JP2008013580A - 副鼻腔炎を処置するためのエアロゾル化された抗感染剤、抗炎症剤および鬱血除去剤 - Google Patents
副鼻腔炎を処置するためのエアロゾル化された抗感染剤、抗炎症剤および鬱血除去剤 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】副鼻腔炎の処置のための溶液を提供すること。
【解決手段】アミノグリコシド系抗生物質からなる群から選択される副鼻腔炎の処置のための抗生物質および界面活性剤を含む薬学的溶液であって、該溶液は10〜70ダイン/cmの表面張力を有する水溶液として経鼻投与されるよう製剤されており、該溶液は、エアロゾル投与されるとエアロゾル化された粒子の少なくとも85%が1.0〜4.0ミクロンの範囲内にある空気力学的質量中位径(Mass Median Aerodynamic Diameter)のエアロゾル化された粒子を形成し、該表面張力により鼻腔洞内に溶液が効果的に保持され、それにより該エアロゾル化された薬学的溶液は慢性副鼻腔炎の処置に有効である、薬学的溶液を提供する。
【選択図】なし
【解決手段】アミノグリコシド系抗生物質からなる群から選択される副鼻腔炎の処置のための抗生物質および界面活性剤を含む薬学的溶液であって、該溶液は10〜70ダイン/cmの表面張力を有する水溶液として経鼻投与されるよう製剤されており、該溶液は、エアロゾル投与されるとエアロゾル化された粒子の少なくとも85%が1.0〜4.0ミクロンの範囲内にある空気力学的質量中位径(Mass Median Aerodynamic Diameter)のエアロゾル化された粒子を形成し、該表面張力により鼻腔洞内に溶液が効果的に保持され、それにより該エアロゾル化された薬学的溶液は慢性副鼻腔炎の処置に有効である、薬学的溶液を提供する。
【選択図】なし
Description
(関連出願)
本出願は、米国特許出願第09/577,623号(2000年5月25日出願)の一部継続出願であり、米国仮特許出願第60/142,618号、同第60/142,620号、同第60/142,621号、同第60/142,622号、同第60/142,624号、同第60/142,741号および同第60/142,881号(これらはすべて1999年7月6日出願)ならびに米国仮特許出願第60/193,507号、同第60/193,508号、同第60/193,509号、同第60/193,510号および同第60/194,078号(これらはすべて2000年4月3日出願)の利益を主張する(これらは、その全体が参考文献として援用される)。
本出願は、米国特許出願第09/577,623号(2000年5月25日出願)の一部継続出願であり、米国仮特許出願第60/142,618号、同第60/142,620号、同第60/142,621号、同第60/142,622号、同第60/142,624号、同第60/142,741号および同第60/142,881号(これらはすべて1999年7月6日出願)ならびに米国仮特許出願第60/193,507号、同第60/193,508号、同第60/193,509号、同第60/193,510号および同第60/194,078号(これらはすべて2000年4月3日出願)の利益を主張する(これらは、その全体が参考文献として援用される)。
本発明は、抗感染剤、抗炎症剤および粘膜溶解剤からなる群より選択される1つまたは2つ以上の有効成分を含む薬学的組成物に関し、そして詳細には、慢性副鼻腔炎を処置するためにエアロゾル投与される単位用量または多回用量バイアルでの溶液として配合された組成物に関する。
頭蓋内には洞と呼ばれる含気空洞が多数存在する(Stedman’s Medical Dictionary、第27版、1644頁(1999年)、Lippincott Williams&Wilkins、Baltimore、Maryland)。副鼻腔として知られている4対の洞は、鼻孔から鼻の中を通る空間(鼻道として知られている)をつなげている。これらの4対の副鼻腔は、前頭洞、上顎洞、篩骨洞および蝶形骨洞である。それらは、前頭部、頬骨の後側、目の間および目の後側にそれぞれ位置している。洞を裏打ちしている膜は、それぞれの洞内の小さな経路から鼻道内に流出する粘液を分泌する。健康な洞は無菌状態であり、細菌を含んでいない。これに対して、鼻道は、通常、ヒトが呼吸するときに鼻孔を通って進入する多くの細菌を含んでいる。
数多くの要因および/またはプロセスが健康な洞の維持に関与している。裏打ちしている膜によって分泌される粘液は、自由に流れ、しかし汚染物を吸収し、かつ細菌を捕捉するために、流動性であるが、粘着性でなければならない。粘液はまた、十分な量の細菌攻撃物質(抗体など)を含有しなければならない。さらに、繊毛と呼ばれる鼻孔内に位置する小さな毛様突出物は、細菌および他の粒子を追い出すために、一致して拍動して、粘液を外側に進ませなければならない。そのうえ、粘膜自身は無傷でなければならず、洞通路は、排出および空気循環が鼻道を通って可能であるように開いていなければならない。これらのプロセスまたは要因の1つまたは2つ以上が正常でなく、これにより洞通路の閉塞を生じさせる場合、副鼻腔炎と呼ばれる感染症を発症する。
副鼻腔炎は、1つまたは2つ以上の副鼻腔(paranasal sinuse)を裏打ちしている膜の炎症である。副鼻腔炎には、急性、再発性急性および慢性の3つの異なるタイプがある。急性副鼻腔炎は、3週間以上持続しないこと、または年に4回以上生じないことを特徴とする。急性副鼻腔炎は、抗生物質を使用して問題なく処置することができ、洞組織の裏打ち層に損傷を残さない。再発性急性副鼻腔炎はより頻繁に生じるが、重大な損傷を残さない。慢性副鼻腔炎は3週間以上持続し、数ヶ月間続くことが多い。慢性副鼻腔炎の場合、通常、組織損傷が存在する。疾病管理センター(CDC)によれば、3700万例の慢性副鼻腔炎が毎年報告されている。
副鼻腔炎の原因 副鼻腔炎の最も一般的な原因は、上部呼吸器官に感染し、閉塞を生じさせるウイルス性風邪またはインフルエンザである。閉塞は、急性副鼻腔炎の主原因である細菌に適した環境をもたらす(Etkins他、1999、Nidus Information Services,Inc.、関連レポート:副鼻腔炎、1999年6月(オンライン)、www.well−connected.com)。急性副鼻腔炎において最も一般的に見出される細菌は、肺炎連鎖球菌(これは肺炎球菌または肺炎双球菌とも呼ばれる)、インフルエンザ菌(若年小児における多くの呼吸器感染症に関連する一般的な細菌)およびモラクセラ(またはブランハメラ)カタルハリスである。あまり一般的でない原因細菌には、シュードモナス属菌種、または黄色ブドウ球菌を含むブドウ球菌属菌種が含まれる。
真菌は副鼻腔炎のまれな原因であるが、その発生率は増加している。アスペルギルス属の真菌は真菌性副鼻腔炎の一般的な原因である。他には、クルブラリア(Curvularia)属、ビポラリス(Bipolaris)属、エキセロヒルム(Exserohilum)属、およびムコールマイコシス(Mucormycosis)が含まれる。糖尿病、白血病、AIDS、または免疫系を損なう他の症状にも罹患している、副鼻腔炎を発症している人々において、真菌感染症は非常に重症になることがあり、かつ真菌感染症を疑うべきである。真菌感染症はまた、健全な免疫系を有する患者で発生し得る。生物学的な昆虫駆除において使用されているメタリジウムアニソプリアエ(Metarrhizium anisopliae)によって引き起こされる真菌性副鼻腔炎が少数報告されている。
慢性副鼻腔炎または再発性急性副鼻腔炎は、生涯にわたる症状になり得る。これらは、粘膜に対する損傷をもたらす未処置の急性副鼻腔炎から、慢性の濃化した鬱血性粘液を引き起こす医学的障害から、またはポリープ、肥大した腺様体、口蓋裂もしくは腫瘍などの鼻道内の異常から生じ得る。急性副鼻腔炎を引き起こす同じ生物が慢性副鼻腔炎において存在することが多い。さらに、慢性副鼻腔炎患者の約20%(Etkins、1999、同上)が黄色ブドウ球菌によって引き起こされている(これは一般にはブドウ球菌感染と呼ばれる)。これらの細菌とともに、ある種の嫌気性細菌[特に、ペプトストレプトコックス(Peptostreptococcus)属、フソバクテリウム(Fusobacterium)属およびプレボテラ(Prevotella)属の菌種]が、慢性副鼻腔炎の場合の培養物の88%に見出される(Etkins、1999、同上)。真菌はまた慢性副鼻腔炎および再発性副鼻腔炎をも生じさせ得る。慢性副鼻腔炎および高度の再発性副鼻腔炎の一般的でない形態が、洞空間内で増殖する真菌(通常はアスペルギルス属)に対するアレルギー反応によって引き起こされている。真菌性副鼻腔炎は、通常、健全な免疫系を有する若年者に発生しており、そして温暖地域において見出され易いと考えられる。
