JP2005527484A - Purification process of levofloxacin - Google Patents

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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/06Peri-condensed systems

Abstract

レボフロキサシンを高温の極性溶媒中に溶解し、精製されたレボフロキサシンを晶出することによってレボフロキサシンを精製した。 Dissolving levofloxacin in hot polar solvent, it was purified levofloxacin by crystallization of purified levofloxacin. 純度を高めるため、酸化防止剤を添加することが好ましい。 To increase the purity, it is preferable to add an antioxidant.

Description

この出願は2001年10月3日付仮出願第60/326,958号、2001年11月29日付仮出願第60/334,316号、2002年2月11日付仮出願第60/354,939号、及び2002年10月3日付特許出願第10/263,192号の優先権を主張する2002年10月3日付特許出願第10/262,965号の部分継続出願である。 This application is October 3 Provisional Application No. 60 / 326,958, 2001, November 29, the date Provisional Application No. 60 / 334,316, 2001, February 11, the date Provisional Application No. 60 / 354,939, 2002 , and which is a continuation-in-part application of the 2002 October 3 patent application Ser. No. 10/2002, which claims priority of No. 263,192 on October 3 date patent application Ser. No. 10 / 262,965. これらの出願それぞれの内容はすべて、参考のため本願明細書中に引用されている。 All the contents of each of these applications are cited in this specification by reference.
発明の分野 Field of the invention

本発明はレボフロキサシンの精製方法に係わる。 The present invention is related to method for purifying levofloxacin. 好ましい実施態様としては、酸化防止剤を添加してレボフロキサシンを調剤する。 As a preferred embodiment, formulated levofloxacin was added an antioxidant.

レボフロキサシンは広範なスペクトラムを有する抗生物質である。 Levofloxacin is an antibiotic which has a wide range of spectrum. レボフロキサシンはラセミ体、オフロキサシン、フルオロキノロン抗菌剤のS−異性体である。 Levofloxacin is a racemic, ofloxacin, S- isomers of fluoroquinolone antimicrobial agent. オフロキサシンの抗菌活性は主としてS−鏡像異性体で存在する。 Antibacterial activity of ofloxacin is present primarily S- enantiomer. レボフロキサシン及びその他のフルオロキノロン抗菌剤の作用メカニズムはDNAの複製、転写修復及び組換えに必要な酵素であるDNAギラーゼ(細菌型トポイソメラーゼII)の阻害と関連する。 Levofloxacin and mechanism of action of other fluoroquinolone antimicrobials replication DNA, is associated with the inhibition of DNA gyrase (bacterial topoisomerase II), an enzyme required for transcription repair and recombination. レボフロキサシンは経口投与または静脈内投与が可能なLEVAQUIN(商標)として市販されている。 Levofloxacin is marketed as Levaquin (TM) capable oral or intravenous administration.

レボフロキサシンは対掌性フッ素化カルボキシキノロンである。 Levofloxacin is enantiomerically fluorinated carboxyquinolone. その化学名は(S)−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−3−メチル−10−(4−メチル−1−ピペラジニル)−7−オキソ−7H−ピリド〔1,2,3−デ〕−1,4−ベンゾキサジン−6−カルボン酸半水化物(CAS登録番号100986−85−4)である。 Its chemical name is (S)-9-fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-4- (4-methyl-1-piperazinyl) -7-oxo -7H- pyrido [1,2,3-de] it is a 1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid hemihydrate (CAS Registry number 100986-85-4). レボフロキサシンの化学構造を式Iとして示す。 The chemical structure of levofloxacin shown as formula I.

米国特許第4,382,892号はピリド〔1,2,3−デ〕〔1,4〕ベンゾキサジン誘導体とその製法に係わる。 U.S. Patent No. 4,382,892 concerns pyrido [1,2,3-de] [1,4] benzoxazine derivatives and to their preparation.

米国特許第5,053,407号は光学活性ピロドベンゾキサジン誘導体、その製法、及びその製造に有用な中間物質に係わる。 U.S. Patent No. 5,053,407 is optically active pyro de benzoxazine derivatives, according to useful intermediates in their preparation, and their preparation.

米国特許第5,051,505号はピペラジニルキノロン誘導体の製法に係わる。 U.S. Patent No. 5,051,505 is related to preparation of piperazinyl quinolone derivatives. この製法はアセトニトリル、ジメチルフォルムアミド、ピリジン、スルフォラン、ジメチルスルホキシドなどのような極性溶媒の存在において、ジハロキノロンをピペラジン誘導体及びテトラアルキルアンモニウムのハロゲン化物と反応させるという方法である。 This process is acetonitrile, dimethylformamide, pyridine, sulfolane, in the presence of a polar solvent such as dimethyl sulfoxide, a method of reacting Jiharokinoron with piperazine derivatives and halides of tetraalkylammonium.

米国特許第5,155,223号はキノリンカルボン酸の製造に係わる。 U.S. Patent No. 5,155,223 concerns the preparation of quinolinecarboxylic acids.

