JPH06234658A - ワクチンによる免疫抑制を逆転させる方法 - Google Patents
ワクチンによる免疫抑制を逆転させる方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 哺乳動物における混合ワクチンに関連した免
疫抑制または抗原性干渉を逆転または防止する方法を開
示する。 【構成】 サイトカイン類、またはサイトカイン誘導物
質を、その混合ワクチンと一緒に投与する。このサイト
カインもしくはサイトカイン誘導物質は、そのワクチン
と同時か或はそのワクチンの後に投与され、そしてこれ
は、組換え的に作り出されるか或は細胞培養物から単離
される。
疫抑制または抗原性干渉を逆転または防止する方法を開
示する。 【構成】 サイトカイン類、またはサイトカイン誘導物
質を、その混合ワクチンと一緒に投与する。このサイト
カインもしくはサイトカイン誘導物質は、そのワクチン
と同時か或はそのワクチンの後に投与され、そしてこれ
は、組換え的に作り出されるか或は細胞培養物から単離
される。
Description
【０００１】
【背景】ウシの呼吸病は、北アメリカ畜牛産業に年間で
６００百万ドルを越える損失をもたらしていると見積も
られている。ウシの呼吸病群における最も重要な病因体
としてパスツレラ・ヘモリチカ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌ
ａ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）が認識されている。しか
しながら、フィードロット（ｆｅｅｄｌｏｔ）の畜牛に
おける呼吸病群で重要な役割を果し得る病原体として、
ウシウイルス性下痢性ウイルス（ＢＶＤ）およびウシ呼
吸性シンシチウムウイルス（ＢＲＳＶ）の如き他の有機
体も同定されている。Ｍａｒｔｉｎ他（Ｃａｎ．Ｊ．Ｖ
ｅｔ．Ｒｅｓ．５３：３５５（１９８９））は、Ｐ．ヘ
モリチカのサイトトキシン、ＲＳＶおよびＢＶＤに対す
る血清変換（ｓｅｒｏｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ）が呼吸病
の場合の兆候となるものであり、これが、フィードロッ
トにおける全呼吸病の約６９％を説明するものであると
報告した。
６００百万ドルを越える損失をもたらしていると見積も
られている。ウシの呼吸病群における最も重要な病因体
としてパスツレラ・ヘモリチカ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌ
ａ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）が認識されている。しか
しながら、フィードロット（ｆｅｅｄｌｏｔ）の畜牛に
おける呼吸病群で重要な役割を果し得る病原体として、
ウシウイルス性下痢性ウイルス（ＢＶＤ）およびウシ呼
吸性シンシチウムウイルス（ＢＲＳＶ）の如き他の有機
体も同定されている。Ｍａｒｔｉｎ他（Ｃａｎ．Ｊ．Ｖ
ｅｔ．Ｒｅｓ．５３：３５５（１９８９））は、Ｐ．ヘ
モリチカのサイトトキシン、ＲＳＶおよびＢＶＤに対す
る血清変換（ｓｅｒｏｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ）が呼吸病
の場合の兆候となるものであり、これが、フィードロッ
トにおける全呼吸病の約６９％を説明するものであると
報告した。
【０００２】数多くのウシ呼吸病に対してワクチン類が
作られて来たが、しかしながら、単一のデリバリー系内
のいくつかのワクチン類を混合することを産業界が要求
していることから、干渉およびウイルス的に誘発される
免疫抑制問題への関心が増大して来ている。いくつかの
抗原性エピトープ類および抗原性競合が示す免疫抑制性
質により、「保護」ワクチンの成分が無効になるか或は
有害になる可能性がある（Ｉｓｈｉｋｕｒａ，Ｈ．他
（１９８８）Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．１０６：９３；
Ｍｕｅｌｌｅｒ，Ｄ．Ｈ．他（１９８９）Ａｎｎｕ．Ｒ
ｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７：４４５；Ｓｃｏｔｔ，Ｐ．
他（１９８９）Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．１１２：１６
１；Ｓｔｅｐｈｅｎｓ，Ｌ．Ｒ．（１９９０）Ｃａｎ．
Ｊ．Ｖｅｔ．Ｒｅｓ．５４：５４１−５４４；Ａｒａｌ
ａ−Ｃｈａｖｅｓ，Ｍ．Ｐ．他（１９８８）Ａｍ．Ｊ．
Ｖｅｔ．Ｒｅｓ．４９：１９９５）。このような免疫抑
制は、異系交配種の中ではしばしば異質であり、予測す
るのが困難である。この抗原性干渉を低くするか或はな
くさせる方法は、混合ワクチンを用いた予防接種を容易
にするのに有効であると共に、ワクチンが示す免疫抑制
効果による罹病率および死亡率を低下するに有効であ
る。
作られて来たが、しかしながら、単一のデリバリー系内
のいくつかのワクチン類を混合することを産業界が要求
していることから、干渉およびウイルス的に誘発される
免疫抑制問題への関心が増大して来ている。いくつかの
抗原性エピトープ類および抗原性競合が示す免疫抑制性
質により、「保護」ワクチンの成分が無効になるか或は
有害になる可能性がある（Ｉｓｈｉｋｕｒａ，Ｈ．他
（１９８８）Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．１０６：９３；
Ｍｕｅｌｌｅｒ，Ｄ．Ｈ．他（１９８９）Ａｎｎｕ．Ｒ
ｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７：４４５；Ｓｃｏｔｔ，Ｐ．
他（１９８９）Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．１１２：１６
１；Ｓｔｅｐｈｅｎｓ，Ｌ．Ｒ．（１９９０）Ｃａｎ．
Ｊ．Ｖｅｔ．Ｒｅｓ．５４：５４１−５４４；Ａｒａｌ
ａ−Ｃｈａｖｅｓ，Ｍ．Ｐ．他（１９８８）Ａｍ．Ｊ．
Ｖｅｔ．Ｒｅｓ．４９：１９９５）。このような免疫抑
制は、異系交配種の中ではしばしば異質であり、予測す
るのが困難である。この抗原性干渉を低くするか或はな
くさせる方法は、混合ワクチンを用いた予防接種を容易
にするのに有効であると共に、ワクチンが示す免疫抑制
効果による罹病率および死亡率を低下するに有効であ
る。
【０００３】
【発明の要約】本発明は、ワクチンと協力させてサイト
カインを投与することに関する。本明細書で開示する如
く、ワクチンと協力させてサイトカインを投与すると、
哺乳動物におけるワクチンのウイルス誘発免疫抑制また
は抗原性干渉が逆転し、そしてさもなくば充分な効力お
よび免疫原性が不足していたワクチン類が有効性を示す
ようになることが見いだされた。上記の如く、本発明
は、ワクチンが哺乳動物に投与された時のワクチンが示
すウイルス誘発免疫抑制を逆転させる方法に関する。
カインを投与することに関する。本明細書で開示する如
く、ワクチンと協力させてサイトカインを投与すると、
哺乳動物におけるワクチンのウイルス誘発免疫抑制また
は抗原性干渉が逆転し、そしてさもなくば充分な効力お
よび免疫原性が不足していたワクチン類が有効性を示す
ようになることが見いだされた。上記の如く、本発明
は、ワクチンが哺乳動物に投与された時のワクチンが示
すウイルス誘発免疫抑制を逆転させる方法に関する。
【０００４】本発明の１つの態様においては、混合ワク
チンと協力させてウシサイトカインｒ−ＢｏＩＬ−１β
を畜牛に投与することで、この混合ワクチンにおけるウ
イルス誘発免疫抑制を逆転させる。死滅させたウシヘル
ペスウイルス−１（ＢＨＶ−１）、ウシウイルス性下痢
性ウイルス（ＢＶＤ）、パラインフルエンザ３型（ＰＩ
−３）およびパスツレラ・ヘモリチカトキソイド抽出物
が入っている混合ワクチンで畜牛の予防接種を行った
後、Ｐ．ヘモリチカを用いたチャレンジを行うと、この
混合ワクチンとｒ−ＢｏＩＬ−１βとを投与した動物
は、このサイトカインを投与しないで予防接種した動物
に比較して、ＢＶＤ、ＢＨＶ−１およびＰＩ−３に対し
て高いタイターを示す傾向を示すことが認められた。加
うるに、この混合ワクチン単独を投与した動物は、体温
上昇または呼吸困難などを含むより多くの臨床的兆候を
示す傾向があり、このワクチンとｒ−ＢｏＩＬ−１βの
両方を投与した動物か或は予防接種していない対照より
も高い病気症状を表す。２番目の態様では、以前には有
