JP2007534678A

JP2007534678A - Ｃｃｒ−１アンタゴニストとしての化合物

Info

Publication number: JP2007534678A
Application number: JP2007508868A
Authority: JP
Inventors: リシャール・アング; ラズロ・レヴェズ; アヒム・シュラップバッハ; ルドルフ・ヴェルヒリ
Original assignee: ノバルティスアクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 2004-04-26
Filing date: 2005-04-25
Publication date: 2007-11-29
Also published as: US20070196270A1; AR052397A1; CA2559917A1; AU2005235724B2; AU2005235724A1; RU2006141702A; RU2383548C2; KR100845356B1; MXPA06012380A; CN101238131A; EP1794164A2; TW200603805A; BRPI0510313A; WO2005103054A3; WO2005103054A2; KR20070014154A; KR20080015151A; GB0409236D0

Abstract

ＣＣＲ−１のアンタゴニストであり、ＣＣＲ−１が関与する疾患および状態、例えば炎症性疾患の処置のために医薬的に使用することが判明した、式Ｉ
【化１】

〔式中、記号は定義の通りの意味を有する〕の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。

Description

発明の詳細な説明

本発明は、ケモカイン受容体１(ＣＣＲ−１)のアンタゴニストである二環式ピペラジン類およびピペリジン類、ならびに炎症性疾患を含む単球およびＴ細胞の移動および活性化が関与する疾患または障害の処置におけるそれらの使用に関する。

従って、本発明は、式Ｉ

〔式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、シアノ、ハロ、ニトロまたは所望により置換されていてよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または結合しているフェニル環が二環の一部を形成している二環系を形成する置換基、例えば、ナフチルを形成するブタジエン、またはキノリニル、キノキサリニルもしくはイソキノリニルを形成するヘテロブタジエンから成る群から選択され；
Ｒ４は、水素、シアノ、ハロ、ニトロまたは所望により置換されていてよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または結合しているフェニル環が二環の一部を形成している二環系を形成する置換基、例えば、ナフチルを形成するブタジエン、またはキノリニル、キノキサリニルもしくはイソキノリニルを形成するヘテロブタジエンから成る群から選択され；

Ｘは−ＣＨ＝ＣＨＣＯ−であり；
Ｙは−(ＣＨ_２)_ｎ−(ここで、ｎは１−６である)、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＮＲＣＨ_２−であり、それは環炭素原子の二個に結合しており、結合は環炭素原子ａとｂまたは環炭素原子ｃとｄのいずれかにであり；ここでＲは、Ｈ、所望により置換されていてよい：低級アルキル、カルボニル、アシル、アセチルまたはスルホニルから成る群から選択され；
ＺはＮまたは−ＣＨ−であり；
Ｑは−ＣＨ_２−、−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
ここでＺがＮであるときＱがＣＨであり、そしてＺが−ＣＨ−であるとき、Ｑは−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
Ｒ１−Ｒ４上の所望により存在する置換基は、水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロまたは所望により置換されていてよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、硫黄、スルフィニル、スルホニルから成る群から独立して選択される１個以上、例えば１−３個の置換基であり；
ここで、所望により置換されていてよい置換基は、水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、オキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから成る群から独立して選択される置換基の１個以上、例えば１−６個の置換基で所望により置換されていてよい。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供する。

本発明の化合物に関して、好ましくは、Ｒ３はハロである。より好ましくはそれはＣｌである。好ましくは、Ｒ４はハロである。より好ましくはそれはＦである。好ましくはｎは２または３である。

Ｒ１は、好ましくは所望により置換されていてよいアミノ、アミド、グアニジノ、スルホニル、スルホンアミドまたはヘテロシクロアルキル基であり、所望により存在する置換基は水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロまたは所望により置換されていてよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、硫黄、スルフィニル、スルホニルから成る群から選択され；
ここで、所望により置換されていてよい置換基は、水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、オキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから成る群から独立して選択される置換基の１個以上、例えば１−６個の置換基で所望により置換されていてよい。

例えば、Ｒ１はウレア基であり得る。このようなウレア基は、所望により、上記の所望により存在する置換基のいずれかで置換されていてよい。
最も好ましくは、Ｒ１はアセトアミドである。

Ｒ２は１個以上の基を意味する。好ましくはＲ２は１個の基である。好ましくはそれは、Ｒ１に対してフェニル環の４位に位置する。あるいは、それは２位に位置する。Ｒ２はまた２個の基を意味し得る。このような場合、２個のＲ２基は、好ましくは２位および４位にある。

好ましくは、Ｒ２は、メトキシ、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、低級アルキルから成る群から選択される。好ましくは、Ｒ２はメトキシである。あるいは好ましくは、Ｒ２はトリフルオロメトキシである。

本発明は、さらに、式Ｉａ

〔式中、
Ｒ_１'、Ｒ_２'およびＲ_３'は、独立して水素、シアノ、ハロ、ニトロまたは所望により置換されていてよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または結合しているフェニル環が二環の一部を形成している二環系を形成する置換基、例えば、ナフチルを形成するブタジエン、またはキノリニル、キノキサリニルもしくはイソキノリニルを形成するヘテロブタジエンから成る群から選択され；

Ｒ_４'は、水素、シアノ、ハロ、ニトロまたは所望により置換されていてよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または結合しているフェニル環が二環の一部を形成している二環系を形成する置換基、例えば、ナフチルを形成するブタジエン、またはキノリニル、キノキサリニルもしくはイソキノリニルを形成するヘテロブタジエンから成る群から選択され；
Ｘ'は−ＯＣＨ_２ＣＯ−または−ＮＨＣＨ_２ＣＯ−であり；
Ｙ'は−(ＣＨ_２)_ｎ−(ここで、ｎは１−６である)、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＮＲＣＨ_２−であり、それは環炭素原子の二個に結合しており、結合は環炭素原子ａとｂまたは環炭素原子ｃとｄのいずれかにであり；ここで、Ｒは、Ｈ、所望により置換されていてよい：低級アルキル、カルボニル、アシル、アセチルまたはスルホニルから成る群から選択され；
Ｚ'はＮであり；
Ｑ'は−ＣＨ_２−であり：
Ｒ_１'−Ｒ_４'上の所望により存在する置換基は、水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロまたは所望により置換されていてよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、硫黄、スルフィニル、スルホニルから成る群から独立して選択される１個以上、例えば１−３個の置換基であり；
ここで、所望により置換されていてよい置換基は、水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、オキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから成る群から独立して選択される置換基の１個以上、例えば１−６個の置換基で所望により置換されていてよい。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供する。

本発明の化合物に関して、好ましくは、Ｒ_３'はハロである。より好ましくはそれはＣｌである。好ましくは、Ｒ_４'はハロである。より好ましくはそれはＦである。好ましくはｎは２または３である。

Ｒ_１'は、好ましくは所望により置換されていてよいアミノ、アミド、グアニジノ、スルホニル、スルホンアミドまたはヘテロシクロアルキル基であり、所望により存在する置換基は水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロまたは所望により置換されていてよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、硫黄、スルフィニル、スルホニルから成る群から選択され；
ここで、所望により置換されていてよい置換基は、水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、オキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから成る群から独立して選択される置換基の１個以上、例えば１−６個の置換基で所望により置換されていてよい。

例えば、Ｒ_１'はウレア基であり得る。このようなウレア基は、所望により、上記の所望により存在する置換基のいずれかで置換されていてよい。
最も好ましくは、Ｒ_１'はアセトアミドである。

Ｒ_２'は１個以上の基を意味する。好ましくはＲ_２'は１個の基である。好ましくはそれは、Ｒ_１に対してフェニル環の４位に位置する。あるいは、それは２位に位置する。あるいは、それは２位に位置する。Ｒ_２'はまた２個の基を意味し得る。このような場合、２個のＲ_２'基は、好ましくは２位および４位にある。

好ましくは、Ｒ_２'は、メトキシ、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、低級アルキルから成る群から選択される。好ましくは、Ｒ_２'はメトキシである。あるいは好ましくは、Ｒ_２'はトリフルオロメトキシである。
好ましくは、Ｙ'は−ＣＨ_２ＯＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＮＲＣＨ_２−である。

本発明は、さらに式II：

〔式中、Ｒ_１”、Ｒ_２”、Ｘ”、Ｙ”、Ｚ”およびＱ”は、上記式Ｉにおいて各々対応する基Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＱについて定義の通りである。〕
の化合物を含む。

さらに、本発明は、式Ｉｂ

〔式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、シアノ、ハロ、ニトロまたは所望により置換されていてよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または結合しているフェニル環が二環の一部を形成している二環系を形成する置換基、例えば、ナフチルを形成するブタジエン、またはキノリニル、キノキサリニルもしくはイソキノリニルを形成するヘテロブタジエンから成る群から選択され；

Ｒ４は、水素、シアノ、ハロ、ニトロまたは所望により置換されていてよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または結合しているフェニル環が二環の一部を形成している二環系を形成する置換基、例えば、ナフチルを形成するブタジエン、またはキノリニル、キノキサリニルもしくはイソキノリニルを形成するヘテロブタジエンから成る群から選択され；
Ｘは−ＣＨ＝ＣＨＣＯ−、−ＯＣＨ_２ＣＯ−または−ＮＨＣＨ_２ＣＯ−であり；
Ｙは−(ＣＨ_２)_ｎ−(ここで、ｎは１−６である)、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＮＲＣＨ_２−であり、それは環炭素原子の二個に結合しており、結合は環炭素原子ａとｂまたは環炭素原子ｃとｄのいずれかにであり；ここで、Ｒは、Ｈ、所望により置換されていてよい：低級アルキル、カルボニル、アシル、アセチルまたはスルホニルから成る群から選択され；
ＺはＮまたは−ＣＨ−であり；
Ｑは−ＣＨ_２−、−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
ここで、ＺがＮであるとき、ＱはＣＨ_２であり、そしてＺが−ＣＨ−であるとき、Ｑは−ＮＨ−または−Ｏ−である；
ただし、Ｙが−(ＣＨ_２)_ｎ−であるときおよびＺがＮであるとき、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨＣＯ−である；
そしてＱがＮＨまたはＯであるときおよびＸが−ＯＣＨ_２ＣＯ−または−ＮＨＣＨ_２ＣＯ−であるときおよびＹが−(ＣＨ_２)_ｎまたは−ＣＨ_２ＯＣＨ_２−であるとき、Ｙは環炭素原子ｃおよびｄに結合している。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供する。

Ｒ１−Ｒ４上の所望により存在する置換基は、水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロまたは所望により置換されていてよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アミノ、硫黄、スルフィニル、スルホニルから成る群から独立して選択される置換基の１個以上、例えば１−３個の置換基であり；
ここで、所望により置換されていてよい置換基は、水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、オキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから成る群から独立して選択される置換基の１個以上、例えば１−６個の置換基で所望により置換されていてよい。

本発明は、さらに式IIｂ：

〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＱは上記で式Ｉｂについて定義の通りである。〕
の化合物。

化合物ＩｂおよびIIｂに関して、好ましくは、Ｒ３はハロである。より好ましくはそれはＣｌである。好ましくは、Ｒ４はハロである。より好ましくはそれはＦである。好ましくはｎは２または３である。

本発明によって、第二の局面において、^１１Ｃ、^１８Ｆ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ、^８０Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２５Ｉ、^１２８Ｉ、^１３１Ｉ、^１３Ｎ、^１５Ｏから成る群から選択される放射性同位体を含む、式Ｉ、Ｉａ、II、ＩｂまたはIIｂの化合物が提供される。

上記および本明細書の全ての場所で、下記用語は下記意味を有する：
有機ラジカルまたは化合物と合わせた用語“低級”は、分枝または非分枝であってよく、７個まで(７個を含む)の炭素原子を有する化合物またはラジカルを意味する。

低級アルキル基は、分枝または非分枝であり、そして１個から７個の炭素原子、好ましくは１個から４個の炭素原子を含み、そしてシクロアルキルを含む。低級アルキルは、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘプチル、シクロプロピルである。低級アルキルは、所望により水素、シアノ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキシ、アルコキシで置換されていてよい。

低級アルケニル基は、分枝または非分枝であり、２個から７個の炭素原子、好ましくは２個から６個の炭素原子を含み、かつ少なくとも１個の二重結合を含む。低級アルケニルは、所望により水素、シアノ、ハロ、ニトロ、アミノで置換されていてよい。低級アルケニルは、例えばエテニル、プロプ−１−エニル、ブト−１−エニル、ペント−１−エニル、ペント−１,４−ジエニルである。

低級アルキニル基は、分枝または非分枝であり、２個から７個の炭素原子、好ましくは２個から６個の炭素原子を含み、かつ少なくとも１個の三重結合を含む。低級アルキニルは、所望により水素、シアノ、ハロ、ニトロ、アミノで置換されていてよい。低級アルキニルは、例えばエチニル、プロプ−１−イニル、ブト−１−イニル、ペント−１−イニル、ペント−３−イニルである。

アミノは、ラジカル−ＮＨ_２および＝ＮＨに関し、所望により例えば、低級アルキル、カルボニルまたはスルホニルで置換されていてよい。

アミドはラジカル−Ｎ−ＣＯ−または−ＣＯＮ−に関する。
アリールは炭素環式アリールおよびヘテロ環式アリールである。

炭素環式アリールは、６個から１８個の環原子を含む芳香族性環状炭化水素である。炭素環式アリールは、単、二または三環式である。炭素環式アリールは、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニルである。炭素環式アリールは、所望により４個までの置換基で置換されていてよい。

カルボニルはラジカル−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
シアノまたはニトリルはラジカル−ＣＮである。

シクロアルキルは、３個から１２個の環原子、好ましくは３個から７個の環原子を含む環状炭化水素であり、そして単、二または三環式であってよく、スピロを含む。シクロアルキルは、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。シクロアルキルは、所望により置換されていてよい。
ハロはクロロ、フルオロまたはブロモであるが、ヨードであってもよい。

ヘテロ環式アリールは、５個から１８個の環原子を含み、その１個以上、好ましくは１個から３個がＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子である、芳香族性環状炭化水素である。それは単または二環式であってよい。ヘテロ環式アリールは、所望により置換されていてよい。ヘテロ環式アリールは、例えばピリジル、インドイル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニルである。

ヘテロシクロアルキルは、３個から１８個の環原子、好ましくは３個から７個の環原子を含み、そして、１個以上、好ましくは１個から３個の、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を含む、単、二または三環式炭化水素である。ヘテロシクロアルキルは、所望により置換されていてよい。ヘテロシクロアルキルは、例えばピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、インドリニルメチル、イミダゾリニルメチルおよび２−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタニルである。

ニトロはラジカル−ＮＯ_２である。
オキソは置換基＝Ｏである。

オキシはラジカル−Ｏ−であり、−ＯＨを含む。
硫黄はラジカル−Ｓ−、

を意味する。

特に本発明は、下記から選択される化合物を含む：
(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)アセトアミド
(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−Ｎ'−シアノグアニジン
(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−２−ジメチルアミノアセトアミド
(Ｅ)−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−ウレア
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−メタンスルホンアミド
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−２−メトキシ−アセトアミド
１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−３−メチル−ウレア
３−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−１,１−ジメチル−ウレア
１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−３−エチル−ウレア
１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−３−プロピル−ウレア
１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−３−イソプロピル−ウレア
１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−３−シクロプロピル−ウレア
１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−３−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−ウレア
３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−アミド

２−オキソ−オキサゾリジン−３−スルホン酸(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−アミド
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[８−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−メタンスルホンアミド
１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[８−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−３−エチル−ウレア
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[８−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−２−メトキシ−アセトアミド
(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[８−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−ウレア
(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[８−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)アセトアミド
３−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[８−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−１,１−ジメチル−ウレア
１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[８−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−３−メチル−ウレア
１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル)−３−メチルウレア
(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル)−３−ウレア
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル)−アセトアミド
１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−３−シクロプロピル−ウレア
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−メタンスルホンアミド

Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−２−ジメチルアミノ−アセトアミド
３−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−１,１−ジメチル−ウレア
５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−[５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−フェニル]−アセトアミド
Ｎ−(５−クロロ−４−エトキシ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−アセトアミド
Ｎ−(５−クロロ−４−エトキシ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−メタンスルホンアミド
Ｎ−(５−クロロ−４−エトキシ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−ウレア
(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ウレア
１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−３−メチル−ウレア

Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アセトアミド
３−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−１,１−ジメチル−ウレア
３−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−１,１−ジメチルスルホニル−ウレア
５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メチルフェニル)−ウレア
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メチル−フェニル)−メタンスルホンアミド
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メチル−フェニル)−１,１−ジメチルスルホニル−ウレア
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メチル−フェニル)−２−メトキシ−アセトアミド
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メチル−フェニル)−アセトアミド
１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メチル−フェニル)−３−メチル−ウレア

３−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メチル−フェニル)−１,１−ジメチル−ウレア
３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メチル−フェニル)−アミド
１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メチル−フェニル)−３−シクロプロピル−ウレア
１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メチル−フェニル)−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル−ウレア
５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４,Ｎ,Ｎ−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−(３'−アミノ−２−クロロ−５−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−ビフェニル−４−イル)−アセトアミド
Ｎ−(３'−アセチルアミノ−２−クロロ−５−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−ビフェニル−４−イル)−アセトアミド
Ｎ−(２−クロロ−５−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−３'−ウレイド−ビフェニル−４−イル)−アセトアミド

Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−ピラジン−２−イル−フェニル)−アセトアミド
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−ピリジン−３−イル−フェニル)−アセトアミド
(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−ピリジン−３−イル−フェニル)−ウレア
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−ピリジン−２−イル−フェニル)−アセトアミド
Ｎ−(３−クロロ−６−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−２,４−ジメトキシ−フェニル)−アセトアミド
(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−アセトアミド
(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−ウレア
(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−Ｎ'−シアノグアニジン
(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−２−ジメチルアミノアセトアミド
９−[２−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−フェノキシ)−アセチル]−７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

Ｎ−(５−クロロ−２−｛２−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル)−アセトアミド
７−[２−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−フェノキシ)−アセチル]−９−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−(５−クロロ−２−｛２−[９−(４−フルオロ−ベンジル)−３,７,９−トリアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−３−イル]−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル)−アセトアミド
(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−アセトアミド
(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−２−ジメチルアミノアセトアミド
(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)メタンスルホンアミド
(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−ウレアヒドロクロライド
(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−アセトアミド
(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝フェニル)−ウレア
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−メタンスルホンアミド
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝フェニル)−アセトアミド
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシフェニル)−アセトアミド
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシフェニル)−メタンスルホンアミドヒドロクロライド
(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル)−ウレアヒドロクロライド

Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル)−２−ジメチルアミノアセトアミドジヒドロクロライド
Ｎ−(２−｛(Ｅ)−３−[３−アセチル−７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−５−クロロ−４−メトキシフェニル)−アセトアミド
９−[(Ｅ)−３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−メトキシフェニル)−アクリロイル]−７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸メチルアミド
９−[(Ｅ)−３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−メトキシフェニル)−アクリロイル]−７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ジメチルアミド
９−[(Ｅ)−３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−メトキシフェニル)−アクリロイル]−７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸メチルエステル
Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−７−メタンスルホニル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル)−アセトアミド
５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−７−メタンスルホニル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド
Ｎ−(２−｛(Ｅ)−３−[３−アセチル−７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−５−クロロ−４−フルオロペニル)−アセトアミド
Ｎ−(５−クロロ−(２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メチルフェニル)−アセトアミドヒドロクロライド
Ｎ−(５−クロロ−(２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メチルフェニル)−メタンスルホンアミドヒドロクロライド
(５−クロロ−(２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メチルフェニル)−ウレアヒドロクロライド
Ｎ−(５−クロロ−(２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メチルフェニル)−２−ジメチルアミノアセトアミドジヒドロクロライド
(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−９−[３−(４−フルオロベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−３−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メチルフェニル)−ウレア

Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[９−(４−フルオロベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−３−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メチルフェニル)−メタンスルホンアミド
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[９−(４−フルオロベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−３−イル]−３−オキソプロペニル｝−アセトアミド
Ｎ−(２−｛(Ｅ)−３−[３−アセチル−７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−５−クロロ−４−メチルフェニル)−アセトアミド
(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メチルフェニル)−ウレアヒドロクロライド
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メチルフェニル)−メタンスルホンアミド
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メチルフェニル)−アミドヒドロクロライド
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシフェニル)−アセトアミド
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシフェニル)−メタンスルホンアミド
(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシフェニル)−ウレア
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルスルホニルウレア
Ｎ−(５−クロロ−２−｛２−[７−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−２−オキソエトキシ｝−フェニル)アセトアミド
Ｎ−(５−クロロ−２−｛２−[９−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−２−オキソエトキシ｝−フェニル)アセトアミド
(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[９−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−アセトアミド
(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[７−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−アセトアミド
(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[７−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−ウレア
(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[７−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−Ｎ'シアノグアニジン
(Ｅ)−(５−クロロ−２−｛３−[９−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−ウレア

Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[９−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル)−アセトアミド
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル)−アセトアミド
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル)−メタンスルホンアミド
５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−ウレア
１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−３−メチル−ウレア
１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−３−シクロプロピル−ウレア
５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−(３−クロロ−６−｛(Ｅ)−３−[９−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−２,４−ジメトキシ−フェニル)−アセトアミド
Ｎ−(３−クロロ−６−｛(Ｅ)−３−[９−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−２−メトキシ−フェニル)−アセトアミド
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[９−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−メタンスルホンアミド
(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[９−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−ウレア

シクロプロパンカルボン酸(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[９−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−アミド
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アセトアミド
(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ウレア
１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−３−メチル−ウレア
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−イソブチルアミド
５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルスルホニルウレア
１−(５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−３−メチル−ウレア
Ｎ−(５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−アセトアミド

Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メチル−フェニル)−アセトアミド
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[９−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メチル−フェニル)−アセトアミド
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−ピラジン−２−イル−フェニル)−アセトアミド
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[９−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−ピラジン−２−イル−フェニル)−アセトアミド
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[９−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−ピリジン−２−イル−フェニル)−アセトアミド
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−ピリジン−２−イル−フェニル)−アセトアミド
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ,５Ｒ)−３−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８ｙｌ]−３−オキソ−プロペニル｝−４−ピラジン−２−イル−フェニル)−アセトアミド
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ,５Ｒ)−３−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−ピリジン−２−イル−フェニル)−アセトアミド
(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−ウレア

Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−アセトアミド
(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ウレア
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アセトアミド
５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｓ,５Ｒ,８Ｓ)−８−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−アセトアミド
(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｓ,５Ｒ,９Ｓ)−９−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ウレア
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｓ,５Ｒ,９Ｓ)−９−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アセトアミド
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｓ,５Ｒ,９Ｒ)−９−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アセトアミド
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｓ,５Ｒ,９Ｒ)−９−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−アセトアミド

Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｓ,５Ｒ,９Ｓ)−９−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−アセトアミド
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｓ,５Ｒ,７Ｓ)−７−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−アセトアミド
Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｓ,５Ｒ,７Ｓ)−７−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アセトアミド
３−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｓ,５Ｒ,７Ｓ)−７−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−１,１−ジメチル−ウレア
５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｓ,５Ｒ,７Ｓ)−７−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−(５−クロロ−４−フルオロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−アセトアミド
Ｎ−(５−クロロ−４−フルオロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−アセトアミド
６−(５−クロロ−４−フルオロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−４,６−ジアザ−スピロ[２.４]ヘプタン−５,７−ジオン
６−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−ロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−４,６−ジアザ−スピロ[２.４]ヘプタン−５,７−ジオン
６−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−ロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−４,６−ジアザ−スピロ[２.４]ヘプタン−５,７−ジオン
３−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−ロペニル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル)−５−メチル−イミダゾリジン−２,４−ジオン
３−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−５−メチル−イミダゾリジン−２,４−ジオン
３−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−５−メチル−イミダゾリジン−２,４−ジオン
またはそれらの薬学的に許容される塩もしくはエステル。

上記の式Ｉ、Ｉａ、II、ＩｂおよびIIｂの化合物は、以後、「本発明の薬剤」と呼ぶ。

酸性の「本発明の薬剤」の薬学的に許容される塩は、塩基と形成される塩、すなわち、カチオン性塩、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムのようなアルカリおよびアルカリ土類金属塩、ならびにアンモニウム、トリメチル−アンモニウム、ジエチルアンモニウム、およびトリス−(ヒドロキシメチル)−メチルアンモニウム塩のようなアンモニウム塩である。

同様に鉱酸、有機カルボン酸および有機スルホン酸、例えば塩酸、メタンスルホン酸、マレイン酸のような酸付加塩も、ピリジル、ピペラジニル、ピペリジニルのような塩基性基が構造の一部を構成する限り、可能である。

「本発明の薬剤」は例えば実施例において後記の通り、光学異性体の形でも存在できる。故に本発明は、特記されない限り、個々の異性体ならびに混合物、例えばそのラセミおよびジアステレオ異性体混合物を含む。簡便には本発明は、式Ｉの化合物を、例えば少なくとも９０％、または好ましくは少なくとも９５％の単独異性体形態を含む、精製された異性体の形で含む。

「本発明の薬剤」が前記の通りの異性体形態で存在するとき、個々の異性体を、慣用法で、例えば、光学活性出発物質を使用して、または、最初に得た混合物の、例えば、慣用のクロマトグラフィー法を使用した分離により、得ることができる。

遊離ヒドロキシル基を含む「本発明の薬剤」はまた薬学的に許容される、生理学的に開裂可能なエステルの形でも存在でき、そして、それ自体、本発明の範囲内に含まれる。このような薬学的に許容されるエステルは、好ましくは、対応する遊離ヒドロキシル基を含む「本発明の薬剤」に、加溶媒分解または生理学的条件下の開裂により変換可能なもののような、プロドラッグエステル誘導体である。適当な薬学的に許容されるプロドラッグエステルはカルボン酸、炭酸モノエステルまたはカルバミン酸由来のものであり、有利には、所望により置換されていてよい低級アルカン酸またはアリールカルボン酸由来のエステルである。

本発明によって、第三の局面において、医薬として使用するための「本発明の薬剤」が提供される。

本発明によって、第四の局面において、炎症の処置に使用するための「本発明の薬剤」が提供される。

本発明によって、第五の局面において、処置を必要とする哺乳動物におけるケモカイン受容体を阻害するかまたは炎症を低下させる方法であって、該対象に有効量の「本発明の薬剤」を投与することを含む、方法が提供される。

本発明によって、第六の局面において、「本発明の薬剤」を薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、免疫抑制剤または抗炎症剤として使用するための医薬組成物が提供される。

本発明によって、第七の局面において、免疫抑制剤もしくは抗炎症剤として使用するためのまたは自己免疫性炎症疾患または状態を予防、軽減または処置するための医薬の製造における、「本発明の薬剤」の使用が提供される。

本発明の第八の局面は、「本発明の薬剤」の製造法であって：
(ａ)該薬剤が、Ｘが−ＣＨ＝ＣＨＣＯ−である式ＩもしくはII、または式ＩｂもしくはIIｂであるとき、式IVの化合物と式Ｖの化合物を、適当なアミドカップリング剤の存在下縮合させ、そして、ＹがＮであるとき、脱保護して所望の式Ｉの化合物(または対応する式II、ＩｂまたはIIｂの化合物)を得るか：

(ｂ)該薬剤がＸが−ＯＣＨ_２ＣＯ−または−ＮＣＨ_２ＣＯ−である式ＩａもしくはII、または式ＩｂまたはIIｂの化合物であるとき、式Ｘの化合物と式IXの化合物を強塩基の存在下、不活性有機溶媒中で反応させるか：

または

(ｃ)該薬剤がＸが−ＣＨ＝ＣＨＣＯ−である式ＩもしくはII、または式ＩｂもしくはIIｂの化合物であるとき、式Ｘの化合物と、式XIIの化合物を、所望の式Ｉの化合物を産生するためのパラジウム触媒および塩基のような適当な試薬の存在下で反応させるか：

または

(ｄ)該薬剤がＲ１、Ｒ_１'またはＲ_１”が下記の基：

(式中、ＷはＯまたは所望により置換基を担持する窒素であり、そしてＷ'は所望により存在する置換基である)
により示される化合物であるとき、
対応する式XIIまたはXIII：

(式中、Ｘ^＊は脱離基、例えばクロロを意味する)
の化合物を、式XV：

の化合物と反応させて、所望の化合物を得る段階を含む、方法を提供する。

段階(ａ)において、適当なアミドカップリング剤はＥＤＣＩである。

(ａ)、(ｂ)および(ｃ)および(ｄ)の各場合、該方法は、さらに任意の妨害する反応性基を一時的に保護し、／または次いで得られる本発明の化合物を単離する段階を含み得る。

さらに詳しくは、「本発明の薬剤」は、例えば下記の方法により製造できる：
１)式IVの化合物と式Ｖの化合物を、適当な薬剤、例えばＥＤＣｌの存在下で縮合させ、続いて脱保護して所望の化合物VIを得て：

２)式Ｘの化合物と式IXの化合物を、ＫＮ(ＴＭＳ)_２のような適当な試薬の存在下で反応させ、ここで、該式IXの化合物は、下記の通り式VIIの化合物と式Ｖの化合物を反応させて製造し：