米国特許第5,545,737号は晶析の過程においてレボフロキサシンの溶解に使用される溶媒の水分量を制御することによってレボフロキサシンの半水化物または一水化物を選択的に製造する方法を開示している。 U.S. Patent No. 5,545,737 discloses a process for selectively producing a hemihydrate or monohydrate of levofloxacin by controlling the water content of the solvent used to dissolve the levofloxacin in the process of crystallization ing. Arutla et al. Arutla et al. ,“Arzneimittelforschung(1998年10月)48(10):1024−7によれば、ラセミ混合物オフロキサシンには酸化防止性がある。 , "Arzneimittelforschung (10 May 1998) 48 (10): According to 1024-7, the racemic mixture ofloxacin has an antioxidant property.
公知のレボフロキサシン精製方法の欠点の1つとして、収率の低さがある。 One disadvantage of the known levofloxacin purification method, there is a low yield. 例えば、45−65%の収率が普通である。 For example, it is common 45-65% yield. 従って、新規のレボフロキサシン精製方法、特に、例えばアンチレボフロキサシン、デスメチルレボフロキサシン、N−オキシドレボフロキサシン、デスフルオロレボフロキサシン及び/またはデカルボキシレボフロキサシンのような不純物の少ない精製方法の提供が望まれる。 Therefore, levofloxacin purification method of the novel, in particular, for example anti-levofloxacin, desmethyl levofloxacin, N- oxide levofloxacin, is provided in Des-fluoro levofloxacin and / or de-carboxymethyl less purification methods impurities such as levofloxacin desired.

本発明は新規のレボフロキサシン精製方法を提供する。 The present invention provides a novel levofloxacin purification methods. レボフロキサシンを高温において極性溶媒、好ましくは、DMSO、メチルエチルケトン、アセトニトリル、アルコール(好ましくはブタノール)、ケトン、これらの混合物、及びこれらの水性混合物から成る群から選択された極性溶媒中に溶解させ、晶析することによってレボフロキサシンを形成する。 Polar solvent at elevated temperatures levofloxacin, preferably, DMSO, methyl ethyl ketone, acetonitrile, alcohol (preferably butanol), a ketone, mixtures thereof, and is dissolved in a polar solvent selected from the group consisting of aqueous mixtures, crystallization to form a levofloxacin by. 一態様では、溶媒は無水である。 In one embodiment, the solvent is anhydrous. 他の態様では、酸化防止剤を添加することによって、より純度の高いレボフロキサシン生成物を得る。 In another aspect, by adding an antioxidant to obtain a higher purity levofloxacin product.

発明の詳細な説明 粗製及び半精製のレボフロキサシンなら、公知の方法で製造することができる。 If detailed description crude and semipurified levofloxacin invention can be prepared by known methods. また、例えば下記の方法でも低純度のレボフロキサシンを製造することができる:機械的攪拌器、凝縮器及び温度計を装備し、80℃に加熱された1リットル反応装置に87.5g(0.31モル)の(S)−(−)−9,10−ジフルオロ−3−メチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド〔1,2,3−デ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−6−カルボン酸、61.3mLのDMSO及び86.3mL(0.77モル)のN−メチルピペラジンを注入する。 Further, for example, it is possible to produce low purity levofloxacin in the following ways: mechanical stirrer, equipped with a condenser and a thermometer, 87.5 g (0.31 1 liter reactor was heated to 80 ° C. mol) of (S) - (-) - 9,10-difluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro -7H- pyrido [1,2,3-de] [1,4] benzoxazine - 6-carboxylic acid, is injected DMSO and N- methylpiperazine 86.3 ml (0.77 mol) of 61.3 ml. (HPLCによってモニターしながら)反応が完了するまで80℃、チッソ雰囲気下で250rpmの速度でスラリーを攪拌する。 (While monitoring by HPLC) 80 ° C. until the reaction is complete, stir the slurry at 250rpm speed under nitrogen atmosphere. 次いで、スラリーを75℃に冷却し、イソプロパノール(675mL)と水(25mL)の混合物を2時間かけてこの温度において1滴ずつ添加する。 The slurry was then cooled to 75 ° C., a mixture of isopropanol (675 mL) and water (25 mL) over a period of 2 hours is added dropwise at this temperature. 次いで、4時間かけて5℃にまで冷却し、この温度を2時間維持し、この温度において真空下で濾過する。 Then, over a period of 4 hours and cooled to 5 ° C., the temperature was maintained for 2 hours, filtered under vacuum at this temperature. 固形物を175mLのイソプロパノールで洗浄(2度のリンス)し、真空乾燥して低純度レボフロキサシンを得る。 The solid was washed with isopropanol 175 mL (2 times rinse) to obtain a low-purity levofloxacin and vacuum dried.

本発明の一の態様では、粗製レボフロキサシンを精製する。 In one aspect of the present invention, for purifying crude levofloxacin. ここで使用する“精製されたレボフロキサシン”という表現は比較的純度が高いという相対的な用語である。 The term as used herein "purified levofloxacin" is a relative term relatively high purity. ここで使用する“粗製レボフロキサシン”という表現は精製のための晶析工程を経ていないレボフロキサシンを意味する。 The expression as used herein "crude levofloxacin" refers to levofloxacin that has not undergone crystallization step for purification. 粗製レボフロキサシンを適当な溶媒と混合して、典型的には懸濁液の形態の混合物を形成する。 By mixing the crude levofloxacin with a suitable solvent, typically to form a mixture in the form of a suspension. 混合物の温度を上昇させることによって、溶媒中でのレボフロキサシンの溶解を促進する。 Temperature by raising the mixture to facilitate dissolution of the levofloxacin in the solvent. 典型的には、高温は約80℃乃至約110℃である。 Typically, the high temperature is about 80 ° C. to about 110 ° C.. 好ましくは、混合物を還流させる。 Preferably, the mixture is refluxed. 好ましくは、レボフロキサシンが溶媒中に溶解したら、高温のままで混合物を濾過する。 Preferably, levofloxacin Once dissolved in the solvent, the mixture is filtered while hot. 精製されたレボフロキサシンを、好ましくはゆっくり冷却しながら沈殿させ、好ましくは回収する。 The purified levofloxacin preferably precipitated with slow cooling, preferably recovered. 精製されたレボフロキサシンはその純度が約99%以上であることが好ましく、約99.5%以上であることがさらに好ましい。 Purified levofloxacin preferably has a purity of about 99% or more, and more preferably about 99.5% or more.

