JP2008007517A

JP2008007517A - Method for purification of levofloxacin

Info

Publication number: JP2008007517A
Application number: JP2007216178A
Authority: JP
Inventors: Valerie Nideam-Hildesheim; ニダム−ヒルデシェイム，バレリー; Neomi Gershon; ガーション，ネオミ; Eduard Schwartz; シュワルツ，エドゥアード
Original assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date: 2001-11-29
Filing date: 2007-08-22
Publication date: 2008-01-17
Also published as: WO2003045329A3; IL162172A0; HRP20040546A2; NO20042731L; MXPA04005196A; AU2002365416A1; JP2005527484A; CN1596256A; CA2466860A1; WO2003045329A2; EP1460997A2; IS7288A; PL374558A1; EP1460997A4; JP2006219496A; HUP0500285A3; HUP0500285A2

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide levofloxacin with ≥99% purity. <P>SOLUTION: The levofloxacin is purified by dissolving the levofloxacin in a polar solvent at an elevated temperature and crystallizing the purified levofloxacin. Preferably, an antioxidant is added to increase the purity. <P>COPYRIGHT: (C)2008,JPO&INPIT

Description

この出願は２００１年１０月３日付仮出願第６０/３２６，９５８号、２００１年１１月２９日付仮出願第６０/３３４，３１６号、２００２年２月１１日付仮出願第６０/３５４，９３９号、及び２００２年１０月３日付特許出願第１０/２６３，１９２号の優先権を主張する２００２年１０月３日付特許出願第１０/２６２，９６５号の部分継続出願である。これらの出願それぞれの内容はすべて、参考のため本願明細書中に引用されている。
発明の分野 This application is provisional application 60 / 326,958 dated October 3, 2001, provisional application number 60 / 334,316 dated November 29, 2001, and provisional application number 60 / 354,939 dated February 11, 2002. And a continuation-in-part of patent application 10 / 262,965, filed Oct. 3, 2002, claiming priority of patent application 10 / 263,192, filed Oct. 3, 2002. The contents of each of these applications are all incorporated herein by reference.
Field of Invention

本発明はレボフロキサシンの精製方法に係わる。好ましい実施態様としては、酸化防止剤を添加してレボフロキサシンを調剤する。 The present invention relates to a method for purifying levofloxacin. In a preferred embodiment, levofloxacin is formulated with the addition of an antioxidant.

レボフロキサシンは広範なスペクトラムを有する抗生物質である。レボフロキサシンはラセミ体、オフロキサシン、フルオロキノロン抗菌剤のＳ−異性体である。オフロキサシンの抗菌活性は主としてＳ−鏡像異性体で存在する。レボフロキサシン及びその他のフルオロキノロン抗菌剤の作用メカニズムはＤＮＡの複製、転写修復及び組換えに必要な酵素であるＤＮＡギラーゼ（細菌型トポイソメラーゼＩＩ）の阻害と関連する。レボフロキサシンは経口投与または静脈内投与が可能なＬＥＶＡＱＵＩＮ（商標）として市販されている。 Levofloxacin is an antibiotic with a broad spectrum. Levofloxacin is the S-isomer of racemic, ofloxacin, fluoroquinolone antibacterial agents. The antibacterial activity of ofloxacin exists mainly in the S-enantiomer. The mechanism of action of levofloxacin and other fluoroquinolone antibacterial agents is associated with the inhibition of DNA gyrase (bacterial topoisomerase II), an enzyme required for DNA replication, transcriptional repair and recombination. Levofloxacin is commercially available as LEVAQUIN ™ which can be administered orally or intravenously.

レボフロキサシンは対掌性フッ素化カルボキシキノロンである。その化学名は（Ｓ）−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕−１，４−ベンゾキサジン−６−カルボン酸（ＣＡＳ登録番号１００９８６−８５−４）である。レボフロキサシンの化学構造を式Ｉとして示す。

Levofloxacin is a chiral fluorinated carboxyquinolone. Its chemical name is (S) -9-fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10- (4-methyl-1-piperazinyl) -7-oxo-7H-pyrido [1,2,3-de] -1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid (CAS Registry Number 100986-85-4). The chemical structure of levofloxacin is shown as Formula I.

米国特許第４，３８２，８９２号はピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンゾキサジン誘導体とその製法に係わる。 U.S. Pat. No. 4,382,892 relates to pyrido [1,2,3-de] [1,4] benzoxazine derivatives and their preparation.

米国特許第５，０５３，４０７号は光学活性ピロドベンゾキサジン誘導体、その製法、及びその製造に有用な中間物質に係わる。 U.S. Pat. No. 5,053,407 relates to optically active pyrodobenzoxazine derivatives, their preparation and intermediates useful for their preparation.

米国特許第５，０５１，５０５号はピペラジニルキノロン誘導体の製法に係わる。この製法はアセトニトリル、ジメチルフォルムアミド、ピリジン、スルフォラン、ジメチルスルホキシドなどのような極性溶媒の存在において、ジハロキノロンをピペラジン誘導体及びテトラアルキルアンモニウムのハロゲン化物と反応させるという方法である。 U.S. Pat. No. 5,051,505 relates to a method for preparing piperazinyl quinolone derivatives. This method is a method in which a dihaloquinolone is reacted with a piperazine derivative and a tetraalkylammonium halide in the presence of a polar solvent such as acetonitrile, dimethylformamide, pyridine, sulfolane, dimethyl sulfoxide and the like.

米国特許第５，１５５，２２３号はキノリンカルボン酸の製造に係わる。 U.S. Pat. No. 5,155,223 relates to the production of quinolinecarboxylic acids.

