+ 4437.14
AAA: Asx, 2.1(2); Glx, 4.1(4); Ser, 1.9(2); His, 2.0(2); Gly, 2.1(2);
Thr, 2.0(2); Ala, 2.1(2); Arg, 9.7(10); Ile, 0.9(1); Leu, 7.4(8).
側鎖環化類似体(化合物57)を、Nα−Boc−Nε−Fmoc−LysおよびNα−Boc−Nγ−Fmoc−Aspを13位および17位にそれぞれ配置した以外は上記の通りにして合成した。Bocアミノ酸合成が完了したら、樹脂を、DMF中20%ピペリジンで室温で30分間処理した。その樹脂を濾過し、DMF、MeOHおよびCH2Cl2で洗浄した。樹脂(1.1g)をPyBOP 250mgを含有するDMF 10ml中に懸濁した。DIEAを用いてpHを8−9に調節し、樹脂を1時間撹拌した。その樹脂を濾過し、DMFおよびCH2Cl2で洗浄し、次いで、DMFに再懸濁させた。PyBOP 125mgを用いて結合を繰り返した。樹脂を濾過し、DMF、MeOHおよびCH2Cl2で洗浄し、乾燥させた。次いで、樹脂をHFで処理し、ペプチドを上記のとおり精製した。
化合物57:
物理データ: m.p. 142.5-163.5℃ [α]D 25 -34.31 (c 0.17, H2O)
FAB(C175H298N56O50): [M+H]+ 3986.4
AAA: Asx, 1.9(2); Glx, 5.9(6); Ser, 1.8(2); His, 3.2(3); Gly, 1.1(1);
Ala, 2.0(2); Arg, 3.0(3); Thr, 1.0(1); Val, 1.1(1); Ile, 0.9(1);
Leu, 8.0(8); Lys, 4.0(4).
FAB(C175H298N56O50): [M+H]+ 3986.4
AAA: Asx, 1.9(2); Glx, 5.9(6); Ser, 1.8(2); His, 3.2(3); Gly, 1.1(1);
Ala, 2.0(2); Arg, 3.0(3); Thr, 1.0(1); Val, 1.1(1); Ile, 0.9(1);
Leu, 8.0(8); Lys, 4.0(4).
実施例II
[Met34,Ala35]化合物1、AVSEHQLLHDKGKSIQDLRRRELLEK-LLEKLHTMA-NH2(配列番号25)を、実施例Iの方法に従い製造および精製した。このポリペプチドは、以下のようにホモセリンラクトンに変換させた。精製ペプチド(160mg)を44%ギ酸(4ml)に溶解した。この溶液を、44%ギ酸(4ml)中予め混合しておいたシアノゲンブロミド(700mg)およびフェノール(1.6mg)の溶液と0℃で合わせた。この溶液を0℃で2時間、更に室温で2時間撹拌した。生成物の形成はHPLCにより監視した(Vydac(登録商標)C−18、300Å、4.6×250mm、1.2ml/分の流速、0.1%TFA中25−45%アセトニトリル勾配で10分)。反応は4時間以内に完了した。試料の半分を濃縮して分取RP−HPLC(Vydac(登録商標)C−18、0.1%TFA中25−45%アセトニトリル勾配)により精製した。ホモセリンラクトンペプチド画分を集め、凍結乾燥させて、純度>95%の白色固体、化合物4の28mgを得た。
[Met34,Ala35]化合物1、AVSEHQLLHDKGKSIQDLRRRELLEK-LLEKLHTMA-NH2(配列番号25)を、実施例Iの方法に従い製造および精製した。このポリペプチドは、以下のようにホモセリンラクトンに変換させた。精製ペプチド(160mg)を44%ギ酸(4ml)に溶解した。この溶液を、44%ギ酸(4ml)中予め混合しておいたシアノゲンブロミド(700mg)およびフェノール(1.6mg)の溶液と0℃で合わせた。この溶液を0℃で2時間、更に室温で2時間撹拌した。生成物の形成はHPLCにより監視した(Vydac(登録商標)C−18、300Å、4.6×250mm、1.2ml/分の流速、0.1%TFA中25−45%アセトニトリル勾配で10分)。反応は4時間以内に完了した。試料の半分を濃縮して分取RP−HPLC(Vydac(登録商標)C−18、0.1%TFA中25−45%アセトニトリル勾配)により精製した。ホモセリンラクトンペプチド画分を集め、凍結乾燥させて、純度>95%の白色固体、化合物4の28mgを得た。
化合物4
AVSEHQLLHDKGKSIQDLRRRELLEKLLEKLHTX (X=hSerlac、配列番号9)
物理データ:
m.p. 138-142℃ [α]D 25 -50.66° (c 0.1, H2O)
FAB(C176H299N55O52): [M+H]+ 4017.61
AAA: Asp, 2.1(2); Glu, 6.1(6); Ser, 1.8(2); His, 3.0(3); Thi, 1.1(1);
Ala, 1.1(1); Arg, 2.7(3); Val, 1.0(1); Ile, 1.0(1); Leu, 8.2(8);
Lys, 3.8(4); Gly 1.09(1); hSer, 1.09(1).
同様に、化合物65をこの方法に従い製造した。
AVSEHQLLHDKGKSIQDLRRRELLEKLLEKLHTX (X=hSerlac、配列番号9)
m.p. 138-142℃ [α]D 25 -50.66° (c 0.1, H2O)
FAB(C176H299N55O52): [M+H]+ 4017.61
AAA: Asp, 2.1(2); Glu, 6.1(6); Ser, 1.8(2); His, 3.0(3); Thi, 1.1(1);
Ala, 1.1(1); Arg, 2.7(3); Val, 1.0(1); Ile, 1.0(1); Leu, 8.2(8);
Lys, 3.8(4); Gly 1.09(1); hSer, 1.09(1).
同様に、化合物65をこの方法に従い製造した。
化合物65:
AVSEIQFX 1 HN KGKHLSSX 1 ER VEWLRKKLQD VHNX 2 (配列番号79)
(X 1 =L-ノルロイシン;X 2 =ホモセリンラクトン)
物理データ: m.p. 166-176℃ [α]D 25 -52.22 (c 0.25, H2O)
FAB(C180H288N54O50): [M+H]+ 4008.6
AAA: Asx, 3.1(3); Glx, 4.8(5); Ser, 2.9(3); His, 2.9(3); Gly, 1.1(1);
Ala, 1.1(1); Arg, 2.0(2); Val, 2.7(3); Phe, 1.0(1); Ile, 1.0(1);
Leu+Nle, 5.9(4+2); Lys, 2.8(3).
AVSEIQFX 1 HN KGKHLSSX 1 ER VEWLRKKLQD VHNX 2 (配列番号79)
(X 1 =L-ノルロイシン;X 2 =ホモセリンラクトン)
FAB(C180H288N54O50): [M+H]+ 4008.6
AAA: Asx, 3.1(3); Glx, 4.8(5); Ser, 2.9(3); His, 2.9(3); Gly, 1.1(1);
Ala, 1.1(1); Arg, 2.0(2); Val, 2.7(3); Phe, 1.0(1); Ile, 1.0(1);
Leu+Nle, 5.9(4+2); Lys, 2.8(3).
実施例III
ホモセリンアミドを製造するために、粗hSerラクトン類似体、化合物4を濃縮し、メタノール中飽和NH3 25mlで処理した。溶液を0℃で2時間、更に室温で16時間撹拌した。反応はHPLC(Vydac(登録商標)C−18、300Å、4.6×250mm、1.2ml/分の流速、0.1%TFA中25−45%アセトニトリル勾配)で監視し、18時間以内に完了した。溶液を濃縮して分取RP−HPLC(Vydac(登録商標)C−18、0.1%TFA中25−45%アセトニトリル勾配)により精製した。ホモセリンアミドペプチド画分を集め、凍結乾燥させて、純度>98%の白色固体、化合物3の30mgを得た。
ホモセリンアミドを製造するために、粗hSerラクトン類似体、化合物4を濃縮し、メタノール中飽和NH3 25mlで処理した。溶液を0℃で2時間、更に室温で16時間撹拌した。反応はHPLC(Vydac(登録商標)C−18、300Å、4.6×250mm、1.2ml/分の流速、0.1%TFA中25−45%アセトニトリル勾配)で監視し、18時間以内に完了した。溶液を濃縮して分取RP−HPLC(Vydac(登録商標)C−18、0.1%TFA中25−45%アセトニトリル勾配)により精製した。ホモセリンアミドペプチド画分を集め、凍結乾燥させて、純度>98%の白色固体、化合物3の30mgを得た。
化合物3
AVSEHQLLHDKGKSIQDLRRRELLEKLLEKLHTX-NH 2 (X=hSer、配列番号8)
物理データ:
m.p. 138-142℃ [α]D 25 -45.97° (c 0.25, H2O)
FAB(C176H302N56O52): [M+H]+ 4033.9
AAA: Asp, 2.1(2); Glu, 6.1(6); Ser, 1.6(2); His, 2.8(3); Gly, 0.97(1);
hSer, 0.97(1); Thi, 1.0(1); Ala, 1.0(1); Arg, 2.9(3); Val, 1.0(1);
Ile, 1.0(1); Leu, 7.6(8); Lys, 3.9(4).
AVSEHQLLHDKGKSIQDLRRRELLEKLLEKLHTX-NH 2 (X=hSer、配列番号8)
m.p. 138-142℃ [α]D 25 -45.97° (c 0.25, H2O)
FAB(C176H302N56O52): [M+H]+ 4033.9
AAA: Asp, 2.1(2); Glu, 6.1(6); Ser, 1.6(2); His, 2.8(3); Gly, 0.97(1);
hSer, 0.97(1); Thi, 1.0(1); Ala, 1.0(1); Arg, 2.9(3); Val, 1.0(1);
Ile, 1.0(1); Leu, 7.6(8); Lys, 3.9(4).