３)式Ｘの化合物と式XIIの化合物を、酢酸パラジウム、トリアリールホスフィンのような適当な試薬およびトリエチルアミンのような塩基の存在下で反応させ、ここで、該式XIIの化合物は、式VIIの化合物と式Ｖの化合物の間のトリエチルアミンのような塩基の存在下での反応により製造でき：

４)式Ｖの化合物(Ｙ＝−ＣＨ_２ＯＣＨ_２、−ＣＨ_２ＮＲＣＨ_２−)は、それ自体、下記合成により製造できる：

Ｙが−(ＣＨ_２)_ｎ−である式Ｖの化合物は、既知の方法により合成できる。

実験部分
略語

下記実施例は、説明の目的のためのみであり、請求の本発明の範囲をいかなる方法でも限定するものと解釈してはならない：

実施例１：(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)アセトアミド
ａ)(Ｅ)−３−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−クロロペニル)−アクリル酸メチルエステル

(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロペニル)−アクリル酸メチルエステル(Carling, Robert W.; et al. J. Med. Chem. (1993), 36(22), 3397-408)(３.３ｇ、１５.６mmol)のＴＨＦ(６３ml)溶液を、(ＢＯＣ)_２Ｏ(６.８ｇ、３１.２mmol)と合わせ、４時間還流する。ＴＨＦを蒸発させ、２回目の(ＢＯＣ)_２Ｏ(６.８ｇ、３１.２mmol)を添加する。混合物を１００℃で１８時間加熱する。ＴＢＭＥ／ヘキサンからの再結晶により、表題化合物を無色結晶として得る(４.６ｇ；９４％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆): 1.46(s, 9H); 3.72(s, 3H); 6.58(d, 1H); 7.25(dd, 1H); 7.47(d, 1H); 7.72(d, 1H); 7.82(d, 1H); 9.33(bs, 1H, NH)。
MS(m/z)EI: 311(M+, 20); 238(10); 255(20); 180(70); 152(65)。

ｂ)(Ｅ)−３−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−クロロペニル)−アクリル酸

(Ｅ)−３−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−クロロペニル)−アクリル酸メチルエステル(４.６ｇ、１４.７mmol)をＭｅＯＨ(３００ml)に溶解し、２ＮＮａＯＨ(１１ml、２２mmol)および水(１４７ml)を添加し、５０℃で１時間撹拌する。透明反応混合物を〜１５０mlに濃縮し、ｐＨ３まで酸性化し、ＴＢＭＥで２回抽出する。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾固して、表題酸を無色結晶として得る(３.８ｇ、８７％)。

ｃ)３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクタンおよび８−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]

３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクタンジヒドロクロライド(MicroChemistry Buolding Blocks, Moscow)(３００mg；１.６mmol)、４−フルオロベンジルクロライド(０.１８ml；１.６mmol)およびＮａＨＣＯ_３(６８５mg；８.１mmol)を、ＥｔＯＨ(６ml)中、２.５時間還流する。ＴＢＭＥ(１５ml)を添加し、反応混合物を濾過し、蒸発乾固し、残渣をクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_３９０／１５／２)で精製し、表題化合物の分離不可能な混合物を明黄色油状物として得て(１６０mg；４６％)、それを次段階に使用する。

ｄ)(Ｅ)−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル−３−オキソプロペニル｝フェニル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(化合物Ａ；BL 5334-II)および(Ｅ)−(５−クロロ−２−｛３−[８−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル−３−オキソプロペニル｝フェニル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(化合物Ｂ)

前記反応からの３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクタンおよび８−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]の混合物(２４０mg；１.１mmol)、(Ｅ)−３−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−クロロペニル)−アクリル酸(３２４mg；１.１mmol)およびＥＤＣＩ.ＨＣｌ(２１０mg；１.１mmol)をＣＨ_２Ｃｌ_２(６ml)に溶解し、室温で１８時間撹拌する。反応混合物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２；アセトン／ヘキサン１５／８５)を介して精製し、最初に溶出するＢ(９８mg；１８％；無色泡状物)、続いてＡ(３７１mg；６８％)を無色結晶として得る。

化合物Ａ. ¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.47(s, 9H); 1.67-2.05(m, 4H); 2.18(dd, 2H); 2.68(dd, 2H); 3.46(s, 2H); 4.55(d, 1H); 4.68(bd, 1H); 7.06(d, 1H); 7.16(t, 2H); 7.25(dd, 1H); 7.35(dd, 2H); 7.46(s, 1H); 7.66(d, 1H); 7.89(d, 1H); 9.23(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 500.2(MH+, 100)。

化合物B. ¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 0.81-0.91(m, 1H); 1.48(s, 9H); 1.53-1.62(m, 1H); 1.95(bs, 2H); 2.83(d, 1H); 3.18(bs, 2H); 3.28(d, 1H); 3.51(d, 2H); 3.96(d, 1H); 4.13(d, 1H); 7.11(d, 1H); 7.16(t, 2H); 7.25(dd, 1H); 7.41-7.46(m, 3H); 7.63(d, 1H); 7.87(d, 1H); 9.23(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 500.2(MH+, 100)。

ｅ)(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロペニル)−１−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−プロペノン

(Ｅ)−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル−３−オキソプロペニル｝フェニル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(上記反応のＡ；３６５mg；０.７mmol)をＥｔＯＨ／ＨＣｌ濃(４ml／４ml)に溶解し、２分撹拌し、Ｎａ_２ＣＯ_３の飽和溶液上に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾固して、表題化合物を黄色泡状物として得る(２９２mg；１００％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.68-1.97(m, 4H); 2.18(dd, 2H); 2.67(dd, 2H); 3.48(s, 2H); 4.55(d, 1H); 4.63(bd, 1H); 5.75(s, 2H, NH2); 6.54(dd, 1H); 6.73(d, 1H); 6.89(d, 1H); 7.17(t, 2H); 7.35(dd, 2H); 7.55(d, 1H); 7.68(d, 1H)。
MS(m/z)ES+: 400.2(MH+, 100)。

ｆ)(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)アセトアミド

(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロペニル)−１−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−プロペノン(５０mg；０.１２mmol)およびＮＥｔ_３(０.１７ml；１.２mmol)をＴＨＦ(４ml)に溶解し、アセチルクロライド(０.０８８ml；１.２mmol)で処理する。反応混合物を２分還流し、室温で１０分放置し、Ｎａ_２ＣＯ_３の飽和溶液に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾固する。クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_３９７／３／０.３)を介する精製により、表題化合物を無色結晶として得る(３１mg；５６％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.68-1.79(m, 1H); 1.82-1.97(m, 3H); 2.09(s, 3H); 2.15(dd, 2H); 2.68(bt, 2H); 3.47(s, 2H); 4.55(d, 1H); 4.70(s, 1H); 7.11(d, 1H); 7.17(t, 2H); 7.30(dd, 1H); 7.36(dd, 2H); 7.59(d, 1H); 7.68(d, 1H); 7.93(d, 1H); 9.93(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 442.2(MH+, 50)。

実施例２：(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−Ｎ'−シアノグアニジン

(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロペニル)−１−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−プロペノン(１００mg；０.２５mmol)をエトキシエタノール／水(４ml／２ml)に懸濁する。反応混合物を還流温度まで加熱し、ＮａＮ(ＣＮ)_２(８９mg；１mmol)、続いて２ＮＨＣｌ(０.５ml；１mmol)で処理する。還流温度で５分の後、２回目のＮａＮ(ＣＮ)_２(１７８mg；２mmol)、続いて２ＮＨＣｌ(１ml；２mmol)を添加し、５分還流する。反応混合物をＮａ_２ＣＯ_３の飽和溶液に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾固し、分取ＨＰＬＣ(XTerra、RP18、７μm、アセトニトリル／水)を介して精製し、表題化合物を無色結晶として得る(１２mg；１０％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.71-1.98(m, 4H); 2.18(dd, 2H); 2.68(dd, 2H); 3.48(s, 2H); 4.55(d, 1H); 4.70(bs, 1H); 7.09-7.22(m, 4H); 7.30-7.38(m, 3H); 7.43(d, 1H); 7.58(d, 1H); 7.93(d, 1H); 9.13(bs, 1H)。
MS(m/z)ES+: 467.1(MH+, 100)。

実施例３：(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−２−ジメチルアミノアセトアミド
ａ)(Ｅ)−２−クロロ−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)アセトアミドヒドロクロライド

(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロペニル)−１−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−プロペノン(５０mg；０.１２mmol)をＴＨＦ(１ml)に溶解し、クロロアセチルクロライド(０.０１１ml；０.１４mmol)で処理し、室温で１時間撹拌する。ＴＢＭＥを反応混合物に添加し、白色沈殿を濾過し、洗浄し、乾燥させて所望の生成物を得る(５５mg；８５％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.83-2.24(m, 4H); 3.10-3.35(m, 4H); 4.33(bs, 2H); 4.36(s, 2H); 4.76(bs, 1H); 4.94(bs, 1H); 7.18(d, 1H); 7.30(bt, 2H); 7.40(bd, 1H); 7.55(d, 1H); 7.68-7.78(m, 3H); 7.94(d, 1H); 10.30(bs, 2H)。
MS(m/z)ES+: 476.1(MH+, 100)。

ｂ)(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−２−ジメチルアミノアセトアミド

(Ｅ)−２−クロロ−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)アセトアミドヒドロクロライド(５０mg；０.１mmol)をＴＨＦ(２ml)に懸濁し、過剰のジメチルアミン(〜０.５ml)で処理する。反応混合物をシリカゲルカラムに注ぎ、精製し(ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_３９５／５／０.５)、表題化合物を無色泡状物として得る(４８mg；９５％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.68-1.98(m, 4H); 2.18(dd, 2H); 2.33(s, 6H); 3.18(dd, 2H); 3.12(s, 2H); 3.48(d, 2H); 4.55(d, 1H); 4.70(bs, 1H); 7.10(d, 1H); 7.16(t, 2H); 7.30(dd, 1H); 7.36(dd, 2H); 7.61(d, 1H); 7.65(d, 1H); 7.92(d, 1H); 9.83(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 485.2(MH+, 100)。

実施例４：(Ｅ)−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−ウレア

(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロペニル)−１−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−プロペノン(５０mg；０.１２mmol)をＨＯＡｃ(１ml)に溶解する。水(２ml)、続いてＮａＯＣＮ(１００mg；１.５mmol)を添加する。反応混合物を室温で２０分放置し、次いでＮａ_２ＣＯ_３の飽和溶液に注ぐ。白色沈殿を濾過し、さらにクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２；アセトン／ヘキサン６／４から８／２)で精製して、標的化合物を無色結晶として得る(２２mg；４０％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.58-1.98(m, 4H); 2.17(dd, 2H); 2.68(dd, 2H); 3.46(s, 2H); 4.56(d, 1H); 4.69(bs, 1H); 6.25(s, 2H, NH2); 7.04(d, 1H); 7.05(d, 1H); 7.15(t, 2H); 7.35(dd, 2H); 7.70(d, 1H); 7.78(d, 1H); 7.96(d, 1H); 8.43(s, 1H, NH)。
MS(m/z)ES+: 443.2(MH+, 100)。

実施例５：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−メタンスルホンアミド

(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロペニル)−１−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−プロペノン(１００mg；０.２５mmol)のピリジン(２ml)溶液を、メタンスルホニルクロライド(０.０６ml；０.７５mmol)で１時間、室温で処理する。反応物を蒸発乾固し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_３９５／４.５／０.５)により精製し、表題化合物を無色結晶として得る(２０mg；１６％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.70-1.78(m, 1H); 1.82-1.98(m, 3H); 2.13(d, 1H); 2.20(d, 1H); 2.67(dt, 2H); 3.04(s, 3H); 3.45(s, 2H); 4.53(bd, 1H); 4.67(bd, 1H); 7.10(d, 1H); 7.12(t, 2H); 7.30-7.40(m, 4H); 7.81(d, 1H); 7.96(d, 1H); 9.70(bs, 1H)。
MS(m/z)ES+: 478(MH+)。

実施例６：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−２−メトキシ−アセトアミド

標的化合物を実施例１ｆ)に準じて、アセチルクロライドをメトキシアセチルクロライドに置き換えて製造する。クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２；アセトン／ヘキサン３／７)による精製により、表題化合物を無色結晶として得る(６７mg；５４％)
¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.68-1.78(m, 1H); 1.80-1.97(m, 3H); 2.15(bd, 2H); 2.65(bd, 2H); 3.40(s, 3H); 3.45(s, 2H); 4.03(s, 2H); 4.52(bd, 1H); 4.68(bd, 1H); 7.07(d, 1H); 7.12(bt, 2H); 7.32(m, 3H); 7.50(s, 1H); 7.57(d, 1H); 7.92(d, 1H); 9.78(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 472.2(MH+)。

実施例７：１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−３−メチル−ウレア

標的化合物を実施例２３ｆ)に準じて製造し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２；アセトン／ヘキサン３／７)を介して精製し、表題化合物を無色結晶として得る(５２mg；５７％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.67-1.78(m, 1H); 1.82-1.96(m, 3H); 2.13(d, 1H); 2.18(d, 1H); 2.61-2.70(m, 5H); 3.44(s, 2H); 4.53(bd, 1H); 4.65(bd, 1H); 6.53(m, 1H); 6.98-7.07(m, 2H); 7.10-7.16(m, 2H); 7.31(m, 2H); 7.65(d, 1H); 7.73(d, 1H); 7.92(d, 1H); 8.35(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 457(MH+); 400(35)。

実施例８：３−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−１,１−ジメチル−ウレア

(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロペニル)−１−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−プロペノン(８０mg；０.２０mmol)をＴＨＦ(４ml)に溶解し、室温でＫＮ(ＴＭＳ)_２(トルエン中０.８３Ｍ；０.７２ml；０.０６０mmol)で１−２分処理する。ジメチルカルバモイルクロライド(０.０５５ml；０.０６０mmol)を添加し、２分後、反応混合物をＮａ_２ＣＯ_３の飽和溶液に注ぎ、ＴＢＭＥで抽出する。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、得られた生成物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２；アセトン／ヘキサン２／８から４／６)を介して精製し、表題化合物をオフホワイト色泡状物として得る(５３mg；５７％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.69-1.78(m, 1H); 1.83-1.95(m, 3H); 2.10-2.20(m, 2H); 2.65(bt, 2H); 2.92(s, 6H); 3.47(s, 2H); 4.52(bd, 1H); 4.66(bd, 1H); 7.02(d, 1H); 7.12(t, 2H); 7.21(dd, 1H); 7.32(m, 3H); 7.55(d, 1H); 7.86(d, 1H); 8.30(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 471(MH+); 426(15); 400(50)。

実施例９：１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−３−エチル−ウレア

標的化合物を実施例２３ｆ)に準じて、メチルアミンをエチルアミンに置き換えて製造し、ＴＢＭＥからの再結晶を介して精製し、表題化合物を無色結晶として得る(４５mg；４９％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.08(t, 3H); 1.68-1.77(m, 1H); 1.81-1.95(m, 3H); 2.13(d, 1H); 2.20(d, 1H); 2.67(bt, 2H); 3.11(m, 2H); 3.45(s, 2H); 4.53(bd, 1H); 4.66(bd, 1H); 6.67(bt, 1H); 7.00(m, 1H); 7.05(m, 1H); 7.13(t, 2H); 7.32(m, 2H); 7.66(d, 1H); 7.73(d, 1H); 7.97(s, 1H); 8.27(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 471(MH+); 426(10); 400(90)。

実施例１０：１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−３−プロピル−ウレア

標的化合物を実施例２３ｆ)に準じて、メチルアミンを１−プロピルアミンに置き換えて製造し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２；アセトン／ヘキサン１５／８５)を介して精製し、表題化合物を無色結晶として得る(８４mg；８７％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 0.90(t, 3H); 1.41-1.52(m, 2H); 1.68-1.78(m, 1H); 1.80-1.98(m, 3H); 2.13(d, 1H); 2.20(d, 1H); 2.66(bt, 2H); 3.02-3.09(m, 2H); 3.46(s, 2H); 4.55(bd, 1H); 4.66(bd, 1H); 6.70(t, 1H); 7.00(m, 2H); 7.13(t, 2H); 7.32(dd, 2H); 7.66(d, 1H); 7.73(d, 1H); 7.98(d, 1H); 8.28(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 485(MH+); 426(15); 400(90)。

実施例１１：１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−３−イソプロピル−ウレア

標的化合物を実施例２３ｆ)に準じて、メチルアミンをイソプロピルアミンに置き換えて製造し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２；アセトン／ヘキサン１５／８５)を介して精製し、表題化合物を無色結晶として得る(４５mg；４７％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.12(d, 6H); 1.68-1.78(m, 1H); 1.80-1.98(m, 3H); 2.13(d, 1H); 2.20(d, 1H); 2.66(bt, 2H); 3.45(s, 2H); ); 3.70-3.80(m, 1H); 4.55(bd, 1H); 4.66(bd, 1H); 6.64(d, 1H); 6.98-7.03(m, 2H); 7.13(t, 2H); 7.31(dd, 2H); 7.65(dd, 1H); 7.71(d, 1H); 8.02(s, 1H); 8.18(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 485(MH+); 400(60)。

実施例１２：１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−３−シクロプロピル−ウレア

標的化合物を実施例２３ｆ)に準じて、メチルアミンをシクロプロピルアミンに置き換えて製造し、ＴＢＭＥからの再結晶を介して精製し、表題化合物を無色結晶として得る(４７mg；４７％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 0.42(m, 2H); 0.68(m, 2H); 1.68-1.78(m, 1H); 1.80-1.98(m, 3H); 2.13(d, 1H); 2.20(d, 1H); 2.50-2.55(m, 1H); 2.66(bt, 2H); 3.45(s, 2H); ); 4.55(bd, 1H); 4.66(bd, 1H); 6.89(bd, 1H); 7.00-7.06(m, 2H); 7.13(t, 2H); 7.31(dd, 2H); 7.63(d, 1H); 7.75(d, 1H); 7.98(s, 1H); 8.18(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 483(MH+); 400(15)。

実施例１３：１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−３−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−ウレア

標的化合物を実施例２３ｆ)に準じて、メチルアミンをテトラヒドロピラン−４−イルアミンに置き換えて製造し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２；アセトン／ヘキサン３／７)、続いて２回目のクロマトグラフィー(XTerra、RP18、７μm、ＭｅＣＮ／水４０／６０から１００／０)により精製し、表題化合物を白色無定形粉末として得る(６４mg；６１％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.32-1.45(m, 2H); 1.70-1.95(m, 6H); 2.14(d, 1H); 2.19(d, 1H); 2.67(bt, 2H); 3.38(bt, 2H); 3.45(s, 2H); 3.60-3.70(m, 1H); 3.78-3.85(m, 2H); 4.55(bd, 1H); 4.65(bd, 1H); 6.80(d, 1H); 7.00-7.05(m, 2H); 7.13(t, 2H); 7.32(dd, 2H); 7.54(d, 1H); 7.73(d, 1H); 8.00(s, 1H); 8.22(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 527(MH+, 45); 400(100)。

実施例１４：３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−アミド

標的化合物を実施例２３ｆ)に準じて、メチルアミンをピペラジン−２−オンに置き換えて製造し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２；アセトン／ヘキサン１／１から１／０)により精製し、表題化合物を無色結晶として得る(５０mg；４８％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.70-1.78(m, 1H); 1.80-1.95(m, 3H); 2.10-2.21(m, 2H); 2.65(bd, 1H); 2.68(bd, 1H); 3.27(bs, 1H); 3.45(s, 2H); 3.62(bt, 2H); 4.00(s, 2H); 4.50(bd, 1H); 4.67(bd, 1H); 7.03(d, 1H); 7.13(t, 1H); 7.25(dd, 1H); 7.30-7.50(m, 3H); 7.56(d, 1H); 7.88(d, 1H); 8.08(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 526(MH+)。

実施例１５：２−オキソ−オキサゾリジン−３−スルホン酸(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−アミド

クロロスルホニルイソシアネート(０.０２２ml；０.２５mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(３ml)溶液を０℃に冷却し、２−クロロエタノールで１時間、０℃で処理する。ＣＨ_２Ｃｌ_２(２ml)に溶解させた(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロペニル)−１−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−プロペノン(１００mg；０.２５mmol)およびＮＥｔ_３(０.１４ml；０.１mmol)を反応混合物に添加し、室温に温め、１２時間撹拌する。混合物を塩水に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、開環中間体を得る。後者をＣＨ_２Ｃｌ_２(２ml)に溶解し、ＮＥｔ_３(０.５ml)と合わせ室温に一晩放置し、塩水に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、所望の生成物を黄色がかった結晶として得る(８６mg；６３％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.68-1.78(m, 1H); 1.80-1.98(m, 3H); 2.13(d, 1H); 2.20(d, 1H); 2.58(bd, 1H); 2.65(bd, 1H); 3.45(s, 2H); ); 3.70(t, 2H); 4.12(t, 2H); 4.50(bd, 1H); 4.60(bd, 1H); 6.62(bd, 1H); 6.93(d, 1H); 7.12(t, 2H); 7.27(d, 1H); 7.32(dd, 2H); 7.52(d, 1H); 7.97(d, 1H)。
MS(m/z)ES+: 549(MH+, 30); 400(75); 382(100); 221(30)。

実施例１６：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[８−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−メタンスルホンアミド
ａ)(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロペニル)−１−[８−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−プロペノン

(Ｅ)−(５−クロロ−２−｛３−[８−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル−３−オキソプロペニル｝フェニル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１ｄの化合物Ｂ；９５mg；０.１９mmol)をＥｔＯＨ／濃ＨＣｌ(２ml／２ml)に溶解し、２分、室温に放置し、Ｎａ_２ＣＯ_３の飽和溶液に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾固し、表題化合物を黄色泡状物として得る(７７mg；９７％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.43-1.61(m, 2H); 1.95(bs, 2H); 2.83(d, 1H); 3.16(bs, 2H); 3.26(d, 1H); 3.50(s, 2H); 3.92(d, 1H); 4.15(d, 1H); 5.74(s, 2H, NH2); 6.54(dd, 1H); 6.73(d, 1H); 6.93(d, 1H); 7.17(t, 2H); 7.43(dd, 2H); 7.52(d, 1H); 7.63(d, 1H)。
MS(m/z)ES+: 400.2(MH+, 100)。

ｂ)Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[８−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−メタンスルホンアミド

(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロペニル)−１−[８−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−プロペノンを実施例５に記載の通りメタンスルホニルクロライドで処理し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_３９８／２／０.６から８０／２０／０.６)を介して精製し、表題化合物を黄色がかった泡状物として得る(４０mg；６６％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.43-1.70(m, 4H); 1.90-2.15(m, 2H); 2.80-2.98(bs, 1H); 3.03(s, 3H); 3.20(bs, 1H); 3.43-3.65(m, 2H); 4.00(bs, 1H); 4.18(bs, 1H); 7.08-7.25(m, 3H); 7.30-7.55(m, 4H); 7.78(d, 1H); 7.93(d, 1H); 9.73(bs, 1H)。
MS(m/z)ES+: 478(MH+)。

実施例１７：１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[８−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−３−エチル−ウレア

標的化合物を実施例２３ｆ)に準じて、メチルアミンをエチルアミンに置き換えて製造し、クロマトグラフィー(XTerra、RP18、７μm、ＭｅＣＮ／水４０／６０から１００／０)を介して精製し、表題化合物を白色泡状物として得る(４９mg；６０％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.07(t, 3H); 1.46(m, 1H); 1.55(m, 1H); 1.93(bs, 2H); 2.83(d, 1H); 3.11(dd, 2H); 3.14(m, 2H); 3.28(d, 1H); 3.50(bd, 2H); 3.93(bd, 1H); 4.13(bd, 1H); 6.66(bt, 1H); 7.02(dd, 1H); 7.07(d, 1H); 7.15(t, 2H); 7.40(dd, 2H); 7.62(d, 1H); 7.72(d, 1H); 7.97(d, 1H); 8.26(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 471(MH+)。

実施例１８：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[８−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−２−メトキシ−アセトアミド

標的化合物を実施例１ｆ)に準じて、アセチルクロライドをメトキシアセチルクロライドに置き換えて製造する。クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２；アセトン／ヘキサン３／７から８／２)による精製により、表題化合物を無色結晶として得る(２３mg；３８％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.46(m, 1H); 1.55(m, 1H); 1.93(bs, 2H); 2.81(d, 1H); 3.15(bs, 2H); 3.25(m, 1H); 3.40(s, 3H); 3.50(bd, 2H); 3.93(bd, 1H); 4.03(s, 2H); 4.13(bd, 1H); 7.10-7.18(m, 3H); 7.390(dd, 1H); 7.40(dd, 2H); 7.50(d, 2H); 7.88(d, 1H); 9.75(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 472.1(MH+)。

実施例１９：(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[８−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−ウレア

(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロペニル)−１−[８−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−プロペノン(７０mg；０.１７５mmol)のＴＨＦ(３ml)溶液を、トリホスゲン(５２mg；０.１７５mmol)で処理する。５分後、過剰のＮＨ_３ガスを挿入し、得られた懸濁液を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、白色固体を得て、それをアセトンで洗浄して、表題化合物を得る(５７mg；７４％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.46(m, 1H); 1.55(m, 1H); 1.93(m, 2H); 2.83(d, 1H); 3.15(bs, 2H); 3.25(m, 1H); 3.50(bd, 2H); 3.93(d, 1H); 4.13(d, 1H); 6.20(bs, 2H); 7.00-7.18(m, 4H); 7.40(dd, 2H); 7.63(d, 1H); 7.72(d, 1H); 8.95(d, 1H); 8.35(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 443(MH+)。

実施例２０：(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[８−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)アセトアミド

(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロペニル)−１−[８−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−プロペノン(３７mg；０.０７５mmol)をＴＨＦ(２ml)およびＮＥｔ_３(０.１ml；０.７５mmol)に溶解する。アセチルクロライド(０.０５２ml；０.７５mmol)を添加し、反応混合物を５分還流し、Ｎａ_２ＣＯ_３の飽和溶液に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾固し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、アセトン／ヘキサン４／６)を介して精製し、表題化合物を無色泡状物として得る(２３mg；７１％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.46(bt, 1H); 1.58(bt, 1H); 1.96(bs, 2H); 2.10(s, 3H); 2.85(d, 1H); 3.18(bs, 2H); 3.28(d, 1H); 3.51(d, 2H); 3.97(d, 1H); 4.13(d, 1H); 7.15(d, 1H); 7.16(t, 2H); 7.28(dd, 1H); 7.45(dd, 2H); 7.58(d, 1H); 7.63(d, 1H); 7.91(d, 1H); 9.91(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 442.2(MH+, 100)。

実施例２１：３−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[８−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−１,１−ジメチル−ウレア

標的化合物を実施例２３ｆ)に準じて、メチルアミンをジメチルアミンに置き換えて製造し、クロマトグラフィー(XTerra、RP18、７μm、ＭｅＣＮ／水４０／６０から１００／０)を介して精製し、表題化合物を無色結晶として得る(５１mg；６２％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.46(m, 1H); 1.55(m, 1H); 1.93(bs, 2H); 2.81(bdd, 1H); 2.93(s, 6H); 3.15(bs, 2H); 3.25(bd, 1H); 3.50(bd, 2H); 3.93(bd, 1H); 4.10(bd, 1H); 7.08(d, 1H); 7.13(t, 2H); 7.21(dd, 1H); 7.31(d, 1H); 7.40(dd, 2H); 7.51(d, 1H); 7.83(d, 1H); 8.38(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 471(MH+)。

実施例２２：１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[８−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−３−メチル−ウレア

標的化合物を実施例２３ｆに準じて製造し、クロマトグラフィー(XTerra、RP18、７μm、ＭｅＣＮ／水４０／６０から１００／０)を介して精製し、表題化合物を無色泡状物として得る(４１mg；５１％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.43(m, 1H); 1.55(m, 1H); 1.93(bs, 2H); 2.63(d, 3H); 2.80(d, 1H); 3.15(bs, 2H); 3.25(bd, 1H); 3.50(bs, 2H); 3.93(bd, 1H); 4.13(bd, 1H); 6.53(m, 1H); 7.03(dd, 1H); 7.05(d, 1H); 7.13(t, 2H); 7.40(dd, 2H); 7.61(d, 1H); 7.73(d, 1H); 7. 93(d, 1H); 8.32(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 457.1(MH+)。

実施例２３：１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル)−３−メチルウレア
ａ)２−ブロモ−５−クロロ−４−メトキシフェニルアミン

ＮＢＳ(１７ｇ；９５.５mmol)の塩化メチレン(５００ml)溶液を、塩化メチレン(３０ml)に溶解させた３−クロロ−ｐ−アニシジン(１５ｇ；９５.５mmol)にゆっくり添加する。５分後、反応混合物をその容量の半分まで蒸発させ、ヘキサン(２０００ml)で処理する。得られた沈殿を濾取し、濾液を蒸発乾固し、ＴＢＭＥ(３０ml)に取り込み、ヘキサン(１０００ml)と合わせる。一晩静置後、表題生成物を結晶化させ、それを濾取する(９.７５ｇ；４３％)。さらなる量(５.４ｇ；２４％)の生成物が、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２；ＴＢＭＥ／ヘキサン１：９)後に母液から得られる。表題化合物の合わせた収率：１５.１５ｇ；６７％。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆)δ (ppm): 3.72(s, 3H); 5.04(s, 2H, NH2); 6.87(s, 1H); 7.13(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 237(50; M+); 235(45); 222(100); 220(80); 194(45); 192(40); 78(45); 52(50)。

