JP2007536916A - コルチシノイド化合物のバイオトランスフォーメーション - Google Patents
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Abstract
Description
の3−O−グリコシルコルチシノイド化合物の製造方法であって、バチルス・メガテリウム(Bacillus megaterium)を用いて、R1がOH又はメトキシである化合物をバイオトランスフォーメーションすることを含み、脱メチル化コルチシノイドを使用してグリコシル化酵素系の誘導することを特徴とする方法を提供する。
バイオトランスフォーメーションの最初の14〜18時間、好ましくは15〜16時間において、変換されるべきコルチシノイド基質のアリコート(300〜800mg/l、好ましくは500〜600mg/l)を、開始時及び1〜3時間毎、好ましくは1.5〜2.5時間毎に添加し、
各基質供給時に、以下の原料:
a)最終濃度が2〜4g/l、好ましくは2.5〜3.5g/lのペプトン、トリプトン、又はカゼイン加水分解物(硫酸アンモニウム1〜3m/l、好ましくは1.5〜2.5g/lも組み合わせて)、
b)最終濃度が5〜15g/l、好ましくは8〜12g/lのブドウ糖又は果糖
を含有する溶液を添加する。
バチルス・メガテリウムの冷凍培地のアリコートを使用して、3−O−デメチルチオコルチシチンを添加して最終濃度0.4g/lとした培養液SF2(表)250m/lを収容する1000m/lの三角フラスコ内に、種培養(即ち、前培養)を播種した。上記培地をロータリーシェーカー上で、30℃にて250rpmで一夜インキュベーションした。インキュベーション後、前培養500m/lを、チオコルチシンを添加して最終濃度0.5g/lとした新鮮な培養液SF2(表1参照)9.5lを収容する14lの発酵槽内に滅菌下で移した。撹拌−エアレーションの適切なレベルを保持して(撹拌は900rpm以下、培地の増殖に応じてエアレーション1〜1.8vvm)、発酵を30℃で行った。発酵の最初の14時間の間、2時間毎にチオコルチシン(最終濃度0.5g/l)、ペプトン(2g/l)、硫酸アンモニウム(2g/l)及びブドウ糖(10g/l)を培養に添加した。各添加前(即ち、2時間毎)に、培養ブロスからのサンプルを採取して、以下の分析を行った。
600nmにおける光学密度(OD)としての増殖レベル、
LB寒天培地上の株の無菌性及び純度、
顕微鏡形態(Gram株)、
TLC及びHPLCによるチオコルチコシド含有量の分析。
HPLC分析による測定でチオコルチコシド約52gを含有していた発酵の最終培養ブロス(総体積:約10l)を、0.22μmのセラミックカートリッジ上でクロスフロー精密濾過して、ブロスから細胞を分離した。XAD1180(Rohm and Haas)吸収樹脂で充填したカラム上に、浸透液を吸収させた。水で洗浄した後、生成物をメタノールで溶出した。メタノール溶出物を真空下で濃縮させ乾燥した後、メタノールに再溶解した。塩化メチレンで抽出した後、アルコール画分を濃縮させ乾燥し、エタノール−塩化メチレンの1:1混合物に再溶解した。シリカゲルによる清澄化後、溶液を真空下で濃縮し、次いで塩化メチレンをエタノールと交換した。得られた懸濁液を濃縮し、放置して結晶化させた。固体をエタノール−クロロホルム混合物中に更に再溶解して、シリカゲル上で清澄化する工程の後、エタノールによる第二の結晶化を行った。精製後、総量49.9gの生成物が得られ、精製収率は96%、純度は99.5%であった。
発酵の開始時に、最終濃度4g/lのチオコルチシン全部を一回で添加して、実施例1に記載した手順を繰り返した。その結果、増殖は非常に乏しく、インキュベーションの数時間後に事実上停止した。顕微鏡分析により、明らかな細胞溶解を検出した。TLC及びHPLC分析では、有意なバイオトランスフォーメーションは全く示されなかった。
予備的な種培養中に3−O−デメチルチオコルチシンを全く添加せずに、実施例1に記載した手順を繰り返した(酵素誘導なし)。バイオトランスフォーメーションは、実施例1と比較してより遅く、28時間後に停止し、チオコルチコシドの最終変換収率は61%、総生産性は3.3g/l、比生産性は0.118g/l時間であった。
発酵の開始時に、最終濃度1g/lのチオコルチシン全部を一回で添加して、WO98/15462に記載されている発酵培地STを使用して、実施例4に記載した手順を繰り返した。バイオトランスフォーメーションは、実施例1と比較してより遅く、28時間後に停止し、チオコルチコシドの最終変換収率は90%、総生産性は1.22g/l、比生産性は0.044g/l時間であった。
培地の処方
1)LB寒天培地(滅菌:121℃×20’)−pH7
トリプトン 10g/l
酵母エキス 5g/l
NaCl 10g/l
寒天(Agar Agar) 15g/l
2)ブロスSF2(滅菌:121℃×20’)−pH7
ブドウ糖 40g/l
ペプトン 20g/l
酵母エキス 5g/l
NaCl 3g/l
(NH4)2SO4 3g/l
K2HPO4 8g/l
KH2PO4 3g/l
MgSO4.7H2O 0.5g/l
Claims (12)
- 脱メチル化コルチシノイドが、3−O−デメチルコルチシン(DMC)及び3−O−デメチルチオコルチシン(DMTC)から選択される、請求項1記載の方法。
- 脱メチル化コルチシノイドが、予備的な種培養中に添加される、請求項1又は2記載の方法。
- 脱メチル化コルチシノイドが、200〜600mg/lの範囲の量で添加される、請求項1記載の方法。
- 基質を窒素源及び炭素源と組み合わせて、多数回に分割して供給することを含む、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
- 窒素源及び炭素源が、各々、ペプトン及びブドウ糖から選択される、請求項5に記載の方法。
- 発酵バッチに添加される基質全体が、2〜4g/lである、請求項5又は6記載の方法。
- 生成物の回収が、吸収樹脂を用いて行われる、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
- 生成物を含有する最終発酵ブロスの主部分(75%〜90%)を回収し、新しい発酵培養液を生物反応器内の該ブロスの残留部分に添加し、新しいバッチを開始することによって、半連続工程にて実施される、請求項1〜8のいずれか一項記載の方法。
- 3−O−デメチルコルチシノイドを種培養中に予備的に添加する工程と、
バイオトランスフォーメーションの最初の14〜18時間において、変換されるべきコルチシノイド基質のアリコート200〜600mg/lを、開始時及び1〜3時間毎に添加する工程と、
各基質供給時に、以下の原料
a)最終濃度が2〜4g/lのペプトン、トリプトン、又はカゼイン加水分解物と、硫酸アンモニウム1〜3g/lとの組み合わせ、
b)最終濃度が5〜15g/lのブドウ糖又は果糖、
を含有する溶液を添加する工程と、
を含む、請求項1〜9のいずれか一項記載の方法。 - バイオトランスフォーメーションが、25〜35℃にてpH4〜8で実施される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 培地1lにつき、1分間で空気1〜2リットル(vvm)のエアレーションレベルが使用される、請求項1〜11のいずれか一項記載の方法。
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