効性を示さなかったワクチンと協力させて該ウシサイト
カインｒ−ＢｏＩＬ−１βをブタに投与すると、このワ
クチンが有効性を示すようになる。ストレプトコッカス
・スイス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｕｉｓ）
（Ｓ．スイス）セロタイプ１および２が入っているワク
チンでブタの予防接種を行った後、Ｓ．スイスでチャレ
ンジした場合、このワクチンとｒ−ＢｏＩＬ−１βまた
はｒ−ＢｏＩＬ−２とを大用量で投与した動物は、この
ワクチン単独を投与した動物に比べて、一般に、Ｓ．ス
イス感染の臨床的兆候が小さくなると共に死亡率も低下
することが認められた。
チンと協力させてウシサイトカインｒ−ＢｏＩＬ−１β
を畜牛に投与することで、この混合ワクチンにおけるウ
イルス誘発免疫抑制を逆転させる。死滅させたウシヘル
ペスウイルス−１（ＢＨＶ−１）、ウシウイルス性下痢
性ウイルス（ＢＶＤ）、パラインフルエンザ３型（ＰＩ
−３）およびパスツレラ・ヘモリチカトキソイド抽出物
が入っている混合ワクチンで畜牛の予防接種を行った
後、Ｐ．ヘモリチカを用いたチャレンジを行うと、この
混合ワクチンとｒ−ＢｏＩＬ−１βとを投与した動物
は、このサイトカインを投与しないで予防接種した動物
に比較して、ＢＶＤ、ＢＨＶ−１およびＰＩ−３に対し
て高いタイターを示す傾向を示すことが認められた。加
うるに、この混合ワクチン単独を投与した動物は、体温
上昇または呼吸困難などを含むより多くの臨床的兆候を
示す傾向があり、このワクチンとｒ−ＢｏＩＬ−１βの
両方を投与した動物か或は予防接種していない対照より
も高い病気症状を表す。２番目の態様では、以前には有
効性を示さなかったワクチンと協力させて該ウシサイト
カインｒ−ＢｏＩＬ−１βをブタに投与すると、このワ
クチンが有効性を示すようになる。ストレプトコッカス
・スイス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｕｉｓ）
（Ｓ．スイス）セロタイプ１および２が入っているワク
チンでブタの予防接種を行った後、Ｓ．スイスでチャレ
ンジした場合、このワクチンとｒ−ＢｏＩＬ−１βまた
はｒ−ＢｏＩＬ−２とを大用量で投与した動物は、この
ワクチン単独を投与した動物に比べて、一般に、Ｓ．ス
イス感染の臨床的兆候が小さくなると共に死亡率も低下
することが認められた。
【０００５】これらの結果は、ワクチンと同時にサイト
カインを投与すると、免疫抑制および抗原性干渉がなく
なり、そしてまた、有効でなかったワクチンが有効性を
示すようになることを示している。
カインを投与すると、免疫抑制および抗原性干渉がなく
なり、そしてまた、有効でなかったワクチンが有効性を
示すようになることを示している。
【０００６】従って、サイトカインもしくはサイトカイ
ン誘導物質の投与は、哺乳動物におけるワクチン投与に
関係した局所または全身の両方に現れる免疫抑制または
抗原性干渉を低くするか、逆転させるか、或は防止する
目的で用いられ得ると共に、さもなくば不充分な効力ま
たは免疫原性を示していたワクチンが有効性を示すよう
にする目的で用いられ得る。このサイトカインもしくは
サイトカイン誘導物質は、このワクチンと同時か、或は
ワクチン投与の前後に投与され得る。組換え的に作り出
されたサイトカイン類もしくはサイトカイン誘導物質、
並びに動物細胞または他の供給源から誘導されたサイト
カイン類もしくはサイトカイン誘導物質の両方共が本発
明で有効性を示す。従って、サイトカイン類もしくはサ
イトカイン誘導物質の使用は、細菌ワクチン類、トキソ
イド類および／または不活化されたウイルス粒子で構成
されているワクチン組成物を含む種々のワクチン組成物
の投与における補助となる。これらのワクチン成分は、
感染させた細胞から単離されたものであるか、或は組換
え型もしくは合成されたものであってもよい。
ン誘導物質の投与は、哺乳動物におけるワクチン投与に
関係した局所または全身の両方に現れる免疫抑制または
抗原性干渉を低くするか、逆転させるか、或は防止する
目的で用いられ得ると共に、さもなくば不充分な効力ま
たは免疫原性を示していたワクチンが有効性を示すよう
にする目的で用いられ得る。このサイトカインもしくは
サイトカイン誘導物質は、このワクチンと同時か、或は
ワクチン投与の前後に投与され得る。組換え的に作り出
されたサイトカイン類もしくはサイトカイン誘導物質、
並びに動物細胞または他の供給源から誘導されたサイト
カイン類もしくはサイトカイン誘導物質の両方共が本発
明で有効性を示す。従って、サイトカイン類もしくはサ
イトカイン誘導物質の使用は、細菌ワクチン類、トキソ
イド類および／または不活化されたウイルス粒子で構成
されているワクチン組成物を含む種々のワクチン組成物
の投与における補助となる。これらのワクチン成分は、
感染させた細胞から単離されたものであるか、或は組換
え型もしくは合成されたものであってもよい。
【０００７】
【発明の詳細な記述】本発明は、哺乳動物に投与したワ
クチン類に関連した免疫抑制または抗原性干渉を低くす
るか、逆転させるか、或はなくさせる方法に関する。ワ
クチン類の単一または多数組み合わせは、しばしば、種
々の動物内で予測不可能な免疫抑制を示し、これらの免
疫抑制効果により、そのワクチンが無効になるか、或は
その予防接種した個体に有害になる可能性がある。混合
ワクチン内の競合する抗原決定基または抗原の抑制性エ
ピトープ類がこの現象の原因になっていると考えられ
る。本発明者らは、これらの抗原が示す局所および全身
両方の免疫抑制効果を矯正する目的で、ワクチンと協力
させたサイトカイン類もしくはサイトカイン誘導物質の
投与が用いられ得ることを見い出した。サイトカイン類
およびサイトカイン誘導物質を用いることで、ワクチン
内の単一免疫抑制抗原、混合ワクチン（２種以上の抗原
または成分が入っているワクチン）内の単一免疫抑制抗
原、または混合ワクチン内のいくつかの免疫抑制抗原が
示す、免疫抑制または抗原性干渉をなくさせることがで
きる。本発明は、ヒトを含む同系交配および異系交配両
方の哺乳動物で有効性を示し、ストレス、外科手術、出
産および／または病気状態で免疫無防備状態の個体にお
いて安全に用いられ得る。
クチン類に関連した免疫抑制または抗原性干渉を低くす
るか、逆転させるか、或はなくさせる方法に関する。ワ
クチン類の単一または多数組み合わせは、しばしば、種
々の動物内で予測不可能な免疫抑制を示し、これらの免
疫抑制効果により、そのワクチンが無効になるか、或は
その予防接種した個体に有害になる可能性がある。混合
ワクチン内の競合する抗原決定基または抗原の抑制性エ
ピトープ類がこの現象の原因になっていると考えられ
る。本発明者らは、これらの抗原が示す局所および全身
両方の免疫抑制効果を矯正する目的で、ワクチンと協力
させたサイトカイン類もしくはサイトカイン誘導物質の
投与が用いられ得ることを見い出した。サイトカイン類
およびサイトカイン誘導物質を用いることで、ワクチン
内の単一免疫抑制抗原、混合ワクチン（２種以上の抗原
または成分が入っているワクチン）内の単一免疫抑制抗
原、または混合ワクチン内のいくつかの免疫抑制抗原が
示す、免疫抑制または抗原性干渉をなくさせることがで
きる。本発明は、ヒトを含む同系交配および異系交配両
方の哺乳動物で有効性を示し、ストレス、外科手術、出
産および／または病気状態で免疫無防備状態の個体にお
いて安全に用いられ得る。
【０００８】このようにして、サイトカイン類を用いる
ことで、現存している生ワクチンまたは死滅ワクチン類
の効力が改良されるか、或は適切な効力および免疫原性
を達成するにはサイトカイン類との組み合わせが必要と
されている抗原から新規なワクチン類を作り出すことが
可能になり、そしてこのワクチンが有する他の成分に対
する有害な効果をなくさせることができる。ここで更
に、より大きな組み合わせで抗原を動物に投与すること
が安全に行われ得ることで、より良好な保護を示す生物
学的応答が得られる。本発明はまた、単一もしくは多数
の病原体に対して改良された免疫保護を与える目的で、
いくつかの抗原から成る安全で有効な組み合わせを容易
にするものである。
ことで、現存している生ワクチンまたは死滅ワクチン類
の効力が改良されるか、或は適切な効力および免疫原性
を達成するにはサイトカイン類との組み合わせが必要と
されている抗原から新規なワクチン類を作り出すことが
可能になり、そしてこのワクチンが有する他の成分に対
する有害な効果をなくさせることができる。ここで更
に、より大きな組み合わせで抗原を動物に投与すること