米国特許第５，５４５，７３７号は晶析の過程においてレボフロキサシンの溶解に使用される溶媒の水分量を制御することによってレボフロキサシンの半水化物または一水化物を選択的に製造する方法を開示している。Ａｒｕｔｌａｅｔａｌ．，“Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ（１９９８年１０月）４８（１０）：１０２４−７によれば、ラセミ混合物オフロキサシンには酸化防止性がある。
公知のレボフロキサシン精製方法の欠点の１つとして、収率の低さがある。例えば、４５−６５％の収率が普通である。従って、新規のレボフロキサシン精製方法、特に、例えばアンチレボフロキサシン、デスメチルレボフロキサシン、Ｎ−オキシドレボフロキサシン、デスフルオロレボフロキサシン及び/またはデカルボキシレボフロキサシンのような不純物の少ない精製方法の提供が望まれる。 US Pat. No. 5,545,737 discloses a method for selectively producing levofloxacin hemihydrate or monohydrate by controlling the amount of water in the solvent used to dissolve levofloxacin during the crystallization process. ing. Alutla et al. , “Arzneimtelforschung (October 1998) 48 (10): 1024-7, the racemic mixture ofloxacin is antioxidant.
One of the disadvantages of known levofloxacin purification methods is the low yield. For example, yields of 45-65% are common. Accordingly, it is desirable to provide a novel levofloxacin purification method, particularly a purification method with few impurities such as anti-levofloxacin, desmethyl levofloxacin, N-oxide levofloxacin, desfluorolevofloxacin and / or decarboxylevofloxacin.

本発明は新規のレボフロキサシン精製方法を提供する。レボフロキサシンを高温において極性溶媒、好ましくは、ＤＭＳＯ、メチルエチルケトン、アセトニトリル、アルコール（好ましくはブタノール）、ケトン、これらの混合物、及びこれらの水性混合物から成る群から選択された極性溶媒中に溶解させ、晶析することによってレボフロキサシンを形成する。一態様では、溶媒は無水である。他の態様では、酸化防止剤を添加することによって、より純度の高いレボフロキサシン生成物を得る。 The present invention provides a novel levofloxacin purification method. Levofloxacin is dissolved at high temperature in a polar solvent, preferably a polar solvent selected from the group consisting of DMSO, methyl ethyl ketone, acetonitrile, alcohol (preferably butanol), ketone, mixtures thereof, and aqueous mixtures thereof. To form levofloxacin. In one aspect, the solvent is anhydrous. In other embodiments, a more pure levofloxacin product is obtained by adding an antioxidant.

発明の詳細な説明
粗製及び半精製のレボフロキサシンなら、公知の方法で製造することができる。また、例えば下記の方法でも低純度のレボフロキサシンを製造することができる：機械的攪拌器、凝縮器及び温度計を装備し、８０℃に加熱された１リットル反応装置に８７．５ｇ（０．３１モル）の（Ｓ）−（−）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸、６１．３ｍＬのＤＭＳＯ及び８６．３ｍＬ（０．７７モル）のＮ−メチルピペラジンを注入する。（ＨＰＬＣによってモニターしながら）反応が完了するまで８０℃、チッソ雰囲気下で２５０ｒｐｍの速度でスラリーを攪拌する。次いで、スラリーを７５℃に冷却し、イソプロパノール（６７５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の混合物を２時間かけてこの温度において１滴ずつ添加する。次いで、４時間かけて５℃にまで冷却し、この温度を２時間維持し、この温度において真空下で濾過する。固形物を１７５ｍＬのイソプロパノールで洗浄（２度のリンス）し、真空乾燥して低純度レボフロキサシンを得る。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Crude and semi-purified levofloxacin can be produced by known methods. Also, for example, low purity levofloxacin can also be produced by the following method: 87.5 g (0.31) in a 1 liter reactor equipped with a mechanical stirrer, condenser and thermometer and heated to 80 ° C. Mol) of (S)-(-)-9,10-difluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [1,2,3-de] [1,4] benzoxazine- 6-carboxylic acid, 61.3 mL DMSO and 86.3 mL (0.77 mol) N-methylpiperazine are injected. The slurry is stirred at a rate of 250 rpm in a nitrogen atmosphere at 80 ° C. until the reaction is complete (monitoring by HPLC). The slurry is then cooled to 75 ° C. and a mixture of isopropanol (675 mL) and water (25 mL) is added dropwise at this temperature over 2 hours. It is then cooled to 5 ° C. over 4 hours, this temperature is maintained for 2 hours and filtered under vacuum at this temperature. The solid is washed with 175 mL isopropanol (2 rinses) and vacuum dried to obtain low purity levofloxacin.

本発明の一の態様では、粗製レボフロキサシンを精製する。ここで使用する“精製されたレボフロキサシン”という表現は比較的純度が高いという相対的な用語である。ここで使用する“粗製レボフロキサシン”という表現は精製のための晶析工程を経ていないレボフロキサシンを意味する。粗製レボフロキサシンを適当な溶媒と混合して、典型的には懸濁液の形態の混合物を形成する。混合物の温度を上昇させることによって、溶媒中でのレボフロキサシンの溶解を促進する。典型的には、高温は約８０℃乃至約１１０℃である。好ましくは、混合物を還流させる。好ましくは、レボフロキサシンが溶媒中に溶解したら、高温のままで混合物を濾過する。精製されたレボフロキサシンを、好ましくはゆっくり冷却しながら沈殿させ、好ましくは回収する。精製されたレボフロキサシンはその純度が約９９％以上であることが好ましく、約９９．５％以上であることがさらに好ましい。 In one embodiment of the invention, crude levofloxacin is purified. As used herein, the expression “purified levofloxacin” is a relative term that is relatively pure. As used herein, the expression “crude levofloxacin” means levofloxacin that has not undergone a crystallization step for purification. Crude levofloxacin is mixed with a suitable solvent to form a mixture, typically in the form of a suspension. Increasing the temperature of the mixture facilitates dissolution of levofloxacin in the solvent. Typically, the elevated temperature is from about 80 ° C to about 110 ° C. Preferably the mixture is refluxed. Preferably, once levofloxacin is dissolved in the solvent, the mixture is filtered while still hot. The purified levofloxacin is preferably precipitated with slow cooling and preferably recovered. Purified levofloxacin preferably has a purity of about 99% or higher, and more preferably about 99.5% or higher.