副鼻腔炎の症状 急性副鼻腔炎において、ほとんど常に存在する症状は、鼻腔の鬱血、および典型的にはねばねばした鼻汁で、黄色みを帯びた色から黄緑色までの色の膿を含有する鼻汁である。ひどい頭痛が生じ、顔面の痛みがある。持続した咳が特に昼間生じる。他の上部呼吸器症状および発熱が存在する場合がある。くしゃみ、喉の痛み、筋肉痛および疲れが、副鼻腔炎自体によって引き起こされるのは稀ではあるが、それらは、発熱によって引き起こされる筋肉痛、後鼻漏によって引き起こされる喉の痛み、およびアレルギーから生じるくしゃみなどの症状または原因から生じ得る。
再発性急性副鼻腔炎および慢性副鼻腔炎の症状は、傾向として、はっきりせず、全身化し、8週間以上続き、そして年間を通じて、さらには非アレルギー季節のときでさえも生じる。鼻腔の鬱血および閉塞は一般的である。黄色みを帯びた鼻汁、慢性的な咳、口臭および後鼻漏が生じる場合がある。罹患者は、一定した鈍痛をもたらす感染が前頭洞に存在する場合を除き、通常、顔面痛を経験しない。しかし、顔面の圧痛または圧迫が存在する場合がある。
部位特異的な症状は感染位置に依存する。前頭洞の副鼻腔炎は、下部前頭全体の痛みを引き起こす。上顎洞の副鼻腔炎は、頬全体にわたる痛みを引き起こし、歯にまで至ることがあり、そして口内の硬口蓋が時には腫れる。篩骨洞の副鼻腔炎は、目の後側に痛みを引き起こし、そして時には鼻頂部までの領域全体の赤変および圧痛を引き起こす。蝶形骨洞の副鼻腔炎は、それ自体まれにしか発生しない。蝶形骨洞の副鼻腔炎が生じた場合、目の後側、前頭全体、または顔面に痛みを感じることがある。副鼻腔炎のまれな合併症は、重症になり得るか、または生命さえも脅かし得るさらなる症状をもたらし得る。
副鼻腔炎の処置
副鼻腔炎の処置に対する主目的は、腫れの低下、感染の根絶、洞の排膿、および洞が通じている状態を確保することである。副鼻腔炎の症状を訴える患者の半数未満は、積極的な処置を必要とするが、家庭療法および鬱血除去剤だけを使用して治療することができる。洞全体に適用される水蒸気吸入および温湿布は、多くの場合、不快を和らげるのに十分である。店頭販売されている多くの鬱血除去剤を、錠剤形態で、あるいはスプレー剤、滴剤または蒸気剤として利用することができる。これらは、医薬品を鼻腔組織と直接接触させるものである。
副鼻腔炎の処置に対する主目的は、腫れの低下、感染の根絶、洞の排膿、および洞が通じている状態を確保することである。副鼻腔炎の症状を訴える患者の半数未満は、積極的な処置を必要とするが、家庭療法および鬱血除去剤だけを使用して治療することができる。洞全体に適用される水蒸気吸入および温湿布は、多くの場合、不快を和らげるのに十分である。店頭販売されている多くの鬱血除去剤を、錠剤形態で、あるいはスプレー剤、滴剤または蒸気剤として利用することができる。これらは、医薬品を鼻腔組織と直接接触させるものである。
鬱血除去剤によって症状を和らげることができない場合、または感染の徴候(黄色みを帯びた鼻汁など)を含む他の問題が存在する場合には、抗生物質が処方される。抗生物質は、合併症を防止し、症状を和らげ、そして慢性副鼻腔炎の危険性を低下させる。細菌によって引き起こされた副鼻腔炎患者のほとんどは、鼻腔鬱血除去剤または経口鬱血除去剤とともに使用される抗生物質によって完全に処置され得る。
しかし、慢性副鼻腔炎は、抗生物質が長期間投薬された後でさえも、一部の症状が持続するために完全に処置することが困難であることが多い。慢性副鼻腔炎を処置する際の抗生物質の有用性が議論されている。ステロイドの鼻腔スプレー剤が、慢性副鼻腔炎における炎症を処置するために広く使用されている。重症な慢性副鼻腔炎患者の場合、医師は、プレドニゾンなどのステロイドを処方することがある。経口ステロイドは重大な副作用を有し得るので、経口ステロイドは、他の医薬品が効果的でなかった場合にだけ処方される。
薬による処置が失敗したときには、手術が、慢性副鼻腔炎の処置における唯一の代替法であり得る。研究により、手術を受けたほとんどの患者は、以前よりも症状が少なくなり、そして良好な生活を送っていることが示唆されている。現在、行われている最も一般的な手術は、病的な肥厚組織を洞から除き、排膿を可能にする機能的な内視鏡的洞手術である。このタイプの手術は、従来の洞手術よりも浸襲性が少なく、そして重症の合併症はまれである。
処置の考慮事項および関心事 スプレー剤、滴剤および蒸気剤は素早く効くが、多くの場合、頻繁な投与が必要である。鼻腔鬱血除去剤は罹患領域を乾燥させ、組織を損傷することがある。長期間の使用により、鼻腔鬱血除去剤は効果がなくなる。その場合、使用頻度を1時間に1回もの多くに増大させる傾向がある。3日〜4日の過頻度の使用の後で薬物を中止することは、それ自体で副鼻腔炎の症状を生じさせ、そして反動効果として知られている鼻腔の鬱血現象を再発させ得る。短く作用する鼻腔鬱血除去剤は、わずかに8時間の後に、はね返り作用を生じさせることがある。はね返り作用は依存性を生じさせる。これは、患者が、はね返り作用を処置するために鬱血除去剤を服用したとき、薬物が効かなくなり、そして患者が服用を中断すると、症状が再びぶり返し、その結果、鼻道が腫れて、ひりひりするようになる。結果的に、状態は、医薬品を服用する前よりも悪化し得る。鼻腔鬱血除去剤は、このような危険性のために、1〜3日よりも長い期間の使用は一般には薦められない。
経口鬱血除去剤の中には体内の他の血管の収縮を生じさせるものがあり、これにより、高血圧症を有する人々において血圧を一時的に上昇させる。経口鬱血除去剤の他の副作用には、不眠症、震顫、異常な心臓リズム(特に、心臓に問題を有している人々において)、および肥大した前立腺を有する男性における尿閉が含まれる。鬱血除去剤のスプレー剤および滴剤もまた体内に吸収され、ときにはこれらの副作用を生じさせることがある。
ほとんどすべての抗生物質に対する最も一般的な副作用は胃腸窮迫である。抗生物質はまた、女性における膣感染症の危険性を倍増させる。一部の店頭販売医薬品を含むある種の薬物は抗生物質との相互作用を有し、そしてすべての抗生物質は、アレルギー反応に対する危険性を有し、そしてその反応は場合により重症になり得る。従って、患者は、服用しているすべての医薬品および何らかの薬物アレルギーについて医師に告げなければならない。
経口抗生物質は、通常7〜10日間、処方される。患者は、処方された錠剤をすべて服用しなければならない。そうしない場合には、再感染の危険性が増大することがあり、そして抗生物質耐性細菌を発達させる危険性もまた増大する。しかし、抗生物質による処置の後でさえも、10%〜25%の患者は、依然として症状を訴えていることには留意しなければならない。
医師および社会にとって大きな関心事は、頻繁にさらされることによって一般的な抗生物質に対して耐性が生じた細菌株の出現である。平均的な人はまだこの問題にさらされていないことには留意しなければならない。この危険性は病院および養護施設では重大であるが、まだ大きくなっていない。それにもかかわらず、そのような抗生物質耐性細菌の罹患率は世界中で劇的に増大しており、注意しなければならない。
噴霧治療 噴霧療法は、嚢胞性線維症に関連する肺感染症に対する従来的な処置である。これは、噴霧療法は、使用が比較的容易であり、かつ安全であるからであり、そして抗生物質の全身的な吸収をほとんど伴うことなく、抗生物質が感染部位に局所的にデリバリーされるからである。噴霧療法はまた、気管支拡張症に関連して洞感染症および肺感染症に対して使用されていることも知られている。従って、全身的な副作用をほとんど有していない。