が安全に行われ得ることで、より良好な保護を示す生物
学的応答が得られる。本発明はまた、単一もしくは多数
の病原体に対して改良された免疫保護を与える目的で、
いくつかの抗原から成る安全で有効な組み合わせを容易
にするものである。
【０００９】本発明のワクチン類は、現在利用できるワ
クチン類であるか或は新しく誘導される組成物であり、
これらには、数多くの生物学的物質、特に抗原類、例え
ばこれに限定されるものではないが、細菌ワクチン類、
トキソイド類、不活性化ウイルス粒子、修飾された生き
ているウイルス粒子、或は病原体が有する他の免疫学的
成分などが含まれる。これらのワクチン成分は、組換え
的に作られたものであるか、合成されたものであるか、
或は感染させた宿主細胞から単離されたものであっても
よい。組換え型ワクチン成分を用いる場合、このサイト
カインもしくはサイトカイン誘導物質を、グルタルアル
デヒドまたはジスルフィドブリッジ形成で架橋させるこ
とによって、このワクチンの組換え型成分に分子的に連
結させて、これを単一生成物として導入してもよい。
クチン類であるか或は新しく誘導される組成物であり、
これらには、数多くの生物学的物質、特に抗原類、例え
ばこれに限定されるものではないが、細菌ワクチン類、
トキソイド類、不活性化ウイルス粒子、修飾された生き
ているウイルス粒子、或は病原体が有する他の免疫学的
成分などが含まれる。これらのワクチン成分は、組換え
的に作られたものであるか、合成されたものであるか、
或は感染させた宿主細胞から単離されたものであっても
よい。組換え型ワクチン成分を用いる場合、このサイト
カインもしくはサイトカイン誘導物質を、グルタルアル
デヒドまたはジスルフィドブリッジ形成で架橋させるこ
とによって、このワクチンの組換え型成分に分子的に連
結させて、これを単一生成物として導入してもよい。
【００１０】本発明で用いるに好適なサイトカイン類
は、インターロイキン類、例えばＩＬ−１、ＩＬ−２、
ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７またはＩＬ−
１０；α−、β−もしくはγ−インターフェロンを含む
インターフェロン類；或はコロニー刺激因子、例えばマ
クロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因
子または顆粒球マクロファージ刺激因子などである。ま
た、エンドトキシンの如きサイトカイン誘導物質もま
た、哺乳動物内の内因性サイトカイン類発生を助長する
に有効である。上記サイトカイン誘導物質は、化学品、
植物成分（即ちレクチン類、トキシン類など）、または
他の成分であってもよい。ここで用いる言葉「サイトカ
イン誘導物質（ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｉｎｄｕｃｅｒ）」
には、サイトカインの内因性放出または産生を引き出す
薬剤が含まれる。
は、インターロイキン類、例えばＩＬ−１、ＩＬ−２、
ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７またはＩＬ−
１０；α−、β−もしくはγ−インターフェロンを含む
インターフェロン類；或はコロニー刺激因子、例えばマ
クロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因
子または顆粒球マクロファージ刺激因子などである。ま
た、エンドトキシンの如きサイトカイン誘導物質もま
た、哺乳動物内の内因性サイトカイン類発生を助長する
に有効である。上記サイトカイン誘導物質は、化学品、
植物成分（即ちレクチン類、トキシン類など）、または
他の成分であってもよい。ここで用いる言葉「サイトカ
イン誘導物質（ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｉｎｄｕｃｅｒ）」
には、サイトカインの内因性放出または産生を引き出す
薬剤が含まれる。
【００１１】更に、サイトカイン誘導物質と組み合わさ
れたサイトカインも同様に本方法で有効性を示す。本方
法で用いられるサイトカインもしくはサイトカイン誘導
物質は、培養した植物もしくは動物の細胞（ヒトの細胞
を含む）から単離され得る。また、このサイトカインも
しくはサイトカイン誘導物質は組換え方法で作り出され
得る。
れたサイトカインも同様に本方法で有効性を示す。本方
法で用いられるサイトカインもしくはサイトカイン誘導
物質は、培養した植物もしくは動物の細胞（ヒトの細胞
を含む）から単離され得る。また、このサイトカインも
しくはサイトカイン誘導物質は組換え方法で作り出され
得る。
【００１２】このサイトカインもしくはサイトカイン誘
導物質は、ワクチンと同時に投与されるか、或はそのワ
クチンを投与する前か或はその後投与され、好適にはこ
のワクチン投与前後９６時間内に投与される。このサイ
トカインもしくはサイトカイン誘導物質は治療有効量で
投与され、この量は、その混合ワクチンに関連した免疫
抑制効果または抗原性干渉に対抗するに充分な量であ
る。このサイトカインもしくはサイトカイン誘導物質
は、静脈内、筋肉内、経口、直腸経由または皮下投与さ
れ、そしてこれは、薬学的に許容される担体、アジュバ
ントおよび賦形剤と組み合わされ得る。このサイトカイ
ンもしくはサイトカイン誘導物質は、そのワクチンと同
じ様式か或は同じ部位に投与されるか、或は異なる部位
か或は異なる様式で投与され得る。
導物質は、ワクチンと同時に投与されるか、或はそのワ
クチンを投与する前か或はその後投与され、好適にはこ
のワクチン投与前後９６時間内に投与される。このサイ
トカインもしくはサイトカイン誘導物質は治療有効量で
投与され、この量は、その混合ワクチンに関連した免疫
抑制効果または抗原性干渉に対抗するに充分な量であ
る。このサイトカインもしくはサイトカイン誘導物質
は、静脈内、筋肉内、経口、直腸経由または皮下投与さ
れ、そしてこれは、薬学的に許容される担体、アジュバ
ントおよび賦形剤と組み合わされ得る。このサイトカイ
ンもしくはサイトカイン誘導物質は、そのワクチンと同
じ様式か或は同じ部位に投与されるか、或は異なる部位
か或は異なる様式で投与され得る。
【００１３】本発明の１つの態様において、サイトカイ
ンであるウシの組換え型インターロイキン−１β（ｒ−
ＢｏＩＬ−１β）を用いて、畜牛に投与された混合ワク
チンが示す免疫抑制効果を防止する。実施例１に更に説
明する如く、ウシヘルペスウイルス−１（ＢＨＶ−
１）、ウシウイルス性下痢性ウイルス（ＢＶＤ）、パラ
インフルエンザ３型（ＰＩ−３）およびパスツレラ・ヘ
モリチカトキソイド抽出物が入っている混合ワクチン
（Ｌａｎｇｆｏｒｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎ
ｃ．、Ｋａｎｓａｓ Ｃｉｔｙ、ＭＯ）と協力させてｒ
−ＢｏＩＬ−１βを子牛に投与する。対照群の子牛に
は、生理食塩水か或はｒ−ＢｏＩＬ−１βなし混合ワク
チンを受けさせる。子牛に２回予防接種を受けさせた
後、Ｐ．ヘモリチカを用いたチャレンジを行う。ｒ−Ｂ
ｏＩＬ−１βと一緒にその混合ワクチンを投与した子牛
は、予防接種単独に比較して、ＢＶＤ、ＢＨＶ−１およ
びＰＩ−３に対して高いタイターを示す傾向を示す。加
うるに、ｒ−ＢｏＩＬ−１βと協力させてその混合ワク
チンを投与した動物は、予防接種していない動物に比較
して、Ｐ．ヘモリチカのチャレンジに対して良好な保護
を示す一方、この混合ワクチンを単独投与した動物は、
そのワクチンとｒ−ＢｏＩＬ−１βの両方を投与した動
物または予防接種していない対照よりも多い臨床兆候お
よび肺硬化傾向を示す。これらの結果は、Ｐ．ヘモリチ
カトキソイドに対してそのワクチンが示す保護効果は、
ウイルスワクチン類と組み合わされると中和されること
を示している、即ちこのように混合したワクチンを用い
て予防接種した動物は、その予防接種されていない動物
よりも劣っていることを示している。それとは対照的
に、同じウイルス成分とＰ．ヘモリチカトキソイドが入
っているワクチンにサイトカインｒ−ＢｏＩＬ−１βを
添加すると、このワクチンは良好な保護を与える。これ
らのウイルス成分およびｒ−ＢｏＩＬ−１βのレベルを
一定に保ちながらこのトキソイド抗原を希釈すると、そ
の保護効果がなくなる。チャレンジに対する保護効果の
損失が観察されるが、その混合ワクチン単独の時と同様
な増強された感受性は観察されない。このことは、その
増強された感受性は、そのウイルス成分による非特異的
