JP2007537280A - 免疫調節性化合物を用いる呼吸器のウイルス感染の治療又は予防 - Google Patents

Abstract

免疫調節性化合物を、呼吸器のウイルス感染を有する、又はその危険性のある患者に投与する。

Description

［発明の背景］
［発明の分野］
本発明は、呼吸器のウイルス感染の治療又は予防の分野に関する。

［背景技術の説明］
呼吸器のウイルス感染は、毎年数億もの人々に影響を及ぼす。

インフルエンザウイルスには、Ａ、Ｂ及びＣの３つの型がある。３つの型全てが、ヒトに感染する。しかし、Ａ型が最も懸念されており、多くの他の動物種に感染する。古典的ヒトインフルエンザＡウイルス(classical human influenza A viruses)の抗原連続変異型が、毎年姿を現し(re-emerge)、例年約５億もの人々が感染する。定期的に新しい別の抗原性を有するウイルスが現れ、これらの抗原連続変異株は、数百万の人々を急激に死滅させる流行(pandemics)を引き起こす潜在性を有する。種間伝播が、流行の潜在性を有する抗原連続変異ウイルスの進化及び発症にとって重要である。

コロナウイルスは、ヒト、他の哺乳類及び鳥類に感染する。重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）は、中国で初めに現れたコロナウイルスによって引き起こされ、他の３０の国々に広まった。ＳＡＲＳは、中にノイラミダーゼ(neuramidase)を含有する異常なコロナウイルスであり、これは通常インフルエンザウイルスで見出される。ＳＡＲＳウイルスは、オルトミクソウイルス−コロナウイルスハイブリッド(orthomyxovirus-coronavirus hybrid)として記載される。ＳＡＲＳウイルス及び１９１８年のインフルエンザ流行を引き起こしたウイルスは、共通の遺伝子配列を共有している。両ウイルスは、最初の配列「ＭＮＰＮＱＫＩＩＴＩＧＳ」を共有し、これにより両ウイルスは、関連性があり得ることが示される。コロナウイルス及びオルトミクソウイルスはともに、動物、トリ及びヒトに感染することで知られている。両ウイルスは、その納涼を有して動物からヒトにわたる。

当該技術分野において、呼吸器のウイルス感染の治療方法又は予防方法に対する必要性が依然として存在する。

［発明の概要］
本発明によれば、被検体における呼吸器のウイルス感染の治療又は予防の方法は、式Ａ

の免疫調節性化合物の有効量を上記被検体に投与することを含む。

式Ａ中、ｎは、１又は２であり、Ｒは、水素、アシル、アルキル又はペプチドフラグメントであり、Ｘは、芳香族アミノ酸若しくは複素環アミノ酸又はそれらの誘導体である。好ましくは、Ｘは、Ｌ−トリプトファン又はＤ−トリプトファンである。

［発明の詳細な説明］
一実施形態によれば、本発明は、被検体に免疫調節性化合物を投与することによる、呼吸器ウイルス感染の治療又は予防に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、被検体に免疫調節性化合物を投与することによる、コロナウイルス感染の治療又は予防に関する。

さらなる実施形態によれば、本発明は、免疫調節性化合物を投与することによる、被検体内での重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）の治療又は予防に関する。

またさらなる実施形態によれば、本発明は、免疫調節性化合物を投与することによる、被検体内でのインフルエンザの治療又は予防に関する。

さらに別の実施形態によれば、本発明は、被検体に免疫調節性化合物を投与することによる、オルトミクソウイルス−コロナウイルスハイブリッド感染の治療又は予防に関する。

好ましくは、被検体は、哺乳類であり、最も好ましくは、被検体は、ヒト患者である。

予防投与は、疑疾病キャリアと接触する、もしくは無症候性であるキャリアの中にいる高いリスクのヒトに対してでありうる。

本発明による免疫調節性化合物は、式Ａ

の免疫調節性剤を含む。

式Ａ中、ｎは、１又は２であり、Ｒは、水素、アシル、アルキル又はペプチドフラグメントであり、Ｘは、芳香族アミノ酸若しくは複素環アミノ酸又はそれらの誘導体である。好ましくは、Ｘは、Ｌ−トリプトファン又はＤ−トリプトファンである。