Yokotaらは、Japanese Journal of Antibiotics、609(15):48(1995)において、副鼻腔炎患者を処置するためにネブライザを使用するセフメノキシムの投与を報告している。この著者らは、副鼻腔炎患者に由来する臨床的分離株に対するセフメノキシムを評価して、最小阻害濃度が、1パーセント(1%)溶液をネブライザで使用したときにはより小さくなることを見出した。この論文は、そのような最小阻害濃度を超える十分な濃度が、セフメノキシムの鼻腔溶液を使用するネブライザ処置によって得られると推測している。
Guevaraらは、Anales O.R.L.Iber.−Amer.XVIII、3:231〜238(1991)において、慢性副鼻腔炎の患者を処置するためのエアロゾル治療を記載している。開示されたエアロゾル治療は、500mgのセフォタキシム、5mgのメチルプレドニゾロンおよび1.5mlのN−アセチルシスチンを含む治療組成物を、エアージェットネブライザを使用して、8時間毎に15〜20分間、合計で15日の期間にわたってデリバリーすることを伴う。エアージェットネブライザにより、4ミクロンの平均質量空気力学的粒径がもたらされる。Guevaraらは、成功率が96%であることを報告している。しかし、Guevaraらは、洞における抗生物質の堆積、浸透および保持を助けるために界面活性剤を添加することを開示していない。Guevaraらのエアロゾル治療には頻繁な処置が長期間にわたって必要とされることもまた特筆される。
Kondoらは、Acta Otolaryngol.Suppl.525:64〜67(1996)において、ホスホマイシン(FOM)エアロゾルを用いた副鼻腔洞炎の処置を報告している。Kondoらは、ジェット式ネブライザまたは超音波ネブライザのいずれかを使用して、4mlの3%FOM溶液をデリバリーすることを記載している。ジェット式ネブライザは、直径が約0.5〜0.7μmであるエアロゾル粒子を作製し、一方、超音波型ネブライザは、直径が約2〜4μmである粒子を作製する。Kondoらの結果は、超音波型ネブライザがより高濃度のFOMを上顎洞表面にデリバリーし、従って、副鼻腔洞炎の処置において、ジェット式ネブライザよりも効果的であることを示している。Kondoらは、抗生物質を上顎洞により多く堆積させるための、好ましいエアロゾル粒子サイズは、直径約2〜4μmであることを示唆しているが、Kondoらは、投与スケジュール、または洞におけるFOMの蓄積をさらに増大させるために、界面活性剤をFOM溶液に加えることを開示していない。
肺を処置するための小さいエアロゾル化粒子 Smithらは、米国特許第5,508,269号において、気管支内感染の患者を処置するためにアミノグリコシドのエアロゾル配合物を使用することを開示している。Smithらは、1〜5μmのエアロゾル粒子サイズをもたらすジェットネブライザまたは超音波ネブライザを使用するアミノグリコシド配合物のデリバリーを記載している。この配合物は、0.225%の塩化ナトリウムを含有する溶液の約5mlに溶解された200〜400mgのアミノグリコシドを含み、5.5〜6.5のpHを有する。Smithは、気管支内感染を処置するためにネブライザを使用してアミノグリコシドを気管支内空間にデリバリーすることを教示しているが、Smithは、副鼻腔炎を処置するためのエアロゾル配合物を教示しておらず、そして処置スケジュールを開示していない。Smithらにおいて開示されたエアロゾル粒子サイズは、広い範囲であることもまた特筆される。1〜5μmのエアロゾル粒子のどの部分が洞に堆積するか、そしてエアロゾル粒子のどのくらいの割合が1μm、2μm等の直径を有するかを予測することができない。
Rubinらは、米国特許第5,925,334号において、肺気道クリアランスを促進させるために、エアロゾル化された界面活性剤を使用することを記載している。Rubinらの方法は、界面活性剤を含有する配合物を、14日間連続して1日に3回、15分間、PARI LC Jetネブライザを使用して気管支炎または嚢胞性線維症の患者に投与することからなる。しかし、Rubinは、副鼻腔炎を処置するために、エアロゾル化された抗生物質またはエアロゾル化された抗生物質と界面活性剤との組合せを使用することを教示していない。
Schmittらは、米国特許第4,950,477号において、エアロゾル化されたポリエンを使用して、真菌による肺感染を防止および処置する方法を教示している。この方法は、アスペルギルス属による肺感染の患者に、約0.01mg/kg〜6.0mg/kgのポリエンを、空気力学的直径が約0.5μm〜約8.0μmである粒子のエアロゾルで投与することからなる。Schmittらは、具体的にはアンフォテリシンBの投与を開示している。Schmittらは、肺感染を処置するために、エアロゾル化されたポリエンを教示しているが、副鼻腔炎を処置するために、エアロゾル化されたポリエンを使用するための指針を提供していない。
O’Riordanらは、Journal of Aerosol Medecine、20(1):13〜23(1997)において、エアロゾル化されたトブラマイシンを肺にデリバリーするためのネブライザの形状の効果を報告している。O’Riordanらは、1.45〜4.3μmであるエアロゾル粒子をデリバリーする超音波ネブライザまたは約1.25μmであるエアロゾル粒子をデリバリーするジェットネブライザのいずれかを使用するトブラマイシンのデリバリーを開示している。O’Riordanらの結果は、ネブライザの形状が、吸入されるエアロゾル化トブラマイシンの量ならびに粒子サイズの両方に影響を及ぼすことを示している。詳細には、大きな粒子をもたらすネブライザは、配管および接続部にかなり堆積しやすい。O’Riordanらは、ネブライザの形状が処置プロトコルにおいて規定されることを薦めている。
大きな粒子のエアロゾル化 上記に議論された参考文献とは対照的に、Negleyらは、ENT Journal、78(8):550〜554(1999)において、そしてDesrosiersら(ENTアカデミー会議において発表、1999年5月)は、副鼻腔炎を処置するために、大きな粒子の噴霧化治療を教示している。Negleyは、エアロゾル化された粒子が16〜25μmのサイズであるときに、医薬品の洞内への堆積が最も良く達成されることを観測している。Desrosiersらは、大きな粒子の生理食塩水エアロゾル治療が単独で治療抵抗性副鼻腔炎の処置において効果的であること、そしてトブラマイシンの生理食塩水溶液への添加は最低限の効果しか有していなかったことを報告している。
上記で議論されたこれらの雑誌論文および特許は、副鼻腔炎を処置するための様々なエアロゾル治療を教示している。しかし、エアロゾル化粒子の最適なサイズまたはサイズ分布について、あるいは副鼻腔炎を処置することにおいて抗生物質が有効であるかどうかについてさえも、これらの様々な著者の間では一致していないようである。良い結果を生む安定した処置のために必要とされていることは、副鼻腔炎に対して臨床的に効果的な抗感染処置プロトコル、より最適な治療スケジュール、およびエアロゾル化された抗感染剤粒子を洞内に堆積させるのに適切なネブライザの形状である。
[課題を解決するための手段]
[課題を解決するための手段]
本発明は、抗感染剤、抗炎症剤および粘液溶解剤等の1つまたは2つ以上の有効成分を含む薬学的組成物に関する。そのような組成物は、好ましくは、鼻腔洞へのエアロゾル投与のために単位用量または多回用量バイアルでの溶液として配合される。そのような配合物は、副鼻腔炎の処置におけるその使用に関する指示のラベルまたは挿入物または他の形態と組み合わせてパッケージされることが考えられる。
好ましい実施の形態において、約1.0〜4.0ミクロンの範囲内にある好ましい空気力学的質量中位径(Mass Median Aerodynamic Diameter)を有するエアロゾルを得るために、前記溶液の表面張力は約10〜70ダイン/cmの間である。そのようなエアロゾル化スプレー剤の使用は、最小限の全身的な副作用を有する。表面張力を好ましい範囲内にするために、所与配合物の表面張力は、有効成分に加えて界面活性剤を加えることによって調節することができる。