極性溶媒ならまずは好適である。好ましくは、溶媒としてＤＭＳＯ，メチルエチルケトン、ブタノール、アセトニトリル、これらの混合物、またはこれらの水性混合物を使用する。ここに使用する“極性溶媒”という表現は相対的な表現であり、他の溶媒よりは比較的極性が著しいことを意味する。 A polar solvent is preferred first. Preferably, DMSO, methyl ethyl ketone, butanol, acetonitrile, a mixture thereof, or an aqueous mixture thereof is used as a solvent. As used herein, the expression “polar solvent” is a relative expression and means that it is relatively more polar than other solvents.

溶媒は無水でもよいし、少量の水を含んでいてもよい。メタ重亜硫酸塩ナトリウムのような水溶性の酸化防止剤を使用する場合、溶媒は水を含んでいる方が好ましい。含水量は約２０％（ｖ/ｖ）未満、好ましくは約１０％（ｖ/ｖ）以下が妥当である。それよりも多いと、収率の低下を招き易い。ｎ−ＢｕＯＨ：Ｈ₂Ｏ（９：１）及びアセトニトリル：Ｈ₂Ｏ（９９：１）が好適な含水溶媒の例である。レボフロキサシンの精製には、アセトニトリルおよびアセトニトリル：Ｈ₂Ｏ（９９：１）が最も好ましい溶媒である。 The solvent may be anhydrous or may contain a small amount of water. When a water-soluble antioxidant such as sodium metabisulfite is used, the solvent preferably contains water. A reasonable water content is less than about 20% (v / v), preferably less than about 10% (v / v). If it is more than that, the yield tends to decrease. n-BuOH: H ₂ O (9: 1) and acetonitrile: H ₂ O (99: 1) are examples of suitable hydrous solvents. For purification of levofloxacin, acetonitrile and acetonitrile: H ₂ O (99: 1) are the most preferred solvents.

他の態様では、沈殿する前に混合物に酸化防止剤を添加する。酸化防止剤は、特に晶析の過程においてＮ−オキシドレボフロキサシンの形成を阻止するものなら如何なる種類のものでもよい。例えば、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸パルミチン酸塩、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、２，４，５−トリヒドロキシブチロフェノン、４−ヒドロキシメチル−２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール、エリソルビン酸、グアヤク・ゴム、没食子酸プロピル、チオジプロピオン酸、チオジプロピオン酸ジラウリル、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン、トコフェロール（例えば、ビタミンＥ）、及び製薬上許容されるこれらの塩及び混合物などである。酸化防止剤はメタ重亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸を含むことが好ましい。 In other embodiments, an antioxidant is added to the mixture prior to precipitation. The antioxidant may be of any kind that prevents the formation of N-oxide levofloxacin, particularly during the crystallization process. For example, ascorbic acid, sodium ascorbate, calcium ascorbate, ascorbyl palmitate, butylated hydroxyanisole, butylated hydroxytoluene, 2,4,5-trihydroxybutyrophenone, 4-hydroxymethyl-2,6-di- tert-Butylphenol, erythorbic acid, guaiac gum, propyl gallate, thiodipropionic acid, dilauryl thiodipropionate, tert-butylhydroquinone, tocopherol (eg vitamin E), and pharmaceutically acceptable salts and mixtures thereof Etc. The antioxidant preferably contains sodium metabisulfite or ascorbic acid.

酸化防止剤を使用するなら、精製工程中の種々の段階で添加することができる。例えば、一態様では、晶析工程の前または晶析工程中にまたは溶解段階中に酸化防止剤をレボフロキサシンと混合する。他の実施例では、高温においてレボフロキサシンに変換する前に、酸化防止剤を（Ｓ）−（−）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸と混合する。 If an antioxidant is used, it can be added at various stages during the purification process. For example, in one embodiment, the antioxidant is mixed with levofloxacin before, during or during the crystallization process. In another example, the antioxidant is converted to (S)-(−)-9,10-difluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido prior to conversion to levofloxacin at elevated temperatures. Mix with [1,2,3-de] [1,4] benzoxazine-6-carboxylic acid.

もし添加するとして、酸化防止剤の量は約０．２重量％乃至約５重量％であることが好ましく、約０．２％乃至約１％であることがより好ましい。 If added, the amount of antioxidant is preferably from about 0.2% to about 5%, more preferably from about 0.2% to about 1%.

本発明の上記及びその他の実施例の作用と長所は下記の例に沿ってさらに詳細に説明する。尚、下記の例は本発明の有益性を説明するためのものであって、本発明の全範囲を例示するものではない。 The operation and advantages of the above and other embodiments of the present invention will be described in more detail with reference to the following examples. In addition, the following example is for demonstrating the usefulness of this invention, Comprising: The full range of this invention is not illustrated.