化合物22:
AVSEIQFLHN LGKHLSSLRR RELLEKLLEK LHNX-NH 2 (配列番号36)
(X=ホモセリン)
物理データ: m.p. 69.4-128℃ [α]D 25 -43.93 (c 0.15, H2O)
FAB(C179H302N56O49): [M+H]+ 4022.9
AAA: Asx, 2.0(2); Glx, 4.9(5); Ser, 2.6(3); His, 2.8(3); Gly, 1.0(1);
Ala, 1.0(1); Arg, 3.0(3); Val, 1.0(1); Phe, 1.0(1); Ile, 0.9(1);
Leu, 8.8(9); Lys, 3.4(3).
AVSEIQFLHN LGKHLSSLRR RELLEKLLEK LHNX-NH 2 (配列番号36)
(X=ホモセリン)
FAB(C179H302N56O49): [M+H]+ 4022.9
AAA: Asx, 2.0(2); Glx, 4.9(5); Ser, 2.6(3); His, 2.8(3); Gly, 1.0(1);
Ala, 1.0(1); Arg, 3.0(3); Val, 1.0(1); Phe, 1.0(1); Ile, 0.9(1);
Leu, 8.8(9); Lys, 3.4(3).
化合物23:
AVSEIQFLHN KGKHLSSLRR RELLEKLLEK LHNX-NH 2 (配列番号37)
(X=ホモセリン)
物理データ: m.p. 87.1-142.1℃ [α]D 25 -52.14 (c 0.41, H2O)
FAB(C179H303N57O49): [M+H]+ 4038
AAA: Asx, 2.1(2); Glx, 4.9(5); Ser, 2.7(3); His, 2.8(3); Gly, 1.0(1);
hSer, 1.0(1); Ala, 1.0(1); Arg, 3.0(3); Val, 1.1(1); Phe, 0.9(1);
Ile, 0.9(1); Leu, 7.9(8); Lys, 3.7(4).
AVSEIQFLHN KGKHLSSLRR RELLEKLLEK LHNX-NH 2 (配列番号37)
(X=ホモセリン)
FAB(C179H303N57O49): [M+H]+ 4038
AAA: Asx, 2.1(2); Glx, 4.9(5); Ser, 2.7(3); His, 2.8(3); Gly, 1.0(1);
hSer, 1.0(1); Ala, 1.0(1); Arg, 3.0(3); Val, 1.1(1); Phe, 0.9(1);
Ile, 0.9(1); Leu, 7.9(8); Lys, 3.7(4).
化合物28:
AVSEHQLLHD KGKSIQDLRR RELLERLLER LHTAGRRX-NH 2 (配列番号42)
(X=ホモセリン)
物理データ: m.p. 80℃ [α]D 25 -48.64 (c 0.09, H2O)
FAB(C193H334N70O56): [M+H]+ 4530.0
AAA: Asx, 2.2(2); Glx, 6.1(6); Ser,1.7(2); His, 3.0(3); Gly, 1.9(2);
hSer, 1.0(1); Thr, 1.0(1); Ala, 2.1(2); Arg, 7.2(7); Val, 0.8(1);
Ile, 1.0(1); Leu, 8.4(8); Lys, 2.1(2).
ホモセリンアルキルアミド類は、同様にして、ホモセリンラクトンを過剰の対応するアルキルアミンを含有するDMFに溶解することにより、ホモセリンラクトンから製造した。室温で数日撹拌後(反応は分析用HPLCにより監視した)、混合物を蒸発乾固させ、ペプチドを分取HPLCにより精製した。代表的なホモセリンアルキルアミド類は、化合物55および56である。
AVSEHQLLHD KGKSIQDLRR RELLERLLER LHTAGRRX-NH 2 (配列番号42)
(X=ホモセリン)
FAB(C193H334N70O56): [M+H]+ 4530.0
AAA: Asx, 2.2(2); Glx, 6.1(6); Ser,1.7(2); His, 3.0(3); Gly, 1.9(2);
hSer, 1.0(1); Thr, 1.0(1); Ala, 2.1(2); Arg, 7.2(7); Val, 0.8(1);
Ile, 1.0(1); Leu, 8.4(8); Lys, 2.1(2).
ホモセリンアルキルアミド類は、同様にして、ホモセリンラクトンを過剰の対応するアルキルアミンを含有するDMFに溶解することにより、ホモセリンラクトンから製造した。室温で数日撹拌後(反応は分析用HPLCにより監視した)、混合物を蒸発乾固させ、ペプチドを分取HPLCにより精製した。代表的なホモセリンアルキルアミド類は、化合物55および56である。
化合物55:
AVSEHQLLHD KGKSIQDLRR RELLEKLLEK LHTX-NHCH 2 CH 3 (配列番号69)
(X=ホモセリン)
物理データ: m.p. (測定せず) [α]D 25 (測定せず)
FAB(C178H306N56O52): [M+H]+ 4063.O
AAA: Asx, 2.1(2); Glx, 5.8(6); Ser, 1.7(2); His, 3.1(3);Gly, 0.9(1);
Thr, 1.0(1); Ala, 0.9(1); Arg, 3.0(3); Val, 1.1(1); Ile, 1.0(1);
Leu, 8.4(8); Lys, 3.7(4); hSer, 0.9(1).
AVSEHQLLHD KGKSIQDLRR RELLEKLLEK LHTX-NHCH 2 CH 3 (配列番号69)
(X=ホモセリン)
FAB(C178H306N56O52): [M+H]+ 4063.O
AAA: Asx, 2.1(2); Glx, 5.8(6); Ser, 1.7(2); His, 3.1(3);Gly, 0.9(1);
Thr, 1.0(1); Ala, 0.9(1); Arg, 3.0(3); Val, 1.1(1); Ile, 1.0(1);
Leu, 8.4(8); Lys, 3.7(4); hSer, 0.9(1).
化合物56:
AVSEHQLLHD KGKSIQDLRR RELLEKLLEK LHTX-NHCH 2 CH 2 C 6 H 5 (配列番号70)
(X=ホモセリン)
物理データ: m.p. (測定せず) [α]D 25 (測定せず)
FAB(C184H310N56O52): [M+H]+ 4138.8
AAA: Asx, 2.0(2); Glx, 5.9(6); Ser, 1.7(2); His,2.9(3); Gly, 0.9(1);
Thr, 1.0(1); Ala, 0.9(1); Arg, 3.0(3); Val,1.0(1); Ile, 0.9(1);
Leu, 8.0(8); Lys, 4.1(4); hSer, 0.9(1).
AVSEHQLLHD KGKSIQDLRR RELLEKLLEK LHTX-NHCH 2 CH 2 C 6 H 5 (配列番号70)
(X=ホモセリン)
FAB(C184H310N56O52): [M+H]+ 4138.8
AAA: Asx, 2.0(2); Glx, 5.9(6); Ser, 1.7(2); His,2.9(3); Gly, 0.9(1);
Thr, 1.0(1); Ala, 0.9(1); Arg, 3.0(3); Val,1.0(1); Ile, 0.9(1);
Leu, 8.0(8); Lys, 4.1(4); hSer, 0.9(1).
実施例IV
Nα−Boc−Nγ−Fmoc−L−2,4−ジアミノ酪酸のセシウム塩をメリーフィールド樹脂(DMF、50℃、48時間)に結合させ、実施例IにおけるようなBoc−Ala樹脂の代わりに固相合成に使用した。合成が完了したら、ペプチドをDMF中20%ピペリジンで室温で30分間処理して側鎖Fmoc保護基を除去した。保護ペプチドが自発的に環化してラクタムとなり、それによって樹脂から切り離された。溶液を樹脂から濾過し、油状物が残るまで真空蒸発させた。残渣を実施例Iにおけるように液体HFで処理して、粗非保護ペプチドを得た。このペプチドを実施例Iにおけるように処理し、精製した。
Nα−Boc−Nγ−Fmoc−L−2,4−ジアミノ酪酸のセシウム塩をメリーフィールド樹脂(DMF、50℃、48時間)に結合させ、実施例IにおけるようなBoc−Ala樹脂の代わりに固相合成に使用した。合成が完了したら、ペプチドをDMF中20%ピペリジンで室温で30分間処理して側鎖Fmoc保護基を除去した。保護ペプチドが自発的に環化してラクタムとなり、それによって樹脂から切り離された。溶液を樹脂から濾過し、油状物が残るまで真空蒸発させた。残渣を実施例Iにおけるように液体HFで処理して、粗非保護ペプチドを得た。このペプチドを実施例Iにおけるように処理し、精製した。
化合物49:
AVSEHQLLHD KGKSIQDLRR RELLEKLLEK LHTX(配列番号63)
(X=L-2,4−ジアミノブチリルラクタム)
物理データ: m.p. 161-181℃ [α]D 25 -48.38 (c 0.25, H2O)
FAB(C176H300N56O51): [M+H]+ 4016.8
AAA: Asx, 2.1(2); Glx, 6.3(6); Ser, 1.7(2); His, 3.3(3); Gly, 1.1(1);
Thr, 1.0(1); Ala, 2.1(2); Arg, 2.9(3); Val, 0.9(1); Ile, 0.9(1);
Leu, 8.0(8); Lys,3.8(4).
AVSEHQLLHD KGKSIQDLRR RELLEKLLEK LHTX(配列番号63)
(X=L-2,4−ジアミノブチリルラクタム)
FAB(C176H300N56O51): [M+H]+ 4016.8
AAA: Asx, 2.1(2); Glx, 6.3(6); Ser, 1.7(2); His, 3.3(3); Gly, 1.1(1);
Thr, 1.0(1); Ala, 2.1(2); Arg, 2.9(3); Val, 0.9(1); Ile, 0.9(1);
Leu, 8.0(8); Lys,3.8(4).