一般に、本発明による配合物は、好ましくは、約3.0〜8.5の範囲内にあるpH;約150mOsm/kg〜880mOsm/kgの間の溶液浸透圧を有し、そして溶液に対するNaCl当量は、好ましくは約0.9%NaCl〜3%NaClであることが考えられる。
好適な抗感染剤には、ペニシリン類、セファロスポリン類、マクロライド類、スルホンアミド類、キノロン類、アミノグリコシド類、β−ラクタム抗生物質、リネゾリド、バンコマイシン、アンフォテリシンBおよびアゾール系抗真菌剤が挙げられる。好ましい抗炎症剤には、グルココルチコイド類、クロモグリク酸ナトリウムおよびネドクロミルナトリウム(Nedcromil Sodium)が挙げられる。好ましい粘液溶解剤には、アセチルシステインおよびドルナーゼαが挙げられる。好ましい鬱血除去剤には、フェニレフリン、ナファゾリン、オキシメタゾリン、テトラヒドロゾリンおよびキシロメトアゾリンが挙げられる。
本発明の好ましい実施の形態において、開示されたネブライザ装置を使用することによって本発明の配合物を投与する際に有用な様々な装置および付属品を提供するキットが記載される。
好ましい投与プロトコルもまた記載される。
I.一般的な説明 本発明は、これらの医薬品の水溶液をエアロゾル化することによる、鼻腔および洞への局所的投与に関する。本発明は、エアロゾル化された抗感染剤粒子が、洞内に堆積するための好ましいサイズ範囲である約3.0〜3.5μmの空気力学的質量中位径(MMAD)を有するときに、驚くほど治療に効果的であるという、驚くべき発見に一部基づいている。本発明は、そのような最適にサイズ化された抗感染剤粒子を洞内にデリバリーするための装置を提供する。本発明はまた、配合物への界面活性剤の添加が、抗感染剤または他の有効成分の洞内への堆積、保持および浸透を増大させることを見出したことに一部基づいている。本発明は、下記に詳しく議論されているような治療スケジュールおよび投薬量に関する指針を提供する。
より詳しく下記に記載されているように、薬学的製剤は、患者に投与される前にエアロゾル化/噴霧され、好ましくは約0.5〜10ミクロンの、より好ましくは約1.0〜4.0ミクロンの、最も好ましくは約2.0〜3.5ミクロンのMMAD(空気力学的質量中位径)を有する、エアロゾル化/霧状H2Oおよび医薬品の粒子によるエアロゾルの雲が形成される。5.0ミクロンを越える粒子の最大数が全粒子の20%未満であることもまた好ましい。
本発明者らによってなされた、驚くべき発見は、最適な結果を達成するためには、吸入のために調製された溶液の表面張力を調節しなければならないということであった。洞内における医薬品の効果的な堆積を達成するためには、エアロゾル化される溶液の表面張力を、10ダイン/cm〜70ダイン/cmの間に、より好ましくは約20ダイン/cm〜60ダイン/cmの間に、最も好ましくは約30ダイン/cm〜50ダイン/cmの間に界面活性剤を用いて調節することが好ましい。
考えられる薬学的組成物は、抗感染剤、抗炎症剤および粘液溶解剤等の1つまたは2つ以上の有効成分を含む。本発明に係る方法において使用され得る適切な医薬品は表1(薬剤および投薬量)に列記されている。これらの医薬品は、鼻腔および洞において感染を消散させるか、または炎症を軽減させるか、または鬱血を軽減させることによって副鼻腔炎(特に、慢性副鼻腔炎)を処置するために投与することができる。
これらの組成物は、理想的には、鼻腔および洞にエアロゾル投与するための単位用量または多回用量バイアルでの溶液として配合され、そして副鼻腔炎の処置におけるその使用に対する説明書とともにパッケージされる。この目的に対して適切な組成物は、下記の性質を有するように投与用溶液を調節するための界面活性剤、NaClまたは他の化学物質を使用することによって配合される。
好ましくは約10〜70ダイン/cmの間、より好ましくは約20〜60ダイン/cmの間、最も好ましくは約30〜50ダイン/cmの間にある表面張力。
約200mOsm/kg〜880mOsm/kgの間、より好ましくは約300mOsm/kg〜700mOsm/kgの間、最も好ましくは約400mOsm/kg〜550mOsm/kgの間にある浸透圧。
好ましくは約0.2%NaCl〜3.0%NaClの間、より好ましくは約0.45%NaCl〜1.8%NaClの間、最も好ましくは約0.9%NaCl〜1.7%NaClの間にある、溶液のNaCl当量。
好ましくは約3.0〜8.5の間にあるpH、しかし、pHは、使用される医薬品の性質に従って変化し得る。
A.表面張力
本発明者らは、表面張力、そしてそれよりも小さい程度ではあるが、粒子サイズが、鼻腔および洞における配合物の最適な堆積を得ることにおいて極めて重要な要因であることを見出した。例えば、大きすぎる粒子は鼻腔内に堆積するが、洞に進入しそうにない。小さすぎる表面張力を有する場合、エアロゾル化粒子が接触する最初の表面に、すなわち、洞に近い鼻腔内の組織または構造であるものにエアロゾル化粒子が堆積する確率が増大する。対照的に、表面張力が大きすぎる場合、エアロゾル化された医薬品の多くは患者の洞内に堆積せず、最後には肺に堆積する。表面張力が小さすぎる場合、エアロゾル化された医薬品のほとんどは鼻腔内に堆積し、洞には達しない。
本発明者らは、表面張力、そしてそれよりも小さい程度ではあるが、粒子サイズが、鼻腔および洞における配合物の最適な堆積を得ることにおいて極めて重要な要因であることを見出した。例えば、大きすぎる粒子は鼻腔内に堆積するが、洞に進入しそうにない。小さすぎる表面張力を有する場合、エアロゾル化粒子が接触する最初の表面に、すなわち、洞に近い鼻腔内の組織または構造であるものにエアロゾル化粒子が堆積する確率が増大する。対照的に、表面張力が大きすぎる場合、エアロゾル化された医薬品の多くは患者の洞内に堆積せず、最後には肺に堆積する。表面張力が小さすぎる場合、エアロゾル化された医薬品のほとんどは鼻腔内に堆積し、洞には達しない。
本発明に係る配合物を調製するために、表面張力は、溶液内に置かれた直径が既知である毛管からなるRing表面張力計または毛管上昇測定法を使用することによって測定することができ、毛管上昇が、表面張力を得るために測定され得る。表面張力はまた、スピニングドロップ法、垂滴法、気泡圧力法、液滴容量法およびウィルヘルミープレート法によっても測定することができる。その後、表面張力は、ダイン/cmの単位で好ましい範囲内におさまるように界面活性剤を使用して調節される。
B.浸透圧 最適な浸透圧は、洞の上皮繊毛に対する損傷を低下させることを助ける。慢性副鼻腔炎患者には存在していないことが多いが、上皮繊毛は、洞から粘液を移動させることによって洞内において有用な機能を果たしている。
本発明に係る配合物を調製するために、浸透圧は、浸透圧計を使用することによって測定することができる。その後、必要な場合には、浸透圧は、NaCl、デキストロースまたは他の塩を溶液に加えることによって好ましい範囲内におさまるように増大させることができる。
C.塩化ナトリウム当量 最適なNaCl当量(張性)は、水を鼻腔上皮および洞上皮から抜き取り、腫れを軽減させることによって洞および鼻腔における腫れを軽減させるように機能する。0.9%未満のNaCl当量(低張性)は、鼻腔および洞の上皮における腫れを生じさせることがある。3.0%を越えるNaCl当量は、張性および浸透圧を望ましいレベルよりも大きくし、ひりひり感を生じさせることがある。
本発明に係る配合物を調製するために、NaCl当量は、浸透圧に密接に従って変化し、上記のB節に記載された方法を使用して測定することができる。
D.pH 一般に、pHは、所与の医薬品が、特定のpHにおいて、より安定であるか、あるいはより効果的である場合に調節される。毎年発行されているAmerican Hospital Formulary Service(AFHS)、またはHand Book of Injectable Drugs(Lawrence A Trissel、著作権、1994年、American Society of Hospital Pharmacists,Inc.)(これらは参考文献として本明細書中に援用される)には、特定のpHにおける医薬品の安定性または有効性に関する情報が提供されている。