極性溶媒ならまずは好適である。 If a polar solvent First is preferred. 好ましくは、溶媒としてDMSO,メチルエチルケトン、ブタノール、アセトニトリル、これらの混合物、またはこれらの水性混合物を使用する。 Preferably, use DMSO, methyl ethyl ketone, butanol, acetonitrile, mixtures thereof, or these aqueous mixtures as solvent. ここに使用する“極性溶媒”という表現は相対的な表現であり、他の溶媒よりは比較的極性が著しいことを意味する。 The phrase herein used "polar solvent" is a relative representation, rather than other solvents refers to the relatively polarity significant.

溶媒は無水でもよいし、少量の水を含んでいてもよい。 The solvent may be anhydrous, or may contain a small amount of water. メタ重亜硫酸塩ナトリウムのような水溶性の酸化防止剤を使用する場合、溶媒は水を含んでいる方が好ましい。 When using a water-soluble antioxidants such as metabisulfite sodium, solvent it is preferable to contain water. 含水量は約20%(v/v)未満、好ましくは約10%(v/v)以下が妥当である。 Water content of less than about 20% (v / v), preferably reasonable than about 10% (v / v). それよりも多いと、収率の低下を招き易い。 If it is greater than, easily cause a decrease in yield. n−BuOH:H 2 O(9:1)及びアセトニトリル:H 2 O(99:1)が好適な含水溶媒の例である。 n-BuOH: H 2 O ( 9: 1) and acetonitrile: H 2 O (99: 1 ) are examples of suitable water-containing solvent. レボフロキサシンの精製には、アセトニトリルおよびアセトニトリル:H 2 O(99:1)が最も好ましい溶媒である。 The purification of levofloxacin, acetonitrile and acetonitrile: H 2 O (99: 1 ) is the most preferred solvent.

他の態様では、沈殿する前に混合物に酸化防止剤を添加する。 In another embodiment, an antioxidant is added to the mixture prior to precipitation. 酸化防止剤は、特に晶析の過程においてN−オキシドレボフロキサシンの形成を阻止するものなら如何なる種類のものでもよい。 Antioxidants may be of any type if that particular block the formation of N- oxide levofloxacin in the process of crystallization. 例えば、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸パルミチン酸塩、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、2,4,5−トリヒドロキシブチロフェノン、4−ヒドロキシメチル−2,6−ジ−tert−ブチルフェノール、エリソルビン酸、グアヤク・ゴム、没食子酸プロピル、チオジプロピオン酸、チオジプロピオン酸ジラウリル、tert−ブチルヒドロキノン、トコフェロール(例えば、ビタミンE)、及び製薬上許容されるこれらの塩及び混合物などである。 For example, ascorbic acid, sodium ascorbate, calcium ascorbate, ascorbic acid palmitate, butylated hydroxyanisole, butylated hydroxytoluene, 2,4,5-hydroxybutyronitrile phenone, 4-hydroxymethyl-2,6-di - tert- butylphenol, erythorbic acid, guaiac gum, propyl gallate, thiodipropionic acid, dilauryl thiodipropionate, tert- butylhydroquinone, tocopherols (e.g., vitamin E), and pharmaceutically acceptable salts thereof and mixtures and the like. 酸化防止剤はメタ重亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸を含むことが好ましい。 Antioxidant preferably includes sodium metabisulfite or ascorbic acid.

酸化防止剤を使用するなら、精製工程中の種々の段階で添加することができる。 If using an antioxidant, it can be added at various stages during the purification process. 例えば、一態様では、晶析工程の前または晶析工程中にまたは溶解段階中に酸化防止剤をレボフロキサシンと混合する。 For example, in one embodiment, mixing the antioxidant with levofloxacin before or or a dissolution step during the crystallization process of the crystallization step. 他の実施例では、高温においてレボフロキサシンに変換する前に、酸化防止剤を(S)−(−)−9,10−ジフルオロ−3−メチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド〔1,2,3−デ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−6−カルボン酸と混合する。 In another embodiment, before converting to levofloxacin at an elevated temperature, an antioxidant (S) - (-) - -2,3- 9,10- difluoro-3-methyl-7-oxo-dihydro -7H- pyrido [1,2,3 de] mixed with [1,4] benzoxazine-6-carboxylic acid.

もし添加するとして、酸化防止剤の量は約0.2重量%乃至約5重量%であることが好ましく、約0.2%乃至約1%であることがより好ましい。 As it added if it is preferred that the amount of antioxidant is from about 0.2% to about 5 wt%, more preferably from about 0.2% to about 1%.

本発明の上記及びその他の実施例の作用と長所は下記の例に沿ってさらに詳細に説明する。 Action and advantages of these and other embodiments of the present invention is described in further detail with the examples below. 尚、下記の例は本発明の有益性を説明するためのものであって、本発明の全範囲を例示するものではない。 The example below are intended to explain the benefits of the present invention, but do not exemplify the full scope of the invention.