実施例V
実施例II由来のホモセリンラクトン類似体の水性溶液をブタ肝臓エステラーゼ(Sigma Chemical Company,St.Louis,MO)で処理した。ラクトンのC−末端ホモセリンへの加水分解は、分析用HPLCにより監視した。加水分解が完了したと判断されたら、実施例Iにおけるようにその物質を分取HPLCにより精製した。
実施例II由来のホモセリンラクトン類似体の水性溶液をブタ肝臓エステラーゼ(Sigma Chemical Company,St.Louis,MO)で処理した。ラクトンのC−末端ホモセリンへの加水分解は、分析用HPLCにより監視した。加水分解が完了したと判断されたら、実施例Iにおけるようにその物質を分取HPLCにより精製した。
化合物37:
AVSEHQLLHD KGKSIQDLRR RELLEKLLEK LHTX-OH(配列番号51)
(X=ホモセリン)
物理データ: m.p. (測定せず) [α]D 25 (測定せず)
FAB(C176H301N55O53): [M+H]+ 4035.1
AAA: Asx, 2.1(2); Glx, 5.9(6); Ser, 2.0(2); His, 3.1(3); Gly, 0.8(1);
hSer, 0.8(1); Thr, 1.0(1); Ala, 1.0(1); Arg, 3.0(3); Val, 1.3(1);
Ile, 1.0(1); Leu, 8.1(8); Lys,3.8(4).
AVSEHQLLHD KGKSIQDLRR RELLEKLLEK LHTX-OH(配列番号51)
(X=ホモセリン)
FAB(C176H301N55O53): [M+H]+ 4035.1
AAA: Asx, 2.1(2); Glx, 5.9(6); Ser, 2.0(2); His, 3.1(3); Gly, 0.8(1);
hSer, 0.8(1); Thr, 1.0(1); Ala, 1.0(1); Arg, 3.0(3); Val, 1.3(1);
Ile, 1.0(1); Leu, 8.1(8); Lys,3.8(4).
実施例VI
実施例Iに従い、保護ペプチド樹脂BocAVS(Bzl)E(OBz)H(Bom)QLLHD(OBzl)R(Ts)GR(Ts)S(Bzl)IQD(OBz)LR(Ts)R(Ts)E(OBz)LLE(OBzl)R(Ts)LLK(Fmoc)R(Ts)LH(Bom)T(Bzl)A-O-PAMを0.35mmol規模で合成した。Nα基はすべてt−ブトキシカルボニル(Boc)で保護し、側鎖保護基は指示通りであった。合成完了後、ペプチド樹脂をジメチルホルムアミド(DMF)中20%ピペリジン50mlで室温で30分間処理してリジンのフルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)保護基をはずした。続いて、樹脂をDMF、MeOH、CH2Cl2で洗浄し、乾燥して、部分的保護ペプチド1.6gを得た。部分的保護ペプチド0.8g(0.175mmol)を、DMF20ml中、ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBop)0.16g(0.3mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(DIEA)0.067g(0.525mmol)の存在下、メトキシジ(エチレンオキシ)酢酸[PEG(2)CH2COOH]0.44g(0.3mmol)を用い、室温で5時間、リジン上でアシル化した。5時間後、樹脂を濾過し、続いてDMF、MeOHおよびCH2Cl2で洗浄した。アシル化工程は、樹脂のニンヒドリン処理結果が陰性になるまで2回繰り返した。最終ペプチドは、実施例Iにおけるように側鎖保護基の除去および精製により樹脂から切り離した。化合物19の100mgsが得られた。
実施例Iに従い、保護ペプチド樹脂BocAVS(Bzl)E(OBz)H(Bom)QLLHD(OBzl)R(Ts)GR(Ts)S(Bzl)IQD(OBz)LR(Ts)R(Ts)E(OBz)LLE(OBzl)R(Ts)LLK(Fmoc)R(Ts)LH(Bom)T(Bzl)A-O-PAMを0.35mmol規模で合成した。Nα基はすべてt−ブトキシカルボニル(Boc)で保護し、側鎖保護基は指示通りであった。合成完了後、ペプチド樹脂をジメチルホルムアミド(DMF)中20%ピペリジン50mlで室温で30分間処理してリジンのフルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)保護基をはずした。続いて、樹脂をDMF、MeOH、CH2Cl2で洗浄し、乾燥して、部分的保護ペプチド1.6gを得た。部分的保護ペプチド0.8g(0.175mmol)を、DMF20ml中、ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBop)0.16g(0.3mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(DIEA)0.067g(0.525mmol)の存在下、メトキシジ(エチレンオキシ)酢酸[PEG(2)CH2COOH]0.44g(0.3mmol)を用い、室温で5時間、リジン上でアシル化した。5時間後、樹脂を濾過し、続いてDMF、MeOHおよびCH2Cl2で洗浄した。アシル化工程は、樹脂のニンヒドリン処理結果が陰性になるまで2回繰り返した。最終ペプチドは、実施例Iにおけるように側鎖保護基の除去および精製により樹脂から切り離した。化合物19の100mgsが得られた。
化合物19
AVSEHQLLHDRGRSIQDLRRRELLERLLKRLHTA-OH(配列番号18)
物理データ:
m.p. 145-195℃ [α]D 25 -44.60°(c 0.2, H2O)
FAB(C183H316N64O54): [M+H]+ 4276.2
AAA: Asp, 2.1(2); Glu, 5.0(5); Ser, 1.6(2); His, 2.9(3); Gly, 0.9(1);
Thr, 1.9(2); Arg, 7.1(7); Val, 1.1(1); Ile, 1.0(1); Leu, 8.0(8);
Lys, O.9(1).
AVSEHQLLHDRGRSIQDLRRRELLERLLKRLHTA-OH(配列番号18)
m.p. 145-195℃ [α]D 25 -44.60°(c 0.2, H2O)
FAB(C183H316N64O54): [M+H]+ 4276.2
AAA: Asp, 2.1(2); Glu, 5.0(5); Ser, 1.6(2); His, 2.9(3); Gly, 0.9(1);
Thr, 1.9(2); Arg, 7.1(7); Val, 1.1(1); Ile, 1.0(1); Leu, 8.0(8);
Lys, O.9(1).
実施例VII
ペプチドを、2−メトキシポリル(エチレン−オキシ)酢酸[PEG(5000)CH2CO2H]をアシル化剤として使用した以外は実施例IVと同様にして合成し、切り離し、精製した。部分的保護ペプチド0.8g(0.175mmol)から純粋な化合物20を300mgs得た。
ペプチドを、2−メトキシポリル(エチレン−オキシ)酢酸[PEG(5000)CH2CO2H]をアシル化剤として使用した以外は実施例IVと同様にして合成し、切り離し、精製した。部分的保護ペプチド0.8g(0.175mmol)から純粋な化合物20を300mgs得た。
化合物20
AVSEHQLLHDRGRSIQDLRRRELLERLLKRLHTA-OH(配列番号19)
物理データ:
m.p. 105℃ [α]D 25 -22.95°(c 0.11, 50%水性HOAc)
AAA: Asp, 2.0(2); Glu, 4.8(5); Ser, 1.6(2); His, 2.6(3); Gly, 1.1(1);
Thr, 1.1(1); Arg, 7.3(7); Val, 0.8(1); Ile, 0.9(1); Leu, 8.3(8);
Lys, 1.1(1); Ala,1.8(2).
AVSEHQLLHDRGRSIQDLRRRELLERLLKRLHTA-OH(配列番号19)
m.p. 105℃ [α]D 25 -22.95°(c 0.11, 50%水性HOAc)
AAA: Asp, 2.0(2); Glu, 4.8(5); Ser, 1.6(2); His, 2.6(3); Gly, 1.1(1);
Thr, 1.1(1); Arg, 7.3(7); Val, 0.8(1); Ile, 0.9(1); Leu, 8.3(8);
Lys, 1.1(1); Ala,1.8(2).