本発明に係る配合物を調製するために、様々な溶液のpHを、安定性を達成するために、または有効性を増大させるために調節しなければならない場合がある。pH計(プローブが溶液内に入れられ、装置によりpHが示される)を使用して、pHが測定されるか、あるいはpH試験紙を使用して、溶液をテープ上に置き、その後、pH着色の発色チャートと比較することによってpHが推定される。その後、必要な場合には、pHは、緩衝化剤を加えることによって鼻腔エアロゾル化に必要とされるpHの最も好ましい範囲に達するように調節される。
E.単位用量物の一般的な調製および最適な粒径を有するエアロゾルの製造 配合物において使用される医薬品を決定した後、それぞれの成分が個々に重量測定/計量され、一緒に加えられ、滅菌水に溶解され、そして0.22ミクロン、0.45ミクロン、1ミクロンまたは5ミクロンのフィルターを用いて、ろ過される。その後、調製物は、表面張力、浸透圧モル濃度、pHおよび塩化ナトリウム当量について確立されたパラメーターの範囲内に調製物が含まれていることを保証するために試験される。これは、上記のA節〜D節に記されているようにそれぞれの試験に対する適切な装置を使用することによって行われる。単位用量物を調製するために、そのような配合物の成分は、一般には、約0.5〜6.0ml(より好ましくは約2〜4ml、最も好ましくは約2.5〜3.5ml)の容量の、水または生理食塩水溶液などの溶媒に溶解される。
F.界面活性剤
流体の表面張力は、液相と気相との間に表面(界面として知られている)が存在する場合に、自身に「接着」する流体の傾向である。良い例は、空気中を落下する水滴である。液滴は、表面張力によって、その体積で与えられる表面積を最小にする、球形となる。液体の表面にある分子は、その近傍内の他の分子に対して強い引力を及ぼす。表面における単位長の直線に対して直角に作用する生じた力は、表面張力として知られており、通常はダイン/センチメートルの単位で測定される。
流体の表面張力は、液相と気相との間に表面(界面として知られている)が存在する場合に、自身に「接着」する流体の傾向である。良い例は、空気中を落下する水滴である。液滴は、表面張力によって、その体積で与えられる表面積を最小にする、球形となる。液体の表面にある分子は、その近傍内の他の分子に対して強い引力を及ぼす。表面における単位長の直線に対して直角に作用する生じた力は、表面張力として知られており、通常はダイン/センチメートルの単位で測定される。
界面活性剤は、分散剤、溶解剤および展着剤として使用することができる。界面活性剤のいくつかの例として、PEG400、ラウリル硫酸ナトリウム、Span類(20−40−60など)、Tween類(ポリソルベート、20−40−60など)、Tyloxapolおよび塩化ベンザルコニウムが挙げられる。本発明の好ましい配合物において界面活性剤を使用する目的は、エアロゾル化された粒子の表面張力を調節し、その結果、最大量の医薬品を中鼻道骨内またはその近くに堆積させることである。表面張力が大きく低下しすぎる場合、大部分の粒子が鼻腔内に堆積し、逆に、表面張力が高すぎる場合、粒子は、鼻腔洞内に堆積することなく肺に直行する。
HLB(親水性−親油性バランス)が、界面活性剤の特徴を記載するために使用される。この系は、HLBの値が実験的に測定されて割り当てられた任意スケールからなる。HLB値が小さい場合、界面活性剤における親水性基の数が少ない。このことは、親油性(油溶性)がより大きいことを意味している。
界面活性剤は、ミセルを形成することによって溶解剤として作用し得る。例えば、大きなHLBを有する界面活性剤が、水性媒体における油の溶解性を増大させるために使用される。界面活性剤の親油性部分により、オイルは界面活性剤の親油性部分の中に取り込まれ、ミセルの親油性(内部)部分にオイルが取り込まれる。一方、オイル小球を囲む界面活性剤の親水性部分は水相に露出する。
10以上のHLB値は、界面活性剤が主として親水性であることを意味し、一方、10未満のHLB値は、界面活性剤が親油性であることを意味する。例えば、Span類は1.8〜8.6の範囲のHLB値を有する。このことは、オイル分散性分子に対して溶解し得るオイルであることを示している。従って、油相が優勢であり、水/油エマルションが形成される。Tween類は9.6〜16.7の範囲にあるHLB値を有する。これは、水溶性分子または水分散性分子に特徴的である。従って、水相が優勢であり、油/水エマルションが形成される。
乳化剤は、油と水との界面張力を低下させ、それにより、小球形成による表面エネルギーを最小にする界面活性剤である。一方、湿潤化剤は、固体粒子と液体との密接な接触を達成することを助ける。
洗浄剤もまた、表面張力を低下させ、そして表面を汚れと同様に濡らす界面活性剤である。洗浄剤が使用される場合、汚れが乳化され、泡が発生する場合があるが、汚れが落とされる。
G.急性および慢性の副鼻腔炎感染症をもたらすことが知られている病原体
内視鏡洞手術(ESS)を受けた患者の連続的観測のうち、4年間にわたって得られた洞培養物の遡及的検討が、医学博士Niel Bhattacharyyaらによって行われた(Archives of Otolaryngology 耳鼻咽喉学の記録−Head and Neck Surgery、第125巻、第10号、1999年10月)。広範囲の細菌が、ESS後の感染した洞腔に存在し得るが、相当数は、シュードモナス属菌種を含むグラム陰性生物である。洞の真菌感染症は、非特異的な臨床的症候を有し、標準的な薬剤処置に対して治療抵抗性であり、洞壁の拡張およびびらんをもたらし得る。様々な要因が真菌性副鼻腔炎の発症に関わっている。すなわち、骨道(osteomeatal)複合体における解剖学的要因、組織低酸素症、外傷的要因、真菌胞子に対する大量曝露、アレルギーおよび免疫抑制である。
内視鏡洞手術(ESS)を受けた患者の連続的観測のうち、4年間にわたって得られた洞培養物の遡及的検討が、医学博士Niel Bhattacharyyaらによって行われた(Archives of Otolaryngology 耳鼻咽喉学の記録−Head and Neck Surgery、第125巻、第10号、1999年10月)。広範囲の細菌が、ESS後の感染した洞腔に存在し得るが、相当数は、シュードモナス属菌種を含むグラム陰性生物である。洞の真菌感染症は、非特異的な臨床的症候を有し、標準的な薬剤処置に対して治療抵抗性であり、洞壁の拡張およびびらんをもたらし得る。様々な要因が真菌性副鼻腔炎の発症に関わっている。すなわち、骨道(osteomeatal)複合体における解剖学的要因、組織低酸素症、外傷的要因、真菌胞子に対する大量曝露、アレルギーおよび免疫抑制である。
見出される最も一般的な細菌生物には次のものがある。α溶血性連鎖球菌、β溶血性連鎖球菌、ブランハメラ・カタラーリス(Branhamella catarrhalis)、類ジフテリア菌、インフルエンザ菌(β−ラクタマーゼ陽性菌および陰性菌)、モラクセラ属菌種、緑膿菌、シュードモナス・マルトフィリア(Pseudomonas maltophilia)、セラチア・マルセセンス(Serratia marcescens)、黄色ブドウ球菌、および肺炎連鎖球菌である。
見出される最も一般的な真菌生物には次のものがある。アスペルギルス菌(Aspergillosis)、ケカビ属およびカンジダ・アルビカンス(Candida albicans)、フザリウム属、クルブラリア属、クリプトコッカス属、コクシジオイデス属およびヒストプラズマ属。
最適な処置様式は、医師が内視鏡または綿棒により洞腔から培養物を得ることである。培養物は、いくつかの抗生物質に対する最小阻害濃度について調べられる検査室に送られ、その後、正しい抗生物質が、検査室により提供された感受性試験に基づいて選ばれ得る。大部分の耳鼻咽頭科医による現在の治療は、洞感染症の処置におけるその臨床的経験を使用することによって最良の抗生物質を決定することである。これは、経験的治療と呼ばれている。
抗真菌治療は、最も効果的な薬剤を処方することを可能にする同定のために、真菌が培養され、そして試験室に送られ得る点で同様に行われるか、あるいは経験的な治療が医師によって行われる。