下に掲げる表1は下記の例に関する実験結果をまとめたものである。 Table 1 listed below summarizes the experimental results for the following examples. 表1におけるそれぞれの成分の%はオフロキサシン中の関連物質に対して、ヨーロッパ薬局方に基づく方法を採用してHPLCにより測定された。 % Of each component in Table 1 for the relevant substances in Ofloxacin was determined by HPLC employing a method based on the European Pharmacopoeia.
表1:晶析の過程における純度 Table 1: purity in the crystallization of the process

例1:n−BuOH Example 1: n-BuOH
1gのレボフロキサシン粗製物を7mlのn−BuOH中に懸濁させた。 Levofloxacin crude 1g was suspended in n-BuOH in 7 ml. この混合物を、レボフロキサシンが完全に溶解するまで還流温度に加熱した。 The mixture was heated to reflux temperature until levofloxacin is completely dissolved. 次いで、2.5時間かけてRTまで冷却した。 Then cooled to RT over 2.5 hours. 真空下で沈殿物を濾過し、n−BuOHで洗浄し、真空オーブン中において60℃で乾燥させることにより、810mg(81%)の精製されたレボフロキサシン半水化物を得た。 Precipitate filtered under vacuum, washed with n-BuOH, and dried at 60 ° C. in a vacuum oven to give the purified levofloxacin hemihydrate 810mg (81%).

例2:n−BuOH/アスコルビン酸 不活性雰囲気下で、1.5gのレボフロキサシン粗製物及び36mgのアスコルビン酸を9.5mlのn−BuOH中に懸濁させた。 Example 2: n-BuOH / under ascorbate inert atmosphere, were suspended ascorbic acid levofloxacin crude and 36mg of 1.5g in n-BuOH in 9.5 ml. 混合物を還流温度にまで加熱し、熱濾過した。 The mixture was heated to reflux and filtered hot. 次いで、溶液を蒸発させて乾燥させ、n−BuOH(10ml)を添加した。 The solution is then evaporated to dryness, was added n-BuOH (10ml). 完全に溶解するまで混合物を加熱してから、1.5時間かけてRTまで冷却した。 After the mixture was heated until complete dissolution, then cooled to RT over a period of 1.5 hours. 真空下で沈殿物を濾過し、n−BuOH(4ml)で洗浄し、真空オーブン中で60℃で乾燥させることにより、840mg(56%)の精製されたレボフロキサシン半水化物を得た。 Precipitate filtered under vacuum, washed with n-BuOH (4ml), and dried at 60 ° C. in a vacuum oven to give the purified levofloxacin hemihydrate 840mg (56%).

例3:n−BuOH:H 2 O(9:1)/メタ重亜硫酸塩 1.5gのレボフロキサシン粗製物及びメタ重亜硫酸ナトリウムをチッソ雰囲気下で6mlの混合物n−BuOH:H 2 O中に懸濁させた。 Example 3: n-BuOH: H 2 O (9: 1) / meta bisulfite 1.5g of levofloxacin crude and mixtures n-BuOH 6ml of sodium metabisulfite under nitrogen atmosphere: suspended in H 2 O was Nigosa. 材料が完全に溶解するまで、混合物を還流温度にまで加熱した。 Until the material was completely dissolved, the mixture was heated to reflux temperature. 次いで、1.5時間かけて溶液をRTまで冷却し、混合物n−BuOH:H 2 O(9:1)(4ml)で洗浄し、真空オーブン中で60℃で乾燥させることにより、1.2g(81%)の精製されたレボフロキサシン半水化物を得た。 Then, over a period of 1.5 hours the solution was cooled to RT, the mixture n-BuOH: H 2 O ( 9: 1) and washed with (4 ml), and dried at 60 ° C. in a vacuum oven, 1.2 g to obtain a purified levofloxacin hemihydrate (81%). レボフロキサシン半水化物は殆どN−オキシドレボフロキサシンを含有しなかった。 Levofloxacin hemihydrate contained no little N- oxide levofloxacin.

例4:ACN Example 4: ACN
1.5gのレボフロキサシン粗製物を10.5mlのACN中に懸濁させた。 1.5g of levofloxacin crude was suspended in ACN of 10.5 ml. 材料が完全に溶解するまで混合物を還流温度まで加熱した。 Material and the mixture was heated to reflux temperature until complete dissolution. 次いで、20分間かけて溶液を0℃まで冷却した。 The solution was then cooled to 0 ℃ over 20 minutes. 沈殿物を真空下で濾過し、ACN(1.5ml)で洗浄し、真空オーブン中で30℃で乾燥させることにより、1.15g(77%)の精製されたレボフロキサシン(半水化物/一水化物)を得た。 The precipitate was filtered under vacuum, washed with ACN (1.5 ml), and dried at 30 ° C. in a vacuum oven, the purified levofloxacin (hemihydrate / monohydrate of 1.15 g (77%) to give the product). 精製されたレボフロキサシンは粗製物サンプル中に含まれるデスメチルレボフロキサシン量の約1/2のデスメチルレボフロキサシンを含有していた。 Purified levofloxacin contained approximately half of desmethyl levofloxacin desmethyl levofloxacin content in the crude sample.

例5:ACN:H 2 O(99:1) Example 5: ACN: H 2 O ( 99: 1)
25gの湿潤状態のレボフロキサシン粗製物(約22.17gまたは乾燥状態のレボフロキサシン)を、チッソ雰囲気下で225mLの混合物ACN:H 2 O(99:1)中に懸濁させた。 Levofloxacin crude wet 25g of the (levofloxacin about 22.17g or dry), a mixture of 225mL under nitrogen atmosphere ACN: H 2 O (99: 1) were suspended in. 1時間かけて混合物を還流温度まで加熱し、高温のまま、Hyflowで真空下で濾過した。 Over 1 hour and the mixture was heated to reflux temperature, while hot, was filtered under vacuum with Hyflow. 次いで、溶液を再び還流温度まで加熱し、ACN:H 2 O(2x12mL)で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させることにより、18.6g(84%)の精製されたレボフロキサシン半水化物を得た。 The solution was then heated again to reflux temperature, ACN: washed with H 2 O (2x12mL), by drying in a vacuum oven to give the purified levofloxacin hemihydrate 18.6 g (84%) . 精製されたレボフロキサシン半水化物のデスメチルレボフロキサシン含有量は粗製物サンプルよりほぼ1/3少なかった。 Desmethyl levofloxacin content of purified levofloxacin hemihydrate was approximately one-third less than the crude sample.