ｂ)(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシフェニル)−アクリル酸エチルエステル

２−ブロモ−５−クロロ−４−メトキシフェニルアミン(９.２５ｇ；３９.２５mmol)をＤＭＦ(１００ml)に溶解し、エチル−(Ｅ)−３−トリブチルスタンニル)−プロペノエート(B. Fraser-Reid et al, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1994, 1689)(１６.８ｇ；４３mmol)と合わせる。温ＤＭＦ(５０ml)に溶解させたＰｄＣｌ_２(ＰＰｈ_３)_２(０.５５ｇ；０.７５mmol)を添加し、反応混合物を、アルゴン下、１４０℃で２０分加熱する。ＴＢＭＥ(５０ml)およびトルエン(２５ml)、続いてヘキサン(１００ml)を添加する。沈殿を濾取し、濾液をシリカゲルカラムにポンプ輸送し、クロマトグラフィー(ＴＢＭＥ／ヘキサン３：７)を介して精製し、表題化合物を黄色結晶として得る(８.４ｇ；８０％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d_６), δ (ppm): 1.25(t, 3H); 3.77(s, 3H); 4.16(q, 2H); 5.42(s, 2H, NH2); 6.49(d, 1H); 6.80(s, 1H); 7.17(s, 1H); 7.78(d, 1H)。
MS(m/z)ES+: 255(M+; 55); 210(100); 194(45); 166(55); 138(40); 104(55)。

ｃ)(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシフェニル)−アクリル酸

(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシフェニル)−アクリル酸エチルエステル(１４.８７ｇ；５８.３mmol)をＥｔＯＨ(４５０ml)に溶解し、２ＮＮａＯＨ(５８ml)を添加し、反応混合物を１０分還流する。２ＮＨＣｌ(５８ml)を添加し、混合物を〜１００mlの容量まで蒸発させ、水に注ぎ、ＴＢＭＥで抽出する。１０％水性酢酸を水相に添加し、さらにＴＢＭＥで抽出する。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾固し、クロマトグラフィーを介して精製し(ＳｉＯ_２；ＴＢＭＥ／ヘキサン／ＨＯＡｃ７０：３０：１)、表題化合物(１２.３ｇ；９２％)を黄色結晶として得る。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 3.78(s, 3H); 5.36(bs, 2H); 6.40(d, 1H); 6.80(s, 1H); 7.13(s, 1H); 7.72(d, 1H); 12.15(bs, 1H)。
MS(m/z)ES-: 226(100; MH-)。

ｄ)(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシフェニル)−１−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−プロペノン

(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシフェニル)−アクリル酸(３ｇ；１３.２mmol)および３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン(２.９ｇ；１３.２mmol)(ＷＯ２００２０３２９０１)をＤＭＦ(４０ml)に溶解し、ＨＯＢｔ(０.２ｇ；１.３mmol)およびＥＤＣＩ(３ｇ；１５.８mmol)と合わせ、室温に一晩放置する。反応混合物を水(６００ml)／１０％ＨＯＡｃ(８ml)に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾固し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_３９８：２：０.３)を介して精製し、表題化合物(４.９ｇ；８５％)を黄色泡状物として得る。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.65-1.75(m, 1H); 1.83-1.95(m, 3H); 2.15(dd, 2H); 2.65(dd, 2H); 3.45(s, 2H); 3.75(s, 3H); 4.50(bd, 1H); 4. 70(bd; 1H); 5.25(bs, 2H, NH2); 6.77(s, 1H); 6.88(d, 1H); 7.13(t, 2H); 7.20(s, 1H); 7.30(dd, 2H); 7.65(d, 1H)。
MS(m/z)ES+: 430(MH+, 100)。

ｅ)(Ｅ)−３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−メトキシフェニル)−アクリル酸

(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシフェニル)−アクリル酸(５ｇ；２２.０mmol)をピリジン(６０ml)に溶解し、アセチルクロライド(１.７ml；２４.２mmol)で激しい撹拌下、室温で処理する。１０分後、反応混合物を氷水／ＨＯＡｃ(１０００ml／６０ml)に注ぐ。沈殿した表題生成物を濾取し、濾液をＥｔＯＡＣで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾固し、表題生成物の最初のバッチと合わせる。再結晶を、最初にアセトン／ＥｔＯＨ(１０００ml／３００ml)に溶解し、続いて〜２０mlの容量まで蒸発させることにより行う。得られた結晶をアセトンで洗浄し、表題酸を薄黄色結晶として得る(４.９５ｇ；８４％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.08(s, 3H); 3.91(s, 3H); 6.65(d, 1H); 7.45(s, 2H); 7.62(d, 1H); 9.74(s, 1H); 12.5(bs, 1H)。
MS(m/z)ES-: 268(100, MH-)。

ｆ)１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル)−３−メチルウレア

(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシフェニル)−１−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−プロペノン(４.９ｇ；１１.４mmol)をＴＨＦ(２５０ml)に溶解する。トリホスゲン(３.７３ｇ；１２.６mmol)を室温で添加する。７分後、反応混合物を〜２０℃の冷却した水浴に入れ、続いて過剰のメチルアミン(〜２０ml)を添加する。５分後、反応混合物を水(１０００ml)に注ぎ、沈殿した表題生成物から精製する。さらなる量の表題生成物を水相をＥｔＯＡｃで３回抽出することにより得られる。合わせた有機相を蒸発させる。合わせたバッチをＥｔＯＡｃから再結晶させ、表題化合物(４.７ｇ；８６％)を無色結晶として得る。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.70-1.80(m, 1H); 1.82-1.98(m, 3H); 2.17(dd, 2H); 2.62(d, 3H); 2.68(dd, 2H); 3.46(s, 2H); 3.90(s, 3H); 4.53(bd, 1H); 4.70(bd, 1H); 6.27(q, 1H, NH); 7.05(d, 1H); 7.13(dd, 2H); 7.32(dd, 2H); 7.38(s, 1H); 7.62(d, 1H); 7.65(s, 1H); 8.13(s, 1H, NH)。
MS(m/z)ES+: 487(100, MH+)。

実施例２４：(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル)−３−ウレア

ＨＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ(９０ml／９０ml)に溶解させた(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシフェニル)−１−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−プロペノン(６.５ｇ；１５.１５mmol)を、ＮａＯＣＮ(２.９５ｇ；４５.４mmol)で、３５分、室温で処理する。反応混合物をＮａ_２ＣＯ_３の飽和溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾固し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２；アセトン／ヘキサン４：６から７：３)を介して精製し、生成物を得て、それをアセトンからの再結晶によりさらに精製して、表題化合物を無色結晶として得る(５.０ｇ；６９％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.75(m, 1H); 1.84-2.03(m, 3H); 2.18(dd, 2H); 2.68(dd, 2H); 3.47(s, 2H); 3.88(s, 3H); 4.54(bd, 1H); 4.72(bd, 1H); 6.03(s, 2H, NH2); 7.08(d, 1H); 7.13(t, 2H); 7.32(m, 2H); 7.40(s, 1H); 7.65(d, 1H); 7.70(s, 1H); 8.19(s, 1H, NH)。
MS(m/z)ES+: 473(20, MH+); 430(100)。

実施例２５：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル)−アセトアミド

アセチルクロライド(０.８３ml；１.１６mmol)を激しい撹拌下、(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシフェニル)−１−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−プロペノン(０.５ｇ；１.１６mmol)のＴＨＦ(１０ml)およびＮＥｔ_３(１.６２ml；１.１６mmol)の溶液に添加する。反応混合物を５分後、Ｎａ_２ＣＯ_３の飽和溶液に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾固し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２；アセトン／ヘキサン４：６から６：４)を介して精製し、表題化合物をわずかに着色した泡状物として得る(２９７mg；５４％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.75(m, 1H); 1.83-2.00(m, 3H); 2.05(s, 3H); 2.17(dd, 2H); 2.70(dd, 2H); 3.48(s, 2H); 3.93(s, 3H); 4.53(bd, 1H); 4.71(bd, 1H); 7.08-7.17(m, 3H); 7.32(dd, 2H); 7.42(s, 1H); 7.48(s, 1H); 7.60(d, 1H); 9.70(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 472(100, MH+)。

実施例２６：１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−３−シクロプロピル−ウレア

標的化合物を実施例２３ｆに準じて、メチルアミンをシクロプロピルアミンに置き換えて製造する。クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２；アセトン／ヘキサン３／７)およびアセトン／ＴＢＭＥからの再結晶を介する精製により、表題化合物を無色結晶として得る(３９mg；４２)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 0.41(m, 2H); 0.63(m, 2H); 1.70-1.80(m, 1H); 1.83-2.00(m, 3H); 2.15(dd, 2H); 2.53(m, 1H); 2.63(d, 1H); 2.71(d, 1H); 3.45(s, 2H); 3.88(s, 3H); 4.53(bd, 1H); 4.70(bd, 1H); 6.64(bs, 1H); 7.05(d, 1H); 7.13(t, 2H); 7.30(dd, 2H); 7.39(s, 1H); 7.62(d, 1H); 7.70(s, 1H); 8.00(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 513(MH+)。

実施例２７：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−メタンスルホンアミド

標的化合物を実施例５に準じて製造し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_３９５／５／１から９０／１０／１.５)を介して精製し、表題化合物を無色結晶として得る(４２６mg；５１％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.75(m, 1H); 1.83-2.00(m, 3H); 2.17(dd, 2H); 2.63(d, 1H); 2.70(d, 1H); 2.95(s, 3H); 3.48(s, 2H); 3.93(s, 3H); 4.53(bd, 1H); 4.71(bd, 1H); 7.08-7.17(m, 3H); 7.32(dd, 2H); 7.38(s, 1H); 7.51(s, 1H); 7.81(d, 1H); 9.42(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 508.2(MH+)。

実施例２８：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−２−ジメチルアミノ−アセトアミド

標的化合物を実施例３に準じて製造し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、アセトン／ヘキサン４／６)を介して精製し、表題化合物を黄色がかった泡状物として得る(３０mg；８３％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm 1.75(m, 1H); 1.83-1.95(m, 3H); 2.17(bt, 2H); 2.31(s, 6H); 2.63(d, 1H); 2.70(d, 1H); 3.05(s, 2H); 3.48(s, 2H); 3.93(s, 3H); 4.53(bd, 1H); 4.71(bd, 1H); 7.08-7.17(m, 3H); 7.32(dd, 2H); 7.45(s, 1H); 7.48(s, 1H); 7.55(s, 1H); 9.62(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 515.1(MH+); 258.1(100)。

実施例２９：３−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−１,１−ジメチル−ウレア

標的化合物を実施例２３ｆ)に準じて、メチルアミンをジメチルアミンで置き換えて製造し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、アセトン／ヘキサン３／７から４／６)を介して精製し、表題化合物を無色結晶として得る(２５mg；２７％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.70-1.80(m, 1H); 1.83-2.00(m, 3H); 2.15(dd, 2H); 2.63(d, 1H); 2.71(d, 1H); 2.90(s, 6H); 3.30(s, 2H); ); 3.90(s, 3H); 4.53(bd, 1H); 4.68(bd, 1H); 7.05(d, 1H); 7.13(t, 2H); 7.25(s, 1H); 7.30(dd, 2H); 7.45(s, 1H); 7.58(d, 1H); 8.13(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 501(MH+); 456(35); 430(100)。

実施例３０：５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
ａ)２−ブロモ−５−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド

４−ブロモ−１−クロロ−２−メトキシ−ベンゼン(２ｇ；９mmol)を、撹拌下、０℃でクロロスルホン酸(４.８ml)に滴下する。混合物を室温に温め、氷水に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾固し、得られた固体をヘキサンで洗浄し、表題化合物を無色結晶として得る(２.０８ｇ；７２％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.78(s, 6H); 3.97(s, 3H); 7.60(s, 1H); 7.90(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 330(MH+, 100)。

ｂ)２−ブロモ−５−クロロ−４−メトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド

２−ブロモ−５−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド(１ｇ；３.１２mmol)をＴＢＭＥ(１００ml)に溶解し、ジメチルアミン(２.５ml)と室温で混合する。５分の撹拌後、沈殿を濾取し、固体をクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、ＴＢＭＥ／ヘキサン４／６)により精製し、表題化合物を無色結晶として得る(９５１mg；９３％)。

ｃ)(Ｅ)−３−(４−クロロ−２−ジメチルスルファモイル−５−メトキシ−フェニル)−アクリル酸エチルエステル

標的化合物を実施例４１ｂに準じて、エチル−(Ｅ)−３−トリブチルスタンニル)−プロペノエートおよびＰｄＣｌ_２(ＰＰｈ_３)_２をStilleカップリングの触媒として使用して製造する。生成物のクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、アセトン／ヘキサン１／９)を介した精製により、表題化合物を黄色がかった結晶として得る(４０８mg；７７％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.26(t, 3H); 2.67(s, 6H); 4.03(s, 3H); 4.20(q, 2H); 6.83(d, 1H); 7.61(s, 1H); 7.83(s, 1H); 8.35(d, 1H)。
MS(m/z)ES+: 348(MH+, 40); 302(100)。

ｄ)(Ｅ)−３−(４−クロロ−２−ジメチルスルファモイル−５−メトキシ−フェニル)−アクリル酸

ＥｔＯＨ(１５ml)に溶解させた(Ｅ)−３−(４−クロロ−２−ジメチルスルファモイル−５−メトキシ−フェニル)−アクリル酸エチルエステル(０.４ｇ；１.１４mmol)を、２ＮＮａＯＨで、還流下１５分撹拌する。混合物を水に注ぎ、２ＮＨＣｌ(２ml)で酸性化し、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を無色結晶として得る(３７２mg；１００％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.67(s, 6H); 4.03(s, 3H); 6.70(d, 1H); 7.59(s, 1H); 7.83(s, 1H); 8.38(d, 1H); 12.8(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 320(MH+, 95); 302(100)。

ｅ)５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド

(Ｅ)−３−(４−クロロ−２−ジメチルスルファモイル−５−メトキシ−フェニル)−アクリル酸(８０mg；０.２５mmol)のキシレン(４ml)溶液および１滴のＤＭＦを塩化チオニル(０.５ml)と混合し、１０分還流する。反応混合物を蒸発させ、オフホワイト色酸クロライドを固体として得て、それをＣＨ_２Ｃｌ_２(２ml)に溶解し、撹拌下、３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン(６１mg；２７.６mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(１ml)溶液に添加する。１０分撹拌後、濃ＮＨ_３(０.５ml)を添加し、反応混合物をアセトン(２ml)で希釈し、ＳｉＯ_２のカラムに注ぎ、クロマトグラフィー(アセトン／ヘキサン２／８)に付して、表題化合物を無色結晶として得る(１０５mg；８０％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.70-1.80(m, 1H); 1.83-2.00(m, 3H); 2.1(d, 1H); 2.20(d, 1H); 2.63(d, 1H); 2.65(s, 6H); 2.71(d, 1H); 3.45(s, 2H); ); 4.05(s, 3H); 4.53(bd, 1H); 4.65(bd, 1H); 7.13(bt, 3H); 7.30(dd, 2H); 7.55(s, 1H); 7.81(s, 1H); 8.20(d, 1H)。
MS(m/z)ES+: 522(MH+)。

実施例３１：Ｎ−[５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−フェニル]−アセトアミド
ａ)４−アミノ−５−ブロモ−２−クロロ−安息香酸メチルエステル

４−アミノ−２−クロロ−安息香酸メチルエステル(７.８ｇ、４２.０mmol)を３００ml ＴＨＦに溶解する。室温で、８.９７ｇ(５０.４mmol)Ｎ−ブロムスクシンイミドを少しずつ添加する。一晩室温で撹拌後、２００ml 酢酸エチルを添加し、有機層を最初に１０％チオ硫酸ナトリウム溶液、続いて１０％炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。表題化合物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ｃ−ヘキサン１／９)により精製し、黄色固体として単離する(３.７０ｇ、３３％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆): 3.75(s, 3H); 3.15-3.25(m, 1H); 6.35(s, 1NH); 6.83(s, 1H); 7.88(s, 1H)。
MS(m/z)ES-: 264([M-H]-, 100)。

ｂ)２−(４−アミノ−５−ブロモ−２−クロロ−フェニル)−プロパン−２−オール

段階ａ)の表題化合物(０.７９ｇ、３.０mmol)を３０ml ＴＨＦに溶解し、０℃で、５ml(１５.０mmol)メチルマグネシウムブロマイド〜３Ｍのエチルエーテル溶液を滴下する。撹拌を５時間、室温で続け、次いで１００ml 飽和塩化アンモニウム溶液を注意しながら添加する。有機層を２回水および１回飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。表題化合物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ｃ−ヘキサン１／４)により精製し、黄色油状物として単離する(０.６１ｇ、７７％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆): 1.50(s, 6H); 5.10(s, 1OH); 5.35(bs, 1NH); 6.77(s, 1H); 7.56(s, 1H)。
MS(m/z)EI: 265(M+, 50), 250([M-CH3]+, 100)。

ｃ)(Ｅ)−３−[２−アミノ−４−クロロ−５−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−フェニル]−アクリル酸エチルエステル

段階ｂ)の表題化合物(０.５８ｇ、２.２０mmol)および０.９５ｇ(２.４２mmol)(Ｅ)−３−トリブチルスタナニル(syannanyl)−アクリル酸エチルエステルを１２ml ＤＭＦに溶解し、３５mg ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライドを添加する。この混合物を１４０℃で３０分撹拌する。蒸発後、表題化合物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ｃ−ヘキサン１／４)により精製し、淡色固体として単離する(０.５２ｇ、８３.３％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆): 1.25(t, 3H); 1.50(s, 6H), 4.15(qa, 2H), 5.05(s, 1OH); 5.73(bs, 1NH); 6.27(d, 1H), 6.70(s, 1H); 7.72(s, 1H), 7.80(d, 1H)。
MS(m/z)EI: 284(MH+, 40), 266([MH-H₂O]+, 100)。

ｄ)(Ｅ)−３−[２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−フェニル]−アクリル酸エチルエステル

段階ｃ)の表題化合物(０.５１ｇ、１.８０mmol)を３０ml ＴＨＦに溶解し、１.２５ml(９.００mmol)ＮＥｔ_３および０.６３ml(９.００mmol)アセチルクロライドを添加する。この混合物を３時間、室温で撹拌する。次いで、混合物を１００ml ２０％炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。表題化合物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ｃ−ヘキサン１／２)により精製し、淡色固体として単離する(２５０mg、４２.６％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆): 1.25(t, 3H); 1.57(s, 6H), 2.07(s, 3H), 4.20(qa, 2H), 5.35(s, 1OH); 6.45(d, 1H), 7.50(s, 1H), 7.80(d, 1H), 8.05(s, 1H), 9.85(bs, 1NH)。
MS(m/z)EI: 343([M+NH4]+, 100)。

ｅ)(Ｅ)−３−[２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−フェニル]−アクリル酸

段階ｄ)の表題化合物(１.０ｇ、３.２０mmol)を２５ml ＭｅＯＨに溶解し、２.４ml ２ＮＮａＯＨを添加し、この混合物を５０℃で４時間加熱する。溶液を室温に冷却し、蒸発させる。残渣を１,４−ジオキサンの４ＮＨＣｌ溶液に溶解し、蒸発させる。残った固体をさらに精製することなく次段階に使用する。

ｆ)Ｎ−[５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−フェニル]−アセトアミド

段階ｅ)の表題化合物(１４８.９mg、０.５０mmol)、ＥＤＣＩ(１１５mg、０.６０mmol)、ＨＯＢＴ(８mg、０.０５mmol)および１１０mg(０.５０mmol)３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタンを１５ml ＤＭＦに溶解し、一晩、室温で撹拌する。反応混合物を３００ml 水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。表題化合物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_３９９／１／０.１)により精製し、淡色固体として単離する(５０mg、２０％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆): 1.57(s, 6H), 1.65-1.95(m, 4H), 2.07(s, 3H), 2.10-2.20(m, 2H), 2.60-2.75(m, 2H), 3.45(s, 2H), 4.50-4.60(m, 2H), 5.30(s, 1OH); 6.90(d, 1H), 7.05-7.15(m, 2H), 7.25-7.35(m, 2H), 7.45(s, 1H), 7.65(d, 1H), 8.05(s, 1H), 9.80(bs, 1NH)。
MS(m/z)EI: 500(MH+, 100)。

実施例３２：Ｎ−(５−クロロ−４−エトキシ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−アセトアミド
ａ)(Ｅ)−３−(４−クロロ−５−エトキシ−２−ニトロ−フェニル)−１−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−プロペン

(Ｅ)−３−(４−クロロ−５−エトキシ−２−ニトロ−フェニル)−アクリル酸(１.１０ｇ、４.０５mmol)を６.２ml 塩化チオニルに添加し、１０分、１５０℃で撹拌する。溶液を室温に冷却し、蒸発させる。残った残渣を２回トルオールに溶解し、蒸発させる。５７９mg(２.００mmol)の残った残渣を１０ml トルオールに溶解し、５ml ＴＨＦに溶解させた４４０mg(２.００mmol)３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタンを室温で添加する。１時間、室温で撹拌後、混合物を１００ml ２０％炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。表題化合物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_３９５／５／０.５)により精製し、淡色固体として単離する(５４０mg、５７％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆): 1.40(t, 3H), 1.70-1.95(m, 4H), 2.15-2.20(m, 2H), 2.60-2.75(m, 2H), 3.45(s, 2H), 4.35(qa, 2H), 4.50-4.55(m, 1H), 4.65-4.70(m, 1H), 7.05-7.15(m, 3H), 7.25-7.35(m, 2H), 7.45(s, 1H), 7.80(d, 1H), 8.20(s, 1H)。
MS(m/z)EI: 474.2(MH+, 100)。

ｂ)(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−エトキシ−フェニル)−１−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−プロペノン

段階ａ)の表題化合物(０.５２ｇ、１.１０mmol)を５ml ＴＨＦに溶解し、３.０ml 水および１.７ｇ(７.７０mmol)塩化スズ(II)無水物を添加する。この混合物を８０℃で１５分撹拌し、次いで混合物を１００ml 飽和炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。表題化合物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_３９５／５／０.５)により精製し、淡色固体として単離する(０.３３ｇ、６７％)。

ｃ)Ｎ−(５−クロロ−４−エトキシ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−アセトアミド

段階ｂ)の表題化合物(１１０mg、０.２５mmol)を２０ml ＴＨＦに溶解し、０.３５ml(２.５０mmol)ＮＥｔ_３および０.１８ml(２.５０mmol)アセチルクロライドを添加する。この混合物を５分、室温で撹拌する。次いで、混合物を１０ml 飽和炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。表題化合物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_３９８／２／０.２)により精製し、淡色固体として単離する(６０mg、５０％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆): 1.35(t, 3H), 1.70-1.95(m, 4H), 2.05(s, 3H), 2.13-2.20(m, 2H), 2.60-2.75(m, 2H), 3.45(s, 2H), 4.15(qa, 2H), 4.48-4.55(m, 1H), 4.65-4.70(m, 1H), 7.00-7.15(m, 3H), 7.25-7.35(m, 2H), 7.40(s, 1H), 7.45(s, 1H), 7.55(d, 1H), 9.70(bs, NH)。
MS(m/z)EI: 486(MH+, 100)。

実施例３３：Ｎ−(５−クロロ−４−エトキシ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−メタンスルホンアミド

実施例２の段階ｂ)の表題化合物(１１０mg、０.２５mmol)を２０ml ＴＨＦに溶解し、次いで０.０４２ml(０.３mmol)ＮＥｔ_３および０.０２ml(０.２５mmol)メタンスルホニルクロライドを−７８℃で添加する。撹拌を４時間、−７８℃で続け、次いで混合物を室温に温め、蒸発させる。表題化合物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_３９８／２／０.２)により精製し、淡色固体として単離する(７０mg、５４％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆): 1.35(t, 3H), 1.70-1.95(m, 4H), 2.13-2.20(m, 2H), 2.60-2.75(m, 2H), 2.95(s, 3H), 3.45(s, 2H), 4.20(qa, 2H), 4.50-4.55(m, 1H), 4.65-4.70(m, 1H), 7.05-7.15(m, 3H), 7.25-7.35(m, 3H), 7.50(s, 1H), 7.80(d, 1H), 9.40(bs, NH)。
MS(m/z)EI: 522(MH+, 100)。

実施例３４：Ｎ−(５−クロロ−４−エトキシ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−ウレア

実施例２の段階ｂ)の表題化合物(１１０mg、０.２５mmol)を０.５ml １ＮＨＣｌおよび１０ml 水に溶解し、３２.２mg(０.５０mmol)ナトリウムイソシアネートを添加する。この混合物を６０℃で一晩撹拌し、次いで混合物を１０ml ２ＮＮａＯＨ溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。表題化合物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_３９８／２／０.２)により精製し、淡色固体として単離する(３０mg、２５％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆): 1.35(t, 3H), 1.70-1.95(m, 4H), 2.13-2.20(m, 2H), 2.60-2.75(m, 2H), 3.45(s, 2H), 4.15(m, 2H), 4.50-4.55(m, 1H), 4.65-4.70(m, 1H), 6.00(bs, 2NH), 7.05(d, 1H), 7.10-7.15(m, 2H), 7.28-7.34(m, 2H), 7.40(s, 1H), 7.62(d, 1H), 7.65(s, 1H), 8.15(bs, NH)。
MS(m/z)EI: 487(MH+, 100)。

実施例３５：(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ウレア
ａ)２−ブロモ−５−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン

Ｎ−ブロモスクシンイミド(７.９ｇ；４４.５mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(５００ml)溶液を、撹拌下、５分以内に、３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン(９.４ｇ；４４.５mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(１００ml)溶液に室温で添加する。２０分後、反応混合物を〜１５０mlの容量まで濃縮し、ヘキサン(１０００ml)を沈殿した結晶に添加する。結晶を濾取し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２；ＴＢＭＥ／ヘキサン１／９から２／８)を介して精製し、標的化合物を黄色がかった結晶として得る(８.４ｇ；４２％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 5.81(s, 1H); 6.94(s, 1H); 7.55(s, 2H)。
MS(m/z)ES-: 290(MH-)。

ｂ)(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アクリル酸エチルエステル

標的化合物を実施例２３ｂに準じて製造し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２；ＴＢＭＥ／ヘキサン３／７から４／６)を介して精製し、標的化合物を黄色結晶として得る(１.６５ｇ；７７％)。
MS(m/z)ES+: 310(MH+)。

ｃ)(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アクリル酸

(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アクリル酸エチルエステル(１.６５ｇ；５.３３mol)をＥｔＯＨ(４０ml)に溶解し、２ＮＮａＯＨ(５.３ml)を添加し、混合物を１０分還流する。反応混合物を水で希釈し、ＴＢＭＥで洗浄し、水相を２ＮＨＣｌで酸性化し、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、表題化合物を黄色結晶として得る(１.４９ｇ；９９％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 6.08(bs, 2H); 6,39(d, 1H); 6.86(s, 1H); 7.58(s, 1H); 7.69(d, 1H); 12.3(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 280(MH-)。

ｄ)Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アクリロイルクロライド

(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アクリル酸０.４ｇ；１.４mmol)をトルエン(３０ml)に溶解し、冷却下、１ＮＨＣｌのエーテル(２.８ml)溶液と合わせ、微細な沈殿を得る。エーテルを蒸発させ、塩化チオニル(６ml)をＨＣｌ塩に添加し、混合物を１０分還流する。トルエンを蒸発させて、結晶表題生成物を得る。

ｅ)(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル)−１−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−プロペノン

３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン(０.３１３ｇ；１.４２mmol)のＴＨＦ(４ml)溶液を、室温で、トルエン(４ml)に溶解させた(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アクリロイルクロライドヒドロクロライド(０.４２７ｇ；１.４２ｃmmol)と合わせる。１０分後、微細な沈殿を濾取し、トルエンで洗浄し、ＴＢＭＥに取り込み、Ｎａ_２ＣＯ_３の飽和溶液で洗浄する。ＴＢＭＥ相を部分的に蒸発させ、ＳｉＯ_２のカラムに注ぎ(ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_３９８／２／０.２)、表題化合物を黄色泡状物として得る(２６８mg；３９％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.70-1.80(m, 1H); 1.83-1.95(m, 3H); 2.10(d, 1H); 2.18(d, 1H); 2.60(d, 1H); 2.65(d, 1H); 3.45(s, 2H); ); 4.50(bd, 1H); 4.65(bd, 1H); 5.95(s, 2H); 6.85(s, 1H); 6.95(s, 1H); 7.12(t, 2H); 7.32(m, 2H); 7.60(d, 1H); 7.70(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 484(MH+)。