殺傷率が、抗生物質または抗真菌剤に対する生物の感受性により決定される。培養および感受性試験が行われて、正しい抗生物質が処方された場合、殺傷率が1週間〜3週間の期間でもたらされる。殺傷は、(必要に応じて)細菌または真菌の増殖がないことを示す反復した培養試験および感受性試験によって決定/測定される。
II.具体的な実施の形態 A.薬学的な組成物および配合物
好ましい抗感染剤としては、ペニシリン類、セファロスポリン類、マクロライド類、スルホンアミド類、キノロン類、アミノグリコシド類、β−ラクタム抗生物質、リネゾリド、バンコマイシン、アンフォテリシンBおよびアゾール系抗真菌剤を含む。好ましい抗炎症剤としては、グルココルチコイド類、クロモグリク酸ナトリウムおよびネドクロミルナトリウムが挙げられる。好ましい粘液溶解剤は、アセチルシステインおよびドルナーゼαである。好ましい鬱血除去剤は、フェニレフリン、ナファゾリン、オキシメタゾリン、テトラヒドロゾリンおよびキシロメトアゾリンである。これらの薬剤は、American Society of Hospital Pharmacists,Inc.によって発行されているAmerican Hospital Formulary Service(これは参考文献として本明細書に援用される)に見出すことができる。
好ましい抗感染剤としては、ペニシリン類、セファロスポリン類、マクロライド類、スルホンアミド類、キノロン類、アミノグリコシド類、β−ラクタム抗生物質、リネゾリド、バンコマイシン、アンフォテリシンBおよびアゾール系抗真菌剤を含む。好ましい抗炎症剤としては、グルココルチコイド類、クロモグリク酸ナトリウムおよびネドクロミルナトリウムが挙げられる。好ましい粘液溶解剤は、アセチルシステインおよびドルナーゼαである。好ましい鬱血除去剤は、フェニレフリン、ナファゾリン、オキシメタゾリン、テトラヒドロゾリンおよびキシロメトアゾリンである。これらの薬剤は、American Society of Hospital Pharmacists,Inc.によって発行されているAmerican Hospital Formulary Service(これは参考文献として本明細書に援用される)に見出すことができる。
考えられる配合物の例として、セフロキシムが、エアロゾル投与用の抗生物質を作製するために、1用量あたり、3mlの注射用滅菌水に285mgの投薬量で配合される。この配合物は、下記の工程を行うことによってLaminar Flowフードのもとで配合することができる。1)配合時の損失を考慮して、5%の過剰量のセフロキシム、各285mgの21回分(5985mg)を得るのに十分なセフロキシムを計り取る;2)配合時の損失のため、滅菌水を加え、5%多い量の63mlにする;そして3)溶液100mlあたり0.1mlのポリソルベート20を加える。 配合された最終的な溶液/混合物は、使用単位(単位用量)容器に入れられる前に0.22ミクロンのフィルターを使用して、ろ過される。
前記配合物は、溶液の表面張力を測定するためにRing表面張力計または毛管上昇試験を使用して試験される。好ましい範囲は10〜70ダイン/cmである。配合物は、必要な場合には、界面活性剤を用いて、例えばポリソルベート20を使用して調節され得る。
pH計を使用して、配合物は、望ましいpHであるかを、好ましくは約3.0〜8.5の範囲であるかを試験される。pHは、必要に応じて、従来の配合法に従って適切な酸、塩基および適切な緩衝剤で調節される。
好ましくは、配合物がその塩化ナトリウム当量を計算して、塩化ナトリウム当量が0.9%〜3.0%の好ましい範囲内にあることを保証するために、Remington:The Science and Practice of Pharmacyまたは他の適当な製薬学の教本などの、製薬分野の当業者に既知の提供源からE表を使用して評価される。同様に、浸透圧モル濃度が、約300〜880mOsm/kgの好ましい範囲内におさまることを保証するために調べられる。浸透圧モル濃度がこの範囲外になる場合、好ましい条件が満たされるまで、ポリソルベート20成分を減らすことができる。
第2の例として、シプロフロキサシンが、1用量あたり、3mlの注射用滅菌水に90mgの単位用量の投薬量で配合される。この抗生物質クラスの化合物(すなわち、フルオロキノロン類)は固有の界面活性剤活性を有していないので、好ましくは、界面活性剤を最終生成物の表面張力を低下させるために加える。
この配合物は、下記の工程を行うことによってLaminar Flowフードのもとで配合することができる。1)配合時の損失を考慮して、28回分の5%の過剰量(2520mg)を調製するのに十分な量のシプロフロキサシン粉末を計り取る;2)注射用滅菌水を加え、74mlにする(配合時の損失のため、5%過剰量を加える);そして3)溶液100ml毎に0.25mlのポリソルベート20を加える。 配合された最終的な溶液/混合物は、使用単位(単位用量)容器に入れられる前に、0.22ミクロンのフィルターを用いてろ過される。
前記配合物は上記に記載されているように試験され、そして表面張力、pH、塩化ナトリウム当量および浸透圧モル濃度を、好ましい範囲内にするか、または好ましいレベルにするために調節が行われる。
第3の例として、アンフォテリシンBが、抗炎症剤とともに抗真菌剤を提供するために、3mlの滅菌水において、50mgの単位用量のコハク酸ヒドロコルチゾンナトリウムとともに10mgの単位用量で配合される。
この配合物は、下記の工程を行うことによってLaminar Flowフードのもとで配合することができる。1)配合時の損失のために5%過剰量とした、各10mgの28回分(280mg)を作製するのに十分なアンフォテリシンBの粉末を計り取る;2)配合時の損失のために5%過剰量とした、各50mgの28用量分(1400mg)を作製するのに十分なコハク酸ヒドロコルチゾンナトリウムの粉末を計り取る;3)粉末を混合する;そして4)注射用滅菌水を加え、配合時の損失のために5%多い量の84mlにする。 配合された最終的な溶液/混合物は、使用単位(単位用量)容器に入れられる前に0.45ミクロンまたは1ミクロンのフィルターを使用して、ろ過される。これよりも大きな細孔を有するフィルターが、アンフォテリシンをろ過するために必要である。
前記配合物は、上記に記載されているように試験され、そして表面張力、pH、塩化ナトリウム当量および浸透圧モル濃度を好ましい範囲内にするか、または好ましいレベルにするために調節が行われる。
第4の例として、オフロキサシンが、粘液溶解剤とともに抗生物質を注射用に提供するために、3mlの滅菌水において、100mgの単位用量のアセチルシステインとともに90mgの単位用量で配合される。
この配合物は、下記の工程を行うことによってLaminar Flowフードのもとで配合される。1)配合時の損失のために5%過剰量とした、各90mgの28用量分(2520mg)を作製するのに十分なオフロキサシンの粉末を計り取る;2)配合時の損失のために5%過剰量とした、各100mgの28用量分(2800mg)を作製するのに十分なアセチルシステインの粉末を計り取る;3)粉末を混合して、注射用滅菌水を加え、配合時の損失のために5%過剰量とした84mlにする。 配合された最終的な溶液/混合物は、使用単位(単位用量)容器に入れられる前に、0.22ミクロンのフィルターを用いてろ過される。
前記配合物は上記に記載されているように試験され、そして表面張力、pH、塩化ナトリウム当量および浸透圧モル濃度を好ましい範囲内にするか、または好ましいレベルにするために調節が行われる。
第5の例として、トブラマイシンが、代わりの抗生物質配合物を提供するために、2.5mlの生理食塩水溶液において100mgの単位用量で配合される。この配合物は、下記の工程を行うことによってLaminar Flowフードのもとで配合される。1)配合時の損失のために5%過剰量とした、1回あたり100mgの42回分(4200mg)を提供するのに十分なトブラマイシン粉末を計り取る;2)注射用滅菌水を加え、配合時の損失のために5%過剰量とした105mlにする;そして3)表面張力を調節するために0.15mlのポリソルベート20を加える。 配合された最終的な溶液/混合物は、使用単位(単位用量)容器に入れられる前に、0.22ミクロンのフィルターを用いてろ過される。