実施例VIII
hPTHrp(1−34)類似体遺伝子の合成
図1に示したヌクレオチド配列および酵素制限部位をもつhPTHrp(1−34)類似体化合物4(配列番号9)をコードする合成遺伝子を設計した。必須オリゴデオキシヌクレオチドは、Sinha等、Nucleic Acid Research 12,4539-4557(1984)のホスホルアミダイト法を用いてDNA合成機(Milligen/Biosearch)により製造した。脱保護後、粗オリゴヌクレオチドを分取15%ポリアクリルアミドゲルでのゲル電気泳動により精製した。オリゴヌクレオチドをUVで位置付けし、ゲルから摘出し、Waters C18 Sep-pak(登録商標)カートリッジで脱塩し、凍結乾燥させた。
hPTHrp(1−34)類似体遺伝子の合成
図1に示したヌクレオチド配列および酵素制限部位をもつhPTHrp(1−34)類似体化合物4(配列番号9)をコードする合成遺伝子を設計した。必須オリゴデオキシヌクレオチドは、Sinha等、Nucleic Acid Research 12,4539-4557(1984)のホスホルアミダイト法を用いてDNA合成機(Milligen/Biosearch)により製造した。脱保護後、粗オリゴヌクレオチドを分取15%ポリアクリルアミドゲルでのゲル電気泳動により精製した。オリゴヌクレオチドをUVで位置付けし、ゲルから摘出し、Waters C18 Sep-pak(登録商標)カートリッジで脱塩し、凍結乾燥させた。
ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)による増幅を、"GeneAmp"DNA増幅キット(Perkin-Elmer Cetus)由来のTaqポリメラーゼを含む試薬を用いてPerkin-Elmer Cetus熱循環器にて、94℃で1分、50℃で2分、72℃で3分の25サイクルで実施した。
2つの重複するオリゴヌクレオチドである88量体(2μg)、PTH3(配列番号31):
およびアンチセンス90量体(2μg)、PTH4(配列番号32):
をhPTHrp(1−34)類似体遺伝子の鋳型DNA配列として製造した。2つのフランキングプライマー、PTHPCR1:
およびPTHPCR2:
を利用して、遺伝子全体をPCRにより増幅した。増幅DNA生成物を4%NuSieve(登録商標)アガロースゲルでのゲル電気泳動により精製した。合成hPTHrp(1−34)類似体遺伝子を含有する、長さおよそ150塩基のバンドをゲルから摘出し、およそ200ngのDNAをElu-Quik(登録商標)ガラスゲルDNA抽出(Schleicher & Schuell,Keene,NH)により単離した。
2つの重複するオリゴヌクレオチドである88量体(2μg)、PTH3(配列番号31):
実施例IX
hPTHrp(1−34)1類似体遺伝子の分子クローニング
実施例VIのhPTHrp(1−34)類似体遺伝子をサブクローンするために、増幅DNA200ngを単離し、制限酵素Hind IIIおよびSac IIにより切断した。図2に示したように、DNAを、予めHind IIIおよびSac IIで切断しておいたTrpLE 18 Prot(Ile3,Pro5)プラスミド2μgにライゲートさせた。
hPTHrp(1−34)1類似体遺伝子の分子クローニング
実施例VIのhPTHrp(1−34)類似体遺伝子をサブクローンするために、増幅DNA200ngを単離し、制限酵素Hind IIIおよびSac IIにより切断した。図2に示したように、DNAを、予めHind IIIおよびSac IIで切断しておいたTrpLE 18 Prot(Ile3,Pro5)プラスミド2μgにライゲートさせた。
次いで、hPTHrp(1−34)類似体遺伝子の1コピーを含有する得られたプラスミド、TrpLE 18 hPTHrp(1−34)1をコンピーテントなE.coli HB 101細胞(CLONTECH,Palo Alto,CA)に形質転換させた。形質転換体をPCR分析にかけ、その挿入を確認した。形質転換細胞コロニーを選択し、水200μl中で5分間煮沸し、2μlを、その挿入物にフランクしている2つのプライマーを用いてPCRにかけた。次いで、PCR産物を1%アガロースゲルにて分析し、hPTHrp(1−34)遺伝子挿入物の1コピーの存在を確認した。次いで、TrpLE 18 hPTHrp(1−34)1構築物を、ベンダーのDye Deoxy Terminator Sequencingキットを用いて、自動DNAシーケンサー(Applied Biosystemms Model 373A,Foster City,CA)でのDNA配列決定により確認した。
実施例X
hPTHrp(1−34)類似体遺伝子の多数コピーを含有する
Trp LE 18ベクターの構築
唯一(unique)のNheIおよびXbaI制限部位は、hPTHrp(1−34)類似体遺伝子配列の始めと終わり近くに位置している。これらの2つの部位は、異なる配列を認識するが同一の一本鎖付着末端を生じるので、Trp LE 18ベクター内での多数コピーhPTHrp(1−34)遺伝子の構築を可能にするものである。
hPTHrp(1−34)類似体遺伝子の多数コピーを含有する
Trp LE 18ベクターの構築
唯一(unique)のNheIおよびXbaI制限部位は、hPTHrp(1−34)類似体遺伝子配列の始めと終わり近くに位置している。これらの2つの部位は、異なる配列を認識するが同一の一本鎖付着末端を生じるので、Trp LE 18ベクター内での多数コピーhPTHrp(1−34)遺伝子の構築を可能にするものである。
タンデムの反復hPTHrp(1−34)配列を構築する方法は、図3に概略している。別の反応において、その遺伝子の単一コピーを含有するプラスミドTrp LE 18hPTHrp(1−34)1 5μgをBamHI+NheIおよびXbaI+BamHIで切断した。各消化物から、hPTHrp(1−34)類似体遺伝子を含有するフラグメント約300ngを単離した。これら2つのフラグメントを混合し、ライゲートさせて、Trp LE 18 hPTHrp(1−34)2プラスミドを形成した。このプラスミドを用いて、コンピーテントなE.coli HB 101細胞を形質転換させた。1%アガロースゲルでの形質転換PCT産物のサイジングを用いて2コピーのhPTHrp(1−34)遺伝子挿入物が存在することを測定した。2コピーの遺伝子を含有するTrp LE 18hPTHrp(1−34)2を、次いで、DNA配列決定により確認した。2つのhPTHrp(1−34)遺伝子が正確に融合したので、NheIおよびXbaI部位をその接合点で除去した。これにより、タンデム遺伝子とフランキングしている残りのXbaIおよびNheI部位を唯一(ユニーク)にする。
この方法を繰り返すことにより、図4に示したように、hPTHrp(1−34)遺伝子の4コピーを含有する最終のプラスミドTrp LE 18hPTHrp(1−34)4を構築した。Trp LE 18hPTHrp(1−34)4の配列は、DNA配列分析により、正確であることが分かった。
この方法を繰り返すことにより、図4に示したように、hPTHrp(1−34)遺伝子の4コピーを含有する最終のプラスミドTrp LE 18hPTHrp(1−34)4を構築した。Trp LE 18hPTHrp(1−34)4の配列は、DNA配列分析により、正確であることが分かった。
実施例XI
Trp LE 18hPTHrp(1−34)4の発現および精製
Trp LE 18hPTHrp(1−34)4の導入
アンピシリン50μg/mlおよびトリプトファン100μg/mlを含有するLB培地50mlのスターター培養物、出典明示により本明細書の一部としたJ.H.Miller,"Experiments in Molecular Genetics,"p.431(1972)、にTrp LE 18hPTHrp(1−34)4プラスミドを含有するE.coli細胞を接種し、A550約6になるまで勢いよく撹拌しながら37℃で一晩、生育させた。産生用のLB培地2リットルを予め37℃に加温し、スターター培養物20mlに与えて、A550を約0.06にした。この培養物を次いで、A550約0.6から0.8の間まで勢いよく撹拌しながら生育させ、それから10mg/mlのインドールアクリル酸(IAA)溶液2mlを加えた。十分に通気しながら約16時間、最終A550約6(典型的には、4から10の間)まで生育を続けさせた。細胞を遠心分離により濃縮し、50mMトリス−HCl、pH7.5、0.1mMEDTA緩衝溶液(トリス緩衝液) 500mlに再懸濁させた。
この懸濁液を、オーバーヒートを避けるため最大能力の50%で操作したHeat Systems-Ultrasonics,Inc.モデル220Fソニケーター(3/4"ホーン装備)を用いて超音波処理した。
導入の度合いを測定するために、細胞全体をSDS−PAGEで分析した。Trp LE 18 hPTHrp(1−34)4構築物由来の遺伝子産物が予測MW約17,000の主要バンドとして観察された。これは、全細胞タンパク質の10%程度と思われる。
融合タンパク質の単離
細胞溶解物を約3600×gで15分遠心分離して、Trp LE 18 hPTHrp(1−34)4融合タンパク質をペレット状にし、上清は捨てた。ペレットをトリス緩衝液200ml(典型的には40−50A550/ml)に再懸濁した。
Trp LE 18hPTHrp(1−34)4の発現および精製
Trp LE 18hPTHrp(1−34)4の導入
アンピシリン50μg/mlおよびトリプトファン100μg/mlを含有するLB培地50mlのスターター培養物、出典明示により本明細書の一部としたJ.H.Miller,"Experiments in Molecular Genetics,"p.431(1972)、にTrp LE 18hPTHrp(1−34)4プラスミドを含有するE.coli細胞を接種し、A550約6になるまで勢いよく撹拌しながら37℃で一晩、生育させた。産生用のLB培地2リットルを予め37℃に加温し、スターター培養物20mlに与えて、A550を約0.06にした。この培養物を次いで、A550約0.6から0.8の間まで勢いよく撹拌しながら生育させ、それから10mg/mlのインドールアクリル酸(IAA)溶液2mlを加えた。十分に通気しながら約16時間、最終A550約6(典型的には、4から10の間)まで生育を続けさせた。細胞を遠心分離により濃縮し、50mMトリス−HCl、pH7.5、0.1mMEDTA緩衝溶液(トリス緩衝液) 500mlに再懸濁させた。
この懸濁液を、オーバーヒートを避けるため最大能力の50%で操作したHeat Systems-Ultrasonics,Inc.モデル220Fソニケーター(3/4"ホーン装備)を用いて超音波処理した。
導入の度合いを測定するために、細胞全体をSDS−PAGEで分析した。Trp LE 18 hPTHrp(1−34)4構築物由来の遺伝子産物が予測MW約17,000の主要バンドとして観察された。これは、全細胞タンパク質の10%程度と思われる。
融合タンパク質の単離
細胞溶解物を約3600×gで15分遠心分離して、Trp LE 18 hPTHrp(1−34)4融合タンパク質をペレット状にし、上清は捨てた。ペレットをトリス緩衝液200ml(典型的には40−50A550/ml)に再懸濁した。
実施例XII
融合タンパク質のプロセッシングおよびホモSerラクトンhPTHrp(1−34)ペプチドの精製
hPTHrp(1−34)多量体融合タンパク質にフランキングするメチオニン残基のCNBrでの切断により、所望のホモSerラクトンhPTHrp(1−34)ポリペプチドが放出され、これを下記のように精製した。
融合タンパク質のCNBr処理
洗浄したTrp LE 18 hPTHrp(1−34)4融合タンパク質のペレットを70%ギ酸60ml中で穏やかに撹拌しながら再懸濁した(約20mg/ml総タンパク質;典型的には、1000A550ユニットの細胞由来の物質を3mlに溶解する)。2、3滴のオクタノールを加え、その溶液に20分間、N2を通気させた後、CNBr5.5gを加えた。この反応を25℃で6時間進行させ、その後、等容量の50:50 MeOH:H2Oを試料と混合し、続いて、それを回転蒸発により除去した。このプロセスを2ないし4回繰り返し、大部分のギ酸およびCNBrを実質的に除去した。それから、試料を蒸発乾固させ、水200mlに再溶解し、貯蔵のために凍結乾燥させた。
ホモSerラクトンhPTHrp(1−34)の精製
CNBr切断上清をKH2PO4、pH6.5で24時間、何度も替えながら透析した。透析中、pHは6.5に維持した。透析後、沈澱物を高速遠心により除去した。上清をゲルマン0.45μフィルター装置(Acrodisc 4184)により透明にした。
融合タンパク質のプロセッシングおよびホモSerラクトンhPTHrp(1−34)ペプチドの精製
hPTHrp(1−34)多量体融合タンパク質にフランキングするメチオニン残基のCNBrでの切断により、所望のホモSerラクトンhPTHrp(1−34)ポリペプチドが放出され、これを下記のように精製した。
融合タンパク質のCNBr処理
洗浄したTrp LE 18 hPTHrp(1−34)4融合タンパク質のペレットを70%ギ酸60ml中で穏やかに撹拌しながら再懸濁した(約20mg/ml総タンパク質;典型的には、1000A550ユニットの細胞由来の物質を3mlに溶解する)。2、3滴のオクタノールを加え、その溶液に20分間、N2を通気させた後、CNBr5.5gを加えた。この反応を25℃で6時間進行させ、その後、等容量の50:50 MeOH:H2Oを試料と混合し、続いて、それを回転蒸発により除去した。このプロセスを2ないし4回繰り返し、大部分のギ酸およびCNBrを実質的に除去した。それから、試料を蒸発乾固させ、水200mlに再溶解し、貯蔵のために凍結乾燥させた。
ホモSerラクトンhPTHrp(1−34)の精製
CNBr切断上清をKH2PO4、pH6.5で24時間、何度も替えながら透析した。透析中、pHは6.5に維持した。透析後、沈澱物を高速遠心により除去した。上清をゲルマン0.45μフィルター装置(Acrodisc 4184)により透明にした。
カチオン交換クロマトグラフィー
最初の精製は、Bio-Gel TSK-SP-5PW HPLCカラム(21.5×150mm)でのカチオン交換クロマトグラフィーにより行った。流速8ml/分および高度に精製したホモSerラクトンhPTHrp(1−34)ペプチドの収量をおよそ12mgにするためのクロマトグラフィー条件は:
1.50mM KH2PO4、pH6.5でカラム平衡化
2.透明化上清10mlの充填(培養ブロスおよそ1.5Lまたは封入物2.4g)
3.ベースラインが安定するまで50mM NaClを含有する50mM KH2PO4、pH6.5でカラム洗浄
4.90mM NaClを含有する50mM KH2PO4、pH6.5でカラム溶出
約45分間、画分を集める
5.プールおよび貯蔵の前に、C18HPLCにより90mM NaCl画分をホ モSerラクトンhPTHrp(1−34)含量について分析
最初の精製は、Bio-Gel TSK-SP-5PW HPLCカラム(21.5×150mm)でのカチオン交換クロマトグラフィーにより行った。流速8ml/分および高度に精製したホモSerラクトンhPTHrp(1−34)ペプチドの収量をおよそ12mgにするためのクロマトグラフィー条件は:
1.50mM KH2PO4、pH6.5でカラム平衡化
2.透明化上清10mlの充填(培養ブロスおよそ1.5Lまたは封入物2.4g)
3.ベースラインが安定するまで50mM NaClを含有する50mM KH2PO4、pH6.5でカラム洗浄
4.90mM NaClを含有する50mM KH2PO4、pH6.5でカラム溶出
約45分間、画分を集める
5.プールおよび貯蔵の前に、C18HPLCにより90mM NaCl画分をホ モSerラクトンhPTHrp(1−34)含量について分析
逆相HPLCクロマトグラフィー
逆相Poros R/H 4.6×100mmカラム(Perseptive Biosystems,Cambridge,MA)を最終精製工程に使用した。クロマトグラフィー条件は下記の通りである:
ホモSerラクトンhPTHrp(1−34)、化合物4の保持時間は、およそ2.943分であった。精製ペプチドは、質量分析により測定したところ純度およそ98%であった。
逆相Poros R/H 4.6×100mmカラム(Perseptive Biosystems,Cambridge,MA)を最終精製工程に使用した。クロマトグラフィー条件は下記の通りである:
実施例XIII
総括的にGunness-HeyおよびHock,Metab.Bone Dis.5:177 181(1984)の方法に従い、本発明の化合物を卵巣摘出ラットの骨量に対するその効果について評価した。 成体スプラーグ−ダウレイ雌ラットを環境に順応させ、体重グループで分け(n=9、10または12)、左右の卵巣摘出(OVX)、または模擬手術を行った。投与は、手術後17日で開始し、20日間続けた。試験化合物は2%ラット血清/食塩水媒体で1日に1回、皮下投与した。
総括的にGunness-HeyおよびHock,Metab.Bone Dis.5:177 181(1984)の方法に従い、本発明の化合物を卵巣摘出ラットの骨量に対するその効果について評価した。 成体スプラーグ−ダウレイ雌ラットを環境に順応させ、体重グループで分け(n=9、10または12)、左右の卵巣摘出(OVX)、または模擬手術を行った。投与は、手術後17日で開始し、20日間続けた。試験化合物は2%ラット血清/食塩水媒体で1日に1回、皮下投与した。
投与20日後、ラットを屠殺し、右大腿骨を摘出した。大腿骨を半分に切り、遠位半分大腿骨(distal half femures)(DHF)を更に、ドリルを使って、海綿骨(TB)と皮質骨(CB)に分けた。カルシウムを抽出し、Calcetteカルシウム分析機により測定し、mg/DHF/100g体重における平均骨Caとして現した。
2つの試料のt検定を用いて、OVXおよび模擬グループを比較した。一方向ANOVAを用いてOVXグループを比較し、続いて、フィッシャーのLSD多重比較により、各処置グループと媒体を比較した。
卵巣摘出は、主に、海綿骨からの実質的な骨全体の減少を誘導した。骨全体のカルシウムは、模擬手術対照よりも47ないし54%低かった。
80μg/kg/日でのbPTH(1−34)およびhPTHrp(1−34)は、統計的に、処置OVXラットについて骨全体のカルシウムをそれぞれ53から95%および18から40%の範囲で有意に増大させたが、しかし、皮質骨カルシウムの有意な増大はなかった。
80μg/kg/日でのbPTH(1−34)およびhPTHrp(1−34)は、統計的に、処置OVXラットについて骨全体のカルシウムをそれぞれ53から95%および18から40%の範囲で有意に増大させたが、しかし、皮質骨カルシウムの有意な増大はなかった。
本発明の化合物を80μg/kg/日で投与すると、骨全体のカルシウムが66から138%まで増大し、海綿骨のカルシウムが87から128%まで増大した。皮質骨カルシウム、海綿骨厚、および骨体積は、非処置OVX対照でも有意に増大した。