ｆ)(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ウレア

表題化合物を実施例４に準じて製造し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２；アセトン／ヘキサン４／６から１／１)、続いてＴＢＭＥ／ヘキサンからの再結晶を介して精製し、標的化合物を無色結晶として得る(３７mg；４３％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.70-1.80(m, 1H); 1.83-1.95(m, 3H); 2.16(dd, 2H); 2.65(d, 1H); 2.70(d, 1H); 3.47(s, 2H); ); 4.53(bd, 1H); 4.70(bd, 1H); 6.31(s, 2H); 7.10-7.18(m, 3H); 7.29-7.35(m, 2H); 7.63(d, 1H); 7.95(s, 1H); 8.13(s, 1H); 8.55(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 527(MH+, 70); 484(100)。

実施例３６：１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−３−メチル−ウレア

標的化合物を実施例２３ｆ)に準じて製造し、クロマトグラフィー(XTerra、RP18、７μm、ＭｅＣＮ／水４０／６０から１００／０)を介して精製し、表題化合物を無色結晶として得る(４０mg；４０％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.70-1.80(m, 1H); 1.83-1.95(m, 3H); 2.16(dd, 2H); 2.61-2.71(m, 5H); 3.47(s, 2H); ); 4.53(bd, 1H); 4.70(bd, 1H); 6.60(s, 1H); 7.10-7.17(m, 3H); 7.29-7.35(m, 2H); 7.62(d, 1H); 7.95(s, 1H); 8.13(s, 1H); 8.52(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 541(MH+, 100); 484(20)。

実施例３７：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アセトアミド

標的化合物を実施例２５に準じて製造し、クロマトグラフィー(XTerra、RP18、７μm、ＭｅＣＮ／水４０／６０から１００／０)を介して精製し、表題化合物を無色結晶として得る(３６mg；３６％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.65-1.80(m, 1H); 1.83-1.95(m, 3H); 2.10(s, 3H); 2.16(bt, 2H); 2.65(d, 1H); 2.71(d, 1H); 3.47(s, 2H); ); 4.53(bd, 1H); 4.70(bd, 1H); 7.11(t, 2H); 7.20(d, 1H); 7.32(dd, 2H); 7.60(d, 1H); 7.80(s, 1H); 8.10(s, 1H); 10.03(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 526(MH+)。

実施例３８：３−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−１,１−ジメチル−ウレア

標的化合物を実施例２９に準じて製造し、クロマトグラフィー(XTerra、RP18、７μm、ＭｅＣＮ／水４０／６０から１００／０)を介して精製し、表題化合物を無色結晶として得る(３０mg；２９％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.70-1.80(m, 1H); 1.83-1.95(m, 3H); 2.15(bt, 2H); 2.61-2.71(m, 2H); 2.95(s, 6H); 3.47(s, 2H); ); 4.51(bd, 1H); 4.70(bd, 1H); 7.10-7.17(m, 3H); 7.29-7.35(m, 2H); 7.52(d, 1H); 7.58(s, 1H); 8.08(s, 1H); 8.41(s, 1H).。
MS(m/z)ES+: 555(MH+, 100); 484(45)。

実施例３９：３−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−１,１−ジメチルスルホニル−ウレア

(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル)−１−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−プロペノン(１００mg；０.２０mmol)をピリジン(４ml)に溶解し、Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイルクロライド(１７７mg；１.２mmol)を添加し、混合物を６０℃で２４時間加熱する。反応混合物を水に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し生成物を得て、それをクロマトグラフィー(XTerra、RP18、７μm、ＭｅＣＮ／水４０／６０から１００／０)を介して精製し、表題化合物を無色泡状物として得る(２０mg；１５％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.70-1.80(m, 1H); 1.83-1.95(m, 3H); 2.15(bt, 2H); 2.61-2.69(m, 2H); 2.71(bs, 6H); 3.47(s, 2H); ); 4.51(bd, 1H); 4.70(bd, 1H); 7.10-7.17(m, 3H); 7.29-7.35(m, 2H); 7.55(s, 1H); 7.83(d, 1H); 8.12(bs, 1H); 10.00(s, 1H).。
MS(m/z)ES+: 591(MH+, 100)。

実施例４０：５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
ａ)２−ブロモ−５−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド

２−ブロモ−５−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン(実施例３５ａ)(１００mg；０.３４４mmol)をＨＯＡｃ(０.５ml)に溶解し、濃ＨＣｌ(１ml)に添加する。得られた懸濁液を０−５℃に冷却し、ＮａＮＯ_２(２４mg；０.３８mmol)の水(０.２ml)溶液を添加し、ジアゾニウム塩の黄色溶液を産生する。別の丸底で、ＳＯ_２ガスをＨＯＡｃ(４ml)に入れ、０℃−２０℃に冷却する。ＣｕＣｌ(１０mg)を０℃で、続いて上記で製造したジアゾニウム塩溶液を添加する。ガス発生が止んだ後、反応混合物を水に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾固し、中間体スルホニルクロライドを得て、それをＴＨＦ(４ml)に溶解し、過剰のガス状ジメチルアミンで処理する。反応混合物を濃縮し、ＳｉＯ_２のカラムに注ぎ(ＴＢＭＥ／ヘキサン３／７)、表題化合物を無色結晶として得る(４０mg；３３％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.87(s, 6H); 8.14(s, 1H); 8.15(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 384(MH+)。

ｂ)(Ｅ)−３−(４−クロロ−２−ジメチルスルファモイル−５−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アクリル酸エチルエステル

表題化合物を実施例３０ｃに記載の方法に従い得て、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、ＴＢＭＥ／ヘキサン２／８)を介して精製し、所望の生成物(４０mg；９６％)を無色結晶として得る。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.25(t, 3H); 2.76(s, 6H); 4.21(q, 1H); 6.80(d, 1H); 8.08(s, 1H); 8.20(s, 1H); 8.37(d, 1H)。
MS(m/z)ES+: 402(MH+, 40); 356(100)。

ｃ)(Ｅ)−３−(４−クロロ−２−ジメチルスルファモイル−５−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アクリル酸

表題化合物を実施例３０ｄに記載の方法に従い得て、無色結晶として得る(３２mg；８８％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.76(s, 6H); 6.66(d, 1H); 8.06(s, 1H); 8.15(s, 1H); 8.21(d, 1H); 12.8(s, 1H)。
MS(m/z)ES-: 372(MH-)。

ｄ)５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド

表題化合物を実施例３０ｅに記載の方法に従い得て、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、ＴＢＭＥ／ヘキサン２／８)を介して精製し、所望の生成物を無色結晶として得る(３１mg；６７％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.70-1.80(m, 1H); 1.83-1.95(m, 3H); 2.12(d, 1H); 2.19(d, 1H); 2.63(d, 1H); 2.70(d, 1H); 2.76(s, 6H); 3.47(s, 2H); ); 4.51(bd, 1H); 4.68(bd, 1H); 7.13(t, 2H); 7.21(d, 1H); 7.29-7.35(m, 2H); 8.05(s, 1H); 8.15(d, 1H); 8.28(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 576(MH+, 100)。

実施例４１：(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メチルフェニル)−ウレア
ａ)２−ブロモ−５−クロロ−４−メチルフェニルアミン

３−クロロ−４−メチルフェニルアミン(２０.０ｇ；０.１４１mmol)をＣＨ_２Ｃｌ_２(２００ml)に溶解し、５分以内に、ＮＢＳ(２５.１ｇ；０.１４１mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(８００ml)と合わせる。反応混合物を５分、室温で撹拌し、〜２００mlの容量まで蒸発させ、ヘキサン(１０００ml)で希釈する。得られた沈殿を濾取し、濾液を蒸発乾固し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＴＢＭＥ１０：１)を介して精製し、表題化合物を黄色がかった結晶として得る(１２.３ｇ；４０％)。表題化合物の第二のバッチを混合したフラクションの再クロマトグラフィーにより得る(７.５ｇ；２４％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.13(s, 3H); 5.32(s, 2H, NH2); 6.81(s, 1H); 7.31(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 221(100, M+); 219(80); 184(35); 140(100); 104(50); 77(65); 52(58); 51(60)。

ｂ)(２−アミノ−４−クロロ−５−メチルフェニル)−アクリル酸エチルエステル

２−ブロモ−５−クロロ−４−メチルフェニルアミン(３.０ｇ；１３.６mmol)およびエチル−(Ｅ)−３−トリブチルスタンニル)−プロペノエート(６.３５ｇ；１６.３mmol)をＤＭＦ(６０ml)に溶解する。ＰｄＣｌ_２(ＰＰｈ_３)_２(０.１９ｇ；０.２７mmol)のＤＭＦ(１５ml)溶液を添加し、反応混合物を１４０℃で６０分、アルゴン下で加熱する。反応混合物を蒸発させ、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２；ヘキサン／ＴＢＭＥ２：１)を介して精製し、所望の化合物それをヘキサンから再結晶させて、表題化合物を黄色結晶として得る(２.２１ｇ；６８％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.25(t, 3H); 2.15(s, 3H); 4.15(q, 2H); 5.65(s, 2H, NH2); 6.38(d, 1H); 6.75(s, 1H); 7.43(s, 1H); 7.77(d, 1H)。
MS(m/z)ES+: 239(40, M+); 194(100); 166(60); 130(70); 103(20); 77(30)。

ｃ)(２−アミノ−４−クロロ−５−メチルフェニル)−アクリル酸

(２−アミノ−４−クロロ−５−メチルフェニル)−アクリル酸エチルエステル(２.２１ｇ；９.２２mmol)をＥｔＯＨ(１００ml)および２ＮＮａＯＨ(６.９ml；１３.８３mmol)に懸濁し、５０℃で４５分放置する。反応混合物を水で希釈しおよびＴＢＭＥで２回抽出する。水相を２ＮＨＣｌ(２０ml)で酸性化し、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を黄色結晶として得る(１.９０ｇ；９７％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.17(s, 3H); 5.60(s, 2H, NH2); 6.28(d, 1H); 6.75(s, 1H); 7.40(s, 1H); 7.71(d, 1H); 12.17(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 210(100, MH-)。

ｄ)(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−メチルフェニル)−１−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−プロペノン

(２−アミノ−４−クロロ−５−メチルフェニル)−アクリル酸(０.９８ｇ；４.６３mmol)、３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン(１.０２ｇ；４.６３mmol)、ＥＤＣＩ(１.０６ｇ；５.５６mmol)およびＨＯＢｔ(０.０７ｇ；０.４６mmol)のＤＭＦ(２０ml)溶液を、室温で一晩放置する。反応混合物を２０％水性ＨＯＡｃに注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾固し、クロマトグラフィー(ヘキサン／アセトン４：１)を介して精製し、表題化合物を黄色結晶として得る(１.７ｇ；９０％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.65-1.75(m, 1H); 1.80-1.95(m, 3H); 2.10-2.20(m, 2H); 2.15(s, 3H); 2.60-2.70(m, 2H); 3.45(s, 2H); 4.50(bd, 1H); 4.65(bd, 1H); 5,46(s, 2H, NH2); 6.72(s, 1H); 6.86(d, 1H); 7.12(t, 2H); 7.31(m, 2H); 7.47(s, 1H); 7.58(d, 1H)。
MS(m/z)ES+: 414(100, M+)。

ｅ)(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メチルフェニル)−ウレア

(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−メチルフェニル)−１−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−プロペノン(１.７３ｇ；４.１８mmol)のＴＨＦ(６５ml)溶液を、トリホスゲン(１.２４ｇ；４.１８mmol)で室温で、撹拌下、１０分処理する。過剰のＮＨ_３ガスを挿入し、撹拌を２０分続け、反応混合物を水に注ぎ、ＴＢＭＥで２回抽出する。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾固し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２；ヘキサン／アセトン７：３から１：１)を介して精製し、表題化合物を得て、それは相当量の望まないビス−ウレア誘導体を含む。純粋表題化合物(４３６mg；２２％)を、ＨＰＬＣ−クロマトグラフィー(Gilson; XTerra；ＭｅＣＮ／水４０／６０から１００／０)後に得る。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.68-1.78(m, 1H); 1.82-1.97(m, 3H); 2.15(dd, 2H); 2.38(s, 3H); 2.62-2.72(m, 2H); 3.46(s, 2H); 4.55(bd, 1H); 4.67(bd, 1H); 6.13(s, 2H, NH2); 7.03(d, 1H); 7.12(t, 2H); 7.32(d, 2H); 7.64(d, 1H); 7.73(s, 1H); 7.85(s, 1H); 8.29(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 457(100, MH+)。

実施例４２：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メチル−フェニル)−メタンスルホンアミド

表題化合物を実施例５に準じて製造し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_３９８／２／０.１)を介して精製し、ＴＢＭＥからの再結晶後、所望の生成物を無色結晶として得る(５４mg；５７％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.68-1.78(m, 1H); 1.82-1.97(m, 3H); 2.15(dd, 2H); 2.35(s, 3H); 2.62-2.72(m, 2H); 2.97(s, 3H); 3.46(s, 2H); 4.52(bd, 1H); 4.67(bd, 1H); 7.07(d, 1H); 7.12(t, 2H); 7.30-7.40(m, 3H); 7.80(d, 1H); 8.04(s, 1H); 9.58(bs, 1H)。
MS(m/z)ES+: 492(MH+, 100)。

実施例４３：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メチル−フェニル)−１,１−ジメチルスルホニル−ウレア

表題化合物を実施例３９に準じて製造し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、ＴＢＭＥ／アセトン２０／１)を介して精製し、所望の生成物を黄色がかった泡状物として得る(９４mg；４８％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.68-1.78(m, 1H); 1.82-1.97(m, 3H); 2.15(dd, 2H); 2.30(s, 3H); 2.62-2.70(m, 8H); 3.46(s, 2H); 4.52(bd, 1H); 4.67(bd, 1H); 7.07(d, 1H); 7.12(t, 2H); 7.30-7.40(m, 4H); 7.85(d, 1H); 9.58(bs, 1H)。
MS(m/z)ES+: 521(MH+, 100)。

実施例４４：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メチル−フェニル)−２−メトキシ−アセトアミド

表題化合物を実施例６に準じて製造し、ＴＢＭＥからの再結晶を介して精製し、所望の生成物を無色結晶として得る(２９mg；３１％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.68-1.78(m, 1H); 1.82-1.97(m, 3H); 2.15(dd, 2H); 2.33(s, 3H); 2.62(d, 1H); 2.68(d, 1H); 3.40(s, 3H); 3.46(s, 2H); 4.03(s, 2H); 4.52(bd, 1H); 4.67(bd, 1H); 7.07(d, 1H); 7.12(t, 2H); 7.30(m, 2H); 7.45(s, 1H); 7.53(d, 1H); 7.89(s, 1H); 9.70(bs, 1H)。
MS(m/z)ES+: 486(MH+, 100)。

実施例４５：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メチル−フェニル)−アセトアミド

表題化合物を実施例１ｆに準じて製造し、無色結晶として得る(７０mg；８０％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.68-1.78(m, 1H); 1.82-1.97(m, 3H); 2.06(s, 3H); 2.15(dd, 2H); 2.32(s, 3H); 2.62(d, 1H); 2.70(d, 1H); 3.46(s, 2H); 4.52(bd, 1H); 4.67(bd, 1H); 7.06(d, 1H); 7.13(t, 2H); 7.30(dd, 2H); 7.40(s, 1H); 7.60(d, 1H); 7.86(s, 1H); 9.80(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 456(MH+)。

実施例４６：１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メチル−フェニル)−３−メチル−ウレア

表題化合物を実施例２３ｆに準じて、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、アセトン／ヘキサン２／８から２５／７５)を介して精製し、ＴＢＭＥから結晶化させて、所望の生成物を無色結晶として得る(４７mg；５０％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.68-1.78(m, 1H); 1.82-1.97(m, 3H); 2.15(dd, 2H); 2.29(s, 3H); 2.60-2.72(m, 5H); 3.46(s, 2H); 4.52(bd, 1H); 4.67(bd, 1H); 6.42(bq, 1H); 7.00(d, 1H); 7.13(t, 2H); 7.30(dd, 2H); 7.60(d, 1H); 7.73(s, 1H); 7.83(s, 1H); 8.35(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 471(MH+, 45); 440(15); 414(100)。

実施例４７：３−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メチル−フェニル)−１,１−ジメチル−ウレア

表題化合物を実施例２９に準じて製造し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、アセトン／ヘキサン２／８から２５／７５)を介して精製し、ＴＢＭＥから結晶化させて、所望の生成物を無色結晶として得る(４８mg；５１％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.68-1.78(m, 1H); 1.82-1.97(m, 3H); 2.15(dd, 2H); 2.32(s, 3H); 2.60-2.72(m, 2H); 2.92(s, 6H); 3.46(s, 2H); 4.52(bd, 1H); 4.67(bd, 1H); 7.00(d, 1H); 7.13(t, 2H); 7.28(s, 1H); 7.32(dd, 2H); 7.53(d, 1H); 7.83(s, 1H); 8.20(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 485 MH+, 30); 440(30); 414(100)。

実施例４８：３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メチル−フェニル)−アミド

表題化合物を実施例１４に準じて製造し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、アセトン／ヘキサン１／１から１／０)を介して精製し、ＥｔＯＡｃから結晶化させて、所望の生成物を無色結晶として得る(５２mg；５０％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.68-1.78(m, 1H); 1.82-1.97(m, 3H); 2.15(dd, 2H); 2.32(s, 3H); 2.60-2.72(m, 2H); 3.25(bs, 2H); 3.42(bs, 2H); 3.60(s, 2H); 4.00(s, 2H); 4.52(bd, 1H); 4.67(bd, 1H); 7.03(d, 1H); 7.13(t, 2H); 7.30(m, 3H); 7.53(d, 1H); 7.85(s, 1H); 8.08(s, 1H); 8.50(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 540(MH+, 15); 414(100)。

実施例４９：１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メチル−フェニル)−３−シクロプロピル−ウレア

表題化合物を実施例１２に準じて製造し、クロマトグラフィー(XTerra、RP18、７μm、ＭｅＣＮ／水４０／６０から１００／０)を介して精製し、表題化合物を黄色がかった泡状物として得る(３２mg；３４％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 0.42(bs, 2H); 0.65(bd, 2H); 1.68-1.78(m, 1H); 1.82-1.97(m, 3H); 2.15(dd, 2H); 2.28(s, 3H); 2.60-2.72(m, 2H); 3.43(s, 2H); 4.52(bd, 1H); 4.67(bd, 1H); 6.80(bs, 1H); 7.03(d, 1H); 7.13(t, 2H); 7.30(m, 3H); 7.60(d, 1H); 7.73(s, 1H); 7.88(s, 1H); 8.13(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 497(MH+, 100); 440(20); 414(75); 396(15)。

実施例５０：１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メチル−フェニル)−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル−ウレア

ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイルクロライド(４１mg；０.２４mmol)(J.Org. Chem. (1976), 41, 4028-9)のＴＨＦ(０.２ml)溶液を、(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−メチルフェニル)−１−[３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−プロペノン(１００mg；０.２４mmol)およびＮＥｔ_３(０.０３４ml；０.２４mmol)のＴＨＦ(０.３ml)溶液に添加する。反応混合物を１時間、室温で撹拌し、Ｎａ_２ＣＯ_３の飽和溶液に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、生成物を得て、それをクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、アセトン／ヘキサン２／８)を介して精製し、所望の生成物を無色泡状物として得る(４９mg；３７％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.20(s, 9H); 1.68-1.78(m, 1H); 1.82-1.97(m, 3H); 2.15(dd, 2H); 2.30(s, 3H); 2.60-2.72(m, 2H); 3.45(s, 2H); 4.52(bd, 1H); 4.67(bd, 1H); 7.00(d, 1H); 7.13(bt, 2H); 7.23(s, 1H); 7.32(dd, 2H); 7.52(s, 1H); 7.77(s, 1H); 7.80(s, 1H); 9.35(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 549(MH+, 70); 493(10); 414(100); 396(40)。

実施例５１：５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４,Ｎ,Ｎ−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド

(Ｅ)−３−(４−クロロ−２−ジメチルスルファモイル−５−メチル−フェニル)−アクリル酸(２−ブロモ−５−クロロ−４−メチルフェニルアミンから実施例４０ｃに準じて製造)を、表題化合物に実施例２３ｄに記載の方法を使用して変換する。クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、アセトン／ヘキサン１／３)を介する精製により、所望の生成物を無色結晶として得る(１４４mg；８６％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.68-1.78(m, 1H); 1.82-1.97(m, 3H); 2.15(dd, 2H); 2.45(s, 3H); 2.62-2.70(m, 8H); 3.48(s, 2H); 4.52(bd, 1H); 4.67(bd, 1H); 7.07-7.15(m, 3H); 7.30(dd, 2H); 7.78(s, 1H); 8.08(s, 1H); 8.20(d, 1H)。
MS(m/z)ES+: 506(MH+, 100)。

実施例５２：Ｎ−(３'−アミノ−２−クロロ−５−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−ビフェニル−４−イル)−アセトアミド
ａ)(Ｅ)−３−(５−ブロモ−４−クロロ−２−ニトロ−フェニル)−アクリル酸メチルエステル

７.４０ｇ(２７.９８mmol)５−ブロモ−４−クロロ−２−ニトロベンズアルデヒド(ＷＯ９８０４５５６Ａ１)および１０.３０ｇ(３０.７７mmol)(メトキシカルボニルメチレン)トリフェニルホスホランを１５０ml トルオール中で混合し、１２０℃で３０分撹拌する。次いで、混合物を２００ml 水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。表題化合物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ｃ−ヘキサン１／１９から１／９)により精製し、淡色固体として単離する(５.０ｇ、５５％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆): 3.75(s, 3H), 6.75(d, 1H), 7.80(d, 1H), 8.35(s, 1H), 8.37(s, 1H)。
MS(m/z)EI: 321(M+, 10), 275([M-NO₂]+, 100)。

ｂ)(Ｅ)−３−(５−ブロモ−４−クロロ−２−ニトロ−フェニル)−アクリル酸

段階ａ)の表題化合物(８.２０ｇ、２５.５８mmol)を２２０ml ＭｅＯＨに溶解し、２０.０ml ２ＮＮａＯＨを添加し、この混合物を５０℃で３時間加熱する。溶液を室温に冷却し、２ＮＨＣｌを添加し、ｐＨ〜１にする。表題化合物を、淡色固体として単離する(４.０ｇ、５１％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆): 6.65(d, 1H), 7.70(d, 1H), 8.35(s, 1H), 8.37(s, 1H), 12.80(s, 1OH)。
MS(m/z)EI: 306([M-H]-, 100)。

ｃ)(Ｅ)−３−(５−ブロモ−４−クロロ−２−ニトロ−フェニル)１−１[３−(４フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−プロペノン

段階ｂ)の表題化合物(１.００ｇ、３.２６mmol)、ＥＤＣＩ(６８８mg、３.５８mmol)、ＨＯＢＴ(４８４mg、３.５８mmol)および７９０mg(３.５８mmol)３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタンを１５０ml ＴＨＦに溶解し、５時間、室温で撹拌する。反応混合物を４００ml 水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。表題化合物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_３９８／２／０.２)により精製し、淡色固体として単離する(６７０mg、４０％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆): 1.70-1.78(m, 1H), 1.80-1.95(m, 3H), 2.15-2.25(m, 2H), 2.65-2.75(m, 2H), 3.45(s, 2H), 4.45-4.55(m, 1H), 4.70-4.75(m, 1H), 7.05-7.15(m, 2H), 7.25-7.35(m, 3H), 8.30(s, 1H), 8.50(s, 1H)。
MS(m/z)EI: 510([MH]+, 100)。

ｄ)(Ｅ)−３−(２−アミノ−５−ブロモ−４−クロロ−フェニル)−１−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−プロペノン

段階ｃ)の表題化合物(０.６７ｇ、１.３１mmol)を２５ml ＴＨＦに溶解し、５.０ml 水および１.２５ｇ(６.５８mmol)塩化スズ(II)無水物を添加する。この混合物を８０℃で３０分撹拌し、次いで混合物を１００ml 飽和炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。表題化合物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_３９８／２／０.２)により精製し、淡色固体として単離する(０.４１ｇ、６７％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆): 1.65-1.75(m, 1H), 1.80-1.95(m, 3H), 2.10-2.20(m, 2H), 2.60-2.70(m, 2H), 3.45(s, 2H), 4.45-4.55(m, 1H), 4.65-4.70(m, 1H), 5.85(bs, 2NH), 6.85(s, 1H), 6.95(d, 1H), 7.05-7.15(m, 2H), 7.25-7.35(m, 2H), 7.55(d, 1H), 7.85(s, 1H)。
MS(m/z)EI: 480([MH]+, 100)。

ｅ)Ｎ−(４−ブロモ−５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−アセトアミド

段階ｄ)の表題化合物(４１０mg、０.８６mmol)を２０ml ＴＨＦに溶解し、０.６０ml(４.２８mmol)ＮＥｔ_３および０.３０ml(４.２８mmol)アセチルクロライドを添加する。この混合物を２時間、室温で撹拌する。次いで、混合物を１００ml 飽和炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。表題化合物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_３９８／２／０.２)により精製し、淡色固体として単離する(３００mg、６７％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆): 1.65-1.75(m, 1H), 1.80-1.95(m, 3H), 2.07(s, 3H), 2.10-2.20(m, 2H), 2.60-2.70(m, 2H), 3.45(s, 2H), 4.45-4.55(m, 1H), 4.70-4.75(m, 1H), 7.05-7.15(m, 2H), 7.20(d, 1H), 7.25-7.35(m, 2H), 7.55(d, 1H), 7.75(s, 1H), 8.30(s, 1H), 9.95(bs, 1NH)。
MS(m/z)EI: 522([MH]+, 100)。

ｆ)Ｎ−(３'−アミノ−２−クロロ−５−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−ビフェニル−４−イル)−アセトアミド

段階ｅ)の表題化合物３００.０mg(０.５８mmol)を１５ml ＤＭＦに溶解する。５分、アルゴン下、室温で撹拌後、３０.０mg(０.０２６mmol)テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)を添加する。撹拌を室温で、５分、アルゴン下で続け、次いで、２５０.０mg(１.４４mmol)３−アミノフェニルボロン酸ヒドロクロライドを添加し、続いて７.５ml １Ｎ重炭酸ナトリウム溶液を添加する。この混合物を９０℃で２時間撹拌し、次いで、３００ml 水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。表題化合物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_３９８／２／０.２)により精製し、淡色固体として単離する(２０５mg、６６％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆): 1.65-1.75(m, 1H), 1.80-1.95(m, 3H), 2.08(s, 3H), 2.10-2.20(m, 2H), 2.60-2.70(m, 2H), 3.45(s, 2H), 4.45-4.55(m, 1H), 4.70-4.75(m, 1H), 5.15(bs, 2NH), 6.45-6.55(m, 2H), 7.05-7.15(m, 3H), 7.25-7.35(m, 2H), 7.55-7.65(m, 4H), 7.85(s, 1H), 9.90(bs, 1NH)。
MS(m/z)EI: 533([MH]+, 100)。

実施例５３：Ｎ−(３'−アセチルアミノ−２−クロロ−５−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−ビフェニル−４−イル)−アセトアミド

実施例５の表題化合物(８０mg、０.１５mmol)を３ml ＴＨＦに溶解し、０.１０ml(０.７５mmol)ＮＥｔ_３および０.０５ml(０.７５mmol)アセチルクロライドを添加する。この混合物を１時間、室温で撹拌する。次いで、混合物を１０ml 飽和炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。表題化合物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_３９５／５／０.５)により精製し、淡色固体として単離する(６４mg、７４％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆): 1.65-1.75(m, 1H), 1.80-1.95(m, 3H), 2.03(s, 3H), 2.05-2.20(m, 5H), 2.60-2.65(m, 2H), 3.45(s, 2H), 4.45-4.55(m, 1H), 4.65-4.70(m, 1H), 7.05-7.15(m, 4H), 7.25-7.35(m, 2H), 7.36-7.40(t, 1H), 7.55-7.65(m, 4H), 7.90(s, 1H), 9.90(bs, 1NH), 10.00(bs, 1NH)。
MS(m/z)EI: 575([MH]+, 100)。

実施例５４：Ｎ−(２−クロロ−５−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−３'−ウレイド−ビフェニル−４−イル)−アセトアミド

実施例５の表題化合物(８０mg、０.１５mmol)を０.５ml 酢酸に溶解し、０.５ml 水および１９.５mg(０.３０mmol)ナトリウムイソシアネートを添加する。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、混合物を１０ml 飽和炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。表題化合物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_３９５／５／０.５)により精製し、淡色固体として単離する(３６mg、４１％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆): 1.65-1.75(m, 1H), 1.80-1.95(m, 3H), 2.05-2.20(m, 5H), 2.60-2.65(m, 2H), 3.45(s, 2H), 4.45-4.55(m, 1H), 4.65-4.70(m, 1H), 5.85(bs, 2NH), 6.95(d, 1H), 7.05-7.15(m, 3H), 7.25-7.35(m, 3H), 7.40-7.45(m, 2H), 7.55-7.60(m, 2H), 7.85(s, 1H), 8.10(bs, 1NH), 9.95(bs, 1NH)。
MS(m/z)EI: 576([MH]+, 100)。

