JP2007535916A - 細胞死誘導ペプチド{Cell−killingpeptide} - Google Patents
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Abstract
本発明によれば、細胞死誘導ペプチドが、従来のTRAILなどの細胞死誘導蛋白質に比べて、遥かに強力な細胞死滅活性を示すので、死滅を要する各種細胞の治療、特に、癌細胞の治療に効果的に用いることができる。
Description
ペプチド合成は、0.25mmolを単位とする受動Fmoc合成方法を基本的に用いた。具体的に記述すれば、レジンをDMF(4x)で清潔に洗った後、10mlの20%ピペリジン(piperidine)/DMF溶液をレジンに入れた。1分間よく混ぜた後、上記の溶液を除去し、再び10mlの20%ピペリジン/DMF溶液をレジンに入れた。30分間振った後、再びレジンをDMF(4x)で洗って、ピペリジンが残っていないことをニンヒドリン試験(ninhydrin test)をして確認した(レジンが青色にならなければならない)。カップリング段階を進行するために、下記の溶液を準備した:1mmol Fmoc-アミノ酸(amino acid)、2.1ml 0.45M HBTU/HOBT(1mmol)、348μL DIEA(2mmol)。上記の溶液をレジンに入れて、30分間振った。溶液をレジンから注ぎ出した後、DMF(4x)を入れてレジンを洗浄した。次いで、アミノ酸をカップリングさせるために、上記の溶液を入れた後、上記のカップリング段階を繰り返し、PTDと結合された形態の本発明のCKPペプチド(序列番号4:RRRRRRRRGRQKLLNLISKLF)を合成した。このような方法にて合成されたペプチドは、HPLC(機器:Waters 2690 セパレイション・モジュール(separations module)、流速(Flow rate):1.0ml/min、勾配(Gradient):0%-20% B 5分;20%-50% B 20分;50%-80% B 5分、A;0.1% TFA水(water)、B;0.1% TFAアセトニトリル(acetonitrile)、カラム(column):水(Waters) C18、5ミクロン、検出(Detection):220nm、純度(purity):95%)、そして、質量分析(機器:HP1100series LC/MSD)をした。合成されたペプチドは、水に1mM濃度で溶かし、-80℃で保管して使用した。
実施例1で製造されたCKPペプチドの細胞死誘導活性を試験するために、子宮頸癌の細胞株であるHeLa細胞を培養した後、培養液を、CKPペプチドを0、1、5、10、15、20、30、40μMを持っている培養液に交替した後、24時間更に培養した。底に付いている生きている細胞を染色するために、100μl 0.5% クリスタル・バイオレット溶液で10分間染色した。培養液に浮んでいる、死んだ細胞を除去することと同時に、クリスタル・バイオレット溶液の脱染色のために、蒸溜水、または、水道水で清潔に洗い流した。培養容器を蛍光灯ボックスに置いて、カメラで写真を撮った結果を、図3に示した。クリスタル・バイオレットで染色された青色は、底に付いている生きている細胞を表すものである。図3から分かるように、本発明のCKPペプチドは、10μMから顕著な細胞死誘導活性を示した。
本発明のCKPペプチドの細胞死誘導効果が、なるほど、PTDではなく、CKPによる効果であるかを確認するために、CKP部位のないPTDドメインだけを実施例1の方法にて合成して、本発明のCKPペプチドと細胞死誘導の比較実験をした。実験方法は、実施例2で説明した方法と同様の方法にて実験した。図4から分かるように、CKP部位のないPTDドメインだけの場合には、細胞死誘導活性が現れないが、本発明のCKPペプチドの場合には、顕著な細胞死誘導活性を示した。また、細胞の模様を正確に観察するために、図4で得られた培養容器を、光学顕微鏡(Nikon、Model:Optiphot-2、Japan)で100倍拡大して写真を撮って、図5に示した。コントロール(control)は、ペプチド(peptide)を処理していないHeLa細胞であり、CKPは、CKPペプチドを処理したHeLa細胞であり、PTDは、CKP部位のないPTDドメインである。