例6:ACN:H 2 O(99:1)/メタ重亜硫酸塩 8gの湿潤状態のレボフロキサシン粗製物(約5.6gの乾燥状態レボフロキサシンに相当)及び14mgのメタ重亜硫酸ナトリウムを、チッソ雰囲気下で39mlの混合物ACN:H 2 O(99:1)中に懸濁させた。 Example 6: ACN: H 2 O ( 99: 1) / metabisulfite levofloxacin crude wet salt 8g (approximately equivalent to 5.6g of dry levofloxacin) and sodium metabisulfite 14 mg, under nitrogen atmosphere in a mixture of 39ml ACN: H 2 O (99 : 1) were suspended in. 1時間かけて混合物を還流温度にまで加熱し、0.65gのHyfloを添加し、さらに30分間に亙って還流を持続させた。 Over 1 hour and the mixture was heated to reflux temperature, was added Hyflo of 0.65 g, lasted reflux over a further 30 minutes. 高温のまま混合物を真空下で濾過した。 The hot while the mixture was filtered under vacuum. 次いで、30分間かけて溶液を3℃にまで冷却した。 The solution was then cooled to 3 ° C. over a period of 30 minutes. 沈殿物を真空下で濾過し、混合物ACN:H 2 O(99:1)(5ml)で洗浄し、60℃で真空オーブン中で乾燥させることにより、1.77g(31%)の精製されたレボフロキサシンを得た。 The precipitate was filtered under vacuum, the mixture ACN: H 2 O (99: 1) and washed with (5 ml), followed by drying in a vacuum oven at 60 ° C., of purified 1.77 g (31%) It was obtained levofloxacin. 熱濾過工程における技術的な問題が収率を低下させた。 Technical problems in the hot filtration process reduced the yield.

例7:ACN/メタ重亜硫酸塩 1.5gのレボフロキサシン粗製物及び8mgのメタ重亜硫酸ナトリウムを、チッソ雰囲気下で10.5mlのACN中に懸濁させた。 Example 7: ACN / meta levofloxacin crude and sodium metabisulfite 8mg bisulfite 1.5g, suspended in ACN in 10.5ml under nitrogen atmosphere. 混合物を還流温度にまで加熱し、熱濾過した。 The mixture was heated to reflux and filtered hot. 次いで、材料が完全に溶解するまで溶液を再度還流温度にまで加熱した。 Then, the material solution was heated up again to reflux temperature until complete dissolution. 次いで、溶液を30分間かけて0℃にまで冷却させた。 The solution was allowed to cool to 0 ℃ over 30 minutes. 沈殿物を真空下で濾過し、真空オーブン中で60℃で乾燥させることにより、1.04g(69%)の精製されたレボフロキサシンを得た。 The precipitate was filtered under vacuum and dried at 60 ° C. in a vacuum oven to give the purified levofloxacin 1.04g (69%). 精製されたレボフロキサシン中のN−オキシドレボフロキサシン量は粗製サンプル中のそれの約1/2であった。 N- oxide levofloxacin amount in the purified levofloxacin is about half of that in the crude sample.

例8:DMSO/H 2 O Example 8: DMSO / H 2 O
1gのレボフロキサシン粗製物を1.5mlのDMSO中に懸濁した。 Levofloxacin crude 1g was suspended in DMSO in 1.5 ml. 完全に材料が溶解するまで混合物を108℃にまで加熱した。 Fully material and the mixture was heated to the 108 ° C. until dissolved. 次いで、10分間かけてH 2 O(7.5ml)を添加し、混合物をRTにまで冷却した。 Then, over a period of 10 minutes was added H 2 O (7.5ml), the mixture was cooled to RT. 沈殿物を真空下で濾過し、1mlの混合物DMSO:H 2 O(1:5)で洗浄し、エア・フロー・オーブン中で60℃で乾燥させることにより、840mg(84%)の精製されたレボフロキサシン半水化物を得た。 The precipitate was filtered under vacuum, a mixture of 1ml DMSO: H 2 O: brine (1 5), and dried at 60 ° C. in an air flow oven of purified 840 mg (84%) to obtain levofloxacin hemihydrate.

例9:MEK Example 9: MEK
1.5gのレボフロキサシン粗製物を15mlのMEK中に懸濁させた。 1.5g of levofloxacin crude was suspended in MEK of 15 ml. 材料が完全に溶解するまで、混合物を還流温度まで加熱した。 Until the material was completely dissolved, the mixture was heated to reflux temperature. 次いで、3時間かけて溶液を−5℃まで冷却した。 The solution was then cooled to -5 ° C. over 3 hours. 沈殿物を真空下で濾過し、1.5mlのMEKで洗浄し、真空オーブン中で30℃で乾燥させることにより、840mg(84%)の精製されたレボフロキサシン半水化物を得た。 The precipitate was filtered under vacuum, washed with MEK of 1.5 ml, and dried at 30 ° C. in a vacuum oven to give the purified levofloxacin hemihydrate 840mg (84%).