このアッセイでは、下記の化合物を試験した:
このアッセイでは、下記の化合物を試験した:
実施例XIV
成熟ニュージーランド・ホワイト雌ウサギ(Hazelton Research Products,Inc.,3.6kg,n=9−11/処置グループ)に、媒体をまたはプレドニソン0.15mg/kgを13カ月毎日注射した。骨ミネラル密度(BMD)を二次元エネルギーX線吸光光度計(Hologic Model QDR-1500W,Hologic, Inc.,Waltham,MA)により測定し、骨代謝の生化学的マーカーを追跡した。9カ月後、サブグループには、更に、化合物1(配列番号7)を0.05、0.15、または0.5μg/kg/日、皮下投与した。2カ月後、用量を0.5、3および10μg/kg/日に上げた。プレドニソン処置の結果、迅速な初期減少(2−4カ月)、続いて残りの研究期間、安定なBMDをもたらした。12.4±1.3%、18.1±1.9%、および11.8±2.5%のベースラインからのBMDの最終的な減少は、腰部脊椎A/P面、側部面、および遠位大腿骨において観察された。大腿部骨幹ではより少ない減少(7.8±2.2%)が観察された。初期用量を低くしても、これらの特徴は変わらなかった。30−60日後、プレドニソンを与え続けた動物に化合物1 10μg/kg/日を与えると、全ての部位で、媒体単独で12カ月処置した対照ウサギで観察された値と有意に相異しない値までBMDを回復した。血清オステオカルシンは、プレドニソン処置ウサギにおいてベースライン50±8ng/mlから6.4倍低下したが、化合物1 10μg/kg/日を同時に与えることにより正常に戻った。
成熟ニュージーランド・ホワイト雌ウサギ(Hazelton Research Products,Inc.,3.6kg,n=9−11/処置グループ)に、媒体をまたはプレドニソン0.15mg/kgを13カ月毎日注射した。骨ミネラル密度(BMD)を二次元エネルギーX線吸光光度計(Hologic Model QDR-1500W,Hologic, Inc.,Waltham,MA)により測定し、骨代謝の生化学的マーカーを追跡した。9カ月後、サブグループには、更に、化合物1(配列番号7)を0.05、0.15、または0.5μg/kg/日、皮下投与した。2カ月後、用量を0.5、3および10μg/kg/日に上げた。プレドニソン処置の結果、迅速な初期減少(2−4カ月)、続いて残りの研究期間、安定なBMDをもたらした。12.4±1.3%、18.1±1.9%、および11.8±2.5%のベースラインからのBMDの最終的な減少は、腰部脊椎A/P面、側部面、および遠位大腿骨において観察された。大腿部骨幹ではより少ない減少(7.8±2.2%)が観察された。初期用量を低くしても、これらの特徴は変わらなかった。30−60日後、プレドニソンを与え続けた動物に化合物1 10μg/kg/日を与えると、全ての部位で、媒体単独で12カ月処置した対照ウサギで観察された値と有意に相異しない値までBMDを回復した。血清オステオカルシンは、プレドニソン処置ウサギにおいてベースライン50±8ng/mlから6.4倍低下したが、化合物1 10μg/kg/日を同時に与えることにより正常に戻った。
配列表
(1) 一般的情報:
(i) 特許出願人:
(A) 名称:シンテックス(ユー・エス・エー)インコーポレイテッド
(ii) 発明の名称:コルチコステロイド誘導オステオペニアの処置法
(iii) 配列の数:86
(iv) 連絡先
(A)名宛人:ヘラー・アーマン・ホワイト・アンド・マックォリフ
(B)通り:ユニバーシティー・アベニュー525番
(C)市:パロ・アルト
(D)州:カリフォルニア
(E)国:アメリカ合衆国
(F)ZIP:94301
(v) コンピューター解読書式:
(A) 媒体型:フロッピー・ディスク
(B) コンピューター:IBM PCコンパティブル
(C) オペレーティング・システム: PC−DOS/MS−DOS
(D) ソフトウエア:PatentIn Release #1.0、Version #1.25
(vi) 本出願のデータ:
(A) 出願番号:PCT/US96/08490
(B) 出願日:1996年6月3日
(C) 分類:
(viii) 代理人情報:
(A) 氏名:チョウ,ワイ・ピン
(B) 登録番号:30,740
(C) 参照/整理番号:27610−03
(ix) 電話連絡先情報:
(A) 電話番号:415−324−7078
(B) ファックス番号:415−324−0638
(2) 配列番号1の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:ペプチド
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号1:
(2) 配列番号2の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:ペプチド
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号2:
(2) 配列番号3の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:ペプチド
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号3:
(2) 配列番号4の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:ペプチド
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号4:
(2) 配列番号5の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:ペプチド
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号5:
(2) 配列番号6の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:ペプチド
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号6:
(2) 配列番号7の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:ペプチド
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号7:
(2) 配列番号8の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:ペプチド
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:34
(D)他の情報:/注=“Xaa34=ホモセリン”
(xi) 配列:配列番号8:
(2) 配列番号9の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:ペプチド
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:34
(D)他の情報:/注=“Xaa34=ホモセリンラクトン”
(xi) 配列:配列番号9:
(2) 配列番号10の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:37アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:ペプチド
(iii) ハイポセティカル:NO
(xi) 配列:配列番号10:
(2) 配列番号11の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:ペプチド
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号11:
(2) 配列番号12の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:ペプチド
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号12:
(2) 配列番号13の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:ペプチド
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号13:
(2) 配列番号14の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:ペプチド
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号14:
(2) 配列番号15の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:ペプチド
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号15:
(2) 配列番号16の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:ペプチド
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号16:
(2) 配列番号17の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:ペプチド
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号17:
(2) 配列番号18の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:ペプチド
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:29
(D)他の情報:/注=“Xaa29=リジン−(OCCH2(OCH2CH2)2OCH3)”
(xi) 配列:配列番号18:
(2) 配列番号19の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:ペプチド
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:29
(D)他の情報:/注=“Xaa29=リジン−(OCCH2(OCH2CH2)110OCH3)”
(xi) 配列:配列番号19:
(2) 配列番号20の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:ペプチド
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号20:
(2) 配列番号21の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:ペプチド
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号21:
(2) 配列番号22の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:ペプチド
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号22:
(2) 配列番号23の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:ペプチド
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:8
(D)他の情報:/注=“Xaa8=ノルロイシン”
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:18
(D)他の情報:/注=“Xaa18=ノルロイシン”
(xi) 配列:配列番号23
(2) 配列番号24の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:ペプチド
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:8
(D)他の情報:/注=“Xaa8=ノルロイシン”
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:18
(D)他の情報:/注=“Xaa18=ノルロイシン”
(xi) 配列:配列番号24:
(2) 配列番号25の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:35アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:ペプチド
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号25:
(2) 配列番号26の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:10アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:らせん状
(ii) 配列の種類:ペプチド
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:中間部
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:8
(D)他の情報:/注=“Xaa8=グルタミン酸またはアルギニン”
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Region
(B)存在位置:1..10
(D)他の情報:/注=“配列26は配列5、6、7、8、9、10、11、 12、13および14の22ないし31位にはめ 込まれる”
(xi) 配列:配列番号26:
(2) 配列番号27の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:10アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:らせん状
(ii) 配列の種類:ペプチド
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:中間部
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:8
(D)他の情報:/注=“Xaa8=グルタミン酸、リジン、
またはリジン−(OCCH2PEGX)”
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Region
(B)存在位置:1..10
(D)他の情報:/注=“配列27は配列15、16、17、18および1 9の22ないし31位にはめ込まれる”
(xi) 配列:配列番号27:
(2) 配列番号28の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:10アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:らせん状
(ii) 配列の種類:ペプチド
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:中間部
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Peptide
(B)存在位置:1..10
(D)他の情報:/注=“配列28は配列20の22ないし31位にはめ込 まれる”
(xi) 配列:配列番号28:
(2) 配列番号29の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:10アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:らせん状
(ii) 配列の種類:ペプチド
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:中間部
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Peptide
(B)存在位置:1..10
(D)他の情報:/注=“配列29は配列21の22ないし31位にはめ込 まれる”
(xi) 配列:配列番号29:
(2) 配列番号30の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:10アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:らせん状
(ii) 配列の種類:ペプチド
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:中間部
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Peptide
(B)存在位置:1..10
(D)他の情報:/注=“配列30は配列22の22ないし31位にはめ込 まれる”
(xi) 配列:配列番号30:
(2) 配列番号31の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:88塩基対
(B) 配列の型:核酸
(C) 鎖の数:一本鎖
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:cDNA
(iii) ハイポセティカル:NO
(iv) アンチセンス:NO
(xi) 配列:配列番号31:
(2) 配列番号32の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:90塩基対
(B) 配列の型:核酸
(C) 鎖の数:一本鎖
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:cDNA
(iii) ハイポセティカル:NO
(iv) アンチセンス:YES
(xi) 配列:配列番号32:
(2) 配列番号33の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:23塩基対
(B) 配列の型:核酸
(C) 鎖の数:一本鎖
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:cDNA
(iii) ハイポセティカル:NO
(iv) アンチセンス:NO
(xi) 配列:配列番号33:
(2) 配列番号34の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:24塩基対
(B) 配列の型:核酸
(C) 鎖の数:一本鎖
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:cDNA