「Ｘ」に関して芳香族アミノ酸又は複素環アミノ酸の適切な誘導体は、アミド、モノ−アルキル置換アミド又はジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル置換アミド、アリールアミド、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルエステル又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アリールエステルである。「Ｒ」に関して適切なアシル部又はアルキル部は、炭素数１〜約６の分岐アルキル基又は未分岐アルキル基、炭素数２〜約１０のアシル基、並びにカルボベンジルオキシ及びｔ−ブチルオキシカルボニル等の保護基である。好ましくは、ｎが２の場合、式Ａで示されるＣＨ基の炭素は、Ｘの立体配置とは異なる立体配置を有する。

好ましい実施形態では、γ−Ｄ−グルタミル−Ｌ−トリプトファン、γ−Ｌ−グルタミル−Ｌ−トリプトファン、γ−Ｌ−グルタミル−Ｎ_ｉｎ−ホルミル−Ｌ−トリプトファン、Ｎ−メチル−γ−Ｌ−グルタミル−Ｌ−トリプトファン、Ｎ−アセチル−γ−Ｌ−グルタミル−Ｌ−トリプトファン、γ−Ｌ−グルタミル−Ｄ−トリプトファン、β−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−トリプトファン、及びβ−Ｄ−アスパルチル−Ｌ−トリプトファン等の化合物が利用される。特に好ましい実施形態では、ＳＣＶ−０７と呼ばれることもあるγ−Ｄ−グルタミル−Ｌ−トリプトファンが利用される。これらの化合物、これらの化合物の調製方法、これらの化合物の医薬的に許容可能な塩、及びこれらの医薬(pharmaceutical)処方物は、米国特許第５，９１６，８７８号明細書に記載されており、参照されて本明細書の一部とする。

式Ａの化合物は、約０．００１〜１０ｍｇの範囲内の用量で投与してもよい。用量は、１週間につき１回又はそれ以上投与してもよく、好ましくは、毎日、１日につき１回又はそれ以上投与される。該用量は筋肉内注射により投与することができ、しかし注射及び注入の他の形態を利用することができ、そして経口吸入摂取（inhalation）若しくは鼻孔吸入摂取又は経口摂取等の他の形態投与を採用することができる。

好ましい実施形態では、式Ａの化合物は、約０．０１〜１０ｍｇの範囲内の用量で投与されて、より好ましくは、約０．１〜１ｍｇの用量である。

用量はまた、被検体重量１ｋｇにつき、μｇの単位で測定されてもよく、１ｋｇにつき約０．０１〜１００μｇの範囲内の用量、より好ましくは１ｋｇにつき約０．１〜１０μｇの範囲内の用量、最も好ましくは１ｋｇにつき約１μｇである。

置換部分、欠失部分、伸長部分、置き換え部分、又はそうでなければ、ＳＣＶ−０７の類似体（例えば、ＳＣＶ−０７と実質的に同程度の活性を有し、実質的に同じ様式
で機能するような、ＳＶＣ−０７と十分に相同性を有するＳＣＶ−０７由来のペプチド）と実質的に同程度の生物活性を保有する(possess)修飾部分を有する、生物学的に活性のある類似体が含まれる。

投与は、経口、注射、定期的な注入、連続的な注入等を包含する任意の好適な方法であることができる。

一実施形態によれば、治療又は予防の期間の間、患者の循環系において式Ａの化合物の免疫刺激に効果的な量を実質的に連続して保つように、式Ａの化合物を、免疫刺激を必要としている患者に投与することができる。本発明によって、さらに長期にわたる治療期間が考慮されるが、本発明の実施形態は、少なくとも約６、１０、１２時間、又はそれ以上の治療期間の間、患者の循環系において式Ａの化合物の免疫刺激に効果的な量を実質的に連続して保つことが含まれる。他の実施形態では、治療期間は、少なくとも約１日、及びさらには数日（例えば、１週間又はそれ以上）である。しかし、上記で定義されるように、患者の循環系において式Ａの化合物の免疫刺激に効果的な量が実質的に連続して保たれる治療が、類似の又は異なった継続期間の治療を行わない期間によって分離されてもよい、ということが考慮される。

一実施形態によれば、患者の循環系において、式Ａの化合物の免疫刺激に効果的な量を実質的に連続して保つように、治療期間の間、例えば、静脈内注射によって、式Ａの化合物が、患者に連続して注入される(infused)。注入は、ミニポンプ等の任意の好適な手段によって実行されてもよい。

或いは、患者の循環系において、式Ａの化合物の免疫刺激に効果的な量を実質的に連続して保つように、式Ａの化合物の注射レジメンを維持（maintain）することができる。治療期間の間、患者の循環系において、免疫調節性化合物であるペプチドの免疫刺激に効果的な量を実質的に連続して保つように、好適な注射レジメンは、１、２、４、６時間等ごとに１回の注射を含んでもよい。