例10:CAN:H 2 O(9:1)/メタ重亜硫酸塩 1.5gのレボフロキサシン粗製物と8mgのメタ重亜硫酸ナトリウムを、チッソ雰囲気下で10.5mlの混合物ACN:H 2 O(9:1)中に懸濁させた。 Example 10: CAN: H 2 O ( 9: 1) / meta levofloxacin crude and sodium metabisulfite 8mg bisulfite 1.5g, mixture of 10.5ml under nitrogen atmosphere ACN: H 2 O (9 : 1) was suspended in. 材料が完全に溶解するまで、混合物を還流温度に加熱した。 Until the material was completely dissolved, the mixture was heated to reflux temperature. 次いで、30分間かけて溶液をRTまで冷却した。 The solution was then cooled to RT over a period of 30 minutes. 真空下で沈殿物を濾過し、混合物ACN:H 2 O(9:1)(4ml)で洗浄し、真空オーブン中で60℃で乾燥させることにより、1.16g(77%)の純粋なレボフロキサシンを得た。 Precipitate filtered under vacuum, the mixture ACN: H 2 O (9: 1) and washed with (4 ml), and dried at 60 ° C. in a vacuum oven the pure levofloxacin 1.16 g (77%) It was obtained.

例11:CAN:H 2 O(95:5)/メタ重亜硫酸塩(8mg) Example 11: CAN: H 2 O ( 95: 5) / metabisulfite (8 mg)
1.5gのレボフロキサシン粗製物と8mgのメタ重亜硫酸ナトリウムを、チッソ雰囲気下で10.5mlの混合物ACN:H 2 O(95:5)中に懸濁させた。 1.5g of levofloxacin crude product and sodium metabisulfite 8mg of a mixture of 10.5ml under nitrogen atmosphere ACN: H 2 O (95: 5) was suspended in. 混合物を還流温度に加熱し、熱濾過した。 The mixture was heated to reflux temperature and filtered hot. 溶液を再び還流温度まで加熱してから、30分間かけて3℃にまで冷却した。 The solution was heated again to reflux temperature and then cooled to 3 ° C. over 30 minutes. 真空下で沈殿物を濾過し、真空オーブン中で60℃で乾燥させることにより、500mg(33%)の純粋なレボフロキサシンを得た。 Precipitate filtered under vacuum and dried at 60 ° C. in a vacuum oven to give pure levofloxacin 500mg (33%).

例12:ACN:H 2 O(95:5)/メタ重亜硫酸塩(4mg) Example 12: ACN: H 2 O ( 95: 5) / metabisulfite (4 mg)
1.5gのレボフロキサシン粗製物と4mgのメタ重亜硫酸ナトリウムを、チッソ雰囲気下で15mlの混合物ACN:H 2 O(95:5)中に懸濁させた。 1.5g of levofloxacin crude product and sodium metabisulfite 4mg of a mixture of 15ml under nitrogen atmosphere ACN: H 2 O (95: 5) was suspended in. 材料が完全に溶解するまで、混合物を還流温度に加熱した。 Until the material was completely dissolved, the mixture was heated to reflux temperature. 次いで、2時間かけて溶液を3℃まで冷却した。 The solution was then cooled to 3 ° C. over 2 hours. 真空下で沈殿物を濾過し、真空オーブン中で60℃で乾燥させることにより、1.3g(86.7%)の純粋なレボフロキサシンを得た。 Precipitate filtered under vacuum and dried at 60 ° C. in a vacuum oven to give pure levofloxacin 1.3g (86.7%).

例13:DMSO/アスコルビン酸 凝縮器を装備した三つ首フラスコ中で、5g(17.8ミリモル)の(S)−(−)−9,10−ジフルオロ−3−メチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド〔1,2,3−デ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−6−カルボン酸と、4.46g(44.6ミリモル)、31mg(0.17ミリモル)のアスコルビン酸とを、チッソ雰囲気下、80℃において3.5mlのDMSO中に懸濁させた。 Example 13: In DMSO / ascorbic acid condenser three-necked flask equipped with, 5g of (17.8 mmol) (S) - (-) - 9,10- difluoro-3-methyl-7-oxo-2 , 3 a-dihydro -7H- pyrido [1,2,3-de] [1,4] benzoxazine-6-carboxylic acid, 4.46 g (44.6 mmol), ascorbic acid 31 mg (0.17 mmol) preparative, under nitrogen atmosphere, were suspended in DMSO of 3.5ml at 80 ° C.. 反応完了までこの反応混合物をこの温度で加熱した(4h30)。 Until completion of the reaction the reaction mixture was heated at this temperature (4h30). 次いで、溶液を70℃まで冷却し、IPA(40ml)を滴加した。 The solution was then cooled to 70 ° C. was added dropwise IPA (40 ml). 1時間かけて混合物を0℃にまで冷却し、この温度で30分間攪拌した。 Over 1 hour the mixture was cooled to 0 ° C., stirred at this temperature for 30 minutes. 真空下で沈殿物を濾過し、IPA(10ml)で洗浄し、真空オーブン中で60℃で乾燥させることにより、5.63g(87.6%)の純粋なレボフロキサシンを得た。 Precipitate filtered under vacuum, washed with IPA (10 ml), and dried at 60 ° C. in a vacuum oven to give pure levofloxacin 5.63g (87.6%).