なウイルス誘発免疫抑制に加えてＰ．ヘモリチカトキソ
イドに対する応答が特異的に免疫抑制されたことによる
ものであることを示唆している。予防接種した後の注射
部位の筋肉組織を検査した結果、この組織には同定でき
る程の変化は見られなかった。
ンであるウシの組換え型インターロイキン−１β（ｒ−
ＢｏＩＬ−１β）を用いて、畜牛に投与された混合ワク
チンが示す免疫抑制効果を防止する。実施例１に更に説
明する如く、ウシヘルペスウイルス−１（ＢＨＶ−
１）、ウシウイルス性下痢性ウイルス（ＢＶＤ）、パラ
インフルエンザ３型（ＰＩ−３）およびパスツレラ・ヘ
モリチカトキソイド抽出物が入っている混合ワクチン
（Ｌａｎｇｆｏｒｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎ
ｃ．、Ｋａｎｓａｓ Ｃｉｔｙ、ＭＯ）と協力させてｒ
−ＢｏＩＬ−１βを子牛に投与する。対照群の子牛に
は、生理食塩水か或はｒ−ＢｏＩＬ−１βなし混合ワク
チンを受けさせる。子牛に２回予防接種を受けさせた
後、Ｐ．ヘモリチカを用いたチャレンジを行う。ｒ−Ｂ
ｏＩＬ−１βと一緒にその混合ワクチンを投与した子牛
は、予防接種単独に比較して、ＢＶＤ、ＢＨＶ−１およ
びＰＩ−３に対して高いタイターを示す傾向を示す。加
うるに、ｒ−ＢｏＩＬ−１βと協力させてその混合ワク
チンを投与した動物は、予防接種していない動物に比較
して、Ｐ．ヘモリチカのチャレンジに対して良好な保護
を示す一方、この混合ワクチンを単独投与した動物は、
そのワクチンとｒ−ＢｏＩＬ−１βの両方を投与した動
物または予防接種していない対照よりも多い臨床兆候お
よび肺硬化傾向を示す。これらの結果は、Ｐ．ヘモリチ
カトキソイドに対してそのワクチンが示す保護効果は、
ウイルスワクチン類と組み合わされると中和されること
を示している、即ちこのように混合したワクチンを用い
て予防接種した動物は、その予防接種されていない動物
よりも劣っていることを示している。それとは対照的
に、同じウイルス成分とＰ．ヘモリチカトキソイドが入
っているワクチンにサイトカインｒ−ＢｏＩＬ−１βを
添加すると、このワクチンは良好な保護を与える。これ
らのウイルス成分およびｒ−ＢｏＩＬ−１βのレベルを
一定に保ちながらこのトキソイド抗原を希釈すると、そ
の保護効果がなくなる。チャレンジに対する保護効果の
損失が観察されるが、その混合ワクチン単独の時と同様
な増強された感受性は観察されない。このことは、その
増強された感受性は、そのウイルス成分による非特異的
なウイルス誘発免疫抑制に加えてＰ．ヘモリチカトキソ
イドに対する応答が特異的に免疫抑制されたことによる
ものであることを示唆している。予防接種した後の注射
部位の筋肉組織を検査した結果、この組織には同定でき
る程の変化は見られなかった。
【００１４】本発明の２番目の態様において、サイトカ
インであるウシの組換え型インターロイキン−１β（ｒ
−ＢｏＩＬ−１β）またはインターロイキン−２（ｒ−
ＢｏＩＬ−２）を用いて、ブタに投与したワクチンが有
効性を示すようにする。実施例２に更に説明するよう
に、市販のＳ．スイスワクチン（Ｏｘｆｏｒｄ Ｌａｂ
ｏｒａｔｏｒｉｅｓ、 １型および２型）と協力させて
ｒ−ＢｏＩＬ−１βまたはｒ−ＢｏＩＬ−２をブタに投
与する。対照ブタ群には、全くワクチンを与えないか、
或はｒ−ＢｏＩＬ−１βもしくはｒ−ＢｏＩＬ−２なし
ワクチンを与える。その後、ブタにＳ．スイスを用いた
チャレンジを受けさせる。高投与量のｒ−ＢｏＩＬ−１
βもしくはｒ−ＢｏＩＬ−２と協力させてこのワクチン
を投与した動物は、予防接種していない動物に比較し
て、チャレンジに対して良好な保護を示す一方、ワクチ
ン単独を投与した動物は、ワクチンを投与していない動
物またはｒ−ＢｏＩＬ−１βもしくはｒ−ＢｏＩＬ−２
と協力させてワクチンを投与した動物に比べて、より高
い臨床兆候と死亡率を表す傾向を示す。
インであるウシの組換え型インターロイキン−１β（ｒ
−ＢｏＩＬ−１β）またはインターロイキン−２（ｒ−
ＢｏＩＬ−２）を用いて、ブタに投与したワクチンが有
効性を示すようにする。実施例２に更に説明するよう
に、市販のＳ．スイスワクチン（Ｏｘｆｏｒｄ Ｌａｂ
ｏｒａｔｏｒｉｅｓ、 １型および２型）と協力させて
ｒ−ＢｏＩＬ−１βまたはｒ−ＢｏＩＬ−２をブタに投
与する。対照ブタ群には、全くワクチンを与えないか、
或はｒ−ＢｏＩＬ−１βもしくはｒ−ＢｏＩＬ−２なし
ワクチンを与える。その後、ブタにＳ．スイスを用いた
チャレンジを受けさせる。高投与量のｒ−ＢｏＩＬ−１
βもしくはｒ−ＢｏＩＬ−２と協力させてこのワクチン
を投与した動物は、予防接種していない動物に比較し
て、チャレンジに対して良好な保護を示す一方、ワクチ
ン単独を投与した動物は、ワクチンを投与していない動
物またはｒ−ＢｏＩＬ−１βもしくはｒ−ＢｏＩＬ−２
と協力させてワクチンを投与した動物に比べて、より高
い臨床兆候と死亡率を表す傾向を示す。
【００１５】以下に示す実施例を用いて本発明を更に説
明する。
明する。
【００１６】
【実施例】実施例１ 畜牛における混合ワクチンと協力させてサイ
トカイン投与 Ａ． 材料および方法 ワクチン この混合ワクチンは、ＭＵＮＯＫＹＮＩＮ（商標）（Ｌ
ａｎｇｆｏｒｄ Ｌａｂｓ）で抗原性補強した（ａｄｊ
ｕｖａｎｔｅｄ）パスツレラ・ヘモリチカトキソイド抽
出物（ＰＲＥＳＰＯＮＳＥ（商標）、Ｌａｎｇｆｏｒｄ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）、不活化した
ＩＢＲ、ＰＩ３、ＢＶＤおよびＢＲＳＶを組み合わせた
ものである。いくつかの群のワクチンには、１投薬量当
たり１５μｇの組換え型ウシインターロイキン−１を混
合した。この投薬量は、最適免疫増強投薬量が体重１ｋ
ｇ当たり約１００ｎｇであることを確立した以前のデー
タを基にしたものである。パスツレラ・ヘモリチカ細菌
抽出物のみを用いて希釈（１：５および１：２５）を行
う。全ワクチンのウイルス成分、アジュバント成分およ
びｒ−ＢｏＩＬ−１β成分は一定のままである。
トカイン投与 Ａ． 材料および方法 ワクチン この混合ワクチンは、ＭＵＮＯＫＹＮＩＮ（商標）（Ｌ
ａｎｇｆｏｒｄ Ｌａｂｓ）で抗原性補強した（ａｄｊ
ｕｖａｎｔｅｄ）パスツレラ・ヘモリチカトキソイド抽
出物（ＰＲＥＳＰＯＮＳＥ（商標）、Ｌａｎｇｆｏｒｄ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）、不活化した
ＩＢＲ、ＰＩ３、ＢＶＤおよびＢＲＳＶを組み合わせた
ものである。いくつかの群のワクチンには、１投薬量当
たり１５μｇの組換え型ウシインターロイキン−１を混
合した。この投薬量は、最適免疫増強投薬量が体重１ｋ
ｇ当たり約１００ｎｇであることを確立した以前のデー
タを基にしたものである。パスツレラ・ヘモリチカ細菌
抽出物のみを用いて希釈（１：５および１：２５）を行
う。全ワクチンのウイルス成分、アジュバント成分およ
びｒ−ＢｏＩＬ−１β成分は一定のままである。
【００１７】動物および実験設計 年令が２−６カ月のホルスタイン子牛の４０頭をランダ
ムに８頭から成る５つのグループに分ける。この５つの
グループは、１）生理学的無菌食塩水を筋肉注射した対
照；２）混合ワクチン；３）混合ワクチン＋１５μｇの
ｒ−ＢｏＩＬ−１β；４）ＰＲＥＳＰＯＮＳＥ（商標）
で１：５希釈した混合ワクチン＋１５μｇのｒ−ＢｏＩ
Ｌ−１β；および５）ＰＲＥＳＰＯＮＳＥ（商標）で
１：２５希釈した混合ワクチン＋１５μｇのｒ−ＢｏＩ
Ｌ−２βである。全ての子牛に個々のワクチンを用いて
実験の０日目と２１日目に予防接種する。−７、０、
７、１４、２１、３５、４２および４８日目に、全ての
子牛から採血して、これらのワクチンの種々の成分に対
する血清タイターを求める。全ての子牛に対して、４２
日目にパスツレラ・ヘモリチカを用いたチャレンジを行
い、その６日後に検死を行う。この実験を通して種々の
時点で、ＢＨＶ−１に対する血清中和抗体タイターおよ
びこのウイルスの鼻排出を監視する。直腸の温度および
全ての呼吸病状に関する臨床的兆候を、この実験の期間
全体を通して毎日監視する。
ムに８頭から成る５つのグループに分ける。この５つの
グループは、１）生理学的無菌食塩水を筋肉注射した対
照；２）混合ワクチン；３）混合ワクチン＋１５μｇの
ｒ−ＢｏＩＬ−１β；４）ＰＲＥＳＰＯＮＳＥ（商標）
で１：５希釈した混合ワクチン＋１５μｇのｒ−ＢｏＩ
Ｌ−１β；および５）ＰＲＥＳＰＯＮＳＥ（商標）で
１：２５希釈した混合ワクチン＋１５μｇのｒ−ＢｏＩ