式Ａの化合物の連続した注入の間、投与は、実質的により長期的な期間にわたることが考慮されるが、一実施形態によれば、式Ａの化合物の連続した注入は、少なくとも約１時間の治療期間にわたる。さらに好ましくは、連続した注入は、より長期間（例えば、少なくとも約６、８、１０、１２時間又はそれ以上の期間）にわたって実施される。他の実施形態では、連続した注入は、少なくとも約１日及びさらには複数日（例えば、１週間又はそれ以上）にわたる。

幾つかの実施形態では、式Ａの化合物が、注射用水、生理的濃度の生理食塩水、又は類似物等の医薬的に許容可能な液体担体中に存在する。

本発明はまた、患者に生理学的に活性のある複合体(conjugate)を投与する場合、患者の血清中で式Ａの化合物の半減期を増加させる材料に結合する式Ａの化合物を含有する上記複合体の投与を含む。上記材料は、実質的に非抗原性なポリマーであってもよい。好適なポリマーは、約２００〜３００，０００の範囲内、好ましくは、約１，０００〜１００，０００の範囲内、より好ましくは、約５，０００〜３５，０００の範囲内、最も好ましくは、約１０，０００〜３０，０００の範囲内の分子量を有し、約２０，０００の分子量が特に好ましい。

含有重合物質はまた、室温で水溶性であることが好ましい。このようなポリマーの非限定的なリストは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）又はポリプロピレングリコール等のポリアルキレンオキシドホモポリマー、ポリオキシエチレン化ポリオール、それらの共重合体及びそれらのブロック共重合体が挙げられる（ただし、ブロック共重合体の水溶性が保たれていることを条件とする）。実質的に非抗原性なポリマーの中で、単独で活性があり(mono-activated)、アルキル末端であるポリアルキレンオキシド（ＰＡＯ）（モノメチル末端であるポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）等）が考慮される。ｍＰＥＧに加えて、Ｃ_１−４アルキル末端のポリマーもまた、有用であり得る。

ＰＡＯ系ポリマーの代用として、デキストラン、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、炭水化物系ポリマー等の効果的に非抗原性な材料を用いることができる。上記のリストが単なる例示にすぎず、本明細書中に記載の性質を有する全てのポリマー材料について考慮されることが、当業者において理解されるであろう。本発明の目的によれば、「効果的に非抗原性」とは、哺乳類にとって無毒であり、感知されうる免疫原性反応を導かないと当該技術分野で理解される全ての材料を意味する。

ポリマーは、直鎖又は分枝であってもよい。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、特に好ましいポリマーである。

ポリマーは、任意の好適な方法で、式Ａの化合物と結合することができる。ポリマーをペプチドと結合させる例示的な方法は、米国特許番号第４，１７９，３３７号明細書、同第４，７６６，１０６号明細書、同第４，９１７，８８８号明細書、同第５，１２２，６１４号明細書及び同第６，１７７，０７４号明細書、並びにＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９５／１３０９０号パンフレットに開示され、それらの全てが参照されて本明細書の一部とする。ポリマー（複数可）は、１つ又は複数の部位で結合することができる。

式Ａの化合物の効果的な量は、一般的な(routine)用量漸増的な実験方法で決定することができる。

上記用量は、式Ａの化合物に結合するポリマーの重量ではなく、上記組成物中に存在する式Ａの化合物のみを反映する。

本発明による式Ａの化合物とポリマーとの結合は、ペプチドのプラズマ半減期を実質的に増加させる。

式Ａの化合物は、インターフェロンα等（中でも、インターフェロンα−２ｂが好ましい）のインターフェロンによって投与することもできる。インターフェロンα−２ｂの好適な用量は、約１〜３ＭＵの範囲であり得る。