例14:DMSO/メタ重亜硫酸塩 凝縮器を装備した三つ首フラスコ中で、10g(35.5ミリモル)の(S)−(−)−9,10−ジフルオロ−3−メチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド〔1,2,3−デ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−6−カルボン酸と、9.0g(90ミリモル)、34mg(0.17ミリモル)メタ重亜硫酸ナトリウムとを、チッソ雰囲気下、80℃において7mlのDMSO中に懸濁させた。 Example 14: DMSO / meta bisulphite condenser three-necked flask equipped with, 10 g of (35.5 mmol) (S) - (-) - 9,10- difluoro-3-methyl-7-oxo and 2,3-dihydro -7H- pyrido [1,2,3-de] [1,4] benzoxazine-6-carboxylic acid, 9.0 g (90 mmol), 34 mg (0.17 mmol) metabisulfite of sodium under nitrogen atmosphere, it was suspended in DMSO in 7ml at 80 ° C.. 反応完了までこの反応混合物をこの温度で加熱した(5時間30分)。 Until completion of the reaction the reaction mixture was heated at this temperature (5h30). 次いで、溶液を70℃まで冷却し、IPA(40ml)を滴加した。 The solution was then cooled to 70 ° C. was added dropwise IPA (40 ml). 1時間かけて混合物を0℃にまで冷却し、この温度で30分間攪拌した。 Over 1 hour the mixture was cooled to 0 ° C., stirred at this temperature for 30 minutes. 真空下で沈殿物を濾過し、IPA(10ml)で洗浄し、真空オーブン中で60℃で乾燥させることにより、11.8g(92.4%)の純粋なレボフロキサシンを得た。 Precipitate filtered under vacuum, washed with IPA (10 ml), and dried at 60 ° C. in a vacuum oven to give pure levofloxacin 11.8g (92.4%).

Claims (36)