本発明のCKPペプチドの一部のアミノ酸を置換した変移体も、細胞死誘導活性を示すかを調べるために、1乃至3つのアミノ酸残基が置換されたCKPペプチドの変移体CKP2(1つ置換)、CKP3(2つ置換)、CKP4(2つ置換)、CKP5(3つ置換)を、実施例1の方法によって合成した。これらは、各々、RRRRRRRRGRQKALNLISKLF(序列番号5)、RRRRRRRRGRQKLAALISKLF(序列番号6)、RRRRRRRRGRQKLLNLIAALF(序列番号7)、RRRRRRRRGRQKALNLIAALF(序列番号8)のアミノ酸序列を有している。また、CKPから繰り返し現れる序列である、ロイシンの置換についての影響を調べるために、CKPペプチドの変移体CKP6(2、3番目のLをAに置換)、CKP7(5番目のLをAに置換)、CKP8(9番目のLをAに置換)を、実施例1の方法によって合成した。これらは、各々、RRRRRRRRGRQKAANLISKLF(序列番号9)、RRRRRRRRGRQKLLNAISKLF(序列番号10)、RRRRRRRRGRQKLLNLISKAF(序列番号11)のアミノ酸序列を有している。これらの変移体がHeLa細胞に対する細胞死の能力をどのように表すのかを観察するために、実施例2で説明した方法にて実験したし、図6の結果を得た。CKP2、CKP3、CKP5ペプチドは、CKPペプチドに比べて細胞死誘導能力がやや減少したが、CKP4ペプチドは、CKPペプチドよりもむしろ優れた細胞死能力を表した。また、ロイシンが置換されたCKP6、CKP7、CKP8ペプチドは、CKPペプチドに比べて細胞死誘導能力が多く減少し、これらのロイシン序列が、CKPの細胞死能力に重要な役割を果たす領域であることが分かった。
本発明のCKPペプチドがNoxaではなく、他のBH3ドメインと融合した時も、細胞死誘導活性を示すかを調べるために、自然状態でCKP序列を有していないBidBH3とCKPとの融合体であるBidBH3CKP(序列番号12)を合成した。前記融合体が、HeLa細胞に対する細胞死能力をどのように表すかを観察するために、実施例2のような方法にて実験した。その結果、図10から分かるように、BidBH3も細胞死能力があるが、BidBH3CKPの融合体が2倍以上強い細胞死能力を現すことが分かった。
本発明のCKPペプチドによる細胞死類型を調べるために、既存に知られている細胞死誘導物質による細胞死と比較した。HeLa細胞株に、CKPペプチド(10μM)、TRAIL(400ng/ml)、シスプラチン(100μg/ml)を処理し、CKPペプチドの場合20秒、TRAILの場合40秒、シスプラチンの場合3分の間隔で、各々1時間40分、3時間30分、8時間、48時間の間、微速度撮影・ビデオ・キャプチャー(time-lapse video capture)顕微鏡(Leica、Model:DMIRBE、ドイツ)とFW4000ソフトウェアとを用いて写真(40倍)を撮影した。図7は、得られた写真を、各々表示された時間に従って連続的に示す。TRAILによる細胞死は、TRAILを処理した後、1時間30分程度で始まり、約8時間程度でHeLa細胞の細胞死が最高レベルに至ることが観察できた。しかし、CKPペプチドを処理した後、約10分程度経過すれば、HeLa細胞が死に始めることが観察でき、23分20秒程度経過すれば、既に殆どのHeLa細胞が死んでいることが確認できる。図8から分かるように、CKPペプチドを処理した後、23分20秒が経過した写真を拡大して観察すれば、バルーンのような細胞膜が複数個見られた。このような細胞死の形態は、既存に知られているTRAILまたはシスプラチンなどによって誘導されるアポトーシスとは異なる形態の細胞死である。しかし、TRAILを処理した後、5時間30分が経過した写真を拡大して観察すれば、CKPペプチドで観察されたバルーンのような細胞膜が見られなく、細胞が死んでいくことが見られた。