(iii) ハイポセティカル:NO
(iv) アンチセンス:YES
(xi) 配列:配列番号34:
(2) 配列番号35の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号35:
(2) 配列番号36の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:34
(D)他の情報:/注=“Xaaはホモセリンである”
(xi) 配列:配列番号36:
(2) 配列番号37の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:34
(D)他の情報:/注=“Xaaはホモセリンである”
(xi) 配列:配列番号37:
(2) 配列番号38の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号38:
(2) 配列番号39の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号39:
(2) 配列番号40の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:35アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号40:
(2) 配列番号41の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:37アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号41:
(2) 配列番号42の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:38アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:38
(D)他の情報:/注=“Xaaはホモセリンである”
(xi) 配列:配列番号42:
(2) 配列番号43の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号43:
(2) 配列番号44の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号44:
(2) 配列番号45の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号45:
(2) 配列番号46の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:13
(D)他の情報:/注=“XaaはCys(CH-2CONH(CH-2)-2NH(ビオチニル))で ある”
(xi) 配列:配列番号46:
(2) 配列番号47の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:13
(D)他の情報:/注=“XaaはLys(7-ジメチルアミノ-2-オキソ-2H-1-ベ ンキソピラン-4-アセチル)である”
(xi) 配列:配列番号47:
(2) 配列番号48の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:35アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号48:
(2) 配列番号49の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:33アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:4
(D)他の情報:/注=“Xaa4はGlu(OCH-3)である”
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:10
(D)他の情報:/注=“Xaa10はAsp(OCH-3)である”
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:17
(D)他の情報:/注=“Xaa17はAsp(OCH-3)である”
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:22
(D)他の情報:/注=“Xaa22はGlu(OCH3)である”
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:25
(D)他の情報:/注=“Xaa25はGlu(OCH-3)である”
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:29
(D)他の情報:/注=“Xaa29はGlu(OCH-3)である”
(xi) 配列:配列番号49:
(2) 配列番号50の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:33アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:4
(D)他の情報:/注=“Xaa4はGlu(OCH-3)である”
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:10
(D)他の情報:/注=“Xaa10はAsp(OCH-3)である”
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:17
(D)他の情報:/注=“Xaa17はAsp(OCH-3)である”
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:22
(D)他の情報:/注=“Xaa22はGlu(OCH-3)である”
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:25
(D)他の情報:/注=“Xaa25はGlu(OCH-3)である”
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:29
(D)他の情報:/注=“Xaa29はGlu(OCH-3)である”
(xi) 配列:配列番号50:
(2) 配列番号51の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:34
(D)他の情報:/注=“Xaaはホモセリンである”
(xi) 配列:配列番号51:
(2) 配列番号52の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:35アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号52:
(2) 配列番号53の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号53:
(2) 配列番号54の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号54:
(2) 配列番号55の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:33アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号55:
(2) 配列番号56の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:32アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号56:
(2) 配列番号57の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:37アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号57:
(2) 配列番号58の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:42アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号58:
(2) 配列番号59の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:42アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号59:
(2) 配列番号60の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:42アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:13
(D)他の情報:/注=“Xaa13はLys(ジヒドロシンナモイル)である"
(xi) 配列:配列番号60:
(2) 配列番号61の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:8
(D)他の情報:/注=“Leu8はノルロイシンである"
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:18
(D)他の情報:/注=“Leu18はノルロイシンである"
(xi) 配列:配列番号61:
(2) 配列番号62の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:35アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号62:
(2) 配列番号63の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:33アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:33
(D)他の情報:/注=“XaaはThr1,4−ジアミノブチリルラクタムで ある"
(xi) 配列:配列番号63:
(2) 配列番号64の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号64:
(2) 配列番号65の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号65:
(2) 配列番号66の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号66:
(2) 配列番号67の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号67:
(2) 配列番号68の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号68:
(2) 配列番号69の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:34
(D)他の情報:/注=“Xaaはホモセリンである"
(xi) 配列:配列番号69:
(2) 配列番号70の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:34
(D)他の情報:/注=“Xaaはホモセリンである"
(xi) 配列:配列番号70:
(2) 配列番号71の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:両形態
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号71:
(2) 配列番号72の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:37アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号72:
(2) 配列番号73の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:36アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:36
(D)他の情報:/注=“XaaはAla3-(2-ナフチル)-L-アラニン
である"
(xi) 配列:配列番号73:
(2) 配列番号74の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:37アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号74:
(2) 配列番号75の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:38アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号75:
(2) 配列番号76の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:37アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号76:
(2) 配列番号77の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:36アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号77:
(2) 配列番号78の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:35アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号78:
(2) 配列番号79の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:ペプチド
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:8
(D)他の情報:/注=“Leu8はノルロイシンである"
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:18
(D)他の情報:/注=“Leu18はノルロイシンである"
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:34
(D)他の情報:/注=“Xaaはホモセリンラクトンである"
(xi) 配列:配列番号79:
(2) 配列番号80の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:32アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:中間部
(xi) 配列:配列番号80:
(2) 配列番号81の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:28アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:中間部
(xi) 配列:配列番号81:
(2) 配列番号82の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:27アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:中間部
(xi) 配列:配列番号82:
(2) 配列番号83の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:41アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:中間部
(xi) 配列:配列番号83:
(2) 配列番号84の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:35アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:中間部
(xi) 配列:配列番号84:
(2) 配列番号85の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:10アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:らせん状
(ii) 配列の種類:ペプチド
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:中間部
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:1および4
(D)他の情報:/注=“Xaa1およびXaa4=Glu、Glu(OCH3)、His、 またはPhe"
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:2
(D)他の情報:/注=“Xaa2=LeuまたはPhe"
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:5
(D)他の情報:/注=“Xaa5=LysまたはHis"
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:7および10
(D)他の情報:/注=“Xaa7およびXaa10=LeuまたはIle"
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:8
(D)他の情報:/注=“Xaa8=Ala、ArgまたはGlu"
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:9
(D)他の情報:/注=“Xaa9=LysまたはGlu"
(xi) 配列:配列番号85:
(2) 配列番号86の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:10アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:らせん状
(ii) 配列の種類:ペプチド
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:中間部
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:1および4
(D)他の情報:/注=“Xaa1およびXaa4=Glu、Glu(OCH3)、His、 またはPhe"
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:2
(D)他の情報:/注=“Xaa2=LeuまたはPhe"
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:8