実施例５５：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−ピラジン−２−イル−フェニル)−アセトアミド
ａ)３−クロロ−４−ピラジン−２−イル−フェニルアミン

３−クロロ−４−ヨードアニリン(０.３４９ｇ；１.３７５mmol)、２−(トリ−ｎ−ブチルスタンニル)ピラジンおよび(１.０１５ｇ；２.７５mmol)ＰｄＣｌ_２(ＰＰｈ_３)_２(０.１９３ｇ；０.１６mmol)をキシレン(５ml)に溶解し、２.５時間還流する。反応混合物をＴＢＭＥに取り込み、２ＮＨＣｌで３回抽出する。合わせたＨＣｌ−相をＮａ_２ＣＯ_３の飽和溶液に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、アセトン／ヘキサン１／３)を介して精製し、所望の生成物を黄色結晶として得る(１６２mg；５７％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 5.78(s, 2H); 6.62(dd, 1H); 6.70(d, 1H); 7.34(d, 1H); 8.50(d, 1H); 8.63(m, 1H); 9.48(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 206(MH+)。

ｂ)２−ブロモ−５−クロロ−４−ピラジン−２−イル−フェニルアミン

３−クロロ−４−ピラジン−２−イル−フェニルアミン(１６０mg；０.７７８mmol)およびＮ−ブロモスクシンイミド(１３９mg；０.７７８mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(６ml)溶液を、１０分、室温で撹拌する。反応混合物をＳｉＯ_２のカラムに注ぎ(ヘキサン／ＴＢＭＥ３／１)、表題生成物をオフホワイト色結晶として得る(１６１mg；７３％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 5.96(bs, 2H); 6.94(s, 1H); 7.64(s, 1H); 8.54(d, 1H); 8.66(m, 1H); 8,86(m, 1H)。
MS(m/z)ES+: 286(MH+)。

ｃ)(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−ピラジン−２−イル−フェニル)−アクリル酸エチルエステル

反応を実施例２３ｂに準じて行い、表題生成物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＴＢＭＥ１／１)を介して精製し、所望の生成物を黄色結晶として得る(１７１mg；５６％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.24(t, 3H); 4.17(q, 2H); 6.23(bs, 2H); 6.45(d, 1H); 6.88(s, 1H); 7.74(s, 1H); 7.82(d, 1H); 8.54(d, 1H); 8.67(m, 1H); 8.85(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 304(MH+, 100); 258(55)。

ｄ)(Ｅ)−３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−ピラジン−２−イル−フェニル)−アクリル酸エチルエステル

反応を実施例１ｆに準じて行い、表題生成物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＴＢＭＥ１／１)を介して精製し、所望の生成物を無色結晶として得る(１４５mg；７７％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.25(t, 3H); 2.13(s, 3H); 4.17(q, 2H); 6.66(d, 1H); 7.78(d, 1H); 7.82(s, 1H); 8.06(s, 1H); 8.68(d, 1H); 8.75(m, 1H); 8.94(s, 1H); 10.07(bs, 1H)。
MS(m/z)ES+: 346(MH+)。

ｅ)(Ｅ)−３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−ピラジン−２−イル−フェニル)−アクリル酸

反応を実施例２３ｃに準じて行い、表題生成物を、酸性化後、黄色がかった結晶として得る(１５１mg；１００％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.13(s, 3H); 6.55(d, 1H); 7.63(d, 1H); 7.80(s, 1H); 7.97(s, 1H); 8.66(s, 1H); 8.76(s, 1H); 8.94(s, 1H); 10.03(bs, 1H)。
MS(m/z)ES-: 316(MH-, 100); 272(100); 230(40)。

ｆ)Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−ピラジン−２−イル−フェニル)−アセトアミド

反応を実施例２３ｄに準じて行い、表題生成物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、酢酸エチル／アセトン１０／１)を介して精製し、所望の生成物を黄色結晶として得る(７０mg；６５％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.68-1.78(m, 1H); 1.82-1.97(m, 3H); 2.15-2.20(m, 5H); 2.65(bd, 2H); 3.45(s, 2H); 4.52(bd, 1H); 4.67(bd, 1H); 7.10-7.17(m, 3H); 7.30(dd, 2H); 7.70(d, 1H); 7.80(s, 1H); 8.10(s, 1H); 8.68(d, 1H); 8.78(d, 1H); 8.93(d, 1H); 10.03(bs, 1H)。
MS(m/z)ES+: 520(MH+)。

実施例５６：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−ピリジン−３−イル−フェニル)−アセトアミド

(Ｅ)−３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−ピリジン−３−イル−フェニル)−アクリル酸(３−クロロ−４−ヨードアニリンおよび３−(トリ−ｎ−ブチルスタンニル)ピリジンから実施例５５ｅに準じて得る)を実施例２３ｄに準じて処理し、表題生成物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、アセトン／ＴＢＭＥ１／２)を介して精製し、無色泡状物として得る(７７mg；７０％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.68-1.78(m, 1H); 1.82-1.97(m, 3H); 2.05-2.20(m, 5H); 2.65(bt, 2H); 3.45(s, 2H); 4.52(bd, 1H); 4.67(bd, 1H); 7.10-7.17(m, 3H); 7.30(dd, 2H); 7.50(dd, 1H); 7.67(d, 1H); 7.72(s, 1H); 8.92(ss, 1H); 8.00(s, 1H); 8.60(d, 1H); 8.67(d, 1H); 10.00(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 519(MH+)。

実施例５７：(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−ピリジン−３−イル−フェニル)−ウレア
ａ)(Ｅ)−３−(４−クロロ−２−ニトロ−５−ピリジン−３−イル−フェニル)−１−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−プロペノン

反応を、３−(トリ−ｎ−ブチルスタンニル)ピリジン)を用いて実施例５５ａに準じて行い、表題生成物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、ヘキサン／アセトン３／１)を介して精製し、所望の生成物を黄色泡状物として得る(７９４mg；４０％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.70-1.94(m, 4H); 2.12(d, 1H); 2.18(d, 1H); 2.65(bt, 2H); 3.45(s, 2H); 4.52(bd, 1H); 4.68(bd, 1H); 7.12(t, 2H); 7.28-7.33(m, 3H); 7.56(m, 1H); 7.70(d, 1H); 7.98(td, 1H); 8.17(s, 1H); 8.31(s, 1H); 8.66(bd, 1H); 8.71(bs, 1H)。
MS(m/z)ES+: 539(MH+)。

ｂ)(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−ピリジン−３−イル−フェニル)−１−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−プロペノン

反応を実施例３２ｂに準じて行い、表題生成物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、ヘキサン／アセトン１／１)を介して精製し、所望の生成物を黄色泡状物として得る(３４６mg；４７％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.67-1.77(m, 1H); 1.80-1.92(m, 3H); 2.10-2.20(m, 2H); 2.59-2.67(bt, 2H); 3.45(s, 2H); 4.52(bd, 1H); 4.64(bd, 1H); 5.91(bs, 2H); 6.88(s, 1H); 6.97(d, 1H); 7.12(t, 2H); 7.30(dd, 2H); 7.41(dd, 1H); 7.60(s, 1H); 7.67(d, 1H); 7.80(td, 1H); 8.50(dd, 1H); 8.58(d, 1H)。
MS(m/z)ES+: 477(MH+)。

ｃ)(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−ピリジン−３−イル−フェニル)−ウレア

反応を実施例４に準じて行い、表題生成物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、ヘキサン／アセトン１／２)を介して精製し、所望の生成物を無色泡状物として得る(４８mg；４４％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.68-1.78(m, 1H); 1.82-1.97(m, 3H); 2.10(d, 1H); 2.18(d, 1H); 2.63(bd, 2H); 3.45(s, 2H); 4.52(bd, 1H); 4.67(bd, 1H); 6.30(s, 2H); 7.09-7.15(m, 3H); 7.30(dd, 2H); 7.48(dd, 1H); 7.70(d, 1H); 7.83(s, 1H); 7.88(ss, 1H); 8.13(s, 1H); 8.52(s, 1H); 8.58(dd, 1H); 8.65(d, 1H)。
MS(m/z)ES+: 518(MH-, 50); 503(100)。

実施例５８：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−ピリジン−２−イル−フェニル)−アセトアミド

(Ｅ)−３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−ピリジン−２−イル−フェニル)−アクリル酸(３−クロロ−４−ヨードアニリンおよび２−(トリ−ｎ−ブチルスタンニル)ピリジンから実施例５５ｅに準じて得る)を実施例２３ｄに準じて処理し、表題生成物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、ＴＢＭＥ／アセトン２／１)を介して精製し、所望の生成物を無色泡状物として得る(１６mg；４２％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.68-1.78(m, 1H); 1.82-1.97(m, 3H); 2.11(s, 3H); 2.15(d, 2H); 2.63(bd, 2H); 3.45(s, 2H); 4.52(bd, 1H); 4.67(bd, 1H); 7.10-7.15(m, 3H); 7.30(dd, 2H); 7.42(dd, 1H); 7.62(t, 2H); 7.70(s, 1H); 7.90(dt, 1H); 8.03(s, 1H); 8.68(d, 1H); 9.97(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 517(MH+)。

実施例５９：Ｎ−(３−クロロ−６−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−２,４−ジメトキシ−フェニル)−アセトアミド
ａ)６−ブロモ−３−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニルアミン

３−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニルアミン(Synthesis 1984, 7, 581)(１.４９ｇ；７.９mmol)およびＮ−ブロモスクシンイミド(１.４１ｇ；７.９mmol)をＣＨ_２Ｃｌ_２中３０分撹拌し、蒸発させ、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１００／０から８０／２０)を介して精製し、所望の生成物を褐色がかった結晶として得る(６５７mg；３１％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 3.72(s, 3H); 3.73(s, 3H); 4.79(bs, 2H); 7.00(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 268(MH+)。

ｂ)(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル)−アクリル酸エチルエステル

反応を実施例２３ｂに準じて行い、表題生成物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１００／０から８０／２０)を介して精製し、所望の生成物を褐色がかった結晶として得る(４３３mg；７６％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.26(t, 3H); 3.68(s, 3H); 3.77(s, 3H); 4.17(q, 2H); 5.24(s, 2H); 6.51(d, 1H); 7.01(s, 1H); 7.84(d, 1H)。
MS(m/z)ES+: 286(MH+, 80); 240(100); 225(50)。

ｃ)(Ｅ)−３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル)−アクリル酸エチルエステル

反応を実施例１ｆに準じて行い、所望の生成物を黄色結晶として得て、ＴＢＭＥから再結晶させる(３８２mg；６７％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.26(t, 3H); 2.08(s, 3H); 3.70(s, 3H); 3.92(s, 3H); 4.18(q, 2H); 6.79(d, 1H); 7.35(s, 1H); 7.53(d, 1H); 9.52(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 328.1(MH+, 80); 240.2(100)。

ｄ)(Ｅ)−３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル)−アクリル酸

反応を実施例２３ｃに準じて行い、表題生成物を、反応混合物の酸性化後、黄色がかった結晶として得る(２９７mg；８６％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.08(s, 3H); 3.69(s, 3H); 3.93(s, 3H); 6.66(d, 1H); 7.30(s, 1H); 7.48(d, 1H); 9.48(s, 1H); 12.5(bs, 1H)。
MS(m/z)ES+: 300.1(MH+, 100); 240.2(70)。

ｅ)Ｎ−(３−クロロ−６−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−２,４−ジメトキシ−フェニル)−アセトアミド

反応を実施例２３ｄに準じて行い、表題生成物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ１００／０から９６／４)を介して精製し、所望の生成物を無色泡状物として得る(８３mg；８３％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.68-1.78(m, 1H); 1.82-1.97(m, 3H); 2.08(s, 3H); 2.15(dd, 2H); 2.63(bd, 1H); 2.71(bd, 1H); 3.45(s, 2H); 3.70(s, 3H); 4.04(s, 3H); 4.52(bd, 1H); 4.67(bd, 1H); 7.08-7.16(m, 3H); 7.30-7.35(m, 3H); 7.45(d, 1H); 9.43(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 502.4(MH+)。

実施例６０：(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−アセトアミド
ａ)(Ｅ)−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

３−(４−フルオロベンジル)−３,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン(Blumberg, L.C. et al., WO0232901)(３９４mg；１.５mmol)および(Ｅ)−３−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−クロロペニル)−アクリル酸(４５０mg；１.５mmol)をＣＨ_２Ｃｌ_２(１５ml)に溶解し、ＥＤＣＩ.ＨＣｌ(２８８mg；１.５mmol)で１２時間処理する。反応混合物をＳｉＯ_２のカラムに注ぎ、クロマトグラフィー(ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_３９５／４.５／０.５から９０／９／１)に付して、所望の生成物を無色泡状物として得る(４５０mg；５８％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.48(s, 9H); 1.50-1.60(m, 2H); 1.67-1.80(m, 4H); 2.19(d, 1H); 2.29(d, 1H); 2.82-2.95(m, 2H); 3.40(d, 2H); 4.47(bs, 1H); 4.60(bs, 1H); 7.11-7.27(m, 4H); 7.33-7.39(m, 2H); 7.47(s, 1H); 7.67(d, 1H); 7.89(d, 1H); 9.22(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 514.2(MH+, 100)。

ｂ)(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロペニル)−１−[３−(４−フルオロベンジル)−３,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−プロペノン

(Ｅ)−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４５０mg；０.８７５mmol)をＥｔＯＨ／濃ＨＣｌ(３.５ml／３.５ml)に溶解し、室温で１時間放置し、ＳｉＯ_２のカラムに注ぎ、クロマトグラフィー(ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_３９５／４.５／０.１)に付して、所望の生成物を黄色泡状物として得る(３５０mg；９５％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.50-1.58(m, 1H); 1.66-1.82(m, 4H); 2.18(dd, 1H); 2.28(dd, 1H); 2.76-2.93(m, 3H); 3.40(d, 2H); 4.42(bs, 1H); 4.60(bs, 1H); 5.73(s, 2H); 6.53(d, 1H); 6.73(d, 1H); 6.96(d, 1H); 7.19(t, 2H); 7.36(dd, 2H); 7.53(d, 1H); 7.68(d, 1H)。
MS(m/z)ES+: 414.2(MH+, 100)。

ｃ)(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−アセトアミド

(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロペニル)−１−[３−(４−フルオロベンジル)−３,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−プロペノン(６２mg；０.１５mmol)(６２mg；０.１５mmol)を実施例１ｆの通りに処理し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_３９８／１.８／０.２)を介して精製し、表題化合物を無色泡状物として得る(５０mg；７３％)。

¹H-NMR(500MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.53(m, 1H); 1.60-1.80(m, 4H); 2.08(s, 3H); 2.15(d, 1H); 2.25(d, 1H); 2.80-2.93(m, 3H); 3.42(d, 2H); 4.48(s, 1H); 4.58(s, 1H); 7.17(m, 3H); 7.25(d, 1H); 7.32(d, 2H); 7.55(s, 1H); 7.65(d, 1H); 7.92(d, 1H); 9.93(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 478.1(MH+, 100)。

実施例６１：(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−ウレア

３−(２−アミノ−４−クロロペニル)−１−[３−(４−フルオロベンジル)−３,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−プロペノン(６２mg；０.１５mmol)を実施例４の通りに処理し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_３９８／１.８／０.２)により精製し、標的化合物を無色泡状物として得る(５０mg；７２％)。

¹H-NMR(500MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.51(m, 1H); 1.60-1.81(m, 4H); 2.15(dd, 1H); 2.25(d, 1H); 2.75-2.92(m, 3H); 3.40(d, 2H); 4.47(s, 1H); 4.58(s, 1H); 6.30(s, 2H, NH2); 7.05(d, 1H); 7.18(m, 3H); 7.32(m, 2H); 7.69(d, 1H); 7.78(d, 1H); 7.98(s, 1H); 8.41(s, 1H, NH)。
MS(m/z)ES+: 457.1(MH+, 100)。

実施例６２：(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−Ｎ'−シアノグアニジン

(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロペニル)−１−[３−(４−フルオロベンジル)−３,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−プロペノン(６２mg；０.１５mmol)を実施例２の通りに処理し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_３９８／１.８／０.２)により精製し、標的化合物を無色結晶として得る(３５mg；３６％)。

¹H-NMR(500MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.51(m, 1H); 1.61-1.81(m, 4H); 2.15(d, 1H); 2.25(d, 1H); 2.75-2.94(m, 3H); 3.40(d, 2H); 4.48(s, 1H); 4.59(s, 1H); 7.20(t, 2H); 7.23(d, 1H); 7.30(d, 3H); 7.40(s, 1H); 7.50(d, 1H); 7.92(d, 1H); 9.02(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 481.2(MH+, 100)。

実施例６３：(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−２−ジメチルアミノアセトアミド
ａ)(Ｅ)−２−クロロ−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−アセトアミド

(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロペニル)−１−[３−(４−フルオロベンジル)−３,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−プロペノン(８３mg；０.２mmol)をＴＨＦ(４ml)およびＮＥｔ_３(０.０３４ml；０.４８mmol)に溶解し、クロロアセチルクロライド(０.０１９ml；０.２４mmol)で室温で１時間処理する。反応混合物をＮａ_２ＣＯ_３の飽和溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾固し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、ＴＢＭＥ／ヘキサン６／４)を介して精製し、表題化合物を無色泡状物として得る(８０mg；８１％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.51-1.59(m, 1H); 1.67-1.85(m, 4H); 2.18(bd, 1H); 2.28(bd, 1H); 2.78-2.95(m, 3H); 3.40(dd, 2H); 4.35(s, 2H); 4.46(bs, 1H); 4.58(bs, 1H); 7.18(t, 2H); 7.24(d, 1H); 7.42-7.49(m, 3H); 7.60(d, 1H); 7.65(d, 1H); 7.96(d, 1H); 10.23(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 490.1(MH+, 100)。

ｂ)(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−２−ジメチルアミノアセトアミド

(Ｅ)−２−クロロ−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−アセトアミド(８０mg；０.１６mmol)をジメチルアミンのＴＨＦ溶液で、実施例３の通り処理する。生成物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_３、９７／２.７／０.３)を介して精製し、表題化合物を無色泡状物として得る(６０mg；７５％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.51-1.61(m, 1H); 1.67-1.86(m, 4H); 2.19(bd, 1H); 2.28(bd, 1H); 2.35(s, 6H); 2.80-2.96(m, 3H); 3.33(s, 2H); 3.41(dd, 2H); 4.48(bs, 1H); 4.61(bs, 1H); 7.15-7.23(m, 3H); 7.30(d, 1H); 7.37(dd, 2H); 7.60(d, 1H); 7.65(s, 1H); 7.93(d, 1H); 9.82(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 499.1(MH+, 100)。

実施例６４：９−[２−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−フェノキシ)−アセチル]−７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ａ)(メソ)−４−ベンゼンスルホニル−１−ベンジルピペラジン−２,６−ジカルボン酸ジエチルエステル

(メソ)−３−[ベンゼンスルホニル−(２−ブロモ−２−エトキシカルボニルエチル)−アミノ]−２−ブロモプロピオン酸エチルエステル(Terauchi Hiromi et al., Chem. Pharm. Bull. (1975), 23(12), 3162-9)(８ｇ；１５.５mmol)およびベンジルアミン(５.１ml；４６.６mmol)をトルエン(３０ml)中、９０℃で１.５時間加熱する。沈殿したベンジルアミン.ＨＢｒを濾過し、濾液を蒸発乾固し、クロマトグラフィー(ＴＢＭＥ／ヘキサン３／７)を介して精製し、表題化合物を無色結晶として得る(４.３５ｇ；６１％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.17(t, 6H); 2.86(dd, 2H); 3.35(dd, 2H); 3.48(dd, 2H); 3.97(s, 2H); 4.00(q, 4H); 7.20-7.30(m, 5H); 7.63-7.80(m, 5H)。
MS(m/z)ES+: 461.2(MH+, 30)。

ｂ)(メソ)−(４−ベンゼンスルホニル−１−ベンジル−６−ヒドロキシメチル−ピペラジン−２−イル)−メタノール

ＴＨＦのＬｉＡｌＨ_４の１Ｍ溶液(２８ml；２８mmol)を冷却し、撹拌しながら、(メソ)−４−ベンゼンスルホニル−１−ベンジルピペラジン−２,６−ジカルボン酸ジエチルエステル(４.３４ｇ；９.４mmol)のＴＨＦ(１１０ml)溶液に滴下する。反応混合物を２０分還流し、Ｎａ_２ＣＯ_３の飽和溶液に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾固して、無色固体、それをＴＢＭＥで洗浄して、表題化合物を白色結晶として得る(２.８８ｇ；８１％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.48-2.58(m, 2H); 2.62-2.69(m, 2H); 3.05-3.2(m, 2H); 3.24-3.30(dd, 2H); 3.43-3.50(m, 2H); 3.80(s, 2H); 4.65(t, 2H); 7.20-7.35(m, 5H); 7.65-7.80(m, 5H)。
MS(m/z)ES-: 375.3(M-H, 100)。

ｃ)(メソ)−４−ベンゼンスルホニル−１−ベンジル−２,６−ビス−クロロメチルピペラジン

塩化チオニル(１０ml；１３７mmol)を、撹拌しながら、(メソ)−(４−ベンゼンスルホニル−１−ベンジル−６−ヒドロキシメチル−ピペラジン−２−イル)−メタノール(１０ｇ；２６mmol)のＤＭＦ(２００ml)中の氷冷溶液に急速に添加する。反応混合物を室温に温め、１時間撹拌し、Ｎａ_２ＣＯ_３の飽和溶液(１０００ml)に注ぐ。沈殿した固体を濾取し、水で洗浄し、ＴＢＭＥから再結晶させて、表題化合物を無色結晶として得る(８.５ｇ；７７％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.50-2.60(m, 2H); 2.93-3.00(m, 2H); 3.51-3.58(m, 4H); 3.77(d, 2H); 3.93(s, 2H); 7.22-7.33(m, 5H); 7.68(t, 2H); 7.74-7.83(m, 3H)。
MS(m/z)EI-MS: 412(M+, 50); 377(20); 271(55); 235(30); 91(100); 77(20)。

ｄ)３−ベンゼンスルホニル−７,９−ジベンジル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナンおよび３−ベンゼンスルホニル−６,８−ジベンジル−３,６,８−トリアザビシクロ[３.２.２]ノナン

(メソ)−４−ベンゼンスルホニル−１−ベンジル−２,６−ビス−クロロメチルピペラジン(６１０mg；１.５mmol)およびベンジルアミン(１２ml)を油浴(２００℃)中、１５分還流する。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２；ＴＢＭＥ／ヘキサン２／８)を介して精製し、最初に無色結晶として３−ベンゼンスルホニル−７,９−ジベンジル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナンが溶出し(４８８mg；７４％)、続いて３−ベンゼンスルホニル−６,８−ジベンジル−３,６,８−トリアザビシクロ[３.２.２]ノナンが無色結晶として溶出する(４８mg；７.４％)
¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.53(d, 2H); 2.69(d, 2H); 2.81(d, 2H); 2.83(s, 2H); 3.41(d, 2H); 3.44(s, 2H); 3.67(s, 2H); 7.16-7.32(m, 8H); 7.38(m, 2H); 7.65-7.78(m, 5H)。
MS(m/z)ES+: 448.2(MH+, 100)。

３−ベンゼンスルホニル−６,８−ジベンジル−３,６,８−トリアザビシクロ[３.２.２]ノナン：
¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.71(d, 2H); 2.98(dd, 2H); 3.08(m, 2H); 3.21(dd, 2H); 3.43(dd, 2H); 3.72(dd, 4H); 7.17-7.30(m, 10H); 7.53(t, 2H); 7.71(m, 1H); 7.28(d, 2H)。
MS(m/z)ES+: 448.2(MH+)。

ｅ)３,９−ジベンジル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン

３−ベンゼンスルホニル−７,９−ジベンジル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン(４８８mg；１.１mmol)をキシレン(１０ml)に溶解し、Ｒｅｄ−Ａｌ(トルエン中〜３.５Ｍ；１.２５ml；４.４mmol)を添加し、１時間還流する。反応混合物を濃ＮａＯＨに注ぎ、ＴＨＦで３回抽出する。合わせた有機相をＫ_２ＣＯ_３で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_３８０／２０／４)を介して精製し、表題化合物を黄色がかった油状物として得て、それは静置するとゆっくり結晶化する(２７６mg；８２％)。
MS(m/z)ES+: 308.2(MH+, 100)。

ｆ)７,９−ジベンジル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

３,９−ジベンジル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン(２７６mg；０.９mmol)をＴＢＭＥ(４ml)に溶解し、(ＢＯＣ)_２Ｏ(２１６mg；１mmol)で１０分、室温で処理する。反応混合物をヘキサンで希釈し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、ＴＢＭＥ／ヘキサン２／８)を介して精製し、表題化合物を無色結晶として得る(２８５mg；７８％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.45(s, 9H); 2.43(bt, 2H); 2.65-2.76(m, 3H); 3.23(bd, 1H); 3.35(s, 2H); 3.35-3.43(m, 2H); 3.70(d, 1H); 3.78(d, 1H); 3.88(s, 2H); 7.20-7.40(m, 10H)。
MS(m/z)ES+: 408.3(MH+, 100)。

ｇ)３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

７,９−ジベンジル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２８５mg；０.７mmol)のＥｔＯＨ(１５０ml)溶液を、Ｐｄ／Ｃ(１０％；１ｇ)で、１気圧、室温で４時間水素化する。濾過、蒸発およびクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_３８０／２０／４から６０／４０／１０)により、表題化合物(１０９mg；６９％)を無色樹脂として得る。
MS(m/z)ES+: 228(MH+, 100)。

ｈ)７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３９mg；０.１７mmol)、４−フルオロベンジルクロライド(０.０２ml；０.１７mmol)およびＮａＨＣＯ_３(７２mg；０.８５mmol)を合わせ、ＥｔＯＨ中で２時間還流する。蒸発およびクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_３９０／１０／２)により、表題化合物を黄色結晶として得る(３２mg；５５％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.43(s, 9H); 2.18(d, 1H); 2.23(d, 1H); 2.78(d, 1H); 2.87(d, 1H); 2.98(d, 1H); 3.11(d, 1H); 3.25(d, 1H); 3.30(s, 2H); 3.22(d, 1H); 3.83(d, 1H); 3.90(d, 1H); 7.06(t, 2H); 7.33(dd, 2H)。
MS(m/z)ES+: 336.3(MH+, 100)。

ｉ)９−(２−クロロアセチル)−７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

クロロアセチルクロライド(０.００８ml；０.１mmol)を、ＴＨＦ(１ml)に溶解させた７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３０mg；０.０９mmol)に添加する。５分、室温後、反応混合物を２ＮＮａ_２ＣＯ_３に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、表題化合物を樹脂として得て(３８mg；１００％)、次段階にさらに精製することなく使用する。
MS(m/z)ES+: 412.2(MH+, 100)。

ｊ)９−[２−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−フェノキシ)−アセチル]−７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

９−(２−クロロアセチル)−７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３５mg；０.０８mmol)をＮ−(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−アセトアミドと実施例１０２ｆに記載の通り反応させ、表題化合物を無色泡状物として得る(３２mg；６５％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.46(s, 9H); 2.10(s, 3H); 2.20(m, 1H); 2.33(bd, 1H); 2.90(bt, 2H); 3.03-3.17(m, 2H); 3.28(bd, 2H); 3.43(bd, 1H); 3.93-4.10(m, 3H); 4.95(s, 2H); 6.98(d, 1H); 7.05-7.15(m, 3H); 7.33(m, 2H); 8.10(s, 1H); 9.52(bd, 1H)。
MS(m/z)ES+: 561.2(MH+, 30)。

実施例６５：Ｎ−(５−クロロ−２−｛２−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル)−アセトアミド

９−[２−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−フェノキシ)−アセチル]−７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２３mg；０.０４mmol)のＥｔＯＨ(１ml)溶液を濃ＨＣｌ(１ml)で５分、室温で処理し、濃Ｎａ_２ＣＯ_３に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、表題化合物を黄色がかった結晶として得る(１３mg；７３％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.10(s, 3H); 2.25(bd, 1H); 2.30(bd, 1H); 2.67-3.00(m, 6H); 3.35(d, 2H); 3.78(s, 1H); 4.20(s, 1H); 4.91(s, 2H); 7.00(d, 1H); 7.08(dd, 1H); 7.17(t, 2H); 7.35(dd, 2H); 8.12(bs, 1H); 9.59(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 461.2(MH+, 100)。

実施例６６：７−[２−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−フェノキシ)−アセチル]−９−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ａ)７−(２−クロロアセチル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２０mg；０.０９mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(２ml)溶液を、クロロアセチルクロライド(０.００７ml；０.０９mmol)で５分、室温で処理し、蒸発させ、次段階にさらに精製することなく使用する。

ｂ)７−[２−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−フェノキシ)−アセチル]−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