下に掲げる表１は下記の例に関する実験結果をまとめたものである。表１におけるそれぞれの成分の％はオフロキサシン中の関連物質のためのヨーロッパ薬局方に基づく方法を採用してＨＰＬＣにより測定された。
表１：晶析の過程における純度

Table 1 below summarizes the experimental results for the following examples. The percentage of each component in Table 1 was measured by HPLC employing a method based on the European Pharmacopoeia for related substances in ofloxacin.
Table 1: Purity in the crystallization process

例１：ｎ−BuOH
１ｇのレボフロキサシン粗製物を７ｍｌのｎ−ＢｕＯＨ中に懸濁させた。この混合物を、レボフロキサシンが完全に溶解するまで還流温度に加熱した。次いで、２．５時間かけてＲＴまで冷却した。真空下で沈殿物を濾過し、ｎ−ＢｕＯＨで洗浄し、真空オーブン中において６０℃で乾燥させることにより、８１０ｍｇ（８１％）の精製されたレボフロキサシン半水化物を得た。 Example 1: n-BuOH
1 g levofloxacin crude was suspended in 7 ml n-BuOH. The mixture was heated to reflux temperature until levofloxacin was completely dissolved. It was then cooled to RT over 2.5 hours. The precipitate was filtered under vacuum, washed with n-BuOH and dried at 60 ° C. in a vacuum oven to give 810 mg (81%) of purified levofloxacin hemihydrate.

例２：ｎ−BuOH/アスコルビン酸
不活性雰囲気下で、１．５ｇのレボフロキサシン粗製物及び３６ｍｇのアスコルビン酸を９．５ｍｌのｎ−ＢｕＯＨ中に懸濁させた。混合物を還流温度にまで加熱し、熱濾過した。次いで、溶液を蒸発させて乾燥させ、ｎ−ＢｕＯＨ（１０ｍｌ）を添加した。完全に溶解するまで混合物を加熱してから、１．５時間かけてＲＴまで冷却した。真空下で沈殿物を濾過し、ｎ−ＢｕＯＨ（４ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン中で６０℃で乾燥させることにより、８４０ｍｇ（５６％）の精製されたレボフロキサシン半水化物を得た。 Example 2: n-BuOH / ascorbic acid Under an inert atmosphere, 1.5 g levofloxacin crude and 36 mg ascorbic acid were suspended in 9.5 ml n-BuOH. The mixture was heated to reflux temperature and filtered hot. The solution was then evaporated to dryness and n-BuOH (10 ml) was added. The mixture was heated until completely dissolved and then cooled to RT over 1.5 hours. The precipitate was filtered under vacuum, washed with n-BuOH (4 ml) and dried in a vacuum oven at 60 ° C. to give 840 mg (56%) of purified levofloxacin hemihydrate.

例３：ｎ−BuOH：H₂O（９：１）/メタ重亜硫酸塩
１．５ｇのレボフロキサシン粗製物及びメタ重亜硫酸ナトリウムをチッソ雰囲気下で６ｍｌの混合物ｎ−ＢｕＯＨ：Ｈ₂Ｏ中に懸濁させた。材料が完全に溶解するまで、混合物を還流温度にまで加熱した。次いで、１．５時間かけて溶液をＲＴまで冷却し、混合物ｎ−ＢｕＯＨ：Ｈ₂Ｏ（９：１）（４ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン中で６０℃で乾燥させることにより、１．２ｇ（８１％）の精製されたレボフロキサシン半水化物を得た。レボフロキサシン半水化物は殆どＮ−オキシドレボフロキサシンを含有しなかった。 Example 3: n-BuOH: H ₂ O (9: 1) / metabisulfite 1.5 g levofloxacin crude and sodium metabisulfite are suspended in 6 ml of mixture n-BuOH: H ₂ O under a nitrogen atmosphere. Made cloudy. The mixture was heated to reflux temperature until the material was completely dissolved. The solution was then cooled to RT over 1.5 hours, washed with a mixture n-BuOH: H ₂ O (9: 1) (4 ml) and dried in a vacuum oven at 60 ° C. to give 1.2 g (81%) of purified levofloxacin hemihydrate was obtained. Levofloxacin hemihydrate contained little N-oxide levofloxacin.

例４：ACN
１．５ｇのレボフロキサシン粗製物を１０．５ｍｌのＡＣＮ中に懸濁させた。材料が完全に溶解するまで混合物を還流温度まで加熱した。次いで、２０分間かけて溶液を０℃まで冷却した。沈殿物を真空下で濾過し、ＡＣＮ（１．５ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン中で３０℃で乾燥させることにより、１．１５ｇ（７７％）の精製されたレボフロキサシン（半水化物/一水化物）を得た。精製されたレボフロキサシンは粗製物サンプル中に含まれるデスメチルレボフロキサシン量の約１/２のデスメチルレボフロキサシンを含有していた。 Example 4: ACN
1.5 g of levofloxacin crude was suspended in 10.5 ml ACN. The mixture was heated to reflux temperature until the material was completely dissolved. The solution was then cooled to 0 ° C. over 20 minutes. The precipitate was filtered under vacuum, washed with ACN (1.5 ml) and dried in a vacuum oven at 30 ° C. to give 1.15 g (77%) of purified levofloxacin (hemihydrate / monohydrate) ) Was obtained. The purified levofloxacin contained desmethyllevofloxacin about 1/2 of the amount of desmethyllevofloxacin contained in the crude sample.