(D)他の情報:/注=“Xaa8=Glu、LysまたはLys(COCH2PEGX)"
(xi) 配列:配列番号86:
(1) 一般的情報:
(i) 特許出願人:
(A) 名称:シンテックス(ユー・エス・エー)インコーポレイテッド
(ii) 発明の名称:コルチコステロイド誘導オステオペニアの処置法
(iii) 配列の数:86
(iv) 連絡先
(A)名宛人:ヘラー・アーマン・ホワイト・アンド・マックォリフ
(B)通り:ユニバーシティー・アベニュー525番
(C)市:パロ・アルト
(D)州:カリフォルニア
(E)国:アメリカ合衆国
(F)ZIP:94301
(v) コンピューター解読書式:
(A) 媒体型:フロッピー・ディスク
(B) コンピューター:IBM PCコンパティブル
(C) オペレーティング・システム: PC−DOS/MS−DOS
(D) ソフトウエア:PatentIn Release #1.0、Version #1.25
(vi) 本出願のデータ:
(A) 出願番号:PCT/US96/08490
(B) 出願日:1996年6月3日
(C) 分類:
(viii) 代理人情報:
(A) 氏名:チョウ,ワイ・ピン
(B) 登録番号:30,740
(C) 参照/整理番号:27610−03
(ix) 電話連絡先情報:
(A) 電話番号:415−324−7078
(B) ファックス番号:415−324−0638
(2) 配列番号1の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:ペプチド
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号1:
(2) 配列番号2の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:ペプチド
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号2:
(2) 配列番号3の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:ペプチド
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号3:
(2) 配列番号4の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:ペプチド
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号4:
(2) 配列番号5の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:ペプチド
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号5:
(2) 配列番号6の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:ペプチド
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号6:
(2) 配列番号7の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:ペプチド
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号7:
(2) 配列番号8の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:ペプチド
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:34
(D)他の情報:/注=“Xaa34=ホモセリン”
(xi) 配列:配列番号8:
(2) 配列番号9の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:ペプチド
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:34
(D)他の情報:/注=“Xaa34=ホモセリンラクトン”
(xi) 配列:配列番号9:
(2) 配列番号10の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:37アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:ペプチド
(iii) ハイポセティカル:NO
(xi) 配列:配列番号10:
(2) 配列番号11の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:ペプチド
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号11:
(2) 配列番号12の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:ペプチド
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号12:
(2) 配列番号13の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:ペプチド
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号13:
(2) 配列番号14の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:ペプチド
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号14:
(2) 配列番号15の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:ペプチド
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号15:
(2) 配列番号16の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:ペプチド
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号16:
(2) 配列番号17の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:ペプチド
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号17:
(2) 配列番号18の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:ペプチド
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:29
(D)他の情報:/注=“Xaa29=リジン−(OCCH2(OCH2CH2)2OCH3)”
(xi) 配列:配列番号18:
(2) 配列番号19の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:ペプチド
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:29
(D)他の情報:/注=“Xaa29=リジン−(OCCH2(OCH2CH2)110OCH3)”
(xi) 配列:配列番号19:
(2) 配列番号20の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:ペプチド
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号20:
(2) 配列番号21の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:ペプチド
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号21:
(2) 配列番号22の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:ペプチド
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号22:
(2) 配列番号23の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:ペプチド
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:8
(D)他の情報:/注=“Xaa8=ノルロイシン”
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:18
(D)他の情報:/注=“Xaa18=ノルロイシン”
(xi) 配列:配列番号23
(2) 配列番号24の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:ペプチド
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:8
(D)他の情報:/注=“Xaa8=ノルロイシン”
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:18
(D)他の情報:/注=“Xaa18=ノルロイシン”
(xi) 配列:配列番号24:
(2) 配列番号25の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:35アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:ペプチド
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号25:
(2) 配列番号26の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:10アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:らせん状
(ii) 配列の種類:ペプチド
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:中間部
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:8
(D)他の情報:/注=“Xaa8=グルタミン酸またはアルギニン”
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Region
(B)存在位置:1..10
(D)他の情報:/注=“配列26は配列5、6、7、8、9、10、11、 12、13および14の22ないし31位にはめ 込まれる”
(xi) 配列:配列番号26:
(2) 配列番号27の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:10アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:らせん状
(ii) 配列の種類:ペプチド
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:中間部
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:8
(D)他の情報:/注=“Xaa8=グルタミン酸、リジン、
またはリジン−(OCCH2PEGX)”
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Region
(B)存在位置:1..10
(D)他の情報:/注=“配列27は配列15、16、17、18および1 9の22ないし31位にはめ込まれる”
(xi) 配列:配列番号27:
(2) 配列番号28の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:10アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:らせん状
(ii) 配列の種類:ペプチド
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:中間部
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Peptide
(B)存在位置:1..10
(D)他の情報:/注=“配列28は配列20の22ないし31位にはめ込 まれる”
(xi) 配列:配列番号28:
(2) 配列番号29の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:10アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:らせん状
(ii) 配列の種類:ペプチド
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:中間部
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Peptide
(B)存在位置:1..10
(D)他の情報:/注=“配列29は配列21の22ないし31位にはめ込 まれる”
(xi) 配列:配列番号29:
(2) 配列番号30の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:10アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:らせん状
(ii) 配列の種類:ペプチド
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:中間部
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Peptide
(B)存在位置:1..10
(D)他の情報:/注=“配列30は配列22の22ないし31位にはめ込 まれる”
(xi) 配列:配列番号30:
(2) 配列番号31の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:88塩基対
(B) 配列の型:核酸
(C) 鎖の数:一本鎖
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:cDNA
(iii) ハイポセティカル:NO
(iv) アンチセンス:NO
(xi) 配列:配列番号31:
(2) 配列番号32の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:90塩基対
(B) 配列の型:核酸
(C) 鎖の数:一本鎖
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:cDNA
(iii) ハイポセティカル:NO
(iv) アンチセンス:YES
(xi) 配列:配列番号32:
(2) 配列番号33の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:23塩基対
(B) 配列の型:核酸
(C) 鎖の数:一本鎖
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:cDNA
(iii) ハイポセティカル:NO
(iv) アンチセンス:NO
(xi) 配列:配列番号33:
(2) 配列番号34の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:24塩基対
(B) 配列の型:核酸
(C) 鎖の数:一本鎖
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:cDNA
(iii) ハイポセティカル:NO
(iv) アンチセンス:YES
(xi) 配列:配列番号34:
(2) 配列番号35の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号35:
(2) 配列番号36の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:34
(D)他の情報:/注=“Xaaはホモセリンである”
(xi) 配列:配列番号36:
(2) 配列番号37の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:34
(D)他の情報:/注=“Xaaはホモセリンである”
(xi) 配列:配列番号37:
(2) 配列番号38の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号38:
(2) 配列番号39の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号39:
(2) 配列番号40の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:35アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号40:
(2) 配列番号41の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:37アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号41:
(2) 配列番号42の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:38アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:38
(D)他の情報:/注=“Xaaはホモセリンである”
(xi) 配列:配列番号42:
(2) 配列番号43の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号43:
(2) 配列番号44の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号44:
(2) 配列番号45の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号45:
(2) 配列番号46の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:13
(D)他の情報:/注=“XaaはCys(CH-2CONH(CH-2)-2NH(ビオチニル))で ある”
(xi) 配列:配列番号46:
(2) 配列番号47の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:13
(D)他の情報:/注=“XaaはLys(7-ジメチルアミノ-2-オキソ-2H-1-ベ ンキソピラン-4-アセチル)である”
(xi) 配列:配列番号47:
(2) 配列番号48の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:35アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号48:
(2) 配列番号49の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:33アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:4
(D)他の情報:/注=“Xaa4はGlu(OCH-3)である”
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:10
(D)他の情報:/注=“Xaa10はAsp(OCH-3)である”
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:17
(D)他の情報:/注=“Xaa17はAsp(OCH-3)である”
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:22
(D)他の情報:/注=“Xaa22はGlu(OCH3)である”
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:25
(D)他の情報:/注=“Xaa25はGlu(OCH-3)である”
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:29
(D)他の情報:/注=“Xaa29はGlu(OCH-3)である”
(xi) 配列:配列番号49:
(2) 配列番号50の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:33アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:4
(D)他の情報:/注=“Xaa4はGlu(OCH-3)である”
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:10
(D)他の情報:/注=“Xaa10はAsp(OCH-3)である”
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:17
(D)他の情報:/注=“Xaa17はAsp(OCH-3)である”
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:22
(D)他の情報:/注=“Xaa22はGlu(OCH-3)である”
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:25
(D)他の情報:/注=“Xaa25はGlu(OCH-3)である”
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:29
(D)他の情報:/注=“Xaa29はGlu(OCH-3)である”
(xi) 配列:配列番号50:
(2) 配列番号51の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:34
(D)他の情報:/注=“Xaaはホモセリンである”
(xi) 配列:配列番号51:
(2) 配列番号52の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:35アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号52:
(2) 配列番号53の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号53:
(2) 配列番号54の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号54:
(2) 配列番号55の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:33アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号55:
(2) 配列番号56の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:32アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号56:
(2) 配列番号57の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:37アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号57:
(2) 配列番号58の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:42アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号58:
(2) 配列番号59の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:42アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号59:
(2) 配列番号60の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:42アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:13
(D)他の情報:/注=“Xaa13はLys(ジヒドロシンナモイル)である"
(xi) 配列:配列番号60:
(2) 配列番号61の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:8
(D)他の情報:/注=“Leu8はノルロイシンである"
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:18
(D)他の情報:/注=“Leu18はノルロイシンである"
(xi) 配列:配列番号61:
(2) 配列番号62の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:35アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号62:
(2) 配列番号63の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:33アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:33
(D)他の情報:/注=“XaaはThr1,4−ジアミノブチリルラクタムで ある"
(xi) 配列:配列番号63:
(2) 配列番号64の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号64:
(2) 配列番号65の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号65:
(2) 配列番号66の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号66:
(2) 配列番号67の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号67:
(2) 配列番号68の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号68:
(2) 配列番号69の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:34
(D)他の情報:/注=“Xaaはホモセリンである"
(xi) 配列:配列番号69:
(2) 配列番号70の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:34
(D)他の情報:/注=“Xaaはホモセリンである"
(xi) 配列:配列番号70:
(2) 配列番号71の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:両形態
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号71:
(2) 配列番号72の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:37アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号72:
(2) 配列番号73の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:36アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:36
(D)他の情報:/注=“XaaはAla3-(2-ナフチル)-L-アラニン
である"
(xi) 配列:配列番号73:
(2) 配列番号74の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:37アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号74:
(2) 配列番号75の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:38アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号75:
(2) 配列番号76の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:37アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号76:
(2) 配列番号77の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:36アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号77:
(2) 配列番号78の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:35アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(xi) 配列:配列番号78:
(2) 配列番号79の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:34アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:ペプチド
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:N−末端
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:8
(D)他の情報:/注=“Leu8はノルロイシンである"
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:18
(D)他の情報:/注=“Leu18はノルロイシンである"
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:34
(D)他の情報:/注=“Xaaはホモセリンラクトンである"
(xi) 配列:配列番号79:
(2) 配列番号80の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:32アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:中間部
(xi) 配列:配列番号80:
(2) 配列番号81の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:28アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:中間部
(xi) 配列:配列番号81:
(2) 配列番号82の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:27アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:中間部
(xi) 配列:配列番号82:
(2) 配列番号83の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:41アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:中間部
(xi) 配列:配列番号83:
(2) 配列番号84の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:35アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:直鎖状
(ii) 配列の種類:タンパク質
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:中間部
(xi) 配列:配列番号84:
(2) 配列番号85の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:10アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:らせん状
(ii) 配列の種類:ペプチド
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:中間部
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:1および4
(D)他の情報:/注=“Xaa1およびXaa4=Glu、Glu(OCH3)、His、 またはPhe"
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:2
(D)他の情報:/注=“Xaa2=LeuまたはPhe"
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:5
(D)他の情報:/注=“Xaa5=LysまたはHis"
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:7および10
(D)他の情報:/注=“Xaa7およびXaa10=LeuまたはIle"
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:8
(D)他の情報:/注=“Xaa8=Ala、ArgまたはGlu"
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:9
(D)他の情報:/注=“Xaa9=LysまたはGlu"
(xi) 配列:配列番号85:
(2) 配列番号86の情報:
(i) 配列の特徴
(A) 配列の長さ:10アミノ酸
(B) 配列の型:アミノ酸
(D) トポロジー:らせん状
(ii) 配列の種類:ペプチド
(iii) ハイポセティカル:NO
(v) フラグメント型:中間部
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:1および4
(D)他の情報:/注=“Xaa1およびXaa4=Glu、Glu(OCH3)、His、 またはPhe"
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:2
(D)他の情報:/注=“Xaa2=LeuまたはPhe"
(ix) 配列の特徴:
(A)名称/記号:Modified-site
(B)存在位置:8
(D)他の情報:/注=“Xaa8=Glu、LysまたはLys(COCH2PEGX)"
(xi) 配列:配列番号86:
Claims (8)
- コルチコステロイド誘導オステオペニアの処置法であって、アミノ酸残基(22−31)が両親媒性α−らせんを形成しており、該残基(22−31)が親水性アミノ酸(Haa)および脂質親和性アミノ酸(Laa)から選択され、配列:
Haa (Laa Laa Haa Haa)2 Laa
の順で並んでいる、パラチロイドホルモン(PTH)、パラチロイドホルモン関連ペプチド(PTHrp)の合成ポリペプチド類似体、またはPTHまたはPTHrpの生理的に活性な切断同族体または類似体、またはそれらの塩の各有効量を、それを必要とする対象者に投与することを含んでなる、方法。 - アミノ酸残基(22−31)の配列が、配列番号85、86、26、27、28、29および30から選択される、請求項1に記載の方法。
- ポリペプチドの有効量が、約0.002μgポリペプチド/患者体重kg/日ないし約10μgポリペプチド/患者体重kg/日である、請求項1に記載の方法。
- アミノ酸残基(22−31)が両親媒性α−らせんを形成しており、該残基(22−31)が親水性アミノ酸(Haa)および脂質親和性アミノ酸(Laa)から選択され、配列:
Haa (Laa Laa Haa Haa)2 Laa
の順で並んでいる、パラチロイドホルモン(PTH)、パラチロイドホルモン関連ペプチド(PTHrp)の合成ポリペプチド類似体、またはPTHまたはPTHrpの生理的に活性な切断同族体または類似体、またはそれらの塩の各有効量、および医薬的に許容され得るキャリアーからなる、コルチコステロイド誘導オステオペニアの予防または処置用の医薬組成物。 - アミノ酸残基(22−31)の配列が、配列番号85、86、26、27、28、29および30から選択される、請求項4に記載の医薬組成物。
- ポリペプチドの有効量が、約0.002μg/患者体重kgないし約10μg/患者体重kgである、請求項4に記載の組成物。
- アミノ酸残基(22−31)が両親媒性α−らせんを形成しており、該残基(22−31)が親水性アミノ酸(Haa)および脂質親和性アミノ酸(Laa)から選択され、配列:
Haa (Laa Laa Haa Haa)2 Laa
の順で並んでいる、パラチロイドホルモン(PTH)、パラチロイドホルモン関連ペプチド(PTHrp)の合成ポリペプチド類似体、またはPTHまたはPTHrpの生理的に活性な切断同族体または類似体、またはそれらの塩の各約1μgないし約1000μg、および医薬的に許容され得るキャリアーからなる、コルチコステロイド誘導オステオペニアの処置用の用量ユニットの医薬組成物。 - アミノ酸残基(22−31)の配列が、配列番号85、86、26、27、28、29および30から選択される、請求の範囲第7項に記載の組成物。
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