Ｌ−２βである。全ての子牛に個々のワクチンを用いて
実験の０日目と２１日目に予防接種する。−７、０、
７、１４、２１、３５、４２および４８日目に、全ての
子牛から採血して、これらのワクチンの種々の成分に対
する血清タイターを求める。全ての子牛に対して、４２
日目にパスツレラ・ヘモリチカを用いたチャレンジを行
い、その６日後に検死を行う。この実験を通して種々の
時点で、ＢＨＶ−１に対する血清中和抗体タイターおよ
びこのウイルスの鼻排出を監視する。直腸の温度および
全ての呼吸病状に関する臨床的兆候を、この実験の期間
全体を通して毎日監視する。
【００１８】Ｂ． 免疫原性に対するサイトカイン投与の効果 抗体および血清中和タイター 図１に示すように、ｒ−ＢｏＩＬ−１βを投与した動物
はＢＨＶ−１に対する血清中和タイターが高くなる傾向
を示す。しかしながら、サンプルサイズが小さいことと
タイターが変動することから、これらの差は統計学的に
は有意でない。同様に、ＢＶＤおよびＰＩ−３に対する
血清中和タイターは、図２および３に示すように、ｒ−
ＢｏｉＬ−１βで処理した動物の方が高い。再び、動物
の数が少ないことと観察されるタイターに変動があるこ
とから、これらの差は統計学的には有意でない。パスツ
レラ・ヘモリチカおよびＢＲＳＶ両方に対する前タイタ
ーが高いことで、パスツレラ・ヘモリチカまたはＢＲＳ
Ｖに対する特異的タイターの誘発を観察することはでき
ない。
はＢＨＶ−１に対する血清中和タイターが高くなる傾向
を示す。しかしながら、サンプルサイズが小さいことと
タイターが変動することから、これらの差は統計学的に
は有意でない。同様に、ＢＶＤおよびＰＩ−３に対する
血清中和タイターは、図２および３に示すように、ｒ−
ＢｏｉＬ−１βで処理した動物の方が高い。再び、動物
の数が少ないことと観察されるタイターに変動があるこ
とから、これらの差は統計学的には有意でない。パスツ
レラ・ヘモリチカおよびＢＲＳＶ両方に対する前タイタ
ーが高いことで、パスツレラ・ヘモリチカまたはＢＲＳ
Ｖに対する特異的タイターの誘発を観察することはでき
ない。
【００１９】パスツレラ・ヘモリチカでチャレンジした
後の臨床兆候および検死確認 図４に示すように、予防接種していない動物は、中間的
な臨床兆候を示し、そして検死時に肺病変を表してい
る。驚くべきことに、保護性パスツレラ・ヘモリチカト
キソイド（ＰＲＥＳＰＯＮＳＥ（商標））を含んでいる
混合ワクチンを投与した動物は、よりひどい臨床兆候を
示すと共に２−３倍ひどい肺病変を表す傾向を示す。し
かしながら、この混合ワクチンにｒ−ＢｏｉＬ−１βを
添加すると、チャレンジに対する臨床応答が有意に改良
されると共に、全体的に、チャレンジ後の如何なる肺病
変も予防される。更に、このワクチンが示す保護的性質
は、このワクチンからそのＰＲＥＳＰＯＮＳＥ（商標）
成分を除くとなくなる。図４に示すように、その希釈し
たＰＲＥＳＰＯＮＳＥ（商標）群の両方共、予防接種し
ていない動物とおおよそ等しい挙動を示す。インターロ
イキン有り無しでＰＲＥＳＰＯＮＳＥ（商標）を注射し
て３週間後のウシの筋肉組織を検査した結果、この注射
に帰すべき同定できる程の筋肉変化は何ら見られなかっ
た。
後の臨床兆候および検死確認 図４に示すように、予防接種していない動物は、中間的
な臨床兆候を示し、そして検死時に肺病変を表してい
る。驚くべきことに、保護性パスツレラ・ヘモリチカト
キソイド（ＰＲＥＳＰＯＮＳＥ（商標））を含んでいる
混合ワクチンを投与した動物は、よりひどい臨床兆候を
示すと共に２−３倍ひどい肺病変を表す傾向を示す。し
かしながら、この混合ワクチンにｒ−ＢｏｉＬ−１βを
添加すると、チャレンジに対する臨床応答が有意に改良
されると共に、全体的に、チャレンジ後の如何なる肺病
変も予防される。更に、このワクチンが示す保護的性質
は、このワクチンからそのＰＲＥＳＰＯＮＳＥ（商標）
成分を除くとなくなる。図４に示すように、その希釈し
たＰＲＥＳＰＯＮＳＥ（商標）群の両方共、予防接種し
ていない動物とおおよそ等しい挙動を示す。インターロ
イキン有り無しでＰＲＥＳＰＯＮＳＥ（商標）を注射し
て３週間後のウシの筋肉組織を検査した結果、この注射
に帰すべき同定できる程の筋肉変化は何ら見られなかっ
た。
【００２０】実施例２ ブタにおけるワクチンと一緒の
サイトカイン投与 Ａ． 動物および実験設計 Ｓ．スイスの公知病歴を有していない群れから得られる
４週令のブタを６０匹用いる。８匹のブタ（グループ１
は除く）を、体重および性で、下記の８つのグループの
１つに割り当てる：グループ１：予防接種しない対照
（４匹のブタ）；グループ２：予防接種する対照；グル
ープ３：予防接種＋ｒ−ＢｏＩＬ−１β（１００ｎｇ／
ｋｇ）；グループ４：予防接種＋ｒ−ＢｏＩＬ−１β
（１，０００ｎｇ／ｋｇ）；グループ５：予防接種＋ｒ
−ＢｏＩＬ−１β（１０,０００ｎｇ／ｋｇ）；グルー
プ６：予防接種＋ｒ−ＢｏＩＬ−２β（２.５μｇ／ｋ
ｇ）；グループ７：予防接種＋ｒ−ＢｏＩＬ−２β（２
５μｇ／ｋｇ）；グループ８：予防接種＋ｒ−ＢｏＩＬ
−２β（２５０μｇ／ｋｇ）。この実験の開始時（０
日）に、市販のＳ．スイスワクチン（Ｏｘｆｏｒｄ Ｌ
ａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、１型および２型）をブタに筋
肉内予防接種する。予防接種した時点で、それらの個々
のサイトカイン処理物をブタに筋肉内注射する。２日間
連続して追加的サイトカイン注射をブタに受けさせる。
２１日目、全てのブタに、Ｓ．スイス２型の対数期培養
物の３.５×１０5コロニー形成単位を静脈内注射する。
ブタの体重を毎週測定してその体重を記録する。チャレ
ンジを行った後毎日（朝早く）ブタを観察し、下記の臨
床兆候を記録する：呼吸困難、鼻排出、機能低下、不
具、およびＣＮＳ障害。直腸の温度を２１日目から２８
日まで毎日記録する。全てのブタを２８日目に感電死さ
せて、髄膜炎、胸膜炎、心のう炎、腹膜炎、滑膜炎およ
び肺炎を含む全病変を評価して記録する（肺の重量／体
重）。
サイトカイン投与 Ａ． 動物および実験設計 Ｓ．スイスの公知病歴を有していない群れから得られる
４週令のブタを６０匹用いる。８匹のブタ（グループ１
は除く）を、体重および性で、下記の８つのグループの
１つに割り当てる：グループ１：予防接種しない対照
（４匹のブタ）；グループ２：予防接種する対照；グル
ープ３：予防接種＋ｒ−ＢｏＩＬ−１β（１００ｎｇ／
ｋｇ）；グループ４：予防接種＋ｒ−ＢｏＩＬ−１β
（１，０００ｎｇ／ｋｇ）；グループ５：予防接種＋ｒ
−ＢｏＩＬ−１β（１０,０００ｎｇ／ｋｇ）；グルー
プ６：予防接種＋ｒ−ＢｏＩＬ−２β（２.５μｇ／ｋ
ｇ）；グループ７：予防接種＋ｒ−ＢｏＩＬ−２β（２
５μｇ／ｋｇ）；グループ８：予防接種＋ｒ−ＢｏＩＬ
−２β（２５０μｇ／ｋｇ）。この実験の開始時（０
日）に、市販のＳ．スイスワクチン（Ｏｘｆｏｒｄ Ｌ
ａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、１型および２型）をブタに筋
肉内予防接種する。予防接種した時点で、それらの個々
のサイトカイン処理物をブタに筋肉内注射する。２日間
連続して追加的サイトカイン注射をブタに受けさせる。
２１日目、全てのブタに、Ｓ．スイス２型の対数期培養
物の３.５×１０5コロニー形成単位を静脈内注射する。
ブタの体重を毎週測定してその体重を記録する。チャレ
ンジを行った後毎日（朝早く）ブタを観察し、下記の臨
床兆候を記録する：呼吸困難、鼻排出、機能低下、不
具、およびＣＮＳ障害。直腸の温度を２１日目から２８
日まで毎日記録する。全てのブタを２８日目に感電死さ
せて、髄膜炎、胸膜炎、心のう炎、腹膜炎、滑膜炎およ
び肺炎を含む全病変を評価して記録する（肺の重量／体
重）。
【００２１】Ｂ． 免疫原性に対するサイトカイン投与の効果 ｒ−ＢｏＩＬ−１βおよびｒ−ＢｏＩＬ−２をインビボ
で用いると、用いる投薬量に応じて、４週令ブタの生理
および免疫に劇的な効果が生じる。高い用量のｒ−Ｂｏ
ＩＬ−１βで処理したブタおよび２５μｇ／ｋｇのｒ−
ＢｏＩＬ−２で処理したブタでは、対照ブタから得られ
る値と比較して、ＣＤ８に陽性を示す末梢血液単核細胞
（ＰＢＭＣ）が上昇する（データは示していない）。ｒ
−ＢｏＩＬ−１βを１０,０００ｎｇ／ｋｇ注射したブ
タは、サイトカイン処理に応答した臨床兆候を示す。１
０,０００ｎｇ／ｋｇのｒ−ＢｏＩＬ−１βを注射し続
けると、数匹のブタはＣＮＳ障害（パドリング（ｐａｄ