  1. 約99%以上の純度を有するレボフロキサシンの製法であって、 A process for preparing levofloxacin having about 99% pure,
    レボフロキサシンを高温の極性溶媒中に溶解し;そして 精製されたレボフロキサシンを晶出するステップを含んで成ることを特徴とする前記製法。 Dissolving levofloxacin in hot polar solvent; and the production method of the purified levofloxacin is characterized by comprising the step of crystallization.
  2. 精製されたレボフロキサシンの純度が約99.5重量%以上であることを特徴とする請求項1に記載の製法。 A process according to claim 1, wherein the purity of the purified levofloxacin is about 99.5% by weight or more.
  3. 高温が約80℃乃至約110℃であることを特徴とする請求項1に記載の製法。 A process according to claim 1, wherein the elevated temperature is about 80 ° C. to about 110 ° C..
  4. 高温が溶液の還流温度であることを特徴とする請求項1に記載の製法。 A process according to claim 1, a high temperature is characterized in that the reflux temperature of the solution.
  5. 極性溶媒として、ジメチルスルフォキシド、メチルエチルケトン、アセトニトリル、ブタノール、これらの混合物,及びこれらと水との混合物のいずれかを使用することを特徴とする請求項1に記載の製法。 As polar solvents, dimethyl sulfoxide, methyl ethyl ketone, acetonitrile, butanol, mixtures thereof, and process according to claim 1, characterized by using any of the mixtures thereof with water.
  6. 溶媒がアセトニトリルであることを特徴とする請求項1に記載の製法。 A process according to claim 1, the solvent is equal to or is acetonitrile.
  7. 溶媒がアセトニトリルと水の混合物であり、溶媒中に占める水の量が約10%以下であることを特徴とする請求項1に記載の製法。 The solvent is a mixture of acetonitrile and water A process according to claim 1 wherein the amount of water occupying in the solvent is less than about 10%.
  8. 精製後のレボフロキサシン中のデスメチルレボフロキサシンの量が精製前のレボフロキサシン中に含まれていた量より少なくとも1/3少ないことを特徴とする請求項1に記載の製法。 A process according to claim 1 in which the amount of desmethyl levofloxacin in the levofloxacin after purification characterized in that at least one-third less than the amount contained in the levofloxacin before purification.
  9. 晶出ステップの前に酸化防止剤添加ステップをも含むことを特徴とする請求項1に記載の製法。 A process according to claim 1, characterized in that it also comprises antioxidant added step prior to the crystallization step.
  10. 酸化防止剤として、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸パルミチン酸塩、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、2,4,5−トリヒドロキシブチロフェノン、4−ヒドロキシメチル−2,6−ジ−tert−ブチルフェノール、エリソルビン酸、グアヤク・ゴム、没食子酸プロピル、チオジプロピオン酸、チオジプロピオン酸ジラウリル、tert−ブチルヒドロキノン、トコフェロール、及びこれらの製薬上許容される塩及び混合物のうちのいずれかを使用することを特徴とする請求項9に記載の製法。 As antioxidants, ascorbic acid, sodium ascorbate, calcium ascorbate, ascorbic acid palmitate, butylated hydroxyanisole, butylated hydroxytoluene, 2,4,5-hydroxybutyronitrile phenone, 4-hydroxymethyl-2,6 - di -tert- butylphenol, erythorbic acid, guaiac gum, propyl gallate, thiodipropionic acid, dilauryl thiodipropionate, tert- butylhydroquinone, tocopherols, and of pharmaceutically acceptable salts thereof and mixtures a process according to claim 9, characterized in that use either.
  11. 酸化防止剤がメタ重亜硫酸ナトリウムであることを特徴とする請求項9に記載の製法。 A process according to claim 9, wherein the antioxidant is sodium metabisulphite.
  12. 酸化防止剤がアスコルビン酸であることを特徴とする請求項9に記載の製法。 A process according to claim 9, wherein the antioxidant is ascorbic acid.
  13. 精製後のレボフロキサシン中に含まれるN-オキシドレボフロキサシンの量が精製前のレボフロキサシン中のそれより少なくとも1/3少ないことを特徴とする請求項9に記載の製法。 A process according to claim 9, the amount of N- oxide levofloxacin contained in levofloxacin after purification characterized by at least one-third that less than that in the previous purification levofloxacin.
  14. 精製後のレボフロキサシン中に含まれるN-オキシドレボフロキサシンの量が約0.1%以下であることを特徴とする請求項9に記載の製法。 A process according to claim 9, wherein the amount of N- oxide levofloxacin contained in levofloxacin after purification is less than about 0.1%.
  15. 精製されたレボフロキサシンの純度が約99.5重量%以上であることを特徴とする請求項9に記載の製法。 A process according to claim 9, wherein the purity of the purified levofloxacin is about 99.5% by weight or more.
  16. 精製前のレボフロキサシンがHPLCによって検出可能な量のN-オキシドレボフロキサシンを含有しているかどうかを判定するステップをも含むことを特徴とする請求項9に記載の製法。 A process according to claim 9, before purification of levofloxacin is characterized in that it also comprises the step of determining whether contain detectable amounts of N- oxide levofloxacin by HPLC.
  17. 溶媒がアセトニトリルであり、精製されたレボフロキサシンがほぼ純粋なレボフロキサシン半水化物であることを特徴とする請求項9に記載の製法。 The solvent is acetonitrile, process according to claim 9, wherein the purified levofloxacin is substantially pure levofloxacin hemihydrate.
  18. 精製されたレボフロキサシンがほぼ純粋なレボフロキサシン半水化物であることを特徴とする請求項1に記載の製法。 A process according to claim 1, wherein the purified levofloxacin is substantially pure levofloxacin hemihydrate.
  19. 約99%以上の純度を有するレボフロキサシン半水化物の製法であって、 A levofloxacin hemihydrate process with about 99% pure,
    レボフロキサシンを高温の極性溶媒中に溶解し; Dissolving levofloxacin in hot polar solvent;
    レボフロキサシン半水化物を晶出するステップから成ることを特徴とする前記製法。 It said method characterized by comprising the step of crystallizing levofloxacin hemihydrate.
  20. 高温が約80℃乃至約110℃であることを特徴とする請求項19に記載の製法。 A process according to claim 19, wherein the elevated temperature is about 80 ° C. to about 110 ° C..
  21. 高温が溶液の還流温度であることを特徴とする請求項19に記載の製法。 A process according to claim 19, the high temperature is characterized in that the reflux temperature of the solution.
  22. 溶媒として、アセトニトリル、ジメチルスルフォキシド:H 2 O、メチルエチルケトン、ブタノール、及びこれらの混合物のいずれかを使用することを特徴とする請求項19に記載の製法。 As the solvent, acetonitrile, dimethyl sulfoxide: H 2 O, methyl ethyl ketone, butanol, and process according to claim 19, characterized by using one of these mixtures.
  23. 溶媒が約1:5の比で混合されたジメチルスルフォキシド:H 2 Oであることを特徴とする請求項19に記載の製法。 The solvent is about 1: ratio mixed dimethyl sulfoxide in 5: A process according to claim 19, characterized in that the H 2 O.
  24. 溶媒がメチルエチルケトンであることを特徴とする請求項19に記載の製法。 A process according to claim 19, wherein the solvent is methyl ethyl ketone.
  25. 溶媒がn−ブタノールであることを特徴とする請求項19に記載の製法。 A process according to claim 19, wherein the solvent is n- butanol.
  26. 溶媒がアセトニトリルであることを特徴とする請求項19に記載の製法。 A process according to claim 19, the solvent is equal to or is acetonitrile.
  27. 請求項1に記載の製法による生成物。 Product by process of claim 1.
  28. 請求項9に記載の製法による生成物。 Product by process of claim 9.
  29. 請求項19に記載の製法による生成物。 Product by process of claim 19.
  30. 約99%以上の純度を有するレボフロキサシンの製法であって、 A process for preparing levofloxacin having about 99% pure,
    レボフロキサシンを極性溶媒中に溶解し; Dissolving levofloxacin in a polar solvent;
    酸化防止剤を添加し;そして 精製されたレボフロキサシンを晶出するステップから成ることを特徴とし、ここで前記添加のステップは溶解ステップの前又は後、且つ晶出ステップの前に行う、前記製法。 An antioxidant; and characterized by comprising the step of crystallizing the purified levofloxacin, it is performed prior to before or after, and crystallization step of dissolution step step of the additive, where the method.
  31. 前記酸化防止剤がレボフロキサシンの約0.2〜約5重量%に範囲することを特徴とする請求項9に記載の製法。 A process according to claim 9, wherein the antioxidant is characterized by a range from about 0.2 to about 5 wt% of levofloxacin.
  32. 前記酸化防止剤をレボフロキサシンに溶解ステップの前記添加することを特徴とする請求項9に記載の製法。 A process according to claim 9, characterized in that the addition of lysis step the antioxidant levofloxacin.
  33. 酸化防止剤を晶出ステップの最中に添加することを更に含んで成ることを特徴とする請求項1に記載の製法。 A process according to claim 1, characterized in that further comprising adding an antioxidant during crystallisation step.
  34. 約99%以上の純度を有するレボフロキサシンの製法であって、高温且つ酸化防止剤の存在において、(S)−(−)−9,10−ジフルオロ−3−メチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3−デ][1,4]ベンゾキサジン−6−カルボン酸をレボフロキサシンに変換することを特徴とする前記製法。 A process for preparing levofloxacin having about 99% pure, in the presence of a high temperature and an antioxidant, (S) - (-) - 9,10- difluoro-3-methyl-7-oxo-2,3 dihydro -7H- pyrido [1,2,3-de] [1,4] the production method and converting the benzoxazine-6-carboxylic acid levofloxacin.
  35. レボフロキサシンの純度が約99.5重量%以上であることを特徴とする請求項34に記載の製法。 A process according to claim 34, wherein the purity of the levofloxacin is about 99.5% by weight or more.
  36. レボフロキサシン中に含まれるN-オキシドレボフロキサシンの量が約0.1%以下であることを特徴とする請求項34に記載の製法。 A process according to claim 34, wherein the amount of N- oxide levofloxacin contained in levofloxacin is about 0.1% or less.
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