例５：ACN:H₂O（９９：１）
２５ｇの湿潤状態のレボフロキサシン粗製物（約２２．１７ｇまたは乾燥状態のレボフロキサシン）を、チッソ雰囲気下で２２５ｍＬの混合物ＡＣＮ：Ｈ₂Ｏ（９９：１）中に懸濁させた。１時間かけて混合物を還流温度まで加熱し、高温のまま、Ｈｙｆｌｏｗで真空下で濾過した。次いで、溶液を再び還流温度まで加熱し、ＡＣＮ：Ｈ₂Ｏ（２ｘ１２ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させることにより、１８．６ｇ（８４％）の精製されたレボフロキサシン半水化物を得た。精製されたレボフロキサシン半水化物のデスメチルレボフロキサシン含有量は粗製物サンプルよりほぼ１/３少なかった。 Example 5: ACN: H ₂ O (99: 1)
25 g wet levofloxacin crude (approximately 22.17 g or dry levofloxacin) was suspended in 225 mL of mixture ACN: H ₂ O (99: 1) under a nitrogen atmosphere. The mixture was heated to reflux for 1 hour and filtered under vacuum with Hyflow while still hot. The solution was then heated again to reflux, washed with ACN: H ₂ O ( ₂ × 12 mL), and dried in a vacuum oven to give 18.6 g (84%) of purified levofloxacin hemihydrate. . The purified levofloxacin hemihydrate had a desmethyl levofloxacin content of almost 1/3 less than the crude sample.

例６：ACN:H₂O（９９：１）/メタ重亜硫酸塩
８ｇの湿潤状態のレボフロキサシン粗製物（約５．６ｇの乾燥状態レボフロキサシンに相当）及び１４ｍｇのメタ重亜硫酸ナトリウムを、チッソ雰囲気下で３９ｍｌの混合物ＡＣＮ：Ｈ₂Ｏ（９９：１）中に懸濁させた。１時間かけて混合物を還流温度にまで加熱し、０．６５ｇのＨｙｆｌｏを添加し、さらに３０分間に亙って還流を持続させた。高温のまま混合物を真空下で濾過した。次いで、３０分間かけて溶液を３℃にまで冷却した。沈殿物を真空下で濾過し、混合物ＡＣＮ：Ｈ₂Ｏ（９９：１）（５ｍｌ）で洗浄し、６０℃で真空オーブン中で乾燥させることにより、１．７７ｇ（３１％）の精製されたレボフロキサシンを得た。熱濾過工程における技術的な問題が収率を低下させた。 Example 6: ACN: H ₂ O (99: 1) / metabisulfite 8 g wet levofloxacin crude (equivalent to about 5.6 g dry levofloxacin) and 14 mg sodium metabisulfite under a nitrogen atmosphere And suspended in 39 ml of mixture ACN: H ₂ O (99: 1). The mixture was heated to reflux temperature over 1 hour, 0.65 g of Hyflo was added and reflux was continued for an additional 30 minutes. The mixture was filtered under vacuum while still hot. The solution was then cooled to 3 ° C. over 30 minutes. The precipitate was filtered under vacuum, washed with a mixture ACN: H ₂ O (99: 1) (5 ml) and dried in a vacuum oven at 60 ° C. to 1.77 g (31%) purified. Levofloxacin was obtained. Technical problems in the hot filtration process reduced the yield.

例７：ACN/メタ重亜硫酸塩
１．５ｇのレボフロキサシン粗製物及び８ｍｇのメタ重亜硫酸ナトリウムを、チッソ雰囲気下で１０．５ｍｌのＡＣＮ中に懸濁させた。混合物を還流温度にまで加熱し、熱濾過した。次いで、材料が完全に溶解するまで溶液を再度還流温度にまで加熱した。次いで、溶液を３０分間かけて０℃にまで冷却させた。沈殿物を真空下で濾過し、真空オーブン中で６０℃で乾燥させることにより、１．０４ｇ（６９％）の精製されたレボフロキサシンを得た。精製されたレボフロキサシン中のＮ−オキシドレボフロキサシン量は粗製サンプル中のそれの約１/２であった。 Example 7: ACN / metabisulfite 1.5 g levofloxacin crude and 8 mg sodium metabisulfite were suspended in 10.5 ml ACN under a nitrogen atmosphere. The mixture was heated to reflux temperature and filtered hot. The solution was then heated again to reflux temperature until the material was completely dissolved. The solution was then allowed to cool to 0 ° C. over 30 minutes. The precipitate was filtered under vacuum and dried in a vacuum oven at 60 ° C. to give 1.04 g (69%) of purified levofloxacin. The amount of N-oxide levofloxacin in purified levofloxacin was about 1/2 that of the crude sample.

例８：DMSO/H₂O
１ｇのレボフロキサシン粗製物を１．５ｍｌのＤＭＳＯ中に懸濁した。完全に材料が溶解するまで混合物を１０８℃にまで加熱した。次いで、１０分間かけてＨ₂Ｏ（７．５ｍｌ）を添加し、混合物をＲＴにまで冷却した。沈殿物を真空下で濾過し、１ｍｌの混合物ＤＭＳＯ：Ｈ₂Ｏ（１：５）で洗浄し、エア・フロー・オーブン中で６０℃で乾燥させることにより、８４０ｍｇ（８４％）の精製されたレボフロキサシン半水化物を得た。 Example 8: DMSO / H ₂ O
1 g of levofloxacin crude was suspended in 1.5 ml DMSO. The mixture was heated to 108 ° C. until the material was completely dissolved. Then H ₂ O (7.5 ml) was added over 10 minutes and the mixture was cooled to RT. The precipitate was filtered under vacuum, washed with 1 ml of mixture DMSO: H ₂ O (1: 5) and dried in an air flow oven at 60 ° C. to obtain 840 mg (84%) of purified. Levofloxacin hemihydrate was obtained.