ｄｌｉｎｇ））を示す。このｒ−ＢｏＩＬ−１βを最大
用量で用いることの副作用は、この試験初期の２週間の
間に、これらのブタの成長が劣っていることに反映され
ている（表１）。しかしながら、これらのブタはそのｒ
−ＢｏＩＬ−１β注射の影響を受けてはいるが、これら
が示すＳ．スイスチャレンジに対する応答は最良であ
る。それらが示すＳ．スイスに対する増強された耐性
は、恐らくは、他の全ての処理群のブタが体重を失って
いるその感染を行った週の間それらの体重が毎日平均し
て上昇していることによって最もよく示されている。
で用いると、用いる投薬量に応じて、４週令ブタの生理
および免疫に劇的な効果が生じる。高い用量のｒ−Ｂｏ
ＩＬ−１βで処理したブタおよび２５μｇ／ｋｇのｒ−
ＢｏＩＬ−２で処理したブタでは、対照ブタから得られ
る値と比較して、ＣＤ８に陽性を示す末梢血液単核細胞
（ＰＢＭＣ）が上昇する（データは示していない）。ｒ
−ＢｏＩＬ−１βを１０,０００ｎｇ／ｋｇ注射したブ
タは、サイトカイン処理に応答した臨床兆候を示す。１
０,０００ｎｇ／ｋｇのｒ−ＢｏＩＬ−１βを注射し続
けると、数匹のブタはＣＮＳ障害（パドリング（ｐａｄ
ｄｌｉｎｇ））を示す。このｒ−ＢｏＩＬ−１βを最大
用量で用いることの副作用は、この試験初期の２週間の
間に、これらのブタの成長が劣っていることに反映され
ている（表１）。しかしながら、これらのブタはそのｒ
−ＢｏＩＬ−１β注射の影響を受けてはいるが、これら
が示すＳ．スイスチャレンジに対する応答は最良であ
る。それらが示すＳ．スイスに対する増強された耐性
は、恐らくは、他の全ての処理群のブタが体重を失って
いるその感染を行った週の間それらの体重が毎日平均し
て上昇していることによって最もよく示されている。
【００２２】
【表１】
【００２３】成育データと同様、表２は、最大用量のｒ
−ＢｏＩＬ−１βで処理したブタが受けたＳ．スイスに
よるチャレンジの影響は最小であることのデータを示し
ている。Ｓ．スイスを用いたチャレンジを行った次の
日、全ての処理群におけるブタは、同様な臨床的病気兆
候を示す。しかしながら、チャレンジ後２日目、１０,
０００ｎｇ／ｋｇのｒ−ＢｏＩＬ−１βで処理したブタ
がＳ．スイスのチャレンジで受ける臨床的影響値は、対
照ブタから得られる値およびサイトカインなしでそのワ
クチンを受けさせたブタから得られる値に比較して低
い。最大用量のｒ−ＢｏＩＬ−１βで処理したグループ
のブタの方がより低い臨床的病気兆候を示す傾向は、こ
の実験全体を通して継続する。更に、８匹の対照ブタの
中の３匹が３日で死亡してから、予防接種していない対
照ブタと予防接種した対照との間の罹病率および死亡率
の間に差がないことは、予防接種単独の処理効果は全く
ないことを示している。
−ＢｏＩＬ−１βで処理したブタが受けたＳ．スイスに
よるチャレンジの影響は最小であることのデータを示し
ている。Ｓ．スイスを用いたチャレンジを行った次の
日、全ての処理群におけるブタは、同様な臨床的病気兆
候を示す。しかしながら、チャレンジ後２日目、１０,
０００ｎｇ／ｋｇのｒ−ＢｏＩＬ−１βで処理したブタ
がＳ．スイスのチャレンジで受ける臨床的影響値は、対
照ブタから得られる値およびサイトカインなしでそのワ
クチンを受けさせたブタから得られる値に比較して低
い。最大用量のｒ−ＢｏＩＬ−１βで処理したグループ
のブタの方がより低い臨床的病気兆候を示す傾向は、こ
の実験全体を通して継続する。更に、８匹の対照ブタの
中の３匹が３日で死亡してから、予防接種していない対
照ブタと予防接種した対照との間の罹病率および死亡率
の間に差がないことは、予防接種単独の処理効果は全く
ないことを示している。
【００２４】最大用量のｒ−ＢｏＩＬ−１βで処理した
ブタは、Ｓ．スイスでチャレンジしても死亡しない（表
３）。Ｓ．スイスが原因となる病理学的病変は、対照ブ
タから得られる値と比較した時、ワクチン用アジュバン
トとしてｒ−ＢｏＩＬ−１βを受けさせたブタにおいて
最小である（表３）。
ブタは、Ｓ．スイスでチャレンジしても死亡しない（表
３）。Ｓ．スイスが原因となる病理学的病変は、対照ブ
タから得られる値と比較した時、ワクチン用アジュバン
トとしてｒ−ＢｏＩＬ−１βを受けさせたブタにおいて
最小である（表３）。
【００２５】
【表２】
【００２６】
【表３】
【００２７】高用量のｒ−ＢｏＩＬ−２で処理したブタ
ではナチュラルキラー細胞毒性が上昇する。興味の持た
れることには、７日目の細胞毒性応答には処理差がなか
ったが、この試験の最後には、２５０μｇ／ｋｇでｒ−
ＢｏＩＬ−２を注射したブタが示すＫ５６２標的細胞に
対する細胞毒性活性は、他の全ての処理群よりも大き
い。このワクチンを１回注射したブタは、予防接種して
いない動物と同様な、Ｓ．スイスに対する抗体応答を示
す。ウシサイトカイン類で抗原性補強したワクチンを用
いた、Ｓ．スイスに対する予防接種は、全ての場合、対
照ブタから得られる値に比較して、数値的に高い抗体応
答を生じる。このＳ．スイスワクチンに対する最大抗体
応答は、１０,０００ｎｇ／ｋｇのｒ−ＢｏＩＬ−１β
で処理したブタで見いだされた。
ではナチュラルキラー細胞毒性が上昇する。興味の持た
れることには、７日目の細胞毒性応答には処理差がなか
ったが、この試験の最後には、２５０μｇ／ｋｇでｒ−
ＢｏＩＬ−２を注射したブタが示すＫ５６２標的細胞に
対する細胞毒性活性は、他の全ての処理群よりも大き
い。このワクチンを１回注射したブタは、予防接種して
いない動物と同様な、Ｓ．スイスに対する抗体応答を示
す。ウシサイトカイン類で抗原性補強したワクチンを用
いた、Ｓ．スイスに対する予防接種は、全ての場合、対
照ブタから得られる値に比較して、数値的に高い抗体応
答を生じる。このＳ．スイスワクチンに対する最大抗体
応答は、１０,０００ｎｇ／ｋｇのｒ−ＢｏＩＬ−１β
で処理したブタで見いだされた。
【００２８】これらのデータは明らかに、予防接種時に
続けて３日間ｒ−ＢｏＩＬ−１β（１０,０００ｎｇ／
ｋｇ）を筋肉内投与した方が、Ｓ．スイスワクチンのみ
よりも、Ｓ．スイスチャレンジに対してブタを保護する
に有効であることを示している。最大用量のｒ−ＢｏＩ
Ｌ−１βで処理したブタがチャレンジ後に示す臨床的病
気兆候のひどさはより低く、感染中のそれらの成育は良
好であり、その細菌が原因となる病理学的病変のひどさ
は低く、そしてこのような処理を行ったグループのブタ
は全くその細菌チャレンジで死亡しなかった。１,００
０ｎｇ／ｋｇから１０,０００ｎｇ／ｋｇの用量が好適
な具体例である。
続けて３日間ｒ−ＢｏＩＬ−１β（１０,０００ｎｇ／
ｋｇ）を筋肉内投与した方が、Ｓ．スイスワクチンのみ
よりも、Ｓ．スイスチャレンジに対してブタを保護する
に有効であることを示している。最大用量のｒ−ＢｏＩ
Ｌ−１βで処理したブタがチャレンジ後に示す臨床的病
気兆候のひどさはより低く、感染中のそれらの成育は良
好であり、その細菌が原因となる病理学的病変のひどさ
は低く、そしてこのような処理を行ったグループのブタ
は全くその細菌チャレンジで死亡しなかった。１,００
０ｎｇ／ｋｇから１０,０００ｎｇ／ｋｇの用量が好適
な具体例である。
【００２９】本分野の技術者は、ここに特定的に記述し
た本発明の特定具体例に対する数多くの相当物を認識す
るか或は常規実験のみで確かめることができるであろ
う。上記相当物を請求の範囲に包含させることを意図し
ている。
た本発明の特定具体例に対する数多くの相当物を認識す
るか或は常規実験のみで確かめることができるであろ
う。上記相当物を請求の範囲に包含させることを意図し
ている。
【００３０】本発明の特徴および態様は以下のとうりで
ある。
ある。
【００３１】１．薬学的に許容される賦形剤内のサイト
カインもしくはサイトカイン誘導物質をワクチンと協力
させて投与することを含む、哺乳動物におけるワクチン
に関連した免疫抑制または抗原性干渉を逆転または防止
する方法。
カインもしくはサイトカイン誘導物質をワクチンと協力
させて投与することを含む、哺乳動物におけるワクチン
に関連した免疫抑制または抗原性干渉を逆転または防止
する方法。
【００３２】２．該サイトカインもしくはサイトカイン
誘導物質を該ワクチンと同時に投与する第１項の方法。
誘導物質を該ワクチンと同時に投与する第１項の方法。
【００３３】３．該ワクチンの投与前後９６時間以内に
該サイトカインもしくはサイトカイン誘導物質を投与す
る第１項の方法。
該サイトカインもしくはサイトカイン誘導物質を投与す
る第１項の方法。
【００３４】４．該ワクチンが混合ワクチンである第１
項の方法。
項の方法。