前記配合物は上記に記載されているように試験され、そして表面張力、pH、塩化ナトリウム当量および浸透圧モル濃度を好ましい範囲内にするか、または好ましいレベルにするために調節が行われる。
第6の例として、セフォペラゾンおよびオキシメタゾリンが、鬱血除去剤とともに配合された抗生物質を提供するために、3mlの注射用滅菌水において配合される。この配合物は、下記の工程を行うことによってLaminar Flowフードのもとで調製される。1)配合時の損失のために5%過剰量とした、各600mgの28用量分(16.8g)を作製するのに十分なセフォペラゾンの粉末を計り取る;2)配合時の損失のために5%過剰量とした、各0.5mgの28用量分(14mg)を作製するのに十分なオキシメタゾリンの粉末を計り取る;3)粉末を一緒に混合する;4)滅菌水を加え、配合時の損失のために5%過剰量とした84mlにする;5)塩化ベンザルコニウム0.02%を加える(0.02g/100ml溶液)。 配合された最終的な溶液/混合物は、使用単位(単位用量)容器に入れられる前に、0.22ミクロンのフィルターを用いてろ過される。
前記配合物は上記に記載されているように試験され、そして表面張力、pH、塩化ナトリウム当量および浸透圧モル濃度を好ましい範囲内にするか、または好ましいレベルにするために調節が行われる。
B.処置計画の決定 一般に、任意の特定の患者に対する処置計画は主治医によって決定される。従って、患者の洞において見出された生物が、既知の手法により培養され、その感受性が決定された場合、最も適切な抗生物質および/または、が指示される。しかし、培養および感受性試験が行われない場合、患者はまた、どのような細菌または真菌が疑われるかということに基づく医師の経験を使用して医師により選ばれた抗生物質または抗真菌剤を用いて経験的に処置され得る。鼻道内の解剖学的構造体が、アレルギー症状またはインフルエンザ症状のために腫れているか、または炎症を起こしている場合、抗炎症剤および/または鬱血除去剤もまた、患者が鼻腔スプレー剤または経口医薬品を別々に別途使用していないならば投与され得る。
患者が処置されるシナリオの一例 1.患者は、洞感染症であると感じる状態になると、診断を受けるために耳鼻咽頭科医のところに行く。副鼻腔炎の診断が決定された後、培養物が内視鏡的に得られ、検査室に送られる。
2.検査室は、薬物による細菌/真菌の感受性を測定し、その結果を医師に報告する。
3.医師は、その感染に対して最も適切な抗生物質の処方箋とともに報告を薬局にファックス送付する。処方物が、上記に記載されているように調製され、2.5ml容器に分注される。一般に、容器には、「冷蔵庫にて保存」とラベルされる。
4.医師は患者を呼び、処置結果を高めるために必要な処置および何らかの関係あるデータについて議論する。
C.考えられる処置法および好ましい処置法 好ましい処置は、培養および感受性試験によって決定された細菌または真菌を最も効果的に殺傷し、それぞれの処置について5〜10分の継続時間で1日に1〜3回投与される(適正な表面張力、pH、塩化ナトリウム当量および浸透圧モル濃度に調節された)抗生物質である(表1を参照のこと)。
感染を除くために必要とされる総日数は、好ましくは、増殖が認められなくなるまで再培養することによって決定される。しかし、医師が培養を行わない場合、従来の実施の標準は、患者が無症状になったと一般に期待されるまでの2週間の治療に加えて、さらに7日間の治療である。
D.モニタリング効用
典型的な耳鼻咽頭科医は、慢性副鼻腔炎を処置するとき、身体検査で患者が症状を有しなくなるまでに加えて、さらに7日間抗生物質を処方する。洞感染症に関して生じる問題は、感染が完全に消散していなければ、次に患者の免疫系が攻撃されたとき、すなわち、患者がインフルエンザにかかったか、ストレスに満ちた生活を送っているか、または化学療法処置を必要とするときに、患者は再発することである。従って、感染の消散を決定する好ましい方法は、内視鏡的に洞を再培養して、検査室の報告が陰性と返されること、すなわち、病原性微生物の増殖がないと報告されることである。本発明者らは、エアロゾル化は、細菌が抗生物質にさらされる回数がより少ないために、細菌が耐性を示すことがより少ないこと、そしてそのような回数の少ない曝露が、エアロゾル化投与を、経口的処置(典型的には3週間〜数ヶ月)および静脈的処置(典型的には3〜6週間)と比較して、より少ない投薬量およびより短い期間(典型的には1〜3週間)とすることを見出した。
典型的な耳鼻咽頭科医は、慢性副鼻腔炎を処置するとき、身体検査で患者が症状を有しなくなるまでに加えて、さらに7日間抗生物質を処方する。洞感染症に関して生じる問題は、感染が完全に消散していなければ、次に患者の免疫系が攻撃されたとき、すなわち、患者がインフルエンザにかかったか、ストレスに満ちた生活を送っているか、または化学療法処置を必要とするときに、患者は再発することである。従って、感染の消散を決定する好ましい方法は、内視鏡的に洞を再培養して、検査室の報告が陰性と返されること、すなわち、病原性微生物の増殖がないと報告されることである。本発明者らは、エアロゾル化は、細菌が抗生物質にさらされる回数がより少ないために、細菌が耐性を示すことがより少ないこと、そしてそのような回数の少ない曝露が、エアロゾル化投与を、経口的処置(典型的には3週間〜数ヶ月)および静脈的処置(典型的には3〜6週間)と比較して、より少ない投薬量およびより短い期間(典型的には1〜3週間)とすることを見出した。
E.薬学的組成物をエアロゾル化デリバリーするための装置 薬学的組成物をエアロゾル化デリバリーするための装置は、当業者には周知である。O’Riordanらは、Journal of Aerosol Medicine、20(1):13〜23(1997)において、エアロゾル化されたトブラマイシンをジェットネブライザおよび超音波ネブライザによってデリバリーすることを報告している。米国特許第5,508,269号(1996年4月16日発行)には、Ultraneb99(DeVilbiss)超音波ネブライザ、Medicaid SidestreamジェットネブライザおよびPari LCジェットネブライザの3つの異なるネブライザの特徴が比較されている。
薬学的溶液をエアロゾル化デリバリーするための好ましい装置が、図1に示されている。Pari Respiratory Equipment,Inc.によって本発明者らのために製造されたこのネブライザは、本発明において、溶液を洞に効果的にデリバリーするために所望される粒子サイズをもたらす。このネブライザを使用するために、好ましくは0.5ml〜8mlの医薬品溶液、より好ましくは2ml〜4mlの医薬品溶液、最も好ましくは2.5ml〜3.5mlの医薬品溶液がネブライザ内のAに置かれる。その後、ネブライザは、支給された配管を用いて、4リットル/分の気流のコンプレッサーまたは他の供給源にBにおいてつながれる。気流が流れ始めると、患者は鼻当てCを鼻孔の下に置き、そしてネブライザ内の医薬品溶液がCから噴出し始め、そしてミストがCから出なくなるまで普通に呼吸する。これは、通常、8〜10分間要する。
前記の一般的な議論を考慮すれば、下記に示される具体的な実施例は例示的であるにすぎず、本発明の範囲を限定することを意図していない。他の一般的な形態および具体的な形態は当業者には明らかである。
(実施例1) 患者A 40代の女性は、その成人人生のほとんどを副鼻腔炎で苦しんでいた。これらの副鼻腔炎症状発症はアレルギーによって開始されているようであった。患者は病歴的には毎年3〜4回の副鼻腔炎症状を有したが、その症状は、それぞれの症状発症について4週間〜8週間にわたる経口抗生物質で処置された。これらの経口抗生物質療法はイースト感染をもたらしたが、これはジフルカン(登録商標)(フルコナゾール)で処置された。頭痛、不定愁訴、顔面の圧迫および痛み、黄緑色鼻汁、咳および発熱からの回復は、6週間までの期間を要し、麻薬性鎮痛剤および非麻薬性鎮痛剤、鬱血除去剤、鬱血除去性鼻腔スプレー剤、咳抑制剤、および鼻洗浄剤で処置された。女性のアレルギーは抗ヒスタミン剤および抗炎症剤で処置された。