例９：MEK
１．５ｇのレボフロキサシン粗製物を１５ｍｌのＭＥＫ中に懸濁させた。材料が完全に溶解するまで、混合物を還流温度まで加熱した。次いで、３時間かけて溶液を−５℃まで冷却した。沈殿物を真空下で濾過し、１．５ｍｌのＭＥＫで洗浄し、真空オーブン中で３０℃で乾燥させることにより、８４０ｍｇ（８４％）の精製されたレボフロキサシン半水化物を得た。 Example 9: MEK
1.5 g of levofloxacin crude was suspended in 15 ml of MEK. The mixture was heated to reflux temperature until the material was completely dissolved. The solution was then cooled to −5 ° C. over 3 hours. The precipitate was filtered under vacuum, washed with 1.5 ml MEK and dried in a vacuum oven at 30 ° C. to give 840 mg (84%) of purified levofloxacin hemihydrate.

例１０：ACN:H₂O（９：１）/メタ重亜硫酸塩
１．５ｇのレボフロキサシン粗製物と８ｍｇのメタ重亜硫酸ナトリウムを、チッソ雰囲気下で１０．５ｍｌの混合物ＡＣＮ：Ｈ₂Ｏ（９：１）中に懸濁させた。材料が完全に溶解するまで、混合物を還流温度に加熱した。次いで、３０分間かけて溶液をＲＴまで冷却した。真空下で沈殿物を濾過し、混合物ＡＣＮ：Ｈ₂Ｏ（９：１）（４ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン中で６０℃で乾燥させることにより、１．１６ｇ（７７％）の純粋なレボフロキサシンを得た。 Example 10: ACN: H ₂ O (9: 1) / metabisulfite 1.5 g of levofloxacin crude and 8 mg of sodium metabisulfite are mixed with 10.5 ml of ACN: H ₂ O (9 1) Suspended in The mixture was heated to reflux temperature until the material was completely dissolved. The solution was then cooled to RT over 30 minutes. 1.16 g (77%) of pure levofloxacin by filtering the precipitate under vacuum, washing with the mixture ACN: H ₂ O (9: 1) (4 ml) and drying in a vacuum oven at 60 ° C. Got.

例１１：ACN:H₂O（９５：５）/メタ重亜硫酸塩（８ｍｇ）
１．５ｇのレボフロキサシン粗製物と８ｍｇのメタ重亜硫酸ナトリウムを、チッソ雰囲気下で１０．５ｍｌの混合物ＡＣＮ：Ｈ₂Ｏ（９５：５）中に懸濁させた。混合物を還流温度に加熱し、熱濾過した。溶液を再び還流温度まで加熱してから、３０分間かけて３℃にまで冷却した。真空下で沈殿物を濾過し、真空オーブン中で６０℃で乾燥させることにより、５００ｍｇ（３３％）の純粋なレボフロキサシンを得た。 Example 11: ACN: H ₂ O (95: 5) / metabisulfite (8 mg)
1.5 g crude levofloxacin and 8 mg sodium metabisulfite were suspended in 10.5 ml of mixture ACN: H ₂ O (95: 5) under a nitrogen atmosphere. The mixture was heated to reflux temperature and filtered hot. The solution was again heated to reflux and then cooled to 3 ° C. over 30 minutes. The precipitate was filtered under vacuum and dried in a vacuum oven at 60 ° C. to give 500 mg (33%) of pure levofloxacin.

例１２：ACN:H₂O（９５：５）/メタ重亜硫酸塩（４ｍｇ）
１．５ｇのレボフロキサシン粗製物と４ｍｇのメタ重亜硫酸ナトリウムを、チッソ雰囲気下で１５ｍｌの混合物ＡＣＮ：Ｈ₂Ｏ（９５：５）中に懸濁させた。材料が完全に溶解するまで、混合物を還流温度に加熱した。次いで、２時間かけて溶液を３℃まで冷却した。真空下で沈殿物を濾過し、真空オーブン中で６０℃で乾燥させることにより、１．３ｇ（８６．７％）の純粋なレボフロキサシンを得た。 Example 12: ACN: H ₂ O (95: 5) / metabisulfite (4 mg)
1.5 g levofloxacin crude and 4 mg sodium metabisulfite were suspended in 15 ml of mixture ACN: H ₂ O (95: 5) under a nitrogen atmosphere. The mixture was heated to reflux temperature until the material was completely dissolved. The solution was then cooled to 3 ° C. over 2 hours. The precipitate was filtered under vacuum and dried at 60 ° C. in a vacuum oven to give 1.3 g (86.7%) of pure levofloxacin.