７−(２−クロロアセチル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２７mg；０.０９mmol)をＮ−(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−アセトアミドと、実施例１０２ｆに記載の通り反応させ、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ９／１次いで、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_３８０／２０／４)を介して精製し、表題化合物をほぼ無色の泡状物として得る(２３mg；５８％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.30(s, 9H); 2.10(s, 3H); 2.87-3.13(m, 5H); 3.33(d, 1H); 3.71(d, 1H); 3.88(d, 1H); 4.10(d, 1H); 4.28(d, 1H); 4.76(d, 1H); 4.84(d, 1H); 7.09(s, 2H); 8.13(bs, 1H); 9.90(bs, 1H)。
MS(m/z)ES+: 453.2(MH+, 100)。

ｃ)７−[２−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−フェノキシ)−アセチル]−９−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

７−[２−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−フェノキシ)−アセチル]−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２０mg；０.０４mmol)、４−フルオロベンジルクロライド(０.０２２ml；０.１６mmol)およびＫ_２ＣＯ_３(２００mg；１.４４mmol)を合わせ、ＥｔＯＨ(２ml)中で１４時間還流する。反応混合物を水に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２；アセトン／ヘキサン３／７)を介して精製し、表題化合物を無色固体として得る(１４mg；５６％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.30(s, 9H); 2.12(s, 3H); 2.73(bs, 2H); 3.08-3.22(m, 3H); 3.50-3.65(m, 2H); 3.78(d, 1H); 3.92(s, 2H); 4.03(d, 1H); 4.17(d, 1H); 4.76(d, 1H); 4.86(d, 1H); 7.06(s, 2H); 7.15(t, 2H); 7.40(dd, 2H); 8.12(bd, 1H); 9.88(bd, 1H)。
MS(m/z)ES+: 561.1(MH+, 30)。

実施例６７：Ｎ−(５−クロロ−２−｛２−[９−(４−フルオロ−ベンジル)−３,７,９−トリアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−３−イル]−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル)−アセトアミド

７−[２−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−フェノキシ)−アセチル]−９−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１０mg；０.００１mmol)をＥｔＯＨ(０.５ml)に溶解し、濃ＨＣｌ(１ml)と２分、室温で処理する。反応混合物を濃Ｎａ_２ＣＯ_３に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を黄色樹脂として得る(５mg；６５％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.13(s, 3H); 2.58(bd, 2H); 2.76(bd, 1H); 2.88-3.00(m, 2H); 3.08(m, 1H); 3.5(d, 2H); 3.65(bd, 1H); 3.90(s, 2H); 4.03(s, 1H); 4.82(d, 1H); 5.03(d, 1H); 7.08(s, 2H); 7.15(t, 2H); 7.41(dd, 2H); 8.22(s, 1H); 9.88(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 461.2(MH+, 100)。

実施例６８：(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−アセトアミド
ａ)(Ｅ)−３−[４−クロロ−２−(２,２,２−トリフルオロアセチルアミノ)−フェニル]−アクリル酸

(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロペニル)−アクリル酸(２００mg；０.６７mmol)(R.W.Carling et al., J. Med. Chem. (1997), 40(5), 754-765)のＣＨ_２Ｃｌ_２(６ml)溶液およびＮＥｔ_３(０.１９ml；１.３mmol)を撹拌し、０℃に冷却し、ＴＦＡＡ(０.０９６ml；０.６７mmol)と合わせる。反応混合物を室温に温め、１０分撹拌し、２ＮＨＣｌに注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾固して、表題化合物をわずかに黄色の結晶として得る(２０５mg；１００％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 6.58(d, 1H); 7.46-7.50(m, 2H); 7.54(55, 1H); 7.93(d, 1H); 11.40(s, 1H); 12.5(s, 1H)。
MS(m/z)ES-: 292.0(M-H-; 100)。

ｂ)(Ｅ)−９−｛３−[４−クロロ−２−(２,２,２−トリフルオロアセチルアミノ)−フェニル]−アクリロイル｝−７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例６４ｈ、２３０mg；０.７mmol)、(Ｅ)−３−[４−クロロ−２−(２,２,２−トリフルオロアセチルアミノ)−フェニル]−アクリル酸(２０５mg；０.７mmol)およびＥＤＣＩ.ＨＣｌ(１３４mg；０.７mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(４ml)溶液を２時間、室温で撹拌し、シリカゲルカラムに注ぎ、クロマトグラフィー(アセトン／ヘキサン１５／８５)に付して、表題化合物を無色結晶として得る(２９４mg；６９％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.47(s, 9H); 2.08(bd, 0.5H); 2.18(bt, 1H); 2.29(bd, 0.5H); 2.88-3.22(m, 4H); 3.27(d, 1H); 3.45(dd, 1H); 3.98(m, 2H); 4.48(m, 2H); 7.08(t, 2H); 7.23-7.37(m, 3H); 7.45-7.53(m, 3H); 8.03(dd, 1H); 11.4(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 611.0(MH+, 100)。

ｃ)(Ｅ)−９−[３−(２−アミノ−４−クロロペニル)−アクリロイル]−７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

(Ｅ)−９−｛３−[４−クロロ−２−(２,２,２−トリフルオロアセチルアミノ)−フェニル]−アクリロイル｝−７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２４０mg；０.３９mmol)のＥｔＯＨ(１４ml)溶液および２ＮＮａＯＨ(５ml)を１.５時間還流し、塩水に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾固して、表題化合物をわずかに黄色の結晶として得る(１９９mg；９９％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.45(s, 9H); 2.08(bd, 0.5H); 2.17(bt, 1H); 2.28(bd, 0.5H); 2.92(d, 1H); 2.96(d, 1H); 3.05(bt, 1H); 3.17(bd, 1H); 3.26(d, 1H); 3.42(d, 1H); 4.04(dd, 2H); 4.46(bs, 1H); 4.58(bs, 1H); 5.76(s, 2H, NH2). 6.52(bd, 1H); 6.71(d, 1H); 6.96(dd, 1H); 7.08(t, 2H); 7.33(dd, 2H); 7.51(dd, 1H); 7.68(1H)。
MS(m/z)ES+: 515.1(MH+, 100)。

ｄ)(Ｅ)−９−[３−(２−アセチルアミノ−４−クロロペニル)−アクリロイル]−７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

(Ｅ)−９−[３−(２−アミノ−４−クロロペニル)−アクリロイル]−７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４３mg；０.０８mmol)のＴＨＦ(４ml)溶液およびＮＥｔ_３(０.１２ml；０.８３mmol)を、アセチルクロライド(０.０５９ml；０.８３mmol)で還流温度で３０分処理し、２ＮＮａ_２ＣＯ_３に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、アセトン／ヘキサン２／８から３／７)により精製し、表題化合物を無色結晶として得る(２９mg；６２％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.45(s, 9H); 2.09(bs, 3.5H); 2.18(bt, 1H); 2.28(bd, 0.5H); 2.90-3.21(m, 4H); 3.38(d, 1H); 3.43(d, 1H); 4.06(dd, 2H); 4.50(bd, 1H); 4.58(bs, 1H); 7.08(t, 2H); 7.17(dd, 1H); 7.28(m, 1H); 7.33(dd, 2H); 7.56(bs, 1H); 7.68(bd, 1H); 7.90(m, 1H); 9.90(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 557.1(MH+, 100)。

ｅ)(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−アセトアミド

(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−アセトアミド(２６mg；０.０４６mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＴＦＡ(１ml／１ml)溶液を室温に５分放置し、次いで蒸発乾固し、ＥｔＯＨ、２ＮＮａ_２ＣＯ_３／２ＮＮａＯＨに取り込み、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させ、残った樹脂を数滴のＥｔＯＨに溶解し、ＴＢＭＥで希釈し、沈殿した幾分かの不純物から濾過する。蒸発により、表題化合物を無色泡状物として得る(２０mg；９０％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.10(s, 3H); 2.28(m, 2H); 2.37(m, 2H); 2.75-3.06(m, 4H); 3.37(d, 2H); 4.28(s, 1H); 4.48(s, 1H); 7.08-7.18(m, 4H); 7.33-7.40(m, 2H); 7.55(s, 1H); 7.65(d, 1H); 7.90(m, 1H); 9.90(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 457.1(MH+, 100)。

実施例６９：(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−２−ジメチルアミノアセトアミド
ａ)(Ｅ)−９−｛３−[４−クロロ−２−(２−ジメチルアミノアセチルアミノ)−フェニル]−アクリロイル｝−７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

ＴＨＦ(１ml)に溶解させた(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−アセトアミド(８０mg；０.１６mmol)を、クロロアセチルクロライド(０.０１５ml；０.１９mmol)で１５分、室温で処理する。ジメチルアミン(〜０.２ml)を入れ、反応混合物を室温で２０分放置し、蒸発乾固し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２；アセトン／ヘキサン４／６から８／２)を介して精製し、表題化合物を無色泡状物として得る(５９mg；６４％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.45(s, 9H); 2.08(bd, 0.5H); 2.18(bt, 1H); 2.25(bd, 0.5H); 2.32(s, 6H); 2.88-3.00(m, 2H); 3.00-3.22(m, 2H); 3.12(s, 2H); 3.28(d, 1H); 3.43(d, 1H); 3.98-4.13(m, 2H); 4.52(bd, 1H); 4.57(bs, 1H); 7.09(t, 2H); 7.20(dd, 1H); 7.30(m, 1H); 7.35(dd, 2H); 7.60(dd, 2H); 7.98(m, 1H); 9.82(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 600.1(MH+, 100)。

ｂ)(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−２−ジメチルアミノアセトアミド

(Ｅ)−９−｛３−[４−クロロ−２−(２−ジメチルアミノアセチルアミノ)−フェニル]−アクリロイル｝−７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５５mg；０.０９mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＴＦＡ(１ml／１ml)溶液を、室温で５分放置し、２ＮＮａ_２ＣＯ_３／２ＮＮａＯＨに注ぎ、ＴＢＭＥ／ＥｔＯＨ(〜１０：１)で３回で抽出する。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固する。得られた固体をＴＢＭＥ／ヘキサンで洗浄し、標的化合物をわずかに黄色の固体として得る(３０mg；５７％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.28(d, 2H); 2.33(s, 6H); 2.36(d, 2H); 2.73-2.90(m, 2H); 2.97-3.05(m, 2H); 3.11(s, 2H); 3.35(dd, 2H); 4.28(s, 1H); 4.37(s, 1H); 7.12-7.20(m, 3H); 7.28(dd, 1H); 7.36(dd, 2H); 7.60(m, 2H); 7.89(d, 1H); 9.81(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 500.2(MH+, 100)。

実施例７０：(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)メタンスルホンアミド
ａ)(Ｅ)−９−[３−(４−クロロ−２−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−アクリロイル]−７−(４−フルオロ−ベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−アセトアミド(３７mg；０.０７mmol)のＴＨＦ(２ml)溶液およびＮＥｔ_３(０.０６ml；０.４３mmol)をＣＨ_３ＳＯ_２Ｃｌ(０.０１７ml；０.２１mmol)で処理する。室温で１０分後、２回目のＮＥｔ_３(０.０６ml；０.４３mmol)およびＣＨ_３ＳＯ_２Ｃｌ(０.０１７ml；０.２１mmol)を添加する。１０分後、反応物をＥｔＯＨ／２ＮＮａＯＨに注ぎ、５分放置し、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_３９０／１０／１次いで、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ８／２)により精製し、表題化合物を黄色泡状物として得る(１５mg；３５％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.48(s, 9H); 2.05-2.33(m, 2H); 2.90-3.20(m, 4H); 3.02(s, 3H); 3.30(d, 1H); 3.42(d, 1H); 4.05(dd, 2H); 4.50(bd, 1H); 4.58(bs, 1H); 7.08(t, 2H); 7.18(dd, 1H); 7.32-7.40(m, 4H); 7.83(d, 1H); 7.93(dd, 1H)。
MS(m/z)ES+: 593.1(MH+, 100)。

ｂ)(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)メタンスルホンアミド

(Ｅ)−９−[３−(４−クロロ−２−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−アクリロイル]−７−(４−フルオロ−ベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１５mg；０.０２mmol)をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＴＦＡ(１ml／１ml)に溶解し、室温に１０分放置する。２ＮＮａ_２ＣＯ_３／２ＮＮａＯＨを添加し、反応混合物をＴＢＭＥ／ＥｔＯＨ(〜１０／１)で３回で抽出する。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させ、得られた固体をＴＢＭＥでトリチュレートして、表題化合物を黄色がかった結晶として得る(７mg；５８％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.24-2.42(m, 4H); 2.71(s, 3H); 2.82-3.20(m, 4H); 3.40(dd, 2H); 4.37(s, 1H); 4.51(s, 1H); 7.08(d, 1H); 7.12-7.20(m, 2H); 7.23-7.32(m, 2H); 7.40(dd, 2H); 7.55(d, 1H); 7.93(d, 1H)。
MS(m/z)ES+: 494.2(MH+,100)。

実施例７１：(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−ウレアヒドロクロライド
ａ)９−[(Ｅ)−３−(４−クロロ−２−ウレイドフェニル]−アクリロイル｝−７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

反応を実施例４に準じて行い、表題生成物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、アセトン／ヘキサン４／６から７／３)を介して精製し、所望の生成物を無色泡状物として得る(８８mg；８２％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.46(s, 9H); 2.08(bd, 0.5H); 2.18(bt, 1H); 2.28(bd, 0.5H); 2.90-3.11(m, 3H); 3.30(dd, 2H); 3.45(t, 1H); 3.97-4.14(m, 2H); 4.48(bd, 1H); 4.59(bs, 1H); 6.23(s, 2H); 7.02-7.15(m, 4H); 7.33(dd, 2H); 7.68(s, 1H); 7.73(dd, 1H); 7.93(d, 1H); 8.38(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 558.1(MH+)。

ｂ)(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−ウレアヒドロクロライド(ＡＳＴ３９１)

９−[(Ｅ)−３−(４−クロロ−２−ウレイドフェニル]−アクリロイル｝−７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(８０mg；０.１４３mmol)をＥｔＯＨ／濃ＨＣｌ(１ml／１ml)に溶解し、２分後に注意深く蒸発させ、温ＥｔＯＨから再結晶させて、表題化合物を無色結晶として得る(５０mg；７１％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.25(d, 1H); 2.32(d, 1H); 3.00-3.15(m, 2H); 3.24(bs, 1H); 3.41-3.54(m, 5H); 4.75(bd, 2H); 6.26(bs, 2H); 7.05-7.21(m, 4H); 7.46(m, 2H); 7.70-7.78(m, 2H); 7.93(s, 1H); 8.30(bs, 1H); 8.48(s, 1H); 9.48(bs, 1H)。
MS(m/z)ES+: 458.0(MH+)。

実施例７２：(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−アセトアミド
ａ)(Ｅ)−９−[３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−フルオロペニル)−アクリロイル]−７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

(Ｅ)−３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−フルオロ−フェニル)−アクリル酸(実施例１５３に記載の通り製造)を実施例６８ｂに準じて処理し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、アセトン／ヘキサン３／７)を介して精製し、所望の生成物をＴＢＭＥからの再結晶後に得る(３０５mg；８９％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.46(s, 9H); 2.03(s, 3H); 2.18(bt, 2H); 2.30(bd, 1H); 2.90-3.00(m, 2H); 3.30(s, 2H); 3.40-3.50(dd, 1H); 4.00-4.12(m, 2H); 4.48-4.58(m, 2H); 7.08(t, 2H); 7.25(dd, 1H); 7.33(dd, 2H); 7.58(m, 2H); 8.00(m, 1H); 9.88(s, 1H)。
MS(m/z)ES-: 573.2(MH-)。

ｂ)(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−アセトアミドヒドロクロライド

表題化合物を実施例７１ｂに記載の方法に従い得て、所望の化合物を無色結晶として得る(１６２mg；６１％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.08(s, 3H); 2.25(d, 1H); 2.32(d, 1H); 3.00-3.28(m, 2H); 3.51(bd, 2H); 4.62(bs, 4H); 4.75(s, 2H); 7.16(t, 2H); 7.25(d, 1H); 7.45(bt, 2H); 7.58-7.65(m, 2H); 7.97(d, 1H); 8.32(bs, 1H); 9.53(bs, 1H); 9.93(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 473.2(MH+)。

実施例７３：(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝フェニル)−ウレア
ａ)３,９−ジベンジル−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン

３,９−ジベンジル−３,７,９−トリアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン(０.５ｇ；１.６３mmol)をＭｅＯＨ(２０ml)に溶解し、ホルムアルデヒド(水性３５％；０.５６ml；６.５mmol)を添加し、混合物を５０℃で１５分放置する。ＮａＢＨ_４(１８６mg；４.８mmol)を添加し、撹拌を１５分続ける。反応を２ＮＨＣｌでクエンチし、Ｋ_２ＣＯ_３の飽和溶液を添加し、混合物をＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、表題生成物を黄色がかった油状物として得る(５５０mg；１００％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.18(s, 3H); 2.42-2.65(m, 8H); 2.72(bs, 2H); 3.43(s, 2H); 3.88(s, 2H); 7.20(bt, 2H); 7.26-7.36(m, 8H)。
MS(m/z)ES+: 322(MH+)。

ｂ)３−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナンジヒドロクロライド

３,９−ジベンジル−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン(５２０mg；１.６２mmol)をＨＯＡｃ(１５０ml)に溶解し、Ｐｄ／Ｃ(１ｇ)で１時間水素化する。ＨＣｌ(３.３mmol)のエーテル(２０ml)溶液を添加し、混合物を蒸発乾固し、表題生成物を無色固体として得る(３４５mg；９８％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.20(s, 3H); 2.70(bd, 2H); 3.08(bd, 2H); 3.52(bd, 2H); 3.58(bd, 2H); 3.80(bs, 2H); 8.45(bs, 1H); 9.90(bs, 1H); 10.11(bs, 1H); 10.48(bs, 1H)。
MS(m/z)ES+: 142(MH+)。

ｃ)３−(４−フルオロベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン

３−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナンジヒドロクロライド(３４０mg；１.６mmol)をＥｔＯＨ(１８ml)４−フルオロベンジルクロライド(０.１９ml；１.６mmol)に溶解し、ＮａＨＣＯ_３(６７０mg；７.９mmol)を添加し、混合物を２.５時間還流する。溶媒を蒸発させ、残渣をＴＢＭＥに取り込み、濾過し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_３９０／１０／１から８０／２０／２)を介して精製し、所望の生成物を黄色油状物として得る(２４０mg；６１％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.17(s, 3H); 2.25-2.35(m, 4H); 2.58-2.65(bd, 4H); 2.91(bs, 2H); 3.39(s, 2H); 4.35(bs, 1H); 7.10(t, 2H); 7.35(dd, 2H)。
MS(m/z)ES+: 250.1(MH+)。

ｄ)(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝フェニル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

反応を実施例６８ｂに準じて行い、表題生成物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_３９０／１０／１)を介して精製し、所望の生成物を黄色泡状物として得る(４８０mg；９０％)。
MS(m/z)ES+: 530(MH+)。

ｅ)(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロペニル)−１−[３−(４−フルオロベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−プロペノン

(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝フェニル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４８０mg；０.７６mmol)をＥｔＯＨ(４ml)および濃ＨＣｌ(６ml)に溶解し、室温で１−２分放置する。水を添加し、混合物をＴＢＭＥで洗浄する。水相を、Ｎａ_２ＣＯ_３の飽和溶液の添加によりｐＨ〜１０に合わせ、次いで、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、表題生成物を黄色泡状物として得る(３３０mg；１００％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.15(s, 3H); 2.20(dd, 1H); 2.25(dd, 2H); 2.35(dd, 1H); 2.75-2.85(m, 4H); 3.44(q, 2H); 4.47(bs, 1H); 4.60(bs, 1H); 5.73(bs, 2H); 6.50(dd, 1H); 6.70(d, 1H); 6.95(d, 1H); 7.11(t, 2H); 7.36(dd, 2H); 7.52(d, 1H); 7.65(d, 1H)。
MS(m/z)ES+: 429(MH+)。

ｆ)(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝フェニル)−ウレア

反応を実施例４に準じて行い、表題生成物を、クロマトグラフィー(XTerra、RP18、７μm、ＭｅＣＮ／水４０／６０から１００／０)を介して精製し、表題化合物を黄色がかった泡状物として得る(４２mg；５５％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.18(s, 3H); 2.24(dd, 1H); 2.30(dd, 2H); 2.48(dd, 1H); 2.75-2.85(m, 4H); 3.44(q, 2H); 4.50(bs, 1H); 4.63(bs, 1H); 6.25(bs, 2H); 7.05(dd, 1H); 7.10-7.17(m, 3H); 7.36(dd, 2H); 7.69(d, 1H); 7.36(d, 1H); 7.95(d, 1H); 8.40(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 472(MH+)。

実施例７４：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−メタンスルホンアミド

反応を実施例７０ａに準じて行い、表題生成物を、クロマトグラフィー(XTerra、RP18、７μm、ＭｅＣＮ／水４０／６０から１００／０)を介して精製し、表題化合物を黄色がかった泡状物として得て、それをさらにクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_３９０／１０／０.５から８０／２０／１)を介して精製し、所望の生成物を黄色泡状物として得る(２５mg；３５％)。

¹H-NMR(400MHz; CDCl₃), δ (ppm): 2.45-2.60(m, 4H); 2.70-2.90(m, 3H); 3.00-3.400(m, 4H); 3.08(s, 3H); 3.65(bd, 2H); 4.48(bs, 1H); 4.83(bs, 1H); 6.78(d, 1H); 7.00(t, 2H); 7.16(d, 1H); 7.16(d, 1H); 7.37(bt, 2H); 7.47(d, 1H); 7.55(s, 1H); 7.83(d, 1H)。
MS(m/z)ES+: 507.1(MH+)。

実施例７５：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝フェニル)−アセトアミド

反応を実施例１ｆに準じて行い、表題生成物を、クロマトグラフィー(XTerra、RP18、７μm、ＭｅＣＮ／水４０／６０から１００／０)を介して精製し、表題化合物を黄色泡状物として得る(２１mg；２８％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.100(s, 3H); 2.16(s, 3H); 2.22(d, 1H); 2.28(m, 2H); 2.37(dd, 1H); 2.76-2.85(m, 4H); 3.45(q, 2H); 4.52(bs, 1H); 4.60(bs, 1H); 7.12(t, 2H); 7.17(d, 1H); 7.25(dd, 1H); 7.37(dd, 2H); 7.54(bs, 1H); 7.65(d, 1H); 7.90(d, 1H); 9.90(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 471.1(MH+)。

実施例７６：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシフェニル)−アセトアミド
ａ)(Ｅ)−９−[３−(２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシフェニル)−アクリロイル]−７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

酸(実施例２３ｃ)およびアミン(実施例６４ｈ)を実施例２３ｄに準じて結合させ、表題生成物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、アセトン／ヘキサン５／６)を介して精製し、所望の生成物を黄色泡状物として得る(４０mg；５２％)。
MS(m/z)ES+: 545.1(MH+)。

ｂ)(Ｅ)−９−[３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−メトキシフェニル)−アクリロイル]−７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

反応を実施例１ｆに準じて行い、表題生成物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、アセトン／ヘキサン４／６から１／１)を介して精製し、所望の生成物を黄色結晶として得る(５４mg；５０％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.46(s, 9H); 2.05(s, 3H); 2.10(bd, 0.5H); 2.20(bd, 1H); 2.32(bd, 0.5H); 2.90-3.13(m, 4H); 3.42(d, 1H); 3.47(d, 1H); 3.91(s, 3H); 4.08(d, 1H); 4.13(d, 1H); 4.52(bd, 1H); 4.59(bs, 1H); 7.10(t, 2H); 7.21(dd, 1H); 7.36(bt, 2H); 7.46(m, 2H); 7.62(d, 1H); 9.75(d, 1H)。
MS(m/z)ES+: 587.1(MH+)。

ｃ)Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシフェニル)−アセトアミドヒドロクロライド

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.03(s, 3H); 2.26(d, 1H); 2.35(d, 1H); 3.00-3.12(m, 3H); 3.24(bs, 1H); 3.50(bs, 4H); 3.93(s, 3H); 4.78(s, 2H); 7.17-7.25(m, 3H); 7.45-7.50(m, 4H); 7.65(d, 1H); 8.32(bs, 1H); 9.46(bs, 1H); 9.80(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 487(MH+)。

実施例７７：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシフェニル)−メタンスルホンアミドヒドロクロライド
ａ)９−[(Ｅ)−３−(４−クロロ−２−メタンスルホニルアミノ−５−メトキシフェニル)−アクリロイル]−７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

反応を実施例７０ａに準じて行い、表題生成物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_３９５／５／２から９５／５／０)を介して精製し、所望の生成物を黄色泡状物として得る(８４mg；６２％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.48(s, 9H); 2.10(bd, 0.5H); 2.20(bt, 1H); 2.32(bd, 0.5H); 2.90-3.00(m, 3H); 3.07(s, 3H); 3.20(bd, 1H); 3.52(bd, 1H); 3.49(bd, 1H); 3.95(s, 3H); 4.05(d, 1H); 4.12(d, 1H); 4.50(bs, 1H); 4.57(bs, 1H); 7.08(t, 2H); 7.20(dd, 1H); 7.30-7.38(m, 3H); 7.50(bs, 1H); 7.82(d, 1H); 9.42(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 623.1(MH+)。

ｂ)Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシフェニル)−メタンスルホンアミドヒドロクロライド

表題化合物を実施例７１ｂに記載の方法に従い得て、所望の化合物を無色結晶として得る(５１mg；８１％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.28(bd, 1H); 2.46(bd, 1H); 2.96(s, 3H); 3.03-3.30(m, 4H); 3.48(bs, 5H); 3.97(s, 3H); 4.75(s, 2H); 7.13-7.23(m, 2H); 7.39(s, 1H); 7.46(m, 2H); 7.53(s, 1H); 7.86(d, 1H); 8.35(bd, 1H); 9.43(bs, 1H)。
MS(m/z)ES+: 523(MH+)。

実施例７８：(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル)−ウレアヒドロクロライド
ａ)９−[(Ｅ)−３−(４−クロロ−５−メトキシ−２−ウレイドフェニル)−アクリロイル]−７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

反応を実施例４に準じて行い、表題生成物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、アセトン／ヘキサン１／１から７／３)を介して精製し、所望の生成物を黄色泡状物として得る(９８mg；６６％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.46(s, 9H); 2.09(bd, 0.5H); 2.20(bs, 1H); 2.30(bd, 0.5H); 2.90-3.11(m, 3H); 3.18-3.35(m, 2H); 3.47(dd, 1H); 3.90(s, 3H); 4.05(d, 1H); 4.13(d, 1H); 4.50(bs, 1H); 4.60(bs, 1H); 6.03(s, 2H); 7.08(t, 2H); 7.15(dd, 1H); 7.31-7.39(m, 3H); 7.67-7.72(m, 2H); 8.20(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 588.2(MH+, 70); 488.2(100)。

ｂ)(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル)−ウレアヒドロクロライド

表題化合物を実施例７１ｂに記載の方法に従い得て、所望の化合物を黄色がかった結晶として得る(６２mg；７６％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.28(d, 1H); 2.35(d, 1H); 3.03-3.12(m, 3H); 3.23(m, 1H); 3.45-3.53(m, 4H); 3.89(s, 3H); 4.75(bd, 2H); 6.02(bs, 2H); 7.18(bt, 3H); 7.39(s, 1H); 7.46(bt, 2H); 7.69(s, 1H); 7.73(s, 1H); 8.26(s, 1H); 8.35(bs, 1H); 9.45(bs, 1H)。
MS(m/z)ES+: 488.0(MH+)。

実施例７９：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル)−２−ジメチルアミノアセトアミドジヒドロクロライド
ａ)９−｛(Ｅ)−３−[４−クロロ−２−(２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−５−メトキシ−フェニル]−アクリロイル｝−７−(４−フルオロ−ベンジル)−３,７,９−トリアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

反応を実施例６９ａに準じて行い、表題生成物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、アセトン／ヘキサン１／１)を介して精製し、所望の生成物を無色泡状物として得る(６７mg；４２％)。
MS(m/z)ES+: 631.0(MH+)。

ｂ)Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル)−２−ジメチルアミノアセトアミドジヒドロクロライド

表題化合物を実施例６９ｂに記載の方法に従い得て、所望の化合物をほぼ無色の結晶として得る(５１mg；８６％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.22(d, 1H); 2.33(d, 1H); 2.88(s, 6H); 3.00-3.11(m, 3H); 3.22(bs, 1H); 3.42-3.54(m, 4H); 3.95(s, 3H); 4.18(d, 2H); 4.73(bs, 1H); 4.80(bs, 1H); 7.18(t, 2H); 7.28(d, 1H); 7.47(bt, 2H); 7.51(s, 1H); 7.53(s, 1H); 7.61(d, 1H); 8.30(bs, 1H); 9.80(bs, 1H); 9.93(bs, 1H); 10.57(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 530.1(MH+)。

実施例８０：Ｎ−(２−｛(Ｅ)−３−[３−アセチル−７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−５−クロロ−４−メトキシフェニル)−アセトアミド