副鼻腔炎症状発症の継続期間を短くする努力において、80mg/mlのトブラマイシンの点鼻薬が投与された。この処置は効かなかったようであった。この医薬品は刺激性であった。また、液滴を投与して、それらを洞腔内に到達させようとするために、患者は頭を後方に保たなければならなかった。これは、耐えられないほどの痛みを生じさせ、治療を中断させることになった。バクトバン(登録商標)の点鼻薬が試みられた。それは有効ではなかったし、非常に粘性であった。この点鼻薬の投与は投与時に同様に痛みをもたらし、この治療もまた中断された。
点鼻薬を投与するときに患者の頭を後方に保つことによって生じる痛みをなくすために、患者が一定の期間にわたって経口抗生物質を服用した後、トブラマイシンの点鼻薬が投与された。これは効かなかったようであった。点鼻薬が洞腔に浸透しなかったようであった。
その後、80mg/mlのトブラマイシンの調製物が、付属する成人用マスクを有するPari LC Star(登録商標)ネブライザカップおよびPari Proneb(登録商標)コンプレッサーにおいて3mlを使用して投与された。医薬品は1日に3回噴霧された。4日間の治療の後、患者は、緑色の膿状鼻汁の「放出」を経験した。治療を合計で7日間続けた。この時点で、洞感染が除去されたようであったが、1ヶ月以内に再発した。さらに7日間の、霧状トブラマイシンの治療を患者に施した。再度、洞感染は除かれたようであったが、2ヶ月以内に再発した。
2.5mlの注射用滅菌水中の285mgのセフロキシムの調製物を、付属する成人用マスクを有するPari LC Star(登録商標)ネブライザカップおよびPari Proneb(登録商標)コンプレッサーを使用して毎日3回投与した。噴霧時間は示量的であり、医薬品は完全に噴霧されないようであった。1日の治療の後、Pari Turbo(登録商標)コンプレッサーをPari Proneb(登録商標)コンプレッサーの代わりに使用した。患者は、3日間の治療の後に緑色の膿状鼻汁の「放出」を経験した。治療を合計で7日間続けた。再度、患者はイースト感染にかかり、ジフルカン(登録商標)が投与された。
Pari Turbo(登録商標)コンプレッサー、およびマスクを有するPari LC Star(登録商標)ネブライザカップを使用して霧状セフロキシムによる7日間の処置の後、患者は、9ヶ月間にわたって洞感染から開放された状態が続いた。この女性はアレルギーによる問題にさらされ続けており、過去においてはこれらのアレルギーは洞感染を開始させたが、今回はそのような感染が再発しなかった。
(実施例2) 患者B 40代の男性は、その成人人生において断続的に洞感染を経験してきた。男性は、付属する成人用マスクを有するPari LC Star(登録商標)ネブライザカップおよびPari Turbo(登録商標)コンプレッサーを使用して、毎日3回、2.5mlの注射用滅菌水中のセフロキシム285mgで処置された。患者は、8回の処置の後に緑色の膿状鼻汁の「放出」を経験した。治療を合計で7日間続けた。他の抗生物質は投与されなかった。この患者は、6ヶ月間にわたって洞感染から開放されている。
(実施例3) 患者C 年齢が50代半ばの女性は、その成人人生のほとんどを断続的な副鼻腔炎で苦しんでいた。これらの副鼻腔炎症状発症はアレルギーによって開始されているようであった。患者は、アレルギーにより頭痛および/または透明な鼻汁が始まったときに抗ヒスタミン剤および鬱血除去剤を服用した。病歴としては、この女性は、20日以上経口抗生物質を必要とする洞感染を、年に1回または2回以上起こす。
女性は、付属する成人用マスクを有するPari LC Star(登録商標)ネブライザカップおよびPari Turbo(登録商標)コンプレッサーを使用して、毎日3回、2.5ml注射用滅菌水中のセフロキシム285mgで処置された。患者は、8回の処置の後に緑色の膿状鼻汁の「放出」を経験した。治療を合計で7日間続けた。他の抗生物質は投与されなかった。この患者は、6ヶ月間にわたって洞感染から開放されている。
前記の議論および実施例は、特定の好ましい実施の形態を詳しく説明しているにすぎないことを理解しなければならない。従って、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、様々な改変を行い、均等物を作製し得ることが当業者には明らかであろう。本特許出願においてはっきり示されたすべての雑誌論文、他の文献、特許および特許出願は、その全体が参考文献として援用される。
C---鼻当て
Claims (19)
- アミノグリコシド系抗生物質からなる群から選択される副鼻腔炎の処置のための抗生物質および界面活性剤を含む薬学的溶液であって、該溶液は10〜70ダイン/cmの表面張力を有する水溶液として経鼻投与されるよう製剤されており、該溶液は、エアロゾル投与されるとエアロゾル化された粒子の少なくとも85%が1.0〜4.0ミクロンの範囲内にある空気力学的質量中位径(Mass Median Aerodynamic Diameter)のエアロゾル化された粒子を形成し、該表面張力により鼻腔洞内に溶液が効果的に保持され、それにより該エアロゾル化された薬学的溶液は慢性副鼻腔炎の処置に有効である、薬学的溶液。
- pHが3.0〜8.5の範囲にある、請求項1に記載の溶液。
- 浸透圧が220mOsm/kg〜880mOsm/kgの間にある、請求項1に記載の溶液。
- 溶液に対するNaCl当量が0.9%NaCl〜3.0%NaClの間にある、請求項1〜3のいずれか1項に記載の溶液。
- さらに、抗感染剤、抗炎症剤、粘液溶解剤またはそれらの組合せを含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の溶液。
- 溶液がネブライザを介して投与されるよう製剤されている、請求項1〜4のいずれか1項に記載の溶液。
- 鬱血除去剤をさらに含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の溶液。
- 表面張力が30〜50ダイン/cmである請求項1に記載の溶液。
- アミノグリコシド系抗生物質が、アミカシン、ゲンタマイシンおよびトブラマイシンからなる群から選択される請求項1に記載の溶液。
- 界面活性剤がポリソルベートを含む、請求項1に記載の溶液。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載される薬学的溶液と、溶液をエアロゾル化形態で鼻腔洞にデリバリーするための鼻アダプターを備えるネブライザカップとを含むキット。
- 8時間毎(TID)、12時間毎(BID)または24時間毎(AD)の投与プロトコルの14日後以内に、副鼻腔炎患者の洞通路に存在する感受性の副鼻腔炎原因病原体の少なくとも90%を殺傷するのに効果的である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の溶液。
- ネブライザ装置と請求項11に記載のキットとの組合せ。
- 慢性副鼻腔炎であることが疑われるか、慢性副鼻腔炎と診断された患者の処置のための薬学的溶液であって、1.0〜4.0ミクロンの範囲内にある空気力学的質量中位径(Mass Median Aerodynamic Diameter)を有する薬学的溶液のエアロゾル化された粒子をデリバリーするネブライザを用いて患者にエアロゾル投与される請求項1〜4のいずれか1項に記載の薬学的溶液。
- ネブライザが鼻アダプターを有するPARIネブライザ(登録商標)である請求項14記載の薬学的溶液。
- ネブライザがPARI SinuNEBコンプレッサー(登録商標)に接続されている、請求項15に記載の薬学的溶液。
- ネブライザが、主として3.0〜3.5μmのサイズ範囲の空気力学的質量中位径(Mass Median Aerodynamic Diameter)の薬学的溶液のエアロゾル化された粒子をデリバリーする、請求項14に記載の薬学的溶液。
- 合計で14〜21日間にわたって1日に1〜3回、患者に投与する、請求項14に記載の薬学的溶液。
- ポリソルベートが、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80およびポリソルベート85からなる群より選択される、請求項10に記載の薬学的溶液。
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