例１３：ＤＭＳＯ/アスコルビン酸
凝縮器を装備した三つ首フラスコ中で、５ｇ（１７．８ミリモル）の（Ｓ）−（−）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸と、４．４６ｇ（４４．６ミリモル）、３１ｍｇ（０．１７ミリモル）のアスコルビン酸とを、チッソ雰囲気下、８０℃において３．５ｍｌのＤＭＳＯ中に懸濁させた。反応完了までこの反応混合物をこの温度で加熱した（４ｈ３０）。次いで、溶液を７０℃まで冷却し、ＩＰＡ（４０ｍｌ）を滴加した。１時間かけて混合物を０℃にまで冷却し、この温度で３０分間攪拌した。真空下で沈殿物を濾過し、ＩＰＡ（１０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン中で６０℃で乾燥させることにより、５．６３ｇ（８７．６％）の純粋なレボフロキサシンを得た。 Example 13: DMSO / ascorbic acid 5 g (17.8 mmol) of (S)-(−)-9,10-difluoro-3-methyl-7-oxo-2 in a three-necked flask equipped with a condenser , 3-Dihydro-7H-pyrido [1,2,3-de] [1,4] benzoxazine-6-carboxylic acid and 4.46 g (44.6 mmol), 31 mg (0.17 mmol) ascorbic acid Were suspended in 3.5 ml DMSO at 80 ° C. under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was heated at this temperature until the reaction was complete (4h30). The solution was then cooled to 70 ° C. and IPA (40 ml) was added dropwise. The mixture was cooled to 0 ° C. over 1 hour and stirred at this temperature for 30 minutes. The precipitate was filtered under vacuum, washed with IPA (10 ml) and dried in a vacuum oven at 60 ° C. to give 5.63 g (87.6%) of pure levofloxacin.

例１４：ＤＭＳＯ/メタ重亜硫酸塩
凝縮器を装備した三つ首フラスコ中で、１０ｇ（３５．５ミリモル）の（Ｓ）−（−）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸と、９．０ｇ（９０ミリモル）、３４ｍｇ（０．１７ミリモル）メタ重亜硫酸ナトリウムとを、チッソ雰囲気下、８０℃において７ｍｌのＤＭＳＯ中に懸濁させた。反応完了までこの反応混合物をこの温度で加熱した（５時間３０分）。次いで、溶液を７０℃まで冷却し、ＩＰＡ（４０ｍｌ）を滴加した。１時間かけて混合物を０℃にまで冷却し、この温度で３０分間攪拌した。真空下で沈殿物を濾過し、ＩＰＡ（１０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン中で６０℃で乾燥させることにより、１１．８ｇ（９２．４％）の純粋なレボフロキサシンを得た。 Example 14: DMSO / metabisulfite 10 g (35.5 mmol) (S)-(−)-9,10-difluoro-3-methyl-7-oxo in a three-necked flask equipped with a condenser -2,3-dihydro-7H-pyrido [1,2,3-de] [1,4] benzoxazine-6-carboxylic acid, 9.0 g (90 mmol), 34 mg (0.17 mmol) metabisulfite Sodium was suspended in 7 ml DMSO at 80 ° C. under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was heated at this temperature until the reaction was complete (5 hours 30 minutes). The solution was then cooled to 70 ° C. and IPA (40 ml) was added dropwise. The mixture was cooled to 0 ° C. over 1 hour and stirred at this temperature for 30 minutes. The precipitate was filtered under vacuum, washed with IPA (10 ml) and dried in a vacuum oven at 60 ° C. to give 11.8 g (92.4%) of pure levofloxacin.

例１３：ＤＭＳＯ/アスコルビン酸
凝縮器を装備した三つ首フラスコ中で、５ｇ（１７．８ミリモル）の（Ｓ）−（−）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸と、４．４６ｇ（４４．６ミリモル）のＮ−メチルピペラジン、３１ｍｇ（０．１７ミリモル）のアスコルビン酸とを、チッソ雰囲気下、８０℃において３．５ｍｌのＤＭＳＯ中に懸濁させた。反応完了までこの反応混合物をこの温度で加熱した（４ｈ３０）。次いで、溶液を７０℃まで冷却し、ＩＰＡ（４０ｍｌ）を滴加した。１時間かけて混合物を０℃にまで冷却し、この温度で３０分間攪拌した。真空下で沈殿物を濾過し、ＩＰＡ（１０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン中で６０℃で乾燥させることにより、５．６３ｇ（８７．６％）の純粋なレボフロキサシンを得た。 Example 13: DMSO / ascorbic acid 5 g (17.8 mmol) of (S)-(−)-9,10-difluoro-3-methyl-7-oxo-2 in a three-necked flask equipped with a condenser , 3-Dihydro-7H-pyrido [1,2,3-de] [1,4] benzoxazine-6-carboxylic acid and 4.46 g (44.6 mmol) N-methylpiperazine , 31 mg (0.17 Mmol) ascorbic acid was suspended in 3.5 ml DMSO at 80 ° C. under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was heated at this temperature until the reaction was complete (4h30). The solution was then cooled to 70 ° C. and IPA (40 ml) was added dropwise. The mixture was cooled to 0 ° C. over 1 hour and stirred at this temperature for 30 minutes. The precipitate was filtered under vacuum, washed with IPA (10 ml) and dried in a vacuum oven at 60 ° C. to give 5.63 g (87.6%) of pure levofloxacin.

例１４：ＤＭＳＯ/メタ重亜硫酸塩
凝縮器を装備した三つ首フラスコ中で、１０ｇ（３５．５ミリモル）の（Ｓ）−（−）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸と、９．０ｇ（９０ミリモル）のＮ−メチルピペラジン、３４ｍｇ（０．１７ミリモル）メタ重亜硫酸ナトリウムとを、チッソ雰囲気下、８０℃において７ｍｌのＤＭＳＯ中に懸濁させた。反応完了までこの反応混合物をこの温度で加熱した（５時間３０分）。次いで、溶液を７０℃まで冷却し、ＩＰＡ（４０ｍｌ）を滴加した。１時間かけて混合物を０℃にまで冷却し、この温度で３０分間攪拌した。真空下で沈殿物を濾過し、ＩＰＡ（１０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン中で６０℃で乾燥させることにより、１１．８ｇ（９２．４％）の純粋なレボフロキサシンを得た。 Example 14: DMSO / metabisulfite 10 g (35.5 mmol) (S)-(−)-9,10-difluoro-3-methyl-7-oxo in a three-necked flask equipped with a condenser -2,3-dihydro-7H-pyrido [1,2,3-de] [1,4] benzoxazine-6-carboxylic acid, 9.0 g (90 mmol) of N-methylpiperazine , 34 mg (0.17 Mmol) sodium metabisulfite was suspended in 7 ml DMSO at 80 ° C. under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was heated at this temperature until the reaction was complete (5 hours 30 minutes). The solution was then cooled to 70 ° C. and IPA (40 ml) was added dropwise. The mixture was cooled to 0 ° C. over 1 hour and stirred at this temperature for 30 minutes. The precipitate was filtered under vacuum, washed with IPA (10 ml) and dried in a vacuum oven at 60 ° C. to give 11.8 g (92.4%) of pure levofloxacin.