本発明のCKPペプチドによる細胞死の強度を調べるために、既存に知られている細胞死誘導物質による細胞死と比較した。子宮頸癌の細胞株であるHeLa細胞を培養した後、CKPペプチド、TRAIL、シスプラチンを、30μM、100ng/ml、100μg/mlずつ各々1時間処理した。実施例5で説明した方法にて20秒間隔で、各々1時間の間、 微速度撮影・ビデオ・キャプチャー顕微鏡(Leica、Model:DMIRBE、ドイツ)を用いて写真(40倍)を撮影した。撮影した写真を用いて、生きている細胞の数と死んでいる細胞の数とを数えて(count)、相対的な生存率をグラフに示した。図9から分かるように、1時間でCKPによる細胞の生存率が0-10%程度に落ちるのに対して、TRAILまたはシスプラチンによる細胞の生存率は、95-100%を維持しており、本発明のCKPが、TRAILまたはシスプラチンに比べて約9倍以上強力な細胞死活性を示すことが分かる。
癌組織の血管を通過できる水溶性ポリマーであるHPMAコポリマーのテトラペプチド(tetrapeptidic)測鎖(Gly-Phe-Leu-Gly)にCKPペプチドを付けた接合体(conjugate)を合成した。合成されたHPMA-CKPを、HPLC(機器:水(Waters) 2690 分離モジュール(separations module)、流速:1.0ml/min、勾配(Gradient):0%-20% B 5分;20%-50% B 20分;50%-80% B 5分、A;0.1% TFA水(water)、B;0.1% TFAアセトニトリル、カラム:水(Waters) C18、5ミクロン、検出(Detection):220nm、純度(purity):95%)を用いて精製した。精製されたHPMA-CKP薬物は、使用する時まで-80℃で保管した。人の乳癌に由来した癌細胞株であるMCF-7を、ヌード・マウス(Nude mouse)に注射して癌組織を誘発させ、これらのマウスに、HPMA-CKPを、血中濃度が10μMになるように注射した。2日に1回ずつ、7日間注射した後、癌組織の大きさを確認した。また、正常組織が損傷しているか否かを、肝、腎臓、血管組織などから観察した。HPMA-CKPを注射した実験群において、癌組織の大きさが大きく減っているのに対して、対照群においては、癌組織の大きさが増加し続けて、ついに、死んでしまった。
Claims (11)
- 序列番号1のアミノ酸序列、または、これと70%以上の相同性を持つアミノ酸序列を含む、細胞死誘導ペプチド。
- 前記70%以上の相同性を持つアミノ酸序列は、2、3、5及び9番目のアミノ酸序列がロイシンであることを特徴とする請求項1に記載の細胞死誘導ペプチド。
- 序列番号7の12乃至21番目のアミノ酸序列を有することを特徴とする請求項1に記載の細胞死誘導ペプチド。
- 請求項1に記載の細胞死誘導ペプチドのアミノ酸序列を暗号化する塩基序列を含む、DNA又はRNAオリゴヌクレオチド。
- 請求項1に記載の細胞死誘導ペプチド(CKP)と蛋白質運搬ドメイン(PTD)とを融合して含む、細胞死誘導融合蛋白質。
- 蛋白質運搬ドメイン(PTD)は、HIV-1 Tat蛋白質、ショウジョウバエ・アンテナペディア(Drosophila Antennapedia)のホメオドメイン(homeodomain)、HSV VP22の転写調節断白質、vFGFから誘導されたMTSペプチド、Penetratin、Transportan、または、Pep-1ペプチドに由来したことを特徴とする請求項5に記載の細胞死誘導融合蛋白質。
- 蛋白質運搬ドメイン(PTD)は、序列番号3のアミノ酸序列を含むことを特徴とする請求項5に記載の細胞死誘導融合蛋白質。
- 請求項1に記載の細胞死誘導ペプチドと癌細胞標的ドメイン(CTD)とを融合して含む、細胞死誘導融合蛋白質。
- 癌細胞標的ドメインは、癌細胞特異レセプターを標的とするリガンド、癌細胞特異抗原を標的とする単クローン抗体、リポソーム、及びポリマーから構成された群から選ばれたことを特徴とする請求項8に記載の細胞死誘導融合蛋白質。
- 請求項4から9のいずれか1項に記載の融合蛋白質を有効成分として含む、細胞死誘導用の医薬的組成物。
- 癌細胞の治療に使用されることを特徴とする請求項10に記載の医薬的組成物。
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