式Ａの化合物はまた、他の免疫促進剤又は抗ウイルス剤と共に投与することができる。

本発明は、以下の実施例によってさらに示され、これは限定を意図しない。

（実施例１）
インフルエンザウイルスＡの有毒な遺伝子型(toxicogenic type)（Ａ／Ａｃｈｉ／１／６８（Ｈ３Ｎ２））が用いられた。ウイルスを産生するために、１０〜１１日齢のニワトリ胚で連続した２回の継代(passage)が行われた。パスツール調査研究所(Pasteur's Research Institute)（ロシア連邦、サンクトペテルブルグ）の所蔵品である、凍結乾燥したインフルエンザウイルスの入ったアンプルを０．５ｍｌの生理食塩水で希釈し、１０^−３〜１０^−５の希釈濃度で、ウイルス含有液体を得た。さらに、これらの液体は１０個の胚の接種に用いられた。接種胚は、３７℃で４８時間インキュベートされ、その後、１４℃で１８〜２０時間冷却された。各胚由来のウイルス含有液体は、１：２〜１：４０９６で漸増し、ニワトリ赤血球の１％懸濁液中で溶血活性を測定した。次の継代において、少なくとも１：２５６タイターを有する検査試料(specimen)が選択され、１０^−３及び１０^−５に希釈された。これらの各液体は、別の１０個の胚の接種に用いられた。後に、その手順をもう１度繰り返した。血球凝集素タイターを１：５１２〜１：１０２４で有するウイルス含有液体が、予備試験でのＬＤ_１００を測定するために用いられた。

特定の病原体のない４週齢の非近交系ＣＦＷ雌マウスをプーシキノ(Puschino)動物施設から購入し（ロシア連邦、モスクワ地方、プーシキノ）、温度２１±２℃、湿度５５±１０％で空調管理のされている病原体のない室内で保存された。これらには、任意で標準的な飼料(laboratory chow)及び水道水が与えられた。

マウスは、各群が９〜１０個体である４つの群に分けられ、５日間経口でＳＣＶ−０７が０．１、１．０又は１０．０ｍｇ／ｋｇであるＰＢＳ０．２ｍｌによって処理された。コントロール群は、ＰＢＳ０．２ｍｌで処理した。最後の投与から３日後、短時間のエーテル麻酔下、全てのマウスに鼻腔内でＬＤ_１００のウイルス含有液体（各鼻孔に５０ｍｌ）で処理をして、その後の１４日間、毎日観察した。

コントロール群及びＳＣＶ−０７処理群の間の生存曲線の比較が、Ｌｏｇ Ｒａｎｋ検定を用いて実施された。

［結果］
マウスの全ての群に関する生存の生データが表１に、生存の平均が表２に示される。

インフルエンザ感染マウスの生存を示した図であり、ＳＣＶ−０７処理個体をコントロール個体と比較した図である。

Claims (18)

1. 被検体における呼吸器のウイルス感染の治療又は予防の方法であって、式Ａ
   

   

   （式中、ｎは、１又は２であり、Ｒは、水素、アシル、アルキル又はペプチドフラグメントであり、Ｘは、芳香族アミノ酸若しくは複素環アミノ酸又はそれらの誘導体である）
   の免疫調節性化合物の効果的な量を該患者に投与することを含む、該方法。
2. Ｘが、Ｌ−トリプトファン又はＤ−トリプトファンである、請求項１に記載の方法。
3. 前記化合物が、ＳＣＶ−０７である、請求項１に記載の方法。
4. 前記呼吸器のウイルス感染が、コロナウイルス感染である、請求項１に記載の方法。
5. 前記呼吸器のウイルス感染が、インフルエンザ感染である、請求項１に記載の方法。
6. 前記呼吸器のウイルス感染が、オルトミクソウイルス−コロナウイルスハイブリッド感染である、請求項１に記載の方法。
7. 前記感染が、ＳＡＲＳウイルス感染である、請求項１に記載の方法。
8. 前記感染が、インフルエンザウイルス感染である、請求項１に記載の方法。
9. 前記化合物が、約０．１〜１０ｍｇの範囲内の用量で投与される、請求項１に記載の方法。
10. 前記化合物が、約０．１〜１ｍｇの範囲内の用量で投与される、請求項１に記載の方法。
11. 前記化合物が、被検体重量１ｋｇにつき約０．０１〜１００μｇの範囲内の用量で投与される、請求項１に記載の方法。
12. 前記化合物が、被検体重量１ｋｇにつき約０．１〜１０μｇの範囲内の用量で投与される、請求項１に記載の方法。
13. 前記化合物が、ＳＣＶ−０７である、請求項１２に記載の方法。
14. 前記化合物が、ＳＣＶ−０７である、請求項４に記載の方法。
15. 前記化合物が、ＳＣＶ−０７である、請求項５に記載の方法。
16. 前記化合物が、ＳＣＶ−０７である、請求項６に記載の方法。
17. 前記化合物が、ＳＣＶ−０７である、請求項７に記載の方法。
18. 前記化合物が、ＳＣＶ−０７である、請求項８に記載の方法。

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