Claims

A process for producing levofloxacin having a purity of about 99% or more,
Dissolving the levofloxacin in a hot polar solvent; and crystallizing the purified levofloxacin.

The process according to claim 1, wherein the purity of the purified levofloxacin is about 99.5% by weight or more.

The method according to claim 1, wherein the high temperature is about 80 ° C to about 110 ° C.

The process according to claim 1, wherein the high temperature is the reflux temperature of the solution.

The method according to claim 1, wherein any one of dimethyl sulfoxide, methyl ethyl ketone, acetonitrile, butanol, a mixture thereof, and a mixture of these with water is used as the polar solvent.

The process according to claim 1, wherein the solvent is acetonitrile.

The method according to claim 1, wherein the solvent is a mixture of acetonitrile and water, and the amount of water in the solvent is about 10% or less.

The method according to claim 1, wherein the amount of desmethyllevofloxacin in levofloxacin after purification is at least 1/3 less than the amount contained in levofloxacin before purification.

The method according to claim 1, further comprising an antioxidant addition step before the crystallization step.

As an antioxidant, ascorbic acid, sodium ascorbate, calcium ascorbate, ascorbyl palmitate, butylated hydroxyanisole, butylated hydroxytoluene, 2,4,5-trihydroxybutyrophenone, 4-hydroxymethyl-2,6 Of di-tert-butylphenol, erythorbic acid, guaiac gum, propyl gallate, thiodipropionic acid, dilauryl thiodipropionate, tert-butylhydroquinone, tocopherol, and pharmaceutically acceptable salts and mixtures thereof Either method is used, The manufacturing method of Claim 9 characterized by the above-mentioned.

The process according to claim 9, wherein the antioxidant is sodium metabisulfite.

The process according to claim 9, wherein the antioxidant is ascorbic acid.

10. The process according to claim 9, wherein the amount of N-oxide levofloxacin contained in levofloxacin after purification is at least 1/3 less than that in levofloxacin before purification.

The method according to claim 9, wherein the amount of N-oxide levofloxacin contained in the purified levofloxacin is about 0.1% or less.

The process according to claim 9, wherein the purity of the purified levofloxacin is about 99.5% by weight or more.

10. The process according to claim 9, further comprising the step of determining whether the levofloxacin before purification contains an amount of N-oxide levofloxacin detectable by HPLC.

10. The process according to claim 9, wherein the solvent is acetonitrile and the purified levofloxacin is almost pure levofloxacin hemihydrate.

The process according to claim 1, wherein the purified levofloxacin is a substantially pure levofloxacin hemihydrate.

A process for producing levofloxacin hemihydrate having a purity of about 99% or more,
Dissolving levofloxacin in a hot polar solvent;
The method as described above, which comprises the step of crystallizing levofloxacin hemihydrate.

The method of claim 19, wherein the high temperature is about 80 ° C to about 110 ° C.

The process according to claim 19, wherein the high temperature is the reflux temperature of the solution.

The method according to claim 19, wherein any one of acetonitrile, dimethyl sulfoxide: H ₂ O, methyl ethyl ketone, butanol, and a mixture thereof is used as the solvent.

The process according to claim 19, wherein the solvent is dimethyl sulfoxide: H ₂ O mixed in a ratio of about 1: 5.

The process according to claim 19, wherein the solvent is methyl ethyl ketone.

The process according to claim 19, wherein the solvent is n-butanol.

The process according to claim 19, wherein the solvent is acetonitrile.

A product according to the process of claim 1.

A product produced by the process according to claim 9.

A product according to the process of claim 19.

A process for producing levofloxacin having a purity of about 99% or more,
Dissolving levofloxacin in a polar solvent;
A process as claimed in claim 1, characterized in that it comprises the steps of adding an antioxidant; and crystallizing purified levofloxacin, wherein said adding step is performed before or after the dissolution step and before the crystallization step.

The process of claim 9 wherein the antioxidant ranges from about 0.2 to about 5% by weight of levofloxacin.

10. The method according to claim 9, wherein the antioxidant is added to the levofloxacin in the dissolving step.

The process of claim 1, further comprising adding an antioxidant during the crystallization step.

A process for the preparation of levofloxacin having a purity of about 99% or more, wherein (S)-(-)-9,10-difluoro-3-methyl-7-oxo-2,3- is produced at high temperature and in the presence of an antioxidant. A process as described above, characterized in that dihydro-7H-pyrido [1,2,3-de] [1,4] benzoxazine-6-carboxylic acid is converted to levofloxacin.

The method according to claim 34, wherein the purity of levofloxacin is about 99.5% by weight or more.

The method according to claim 34, wherein the amount of N-oxide levofloxacin contained in levofloxacin is about 0.1% or less.