【００３５】５．該ワクチンが細菌ワクチン、トキソイ
ド、不活性化ウイルス粒子、修飾した生きているウイル
ス粒子、病原体が有する他の免疫原性成分、或はそれら
の組換え型および／または合成サブユニットである第１
項の方法。
ド、不活性化ウイルス粒子、修飾した生きているウイル
ス粒子、病原体が有する他の免疫原性成分、或はそれら
の組換え型および／または合成サブユニットである第１
項の方法。
【００３６】６．該サイトカインもしくはサイトカイン
誘導物質またはワクチン成分か或はそれらの両方を組換
え的に生じさせる第１項の方法。
誘導物質またはワクチン成分か或はそれらの両方を組換
え的に生じさせる第１項の方法。
【００３７】７．該サイトカインもしくはサイトカイン
誘導物質を化学的もしくは分子的に該ワクチンまたは該
ワクチン内の蛋白質サブユニットに連成させる第１項の
方法。
誘導物質を化学的もしくは分子的に該ワクチンまたは該
ワクチン内の蛋白質サブユニットに連成させる第１項の
方法。
【００３８】８．該サイトカインもしくはサイトカイン
誘導物質が動物細胞由来のものである第１項の方法。
誘導物質が動物細胞由来のものである第１項の方法。
【００３９】９．該サイトカインがインターロイキン
類、インターフェロン類およびコロニー刺激因子から成
る群から選択される第１−８項の方法。
類、インターフェロン類およびコロニー刺激因子から成
る群から選択される第１−８項の方法。
【図１】４種のウイルス成分とパスツレラ・ヘモリチカ
トキソイドが入っている混合ワクチン（ＰＶ−５）で免
疫化した後の種々の時点における、ＢＨＶ−１に対する
血清中和抗体タイターの測定結果を示すグラフである。
各点は、二重測定の平均値を表しており、ここで下記の
通りである：対照群（白四角）；ＰＶ−５混合ウイルス
ワクチン（白三角）；ＰＶ−５混合ウイルスワクチン＋
ｒ−ＢｏＩＬ−１β（Ｘ）；ＰＶ−５混合ワクチンを
Ｐ．ヘモリチカトキソイドで１：５希釈したものにｒ−
ＢｏＩＬ−１βを加えたもの（＋）；そしてＰＶ−５混
合ワクチンをＰ．ヘモリチカで１：２５希釈したもの
（白菱形）。
トキソイドが入っている混合ワクチン（ＰＶ−５）で免
疫化した後の種々の時点における、ＢＨＶ−１に対する
血清中和抗体タイターの測定結果を示すグラフである。
各点は、二重測定の平均値を表しており、ここで下記の
通りである：対照群（白四角）；ＰＶ−５混合ウイルス
ワクチン（白三角）；ＰＶ−５混合ウイルスワクチン＋
ｒ−ＢｏＩＬ−１β（Ｘ）；ＰＶ−５混合ワクチンを
Ｐ．ヘモリチカトキソイドで１：５希釈したものにｒ−
ＢｏＩＬ−１βを加えたもの（＋）；そしてＰＶ−５混
合ワクチンをＰ．ヘモリチカで１：２５希釈したもの
（白菱形）。
【図２】ＰＶ−５で免疫化した後の種々の時点におけ
る、ウシウイルス性下痢性ウイルス（ＢＶＤ）に対する
血清中和抗体タイターの測定結果を示すグラフである。
各点は、二重測定の平均値を表しており、ここで下記の
通りである：ＰＶ−５混合ウイルスワクチン（白四
角）；ＰＶ−５混合ウイルスワクチン＋ｒ−ＢｏＩＬ−
１β（＋）。
る、ウシウイルス性下痢性ウイルス（ＢＶＤ）に対する
血清中和抗体タイターの測定結果を示すグラフである。
各点は、二重測定の平均値を表しており、ここで下記の
通りである：ＰＶ−５混合ウイルスワクチン（白四
角）；ＰＶ−５混合ウイルスワクチン＋ｒ−ＢｏＩＬ−
１β（＋）。
【図３】ＰＶ−５で免疫化した後の種々の時点におけ
る、パラインフルエンザ３型ウイルス（ＰＩ−３）に対
する血清中和抗体タイターの測定結果を示すグラフであ
る。各点は、二重測定の平均値を表しており、ここで下
記の通りである：ＰＶ−５混合ウイルスワクチン（白四
角）；ＰＶ−５混合ウイルスワクチン＋ｒ−ＢｏＩＬ−
１β（＋）。
る、パラインフルエンザ３型ウイルス（ＰＩ−３）に対
する血清中和抗体タイターの測定結果を示すグラフであ
る。各点は、二重測定の平均値を表しており、ここで下
記の通りである：ＰＶ−５混合ウイルスワクチン（白四
角）；ＰＶ−５混合ウイルスワクチン＋ｒ−ＢｏＩＬ−
１β（＋）。
【図４】Ｐ．ヘモリチカでチャレンジした後の臨床スコ
アーの総計を示すグラフである。各棒グラフは、体温上
昇または呼吸病状を示した日に関する床評価の総計；チ
ャレンジ後の臨床スコアーに関する日々の平均および５
日間の総計；そして検死時の肺病変を表している。下記
の群の各々は、対照（Ａ）；ＰＶ−５混合ウイルスワク
チン（Ｂ）；ＰＶ−５混合ウイルスワクチン＋ｒ−Ｂｏ
ＩＬ−１β（Ｃ）；ＰＶ−５混合ウイルスワクチンを
Ｐ．ヘモリチカトキソイドで１：５希釈したもの＋ｒ−
ＢｏＩＬ−１β（Ｄ）；ＰＶ−５混合ウイルスワクチン
をＰ．ヘモリチカトキソイドで１：２５希釈したもの＋
ｒ−ＢｏＩＬ−１β（Ｅ）を表している。
アーの総計を示すグラフである。各棒グラフは、体温上
昇または呼吸病状を示した日に関する床評価の総計；チ
ャレンジ後の臨床スコアーに関する日々の平均および５
日間の総計；そして検死時の肺病変を表している。下記
の群の各々は、対照（Ａ）；ＰＶ−５混合ウイルスワク
チン（Ｂ）；ＰＶ−５混合ウイルスワクチン＋ｒ−Ｂｏ
ＩＬ−１β（Ｃ）；ＰＶ−５混合ウイルスワクチンを
Ｐ．ヘモリチカトキソイドで１：５希釈したもの＋ｒ−
ＢｏＩＬ−１β（Ｄ）；ＰＶ−５混合ウイルスワクチン
をＰ．ヘモリチカトキソイドで１：２５希釈したもの＋
ｒ−ＢｏＩＬ−１β（Ｅ）を表している。
Claims (1)
- 【請求項１】 薬学的に許容される賦形剤内のサイトカ
インもしくはサイトカイン誘導物質をワクチンと協力さ
せて投与することを含む、哺乳動物におけるワクチンに
関連した免疫抑制または抗原性干渉を逆転または防止す
る方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1188893A | 1993-02-02 | 1993-02-02 | |
| US011888 | 1993-02-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06234658A true JPH06234658A (ja) | 1994-08-23 |
Family
ID=21752398
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6025938A Pending JPH06234658A (ja) | 1993-02-02 | 1994-01-31 | ワクチンによる免疫抑制を逆転させる方法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5928649A (ja) |
| EP (1) | EP0609739A1 (ja) |
| JP (1) | JPH06234658A (ja) |
| CA (1) | CA2114611A1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002506045A (ja) * | 1998-03-09 | 2002-02-26 | スミスクライン ビーチャム バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | 併合ワクチン組成物 |
| JP2009509991A (ja) * | 2005-09-27 | 2009-03-12 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | スルビビン抗原を提示する腫瘍を治療するための組成物および方法 |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0609739A1 (en) * | 1993-02-02 | 1994-08-10 | American Cyanamid Company | Method of reversing immunosuppression in vaccines |
| US5571515A (en) * | 1994-04-18 | 1996-11-05 | The Wistar Institute Of Anatomy & Biology | Compositions and methods for use of IL-12 as an adjuvant |
| US6372208B1 (en) | 1999-09-28 | 2002-04-16 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Method of reducing an immune response to a recombinant virus |