ＴＢＭＥ／ＴＨＦ／２ＮＮａＯＨ２ml／４ml／２mlに溶解させたＮ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシフェニル)−アセトアミドヒドロクロライド(１００mg；１.９２mmol)を、撹拌下、アセチルクロライド(０.０２０ml；０.２８mmol)で５分、室温で処理する。反応混合物をＮａ_２ＣＯ_３の飽和溶液に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、アセトン／ヘキサン１／１から８／２)を介して精製し、所望の生成物を無色泡状物として得て、それをアセトンから結晶化させる(３７mg；３７％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.96(d, 3H); 2.05(s, 3H); 2.72-3.05(m, 3H); 3.15-3.40(m, 3H); 3.90(m, 4H); 4.48-4.60(m, 3H); 7.10(t, 2H); 7.18-7.27(m, 3H); 7.43(d, 1H); 7.48(s, 1H); 7.62(d, 1H); 9.70(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 529.03(MH+)。

実施例８１：９−[(Ｅ)−３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−メトキシフェニル)−アクリロイル]−７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸メチルアミド

Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシフェニル)−アセトアミド(実施例７６の遊離塩基)を実施例２３ｆに準じて処理し、生成物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_３９５／５／０.５から９０／１０／１)を介して精製し、アセトン／ＴＢＭＥから結晶化させて、所望の生成物を得る(２３mg；６８％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.03(s, 3H); 2.16(bd, 1H); 2.27(bd, 1H); 2.67(d, 3H); 2.88-3.00(m, 3H); 3.06(bd, 1H); 3.30(q, 2H); 3.92(s, 3H); 4.10(bt, 2H); 4.47(bs, 1H); 4.53(bs, 1H); 6.25(q, 1H); 7.07(t, 2H); 7.21(d, 1); 7.27(dd, 2H); 7.42(s, 1H); 7.47(s, 1H); 7.62(d, 1H); 9.68(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 544(MH+)。

実施例８２：９−[(Ｅ)−３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−メトキシフェニル)−アクリロイル]−７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ジメチルアミド

Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシフェニル)−アセトアミド(実施例７６ｃの遊離塩基)を実施例８に準じて処理し、生成物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_３９５／５／０.５)を介して精製し、ＴＢＭＥから結晶化させて所望の生成物を得る(１７mg；４９％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.03(s, 3H); 2.14(bd, 1H); 2.27(bd, 1H); 2.70(s, 6H); 2.91(d, 1H); 2.97(bd, 1H); 3.07(s, 2H); 3.10-3.32(m, 3H); 3.85(t, 1H); 3.93(s, 3H); 4.50(bs, 1H); 4.55(bs, 1H); 7.08(t, 2H); 7.20(d, 1H); 7.28(dd, 2H); 7.43(s, 1H); 7.47(s, 1H); 7.62(d, 1H); 9.71(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 558(MH+)。

実施例８３：９−[(Ｅ)−３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−メトキシフェニル)−アクリロイル]−７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸メチルエステル

反応を、グロロギ酸メチルを使用して実施例８０に準じて行い、表題生成物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_３９５／５／２から９５／５／０)を介して精製し、所望の生成物を無色結晶として得る(２４mg；７２％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.03(s, 3H); 2.11(bd, 0.5H); 2.22(bt, 1H); 2.32(bd, 0.5H); 2.90(bt, 1H); 2.95-3.45(m, 5H); 3.69(s, 3H); 3.92(d, 3H); 4.03(d, 1H); 4.20(d, 1H); 4.45-4.61(m, 2H); 7.09-7.27(m, 5H); 7.42-7.48(m, 2H); 7.63(d, 1H); 9.70(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 545(MH+)。

実施例８４：Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[３−(４−フルオロベンジル)−７−メタンスルホニル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル)−アセトアミド

反応を、メタンスルホニルクロライドを使用して、実施例８０に準じて行い、表題生成物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_３９５／５／０.５)を介して精製し、所望の生成物を、無色ガラスとして得る(２２mg；６７％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.04(s, 3H); 2.25(d, 1H); 2.38(d, 1H); 2.83(s, 3H); 2.92-3.08(m, 3H); 3.17(d, 1H); 3.42(q, 2H); 3.59-3.66(m, 2H); 3.93(s, 3H); 4.70(d, 2H); 7.07(t, 2H); 7.21(d, 1H); 7.35-7.48(m, 4H); 7.65(d, 1H); 9.72(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 565(MH+)。

実施例８５：５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−７−メタンスルホニル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド

５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,７,９−トリアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド(実施例４０、７０ｂに記載の方法に従い(Ｅ)−３−(４−クロロ−２−ジメチルスルファモイル−５−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アクリル酸から得る)を、メタンスルホニルクロライドで実施例８０に記載の方法に従い処理し、表題化合物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、アセトン／ヘキサン３／７)を介して精製し、無色泡状物として得て、ＴＢＭＥ／ヘキサンから結晶化させる(３３mg；６９％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.25(bd, 1H); 2.36(bd, 1H); 2.76(s, 6H); 2.83(s, 3H); 2.93(d, 1H); 2.98(d, 1H); 3.08(d, 1H); 3.16(d, 1H); 3.42(q, 2H); 3.60(d, 2H); 4.68(d, 2H); 7.07(t, 2H); 7.33(d, 1H); 7.38(dt, 2H); 8.05(s, 1H); 8.21(d, 1H); 8.26(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 669(MH+)。

実施例８６：Ｎ−(２−｛(Ｅ)−３−[３−アセチル−７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−５−クロロ−４−フルオロペニル)−アセトアミド

実施例７２ｂを実施例８０に記載の条件に従い処理し、表題化合物を得て、それをクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、アセトン／ヘキサン１／１から１／０)での精製後、所望の生成物を黄色泡状物として得て、アセトンから結晶化させる(３１mg；７８％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.95(d, 3H); 2.08(s, 3H); 2.15(d, 1H); 2.25(d, 1H); 2.72(bd, 1H); 2.82(bd, 1H); 2.93(bq, 4H); 3.43(bt, 1H); 3.90(bt, 1H); 4.55(bd, 2H); 7.11(bt, 2H); 7.21-7.32(m, 3H); 7.60-7.68(bd, 2H); 8.02(bd, 1H); 9.90(bs, 1H)。
MS(m/z)ES+: 517(MH+)。

実施例８７：Ｎ−(５−クロロ−(２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メチルフェニル)−アセトアミドヒドロクロライド
ａ)９−[(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−メチルフェニル)アクリロイル]−７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−メチルフェニル)アクリル酸(実施例４１ｃ)を実施例７６ａに記載の条件に従い処理し、標的化合物を黄色泡状物として得る(３４２mg；７５％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.46(s, 9H); 2.21(s, 2H); 2.93(bt, 4H); 3.31(s, 2H); 3.43(m, 2H); 3.70(m, 2H); 4.00-4.12(m, 2H); 4.47(m, 1H); 4.58(bs, 1H); 6.38(bd, 2H); 6.90(m, 1H); 7.08(t, 2H); 7.33(bt, 2H); 7.55 bd, 1H); 7.75(d, 1H)。
LC-MS(m/z)ES+: 528(M+)。

ｂ)９−[(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−メチルフェニル)アクリロイル]−７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

反応を実施例１ｆに準じて行い、表題生成物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、アセトン／ヘキサン２／８から４／６)を介して精製し、所望の生成物を無色固体として得る(４０mg；３７％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.47(s, 9H); 2.07(s, 3H); 2.17(bt, 1H); 2.33(s, 3H); 2.90-3.00(m, 3H); 3.01-3.11(m, 2H); 3.30(bs, 2H); 4.02-4.13(m, 2H); 4.50(bs, 1H); 4.57(bs, 1H); 7.08(t, 2H); 7.17(dd, 1H); 7.34(dd, 2H); 7.50(d, 1H); 7.63(d, 1H); 7.87(d, 1H); 9.80(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 570(M+)。

ｃ)Ｎ−(５−クロロ−(２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メチルフェニル)−アセトアミドヒドロクロライド

表題化合物を実施例７１ｂに記載の方法に従い得て、所望の化合物を無色結晶として得る(３３mg；９８％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.08(s, 3H); 2.21-2.30(m, 2H); 2.31(s, 3H); 3.02-3.10(m, 4H); 3.20(bs, 1H); 3.41-3.52(m, 4H); 4.73(bs, 2H); 7.12-7.22(m, 2H); 7.41-7.50(m, 2H); 7.51(s, 1H); 7.65(d, 1H); 7.85(s, 1H); 8.32(bs, 1H); 9.56(bs, 1H); 9.85(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 471.3(MH+)。

実施例８８：Ｎ−(５−クロロ−(２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メチルフェニル)−メタンスルホンアミドヒドロクロライド

９−[(Ｅ)−３−(４−クロロ−２−メタンスルホニルアミノ−５−メチル−フェニル)−アクリロイル]−７−(４−フルオロ−ベンジル)−３,７,９−トリアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例７０ａに記載の条件に従い８７ａをメタンスルホニルクロライドで処理して得る)を実施例７１ｂに準じて脱保護し、表題化合物を無色結晶として得る(３０mg；５７％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.25-2.35(m, 2H); 2.37(s, 3H); 2.97(s, 3H); 3.03-3.10(m, 4H); 3.43-3.53(m, 4H); 4.73(bs, 2H); 7.18(dd, 2H); 7.38(s, 1H); 7.46(m, 2H); 7.85(d, 1H); 7.91(s, 1H); 8.32(bs, 1H); 9.36(bs, 1H); 9.60(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 507.2(MH+)。

実施例８９：(５−クロロ−(２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メチルフェニル)−ウレアヒドロクロライド

９−[(Ｅ)−３−(４−クロロ−５−メチル−２−ウレイド−フェニル)−アクリロイル]−７−(４−フルオロ−ベンジル)−３,７,９−トリアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例４に記載の条件に従い実施例８７ａをＮａＯＣＮで処理して得る)を実施例７１ｂに準じて脱保護し、表題化合物を無色結晶として得て、温ＥｔＯＨから再結晶させる(６８mg；６９％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.13-2.38(m, 5H); 3.02-3.11(m, 4H); 3.45-3.52(m, 4H); 4.74(bd, 2H); 6.15(bs, 2H); 7.12(d, 1H); 7.17(t, 2H); 7.45(t, 2H); 7.70(m, 2H); 7.83(s, 1H); 8.30(bs, 1H); 8.37(s, 1H); 9.40(bs, 1H)。
MS(m/z)ES+: 472.3(MH+)。

実施例９０：Ｎ−(５−クロロ−(２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メチルフェニル)−２−ジメチルアミノアセトアミドジヒドロクロライド

９−｛(Ｅ)−３−[４−クロロ−２−(２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−５−メチル−フェニル]−アクリロイル｝−７−(４−フルオロ−ベンジル)−３,７,９−トリアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例６９ａに記載の条件に従い処理して実施例８７ａから得る)を実施例７１ｂに準じて脱保護し、表題化合物を無色結晶として得て、温ＥｔＯＨから再結晶させる(４６mg；７２％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.23(d, 1H); 2.32(d, 1H); 2.37(s, 3H); 2.90(s, 6H); 3.06(m, 4H); 3.49(m, 4H); 4.21(s, 2H); 4.75(bs, 2H); 7.19(t, 2H); 7.25(d, 1H); 7.49(t, 2H); 7.58(s, 1H); 7.63(d, 1H); 7.96(s, 1H); 8.32(bs, 1H); 9.70(bs, 1H); 9.93(bs, 1H); 10.12(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 514.3(MH+)。

実施例９１：(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−９−[３−(４−フルオロベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−３−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メチルフェニル)−ウレア
ａ)７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

３−メチル−３,７,９−トリアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナンジヒドロクロライド(実施例７３ｂ)(８００mg；３.７mmol)の２ＮＮａＯＨ(１２ml)およびＴＨＦ(２０ml)の溶液を、(ＢＯＣ)_２Ｏ(８３０mg；３.７mmol)で３０分、室温で処理する。固体Ｋ_２ＣＯ_３を添加し、濾過し、残渣をクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_３９５／５／０.５から９０／１０／１)を介して精製し、所望の生成物を無色結晶として得る(２８５mg；２０％)。
MS(m/z)ES+: 242(MH+)。

ｂ)９−(４−フルオロベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.５ｇ；６.２２mmol)、４−フルオロベンジルクロライド(０.８２１ml；６.８mmol)およびＮａＨＣＯ_３(２.６ｇ；３１.１mmol)のＥｔＯＨ(２０ml)溶液を４時間還流する。ＥｔＯＨを蒸発させ、残渣をＴＢＭＥに取り込み、濾過し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、ＴＢＭＥ／ヘキサン１／１)を介して精製し、所望の生成物を無色結晶として得る(１.４４ｇ；６６％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.39(s, 9H); 2.03(s, 3H); 2.36(bt, 2H); 2.60(m, 4H); 3.12(bd, 1H); 3.29(bd, 1H); 3.75(d, 1H); 3.82(d, 1H); 3.83(s, 2H); 7.10(t, 2H); 7.38(dd, 2H)。
MS(m/z)ES+: 350(MH+, 100); 250(55)。

ｃ)９−(４−フルオロベンジル)−３−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン

９−(４−フルオロベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７５０mg；２.１mmol)を濃ＨＣｌ(４ml)に溶解し、５分後、形成した沈殿を濾取する。塩基を、ＴＢＭＥ懸濁液を２ＮＮａＯＨで洗浄することにより遊離させる。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、所望の生成物を黄色油状物として得る(５３２mg；９９％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.10(s, 3H); 2.40(bs, 2H); 2.53(bd, 3H); 2.69(bd, 2H); 2.75(bd, 2H); 3.03(bd, 2H); 3.83(s, 2H); 7.10(t, 2H); 7.36(dd, 2H)。
MS(m/z)ES+: 250(MH+)。

ｄ)(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−メチルフェニル)−１−[９−(４−フルオロベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−３−イル]−プロペノン

縮合反応を実施例２３ｄに準じて行い、所望の生成物を黄色泡状物として得る(６３４mg；７６％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.02(s, 3H); 2.18(s, 3H); 2.32-2.39(m, 2H); 2.63(d, 1H); 2.71-2.82(m, 3H); 3.18(dd, 1H); 3.63(dd, 1H); 3.87(s, 2H); 4.00(d, 1H); 4.14(d, 1H); 5.32(bs, 2H); 6.73(s, 1H); 6.92(d, 1H); 7.13(t, 2H); 7.40(dd, 2H); 7.45(s, 1H); 7.54(d, 1H)。
MS(m/z)ES+: 443(MH+)。

ｅ)(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−９−[３−(４−フルオロベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−３−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メチルフェニル)−ウレア

反応を実施例４に準じて行い、表題生成物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_３９８／２／０.２から９５／５／０.５)を介して精製し、所望の生成物を無色結晶として得る(７４mg；５６％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.03(s, 3H); 2.29(s, 3H); 2.32-2.40(m, 2H); 2.63(d, 1H); 2.72-2.83(m, 3H); 3.20(bd, 1H); 3.52(bd, 1H); 3.88(s, 2H); 4.03(d, 1H); 4.18(d, 1H); 6.13(bs, 2H); 7.08(d, 1H); 7.15(d, 2H); 7.40(dd, 2H); 7.58(d, 1H); 7.70(s, 1H); 7.86(s, 1H); 8.25(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 486(MH+)。

実施例９２：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[９−(４−フルオロベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−３−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メチルフェニル)−メタンスルホンアミド

反応を実施例７０ａに準じて行い、表題生成物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_３１００／０／０から８５／１５／１.５)を介して精製し、所望の生成物を黄色泡状物として得て、ＴＢＭＥ／アセトンから再結晶させる(３８mg；２７％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.05(bs, 3H); 2.35(s, 3H); 2.32-2.42(m, 2H); 2.63(bd, 1H); 2.73-2.83(m, 3H); 2.95(s, 3H); 3.20(dd, 1H); 3.65(bd, 1H); 3.88(s, 2H); 4.05(d, 1H); 4.15(d, 1H); 7.12(t, 3H); 7.33(s, 1H); 7.40(dd, 2H); 7.71(d, 1H); 7.90(s, 1H); 9.55(bs, 1H)。
MS(m/z)ES+: 521(MH+)。

実施例９３：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[９−(４−フルオロベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−３−イル]−３−オキソプロペニル｝−アセトアミド

反応を実施例１ｆに準じて行い、表題生成物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_３９７／３／０.３)を介して精製し、所望の生成物を黄色泡状物として得て、それをアセトンから再結晶させる(６７mg；５１％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.02(s, 3H); 2.07(s, 3H); 2.34(s, 3H); 2.33-2.39(m, 2H); 2.52(d, 1H); 2.73(d, 1H); 2.80(bs, 2H); 3.20(dd, 1H); 3.65(dd, 1H); 3.88(s, 2H); 4.03(d, 1H); 4.15(d, 1H); 7.09-7.17(m, 3H); 7.40(dd, 2H); 7.47(s, 1H); 7.52(d, 1H); 7.84(s, 1H); 9.87(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 485(MH+)。

実施例９４：Ｎ−(２−｛(Ｅ)−３−[３−アセチル−７−(４−フルオロベンジル)−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−５−クロロ−４−メチルフェニル)−アセトアミド

表題化合物を実施例８０に記載の方法に従い得て、所望の化合物を無色結晶として得て、アセトン／ＴＢＭＥから結晶化させる(１１mg；５８％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.96(d, 3H); 2.07(s, 3H); 2.17(bd, 1H); 2.25(bd, 1H); 2.32(s, 3H); 2.73(bd, 1H); 2.83(bd, 1H); 2.96(dd, 2H); 3.32(bd, 1H); 3.30(dd, 2H); 3.90(t, 1H); 4.47-4.62(m, 2H); 7.11(t, 2H); 7.18(d, 1H); 7.25(dd, 2H); 7.50(d, 1H); 7.65(d, 1H); 7.89(d, 1H); 9.80(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 513(MH+)。

実施例９５：(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メチルフェニル)−ウレアヒドロクロライド

(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−メチル−フェニル)−１−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−プロペノン(実施例４１ｃおよび実施例７３ｃから、実施例２３ｄに記載の条件でカップリングさせて得る)を実施例４に従い処理し、クロマトグラフィー(XTerra、RP18、７μm、ＭｅＣＮ／水４０／６０から１００／０)を介して精製し、表題化合物を無色泡状物として得て、それをエーテル／ＨＣｌから結晶化させる(４８mg；２２％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.28(s, 3H); 2.33(bd, 1H); 2.40(bd, 1H); 2.80(s, 3H); 3.03-3.18(m, 4H); 3.28(bd, 2H); 3.59-3.57(m, 3H); 4.81(bs, 1H); 6.20(bs, 2H); 7.10(d, 1H); 7.19(t, 2H); 7.41(dd, 2H); 7.71(s, 1H); 7.12(d, 1H); 7.83(s, 1H); 8.36(bs, 1H); 9.40(bs, 1H)。
MS(m/z)ES+: 486.2(MH+)。

実施例９６：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メチルフェニル)−メタンスルホンアミドヒドロクロライド

反応を実施例７０ａに準じて行い、表題生成物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_３９０／１０／１から８０／２０／１.５)を介して精製し、所望の生成物を得て、それをエーテル／ＨＣｌから結晶化させる(１２３mg；４９％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.34(d, 1H); 2.35(s, 3H); 2.40(d, 1H); 2.80(s, 3H); 3.00(s, 3H); 3.08(bt, 2H); 3.16(d, 1H); 3.23(d, 1H); 3.58-3.70(m, 4H); 4.82(bd, 2H); 7.13-7.22(m, 3H); 7.38(s, 1H); 7.43(dd, 2H); 7.87(d, 1H); 7.95(s, 1H); 9.48(bs, 1H); 9.61(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 521.2(MH+)。

実施例９７：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メチルフェニル)−アミドヒドロクロライド

反応を実施例１ｆに準じて行い、表題化合物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_３９７／３／０.３)の後、黄色泡状物として得る(４５mg；６７％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.04(s, 3H); 2.31(bd, 1H); 2.32(s, 3H); 2.40(bd, 1H); 2.70(s, 3H); 3.03-3.18(m, 3H); 3.25(bd, 1H); 3.58-3.70(m, 4H); 4.70(bs, 2H); 7.11-7.22(m, 3H); 7.40-7.47(m, 3H); 7.65(d, 1H); 7.85(s, 1H); 9.45(bs, 1H); 9.83(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 485.2(MH+)。

実施例９８：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシフェニル)−アセトアミド

(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル)−１−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−プロペノン(実施例２３ｃおよび実施例７３ｃの、実施例２３ｄに記載の条件を用いたカップリングにより得る)を実施例１ｆに記載の通りに処理し、表題生成物を得る。クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_３９０／１０／１)を介する精製により、所望の生成物を得て、それをエーテル／ＨＣｌから結晶化させる(１０６mg；４５％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.05(s, 3H); 2.16(s, 3H); 2.20-2.33(m, 3H); 2.40(bd, 1H); 2.75-2.88(m, 4H); 3.46(dd, 2H); 3.92(s, 3H); 4.53(bs, 1H); 4.60(bs, 1H); 7.12(t, 2H); 7.20(d, 1H); 7.35(dd, 2H); 7.42(s, 1H); 7.48(s, 1H); 7.60(d, 1H); 9.72(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 501.1(MH+)。

実施例９９：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシフェニル)−メタンスルホンアミド

(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル)−１−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−
９−イル]−プロペノン(実施例２３ｃおよび実施例７３ｃの、実施例２３ｄに記載の条件を用いたカップリングにより得る)を実施例７０に記載の通りに処理し、表題生成物を得る。クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_３９０／１０／１から８０／２０／１.５)を介する精製により、所望の生成物を黄色泡状物として得る(１５３mg；６５％)。

¹H-NMR(400MHz; CDCl₃), δ (ppm): 2.30(s, 3H); 2.47-2.58(m, 4H); 2.83-2.98(m, 4H); 3.03(s, 3H); 3.52(s, 2H); 4.03(s, 3H); 4.21(bs, 1H); 4.80(bs, 1H); 6.75(d, 1H); 6.97-7.02(m, 3H); 7.31(dd, 2H); 7.53(s, 1H); 7.83(d, 1H)。
MS(m/z)ES+: 537.1(MH+)。

実施例１００：(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシフェニル)−ウレア

反応を実施例４に準じて行い、表題生成物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_３９０／１０／１)を介して精製し、所望の生成物を黄色泡状物として得て、それを温ＴＢＭＥから再結晶させる(７０mg；４３％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.15(bs, 3H); 2.17-2.42(m, 4H); 2.75-2.90(m, 4H); 3.45(bq, 2H); 3.90(s, 3H); 4.52(bs, 1H); 4.63(bs, 1H); 6.03(bs, 2H); 7.09-7.20(m, 3H); 7.32-7.40(m, 3H); 7.65-7.70(d, 2H); 8.20(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 502.1(MH+, 90); 459.1(40); 441.1(60); 292(100); 250(60)。

実施例１０１：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルスルホニルウレア

反応を実施例３９に準じて行い、表題生成物を、クロマトグラフィー(XTerra、RP18、７μm、ＭｅＣＮ／水４０／６０から１００／０)を介して精製し、表題化合物を黄色泡状物として得る(５０mg；４２％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.30(dd, 2H); 2.40(dd, 2H); 2.67(bs, 9H); 2.80-2.95(m, 4H); 3.50(bs, 2H); 3.91(s, 3H); 4.57(bs, 1H); 4.65(bs, 1H); 7.13(t, 2H); 7.18(d, 1H); 7.35(s, 1H); 7.38(dd, 2H); 7.43(bs, 1H); 7.95(d, 1H); 9.40(bs, 1H).566.2(MH+)。
MS(m/z)ES+:

実施例１０２：Ｎ−(５−クロロ−２−｛２−[７−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−２−オキソエトキシ｝−フェニル)アセトアミド
ａ)７−ベンゼンスルホニル−９−ベンジル−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン

ＳＯＣｌ_２(０.９７ml；１３.４mmol)のトルエン(１０ml)溶液を撹拌下、室温で、(メソ)−(４−ベンゼンスルホニル−１−ベンジル−６−ヒドロキシメチルピペラジン−２−イル)−メタノール(実施例６４ｂ；５.０５ｇ；１３.４mmol)のＤＭＦ(２００ml)に急速にであるが、滴下する。反応混合物を油浴(１７０℃)中、還流下で７５分加熱する、反応混合物を蒸発させ、Ｎａ_２ＣＯ_３の飽和溶液に取り込み、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、アセトン／ヘキサン１／９から３／７)を介して精製し、表題生成物を無色結晶として得る(２.１ｇ；４３％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.65(bs, 2H); 2.83(bd, 2H); 3.49(d, 2H); 3.68(s, 2H); 3.70(d, 2H); 3.88(d, 2H); 7.20(m, 2H); 7.28(m, 3H); 7.68(m, 2H); 7.75(m, 3H)。
ＣＯＳＹおよびＨＳＱＣスペクトルは構造と一致する。
MS(m/z)ES+: 359.2(MH+, 100)。

ｂ)９−ベンジル−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン

７−ベンゼンスルホニル−９−ベンジル−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン(４００mg；１.１mmol)をキシレン(８ml)に溶解し、Ｒｅｄ−Ａｌ(トルエン中〜３.５Ｍ；０.８ml；２.８mmol)を添加し、１.５時間還流する。２回目のＲｅｄ−Ａｌ(０.４ml；１.４mmol)を添加し、さらに３０分還流する。反応混合物を２ＮＨＣｌ(１００ml)に注ぎ、ＴＢＭＥで２回洗浄する。濃ＮａＯＨを水相に添加し、ＴＢＭＥ／ＥｔＯＨ(５０：１)で３回抽出する。合わせた有機相をＫ_２ＣＯ_３で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、クロマトグラフィーを(ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_３８０／２０／４)を介して精製し、表題化合物を黄色がかった油状物として得て、それを針状結晶化させる(２０６mg；８４％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.27(s, 2H); 2.84(d, 2H); 3.16(bd, 2H); 3.79(d, 2H); 3.98(s, 2H); 4.03(d, 2H); 7.13-7.40(m, 5H)。
MS(m/z)ES+: 219.1(MH+, 100)。

ｃ)３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン−７,９−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル

９−ベンジル−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン(２０５mg；０.９４mmol)をＴＢＭＥ(４ml)に溶解し、(ＢＯＣ)_２Ｏ(５００mg；２.２mmol)のＴＢＭＥ(２ml)溶液で室温で１０分処理する。反応混合物を蒸発させ、ＥｔＯＨ(１５０ml)に取り込み、Ｐｄ／Ｃ(１０％；３５０mg)を添加し、２時間、１気圧のＨ_２で水素化する。濾過、蒸発乾固およびクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_３９０／１０／２)後、表題化合物を無色結晶として得る(１８６mg；６０％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm), ロータマーの混合物：1.40(s, 9H); 1.52(s, 9H); 2.95(bt, 1H); 3.10(bd, 1H); 3.58(bt, 2H); 3.82(bt, 4H); 4.05(bd, 1H); 4.15(bd, 1H)。
ＨＳＱＣスペクトルは構造と一致する。
MS(m/z)ES+: 351.2(M+Na, 100)。

ｄ)７−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン

３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン−７,９−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(８０mg；０.２４mmol)をＥｔＯＨ(０.５ml)に溶解し、濃ＨＣｌ(０.５ml)で３０分処理する。反応混合物を蒸発させ、ＥｔＯＨ(４ml)に取り込み、ＮａＨＣＯ_３(１０２mg；１.２mmol)、続いて４−フルオロベンジルクロライド(０.０２９ml；０.２４mmol)を添加し、１.５時間還流する。反応混合物を蒸発させ、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２；ＴＢＭＥ＞ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_３９０／１０／２)により精製し、表題化合物を黄色がかった泡状物として得る(４２mg；７２％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.33(bd, 2H); 2.72(bs, 2H); 2.80(d, 2H); 3.47(s, 2H); 3.63-3.74(m, 4H); 7.13(t, 2H); 7.38(dd, 2H)。
ＲＯＥＳＹスペクトルは構造と一致する。
MS(m/z)ES+: 237.2(MH+, 100)。

ｅ)２−クロロ−１−[７−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−エタノン

７−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン(４０mg；０.１６mmol)をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、クロロアセチルクロライド(０.０１４ml；０.１６mmol)で処理する。５分、室温の後、反応混合物を２ＮＮａ_２ＣＯ_３に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を得る(５３mg；９８％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.22(bd, 1H); 2.42(bd, 1H); 2.92(dd, 2H); 3.42(dd, 2H); 3.58(bd, 1H); 3.73(bd, 1H); 3.82(d, 2H); 3.96(bs, 1H); 4.28(s, 1H); 4.38(s, 2H); 7.15(t, 2H); 7.37(dd, 2H)。
MS(m/z)ES+: 313.1(MH+, 100)。

ｆ)Ｎ−(５−クロロ−２−｛２−[７−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−２−オキソエトキシ｝−フェニル)アセトアミド

Ｎ−(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−アセトアミド(５９mg；０.３２mmol)のＴＨＦ(４ml)溶液を、ＫＮ(ＴＭＳ)_２(トルエン中〜０.８Ｍ；０.３８ml；０.３２mmol)で、室温で１０分脱プロトン化する。２−クロロ−１−[７−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−エタノン(５０mg；０.１６mmol)のＴＨＦ(１ml)溶液を得られた懸濁液に添加し、混合物を１時間還流し、２ＮＮａＯＨに注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー(アセトン／ヘキサン(３／７から４／６)を介して精製し、表題化合物を無色結晶として得る(５２mg；７０％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.11(s, 3H); 2.26(d, 1H); 2.40(d, 1H); 2.89(d, 2H); 3.41(s, 2H); 3.60(d, 1H); 3.75(d, 1H); 3.80(d, 2H); 3.94(s, 1H); 4.29(s, 1H); 4.95(s, 2H); 7.00(d, 1H); 7.06(dd, 1H); 7.15(t, 2H); 7.36(dd, 2H); 8.12(bs, 1H); 9.54(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 462.2(MH+, 100)。