| US5872154A (en) * | 1995-02-24 | 1999-02-16 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Method of reducing an immune response to a recombinant adenovirus |
| US6251957B1 (en) | 1995-02-24 | 2001-06-26 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Method of reducing an immune response to a recombinant virus |
| US6506385B1 (en) * | 1998-04-17 | 2003-01-14 | Embrex, Inc. | Live vaccines and methods of treatment therewith |
| EP2305699B1 (de) | 2001-06-05 | 2014-08-13 | CureVac GmbH | Stabilisierte mRNA mit erhöhtem G/C-Gehalt und optimierter Codon Usage für die Impfung gegen Schlafkrankheit, Leishmaniose und Toxoplasmose |
| DE10162480A1 (de) | 2001-12-19 | 2003-08-07 | Ingmar Hoerr | Die Applikation von mRNA für den Einsatz als Therapeutikum gegen Tumorerkrankungen |
| DE102004042546A1 (de) * | 2004-09-02 | 2006-03-09 | Curevac Gmbh | Kombinationstherapie zur Immunstimulation |
| ES2806575T3 (es) | 2013-11-01 | 2021-02-18 | Curevac Ag | ARN modificado con propiedades inmunoestimuladoras disminuidas |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4185090A (en) * | 1972-02-02 | 1980-01-22 | Abbott Laboratories | Chemically modified endotoxin immunizing agent |
| US4557931A (en) * | 1982-12-02 | 1985-12-10 | Regents Of The University Of California | Antigenic compositions and methods for using same |
| US5503841A (en) * | 1985-09-20 | 1996-04-02 | Cetus Oncology Corporation | Human IL-2 as a vaccine adjuvant |
| US4820514A (en) * | 1985-12-30 | 1989-04-11 | Texas A&M University System | Low dosage of interferon to enhance vaccine efficiency |
| ZA875681B (en) * | 1986-08-01 | 1988-04-27 | Commw Scient Ind Res Org | Recombinant vaccine |
| US5108911A (en) * | 1987-03-13 | 1992-04-28 | Immunex Corporation | Process for preparing bovine interleukin-Iβ |
| US4879374A (en) * | 1987-03-13 | 1989-11-07 | Immunex Corporation | Bovine interleukin-1β DNA sequence |
| EP0431668B1 (en) * | 1989-12-04 | 1995-02-15 | Akzo Nobel N.V. | Recombinant herpesvirus of turkeys and live vector vaccines derived thereof |
| US5336488A (en) * | 1991-08-07 | 1994-08-09 | American Cyanamid Company | Method of treating or preventing mastitis in animals with involuting mammary glands by administering recombinant cytokines |
| US5342612A (en) * | 1991-12-20 | 1994-08-30 | American Cyanamid Company | Compositions for the treatment of mammalian diseases |
| EP0604727A1 (en) * | 1992-12-31 | 1994-07-06 | American Cyanamid Company | Improved immunogenicity of a vaccine by incorporation of a cytokine within an immune-stimulating complex containing an antigen |
| EP0609739A1 (en) * | 1993-02-02 | 1994-08-10 | American Cyanamid Company | Method of reversing immunosuppression in vaccines |
-
1994
- 1994-01-24 EP EP94100947A patent/EP0609739A1/en not_active Withdrawn
- 1994-01-31 CA CA002114611A patent/CA2114611A1/en not_active Abandoned
- 1994-01-31 JP JP6025938A patent/JPH06234658A/ja active Pending
-
1995
- 1995-05-31 US US08/455,751 patent/US5928649A/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002506045A (ja) * | 1998-03-09 | 2002-02-26 | スミスクライン ビーチャム バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | 併合ワクチン組成物 |
| JP2009509991A (ja) * | 2005-09-27 | 2009-03-12 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | スルビビン抗原を提示する腫瘍を治療するための組成物および方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0609739A1 (en) | 1994-08-10 |
| CA2114611A1 (en) | 1994-08-03 |
| US5928649A (en) | 1999-07-27 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20050308 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050415 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20070417 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20070918 |