実施例１０３：Ｎ−(５−クロロ−２−｛２−[９−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−２−オキソエトキシ｝−フェニル)アセトアミド
ａ)１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)−３−[３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)−２−ヒドロキシプロポキシ]プロパン−２−オール

イミダゾール(５９１.４ｇ；８.６９６mol)、続いてｔｅｒｔ.−ブチルジメチルクロロシラン(１０００ｇ；６.６６７mol)を、冷却し、撹拌しながら、ａ,ａ'−ジグリセロール(４８１.２ｇ；２.８９９mol)のＤＭＦ(２.８ｌ)溶液に添加し、ここで、温度は２９℃を超えないようにする。１０分後、沈殿が形成し、反応物を一晩、室温に放置する。水／ＨＯＡｃ(３０００ml／２５０ml)を添加し、生成物を４回ヘキサンで抽出し、合わせた有機相を水(６００ml)、続いてＮａＨＣＯ_３の飽和溶液(４００ml)で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾固する。クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＴＢＭＥ１／０から０／１)を介する精製により、所望の生成物を黄色がかった油状物として得る(７７７ｇ；６８％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 0.04(s, 12H); 0.87(s, 18H); 3.28-3.33(m, 2H); 3.38-3.43(m, 2H); 3.48-3.52(m, 4H); 3.54-3.60(m, 2H); 4.65(d, 2H)。
MS(m/z)ES-: 393(MH-)。

ｂ)１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)−３−[３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)−２−トリルスルホニルオキシプロポキシ]プロプ−２−イル−トルエンスルホネート

ｐ−トルエンスルホニルクロライド(３０２ｇ；１.５８mol)を１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)−３−[３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)−２−ヒドロキシプロポキシ]プロパン−２−オール(２６０ｇ；０.６６mol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(３９０ml)溶液に添加する。ＮＥｔ_３(２２０ml；１.５８mol)およびＤＭＡＰ(８.１ｇ；６６mmol)を撹拌し、冷却しながら添加し、温度を３３℃以下に保つ。反応混合物を室温に一晩放置し、ＮＥｔ_３(１６０ml)を添加し、混合物をロータリーエバポレーターで加熱し、ＣＨ_２Ｃｌ_２をゆっくり１時間にわたり蒸発させる。ＴＢＭＥ(１０００ml)を添加し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、表題化合物を褐色がかった油状物として得る(４８０.０ｇ；１００％)。

ｃ)Ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−３,５−ビス−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−４−(４−フルオロベンジル)−モルホリン(１：１)

１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)−３−[３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)−２−トリルスルホニルオキシプロポキシ]プロプ−２−イル−トルエンスルホネート(４０５ｇ；０.５７６mol)および４−フルオロベンジルアミン(２６２ml；２.３mol)のジグリム(６００ml)溶液を、１７０℃で２.５時間加熱する。ＴＢＭＥ(１０００ml)を添加し、沈殿したスルホン酸塩から濾過する。母液を蒸発乾固し、ヘキサン(２０００ml)に取り込み、水で洗浄する。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾固し、蒸発中に最終的に沈殿したスルホン酸塩から濾過する。クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、ヘキサン)を介する精製により、表題化合物を黄色粘性油状物として得る(１６７.２ｇ；６０％)。

^１H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): -0.05(s, 3H); -0.045(s, 3H); -0.03(s, 3H); 0.00(s, 3H); 0.81(s, 9H); 0.83(s, 9H); 2.55(m, 1H); 2.69(m, 1H); 3.40-3.75(m, 10H); 7.06-7.13(m, 2H); 7.33-7.39(m, 2H)。
MS(m/z)ES+: 484(MH+)。

ｄ)Ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−３,５−ビス−(ヒドロキシメチル)−４−(４−フルオロベンジル)−モルホリン(１：１)

Ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−３,５−ビス−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−４−(４−フルオロベンジル)−モルホリン(１：１)(８.９ｇ；１８.４mmol)を２ＮＨＣｌ(１０ml)およびＥｔＯＨ(４０ml)に溶解し、７０℃で３０分加熱する。ＥｔＯＨを蒸発させ、水(５０ml)および２ＮＨＣｌ(１０ml)を添加し、水相をＴＢＭＥで２回洗浄する。Ｎａ_２ＣＯ_３を水相にｐＨ〜１０まで添加し、それを次いで、３回ＴＢＭＥで抽出する。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、表題生成物をわずかに黄色の油状物として得る(４.５ｇ；９６％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.62(m, 1H); 3.12(m, 1H); 3.30-3.65(m, 8H); 3.76(d, 1H); 3.82(s, 1H); 4.45(t, 1H); 4.50(t, 1H); 7.10(dt, 2H); 7.35(dq, 2H)。
MS(m/z)ES+: 256(MH+)。

ｅ)ｃｉｓ−３,５−ビス−(クロロメチル)−４−(４−フルオロベンジル)−モルホリン

塩化チオニル(３０１ml；４.１５mol)を冷却下に、２０℃からＤＭＦ(１２００ml)に添加し、Ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−３,５−ビス−(ヒドロキシメチル)−４−(４−フルオロベンジル)−モルホリン(１：１)(１７６.５ｇ；０.６９２mol)のＤＭＦ(２００ml)溶液を撹拌し、５−１２℃に冷却しながら、５分以内に添加する。反応物を４２℃で１時間加熱し、Ｎａ_２ＣＯ_３(１１００ｇ)を含む水(３０００ml)に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、所望の生成物(ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ〜１：１)を褐色がかった油状物として得る(１９５ｇ；９７％)。この混合物を次段階に使用する。ｃｉｓ−アナログのみがベンジルアミンで結晶化可能であり、ｔｒａｎｓ−アナログは高温で分解する。上記の褐色がかった油状物のサンプルをクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、ＴＢＭＥ／ヘキサン５／９５から２０／８０)に付して、純粋ｃｉｓ−アナログ(６８０mg)を黄色粘性油状物として得る。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.71-2.78(m, 2H); 3.55-3.62(m, 4H); 3.70-3.75(m, 4H); 3.95(s, 2H); 7.13(t, 2H); 7.39(dd, 2H)。
MS(m/z)ES+: 291(M+, 40); 242(60); 109(100)。

ｆ)７−ベンジル−９−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナンおよび６−ベンジル−８−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−６,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.２]ノナン

Ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−３,５−ビス−(ヒドロキシメチル)−４−(４−フルオロベンジル)−モルホリン(１：１)(８６ｇ；０.２９mol)およびベンジルアミン(３２２ml；２.９mol)を１８０℃で３０分加熱する。過剰のベンジルアミンをロータリーエバポレーターで留去し、ＴＢＭＥ(２０００ml)を添加し、固体ＣＯ_２を反応混合物にｐＨ８−９まで入れる。沈殿を濾取し、母液を蒸発させ、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、アセトン／ヘキサン２−９８から４／９６)を介して精製する。６−ベンジル−８−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−６,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.２]ノナンおよび所望の７−ベンジル−９−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン(４５ｇ；４７％)が一緒に、黄色油状物として溶出する。混合物をヘキサン(１００ml)と合わせ一晩放置し、所望の７−ベンジル−９−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン(２８ｇ；２９％)の純粋結晶を得る。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.52-2.68(m, 6H); 3.43(s, 2H); 3.65(t, 2H); 3.87(bd, 2H); 3.91(s, 2H); 7.11(t, 2H); 7.20(bt, 1H); 7.28-7.40(m, 6H)。
MS(m/z)ES+: 327(MH+)。

上記母液のクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_３１／０／０から９８／２／０.６)を介した精製により、異性体６−ベンジル−８−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−６,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.２]ノナンを黄色油状物として得る(２.８ｇ；２.９％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.80-2.90(m, 4H); 3.00-3.08(m, 2H); 3.63(dd, 2H); 3.73-3.82(m, 4H); 3.90(bd, 2H); 7.11(t, 2H); 7.21(t, 1H); 7.27-7.39(m, 6H)。
MS(m/z)ES+: 327(MH+)。

ｇ)９−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナンＢＬ６０１０

７−ベンジル−９−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン(２０ｇ；６１mmol)のＥｔＯＡｃ(３００ml)溶液およびＨＯＡｃ(８ml)を、Ｐｄ／Ｃで２０分水素化し、濾過し、溶媒蒸発させ、得られたアセテート塩をＥｔＯＡｃ(４０ml)に溶解し、冷却下のＴＢＭＥ(４０ml)の添加により結晶化させる(１３.４ｇ；７４％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.26(s, 2H); 2.81(d, 2H); 3.17(d, 2H); 3.79(d, 2H); 3.95(s, 2H); 4.00(d, 2H); 7.13(t, 2H); 7.40(dd, 2H)。(遊離塩基)
MS(m/z)ES+: 237.1(MH+, 100)。

ｈ)６−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−６,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.２]ノナン

６−ベンジル−８−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−６,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.２]ノナン(１ｇ；３.０６mmol)のＥｔＯＡｃ(１５０ml)溶液およびＨＯＡｃ(０.５ml)を、Ｐｄ／Ｃで２時間水素化し、濾過し、蒸発乾固し、水に取り込み、ＴＢＭＥで洗浄する。水相をｐＨ〜１０に固体Ｋ_２ＣＯ_３の添加により調整し、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、標的化合物をわずかに黄色の油状物として得る(５３８mg；７４％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.75-2.90(m, 3H); 3.00(d, 2H); 3.20(dd, 1H); 3.60(dd, 2H); 3.70-3.80(m, 3H); 3.93(dd, 1H); 7.11(t, 2H); 7.37(dd, 2H)。
MS(m/z)ES+: 237(MH+)。

ｉ)９−ベンジル−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

９−ベンジル−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン(１.０８ｇ；４.９mmol)のＴＢＭＥ(５０ml)溶液を、(ＢＯＣ)_２Ｏ(１.１ｇ；５.０mmol)のＴＢＭＥ(４ml)溶液で１時間、室温で処理する。反応混合物を蒸発させ、クロマトグラフィー(ＴＢＭＥ／ヘキサン２／８から３／７)を介して精製し、表題化合物を無色結晶として得る(１.４５ｇ；９２％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.39(s, 9H); 2.50(s, 2H); 3.26(d, 1H); 3.44(d, 1H); 3.69(dd, 2H); 3.75(d, 2H); 3.82(d, 2H); 3.92(s, 2H); 7.23(t, 1H); 7.32(t, 2H); 7.37(d, 2H)。
MS(m/z)ES+: 319.2(MH+, 100)。

ｊ)３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

９−ベンジル−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１００mg；０.３mmol)のＥｔＯＨ(１５０ml)溶液を、Ｐｄ／Ｃ(１０％；２５０mg)で１気圧、室温で１時間水素化する。濾過および溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー(ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_３９５／５／０.５から９０／１０／２)を介して精製し、表題化合物を無色結晶として得る(５３mg；７４％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.38(s, 9H); 2.64(bd, 2H); 3.03(bd, 1H); 3.17(bd, 1H); 3.71(m, 4H); 3.92(d, 1H); 3.99(d, 1H); 6.67(bs, 0.5H); 7.27(bs, 0.5H)。
MS(m/z)ES+: 229.1(MH+, 100)。

ｋ)９−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(９７mg；０.４mmol)のＥｔＯＨ(４ml)溶液を、４−フルオロベンジルクロライド(０.０５１ml；０.４mmol)およびＮａＨＣＯ_３(１７９mg；２.１mmol)と合わせ、１.５時間還流する。反応混合物を蒸発させ、ＴＢＭＥに取り込み、濾過し、クロマトグラフィー(ＴＢＭＥ／ヘキサン２／８から３／７)を介して精製して、表題化合物を無色結晶として得る(９５mg；６７％)。
¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.40(s, 9H); 2.50(s, 2H); 3.28(d, 1H); 3.42(d, 1H); 3.68(dd, 2H); 3.73-3.88(m, 4H); 3.91(s, 2H); 7.13(t, 2H); 7.41(dd, 2H)。
MS(m/z)ES+: 337.2(MH+, 100)。

ｌ)９−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン

９−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(９０mg；０.２６mmol)をＥｔＯＨ(４ml)に溶解し、濃ＨＣｌ(６ml)で５分処理する。反応混合物を２ＮＮａＯＨ／塩水に注ぎ、ＴＢＭＥ／ＴＨＦ(１：１)で３回抽出する。有機相を合わせ、Ｋ_２ＣＯ_３で乾燥させ、蒸発乾固して、表題化合物を黄色樹脂として得る(７８mg；８８％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.26(s, 2H); 2.81(d, 2H); 3.17(d, 2H); 3.79(d, 2H); 3.95(s, 2H); 4.00(d, 2H); 7.13(t, 2H); 7.40(dd, 2H)。
MS(m/z)ES+: 237.1(MH+, 100)。

ｍ)２−クロロ−１−[９−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−エタノン

９−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン(実施例１０３ｇまたは実施例１０３ｌ)(７５mg；０.２６mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(４ml)溶液を、クロロアセチルクロライド(０.０２２ml；０.２６mmol)で５分処理し、２ＮＮａ_２ＣＯ_３に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を黄色泡状物として得て(９３mg；１００％)、それを次段階にさらに精製することなく使用する。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.60(s, 2H); 3.22(d, 1H); 3.62(d, 1H); 3.69(s, 2H); 3.80(d, 2H); 3.87(d, 1H); 3.93(s, 2H); 4.16(d, 1H); 4.30(d, 1H); 4.43(d, 1H); 7.15(t, 2H); 7.43(dd, 2H)。
MS(m/z)ES+: 313.1(MH+, 30)。

ｎ)Ｎ−(５−クロロ−２−｛２−[９−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−２−オキソエトキシ｝−フェニル)アセトアミド

２−クロロ−１−[９−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−エタノン(９０mg；０.２９mmol)をＮ−(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−アセトアミドと実施例１０２ｆに記載の通りに反応させ、表題化合物を無色泡状物として得る(８３mg；６２％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.12(s, 3H); 3.22(d, 1H); 3.66(m, 4H); 3.78-3.90(m, 4H); 3.95(s, 2H); 4.20(d, 1H); 4.87(d, 1H); 5.00(d, 1H); 6.97-7.07(m, 2H); 7.16(t, 2H); 7.42(dd, 2H); 8.15(bs, 1H); 9.68(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 462.2(MH+, 30)。

実施例１０４：(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[９−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−アセトアミド
ａ)(Ｅ)−(５−クロロ−２−｛３−[９−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

９−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン(実施例１０３ｇまたは実施例１０３ｌ)(１００mg；０.４４mmol)および(Ｅ)−３−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−クロロペニル)−アクリル酸(実施例１ｂ)(１３３mg；０.４４mmolをＣＨ_２Ｃｌ_２(４ml)中で合わせ、ＥＤＣＩ.ＨＣｌ(８５mg；０.４mmol)で一晩、室温で処理する。反応混合物をＳｉＯ_２のカラムに注ぎ、クロマトグラフィー(アセトン／ヘキサン３／７)に付して、表題化合物を無色泡状物として得る(１６７mg；７３％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.48(s, 9H); 2.64(bd, 2H); 3.28(bd, 2H); 3.65-3.78(m, 2H); 3.83(m, 2H); 3.97(s, 2H); 4.20(d, 1H); 4.36(d, 1H); 7.13-7.20(m, 3H); 7.25(dd, 1H); 7.46(m, 3H); 7.63(d, 1H); 7.88(d, 1H); 9.25(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 516.1(MH+, 30)。

ｂ)(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロペニル)−１−[９−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−プロペノン

(Ｅ)−(５−クロロ−２−｛３−[９−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４０mg；０.０８mmol)をＥｔＯＨ(１ml)に溶解し、濃ＨＣｌ(１ml)で２分、室温で処理する。反応混合物をＮａ_２ＣＯ_３の飽和溶液に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、表題化合物を黄色泡状物として得る(２４mg；７５％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.65(bd, 2H); 3.30(m, 2H); 3.70(bt, 2H); 3.82(m, 2H); 3.98(s, 2H); 4.13(d, 1H); 4.34(d, 1H); 5.72(s, 2H, NH2); 6.55(dd, 1H); 6.73(d, 1H); 7.00(d, 1H); 7.17(t, 2H); 7.45(dd, 2H); 7.53(d, 1H); 7.62(d, 1H)。
MS(m/z)ES+: 416.1(MH+, 50)。

ｃ)(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[９−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−アセトアミド

(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロペニル)−１−[９−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−プロペノン(３０mg；０.０７mmol)を実施例１ｆに記載の通りにアセチルクロライドと反応させ、後処理し、表題化合物を無色結晶として得る(１３mg；４１％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.08(s, 3H); 2.63(bd, 2H); 3.68(bt, 2H); 3.81(m, 4H); 3.95(s, 2H); 4.13(d, 1H); 4.32(d, 1H); 7.13-7.32(m, 4H); 7.43(m, 2H); 7.55(s, 1H); 7.58(d, 1H); 7.88(d, 1H); 9.90(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 458.2(MH+, 50)。

実施例１０５：(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[７−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−アセトアミド
ａ)(Ｅ)−(５−クロロ−２−｛３−[７−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１０２ｄ)(１５４mg；０.６５mmol)および(Ｅ)−３−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−クロロペニル)−アクリル酸(実施例１ｂ)(１９３mg；０.６５mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(４ml)溶液を、ＥＤＣＩ.ＨＣｌと合わせ、一晩、室温に放置し、シリカゲルカラムに注ぎ、クロマトグラフィー(アセトン／ヘキサン２／８)に付して、表題化合物を無色結晶として得る(２８６mg；８５％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.48(s, 9H); 2.28(d, 1H); 2.37(d, 1H); 2.98(bt, 2H); 3.45(dd, 2H); 3.62(bd, 1H); 3.68(bd, 1H); 3.88(d, 2H); 4.45(bd, 2H); 7.13-7.22(m, 3H); 7.26(dd, 1H); 7.39(dd, 2H); 7.47(s, 1H); 7.22(d, 1H); 7.90(d, 1H); 9.25(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 516.1(MH+, 100)。

ｂ)(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロペニル)−１−[７−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−プロペノン

(Ｅ)−(５−クロロ−２−｛３−[７−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２８０mg；０.５４mmol)をＥｔＯＨ(２ml)に溶解し、濃ＨＣｌ(２ml)で処理し、室温で２分放置する。反応混合物をＮａ_２ＣＯ_３の飽和溶液に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、表題化合物を黄色泡状物として得る(２２９mg；１００％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.27(d, 1H); 2.35(d, 1H); 2.97(dd, 2H); 3.43(dd, 2H); 3.63(d, 1H); 3.69(d, 1H); 3.88(dd, 2H); 4.38(s, 1H); 4.45(s, 1H); 5.78(s, 2H, NH2); 6.54(dd, 1H); 6.73(d, 1H); 6.98(d, 1H); 7.17(t, 2H); 7.40(dd, 2H); 7.56(d, 1H); 7.71(d, 1H)。
MS(m/z)ES+: 416.1(MH+, 100)。

ｃ)(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[７−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−アセトアミド

(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロペニル)−１−[７−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−プロペノン(２８０mg；０.５mmol)を実施例１ｆに記載の通りにアセチルクロライドと反応させ、後処理し、表題化合物を無色結晶として得る(２０mg；３６％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.21(s, 3H); 2.28(d, 1H); 2.37(d, 1H); 2.98(t, 2H); 3.43(dd, 2H); 3.63(d, 1H); 3.68(d, 1H); 3.88(d, 2H); 4.45(bd, 2H); 7.15-7.22(m, 3H); 7.30(dd, 1H); 7.40(dd, 2H); 7.58(d, 1H); 7.71(d, 1H); 7.94(d, 1H); 9.93(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 458.2(MH+, 100)。

実施例１０６：(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[７−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−ウレア

(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロペニル)−１−[７−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−プロペノン(実施例１０５ｂ)(５０mg；０.１２mmol)を実施例４に記載の通りにＮａＯＣＮと反応させ、後処理し、表題化合物を無色結晶として得る(２３mg；４３％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.28(d, 1H); 2.38(d, 1H); 2.97(dd, 2H); 3.43(dd, 2H); 3.63(d, 1H); 3.66(d, 1H); 3.88(d, 2H); 4.45(m, 2H); 6.28(s, 2H, NH2); 7.07(dd, 1H); 7.13-7.21(m, 3H); 7.49(dd, 2H); 7.73(d, 1H); 7.78(d, 1H); 7.97(d, 1H); 8.43(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 459.2(MH+, 100)。

実施例１０７：(Ｅ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛３−[７−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−Ｎ'シアノグアニジン

(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロペニル)−１−[７−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−プロペノン(実施例１０５ｂ)(５０mg；０.１２mmol)を実施例２に記載の通りにＮａＮ(ＣＮ)_２と反応させ、表題化合物を無色結晶として得る(１５mg；２６％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.25(d, 1H); 2.33(d, 1H); 2.96(bt, 2H); 3.41(d, 2H); 3.60(d, 1H); 3.67(d, 1H); 3.85(d, 2H); 4.42(m, 2H); 7.17(t, 2H); 7.23(d, 1H); 7.32-7.42(m, 3H); 7.47(s, 1H); 7.60(d, 1H); 7.94(d, 1H); 9.00(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 483.1(MH+, 100)。

実施例１０８：(Ｅ)−(５−クロロ−２−｛３−[９−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェニル)−ウレア

(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロペニル)−１−[９−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−プロペノン(実施例１０４ｂ)(３０mg；０.０７mmol)を実施例４に記載の通りにＮａＯＣＮと反応させ、後処理し、表題化合物を無色結晶として得る(３５mg；３７％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.63(d, 2H); 3.30(d, 2H); 3.67-3.76(m, 2H); 3.82(m, 2H); 3.98(s, 2H); 4.17(d, 1H); 4.37(d, 1H); 6.25(s, 2H; 7.07(dd, 1H); 7.13-7.21(m, 3H); 7.45(dd, 2H); 7.67(d, 1H); 7.77(d, 1H); 7.99(d, 1H); 8.41(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 459.2(MH+, 100)。

実施例１０９：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[９−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル)−アセトアミド

(Ｅ)−３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル)−アクリル酸(実施例２３ｅ)および９−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン(実施例１０３ｇまたは１０３ｌ)を実施例５５ｆに従い結合させ、表題化合物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、アセトン／ヘキサン３／７から８／２)を介して精製し、アセトン／ＴＢＭＥから結晶化させる(９８mg；５４％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.05(s, 3H); 2.65(bs, 2H); 3.28(bd, 1H); 3.56-3.87(m, 5H); 3.93(s, 3H); 3.95(s, 2H); 4.15(d, 1H); 4.34(d, 1H); 7.13(t, 2H); 7.23(d, 1H); 7.39-7.47(m, 4H); 7.55(d, 1H); 9.72(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 488(MH+)。

実施例１１１：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル)−アセトアミド

(Ｅ)−３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル)−アクリル酸(実施例２３ｅ)および７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン(実施例１０２ｄ)を実施例５５ｆに記載の条件に従い結合させ、所望の生成物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、アセトン／ヘキサン４／６から６／４)を介して精製し、表題化合物を黄色泡状物として得て、ＴＢＭＥから結晶化させる(９３mg；６１％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.04(s, 3H); 2.28(d, 1H); 2.38(d, 1H); 2.95(d, 1H); 3.02(d, 1H); 3.43(q, 2H); 3.63(d, 1H); 3.70(d, 1H); 3.88(d, 2H); 3.90(s, 3H); 4.43(bd, 2H); 7.10-7.22(m, 3H); 7.35(dd, 2H); 7.43(s, 1H); 7.47(s, 1H); 7.63(d, 1H); 9.72(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 488.1(MH+)。

実施例１１２：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル)−メタンスルホンアミド

(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル)−１−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−プロペノン(実施例２３ｄに記載の条件に従い結合させた実施例２３ｃおよび実施例１０２ｄから得る)を実施例７０ａに従いメタンスルホニルクロライドで処理し、表題生成物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、アセトン／ヘキサン４／６から１／１)、ＥｔＯＨ／ＴＢＭＥ／ヘキサンからの結晶化を介して精製する(８９mg；５４％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.28(d, 1H); 2.38(d, 1H); 2.95(d, 1H); 2.97(s, 3H); 3.02(d, 1H); 3.43(q, 2H); 3.63(d, 1H); 3.70(d, 1H); 3.88(d, 2H); 3.90(s, 3H); 4.43(bd, 2H); 7.10-7.22(m, 3H); 7.35(dd, 2H); 7.43(s, 1H); 7.47(s, 1H); 7.63(d, 1H); 9.72(s, 1H)。
MS(m/z)ES-: 522.1(MH-)。

実施例１１３：５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−ウレア

(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル)−１−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−プロペノン(実施例２３ｄに記載の条件に従い結合させた実施例２３ｃおよび実施例１０２ｄから得る)を実施例４に従い処理し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、アセトン／ヘキサン６／４から１／０)を介して精製し、表題化合物を無色結晶として得る(６４mg；５９％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.28(d, 1H); 2.39(d, 1H); 2.96(d, 1H); 3.00(d, 1H); 3.43(q, 2H); 3.63(d, 1H); 3.70(d, 1H); 3.89(s, 3H); 3.91(d, 2H); 4.42(bs, 1H); 4.47(bs, 1H); 6.03(s, 2H); 7.11-7.19(m, 3H); 7.35-7.40(m, 3H); 7.69(d, 1H); 7.70(s, 1H); 8.18(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 489.2(MH+)。

実施例１１４：１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−３−メチル−ウレア

(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル)−１−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−プロペノン(実施例２３ｄに記載の条件に従い結合させた実施例２３ｃおよび実施例１０２ｄから得る)を実施例２３ｆに従い処理し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、アセトン／ヘキサン６／４から１／０)を介して精製し、表題化合物を無色結晶として得る(４０mg；５７％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): ): 2.28(d, 1H); 2.39(d, 1H); 2.63(d, 3H); 2.96(d, 1H); 3.02(d, 1H); 3.43(q, 2H); 3.63(d, 1H); 3.70(d, 1H); 3.89(s, 3H); 3.91(d, 2H); 4.42(bs, 1H); 4.47(bs, 1H); 6.27(q, 1H); 7.11-7.19(m, 3H); 7.35-7.40(m, 3H); 7.68(s, 1H); 7.69(d, 1H); 8.18(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 503(MH+, 60); 446(100), 428(20)。

実施例１１５：１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−３−シクロプロピル−ウレア

(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル)−１−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−プロペノン(実施例２３ｄに記載の条件に従い結合させた実施例２３ｃおよび実施例１０２ｄから得る)を実施例２３ｆに従い処理し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、アセトン／ヘキサン６／４から１／０)を介して精製し、表題化合物を無色結晶として得る(２６mg；３５％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 0.45(m, 2H); 0.66(m, 2H); 2.28(d, 1H); 2.39(d, 1H); 2.53(m, 1H); 2.96(d, 1H); 3.02(d, 1H); 3.43(q, 2H); 3.63(d, 1H); 3.70(d, 1H); 3.89(s, 3H); 3.91(d, 2H); 4.42(bs, 1H); 4.47(bs, 1H); 6.65(bd, 1H); 7.11-7.15(m, 3H); 7.36-7.40(m, 3H); 7.68(d, 1H); 7.70(s, 1H); 8.02(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 529(MH+)。

実施例１１６：５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド

(Ｅ)−３−(４−クロロ−２−ジメチルスルファモイル−５−メトキシ−フェニル)−アクリル酸(実施例３０ｄ)および７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン(実施例１０２ｄ)を実施例３０ｅに従い結合させて、表題化合物を無色結晶として得る(９１mg；６７％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.28(d, 1H); 2.37(d, 1H); 2.68(s, 6H); 2.96(d, 1H); 3.00(d, 1H); 3.43(dd, 2H); 3.63(d, 1H); 3.70(d, 1H); 3.89(dd, 2H); 4.05(s, 3H); 4.38(bs, 1H); 4.42(bs, 1H); 7.13(bt, 2H); 7.22(d, 1H); 7.36(m, 2H); 7.57(s, 1H); 7.82(s, 1H); 8.23(d, 1H)。
MS(m/z)ES+:

実施例１１７：Ｎ−(３−クロロ−６−｛(Ｅ)−３−[９−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−２,４−ジメトキシ−フェニル)−アセトアミド

９−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン(実施例１０３ｇまたは１０３ｌ)および(Ｅ)−３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル)−アクリル酸(実施例５９ｄ)を実施例５９ｅに従い結合させ、表題化合物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ１／０から９６／４)後、無色結晶として得る(９０mg；８６％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.05(s, 3H); 2.62(bs, 2H); 3.28(d, 2H); 3.69(s, 3H); 3.71(d, 1H); 3.77(d, 1H); 3.81(m, 2H); 3.95(s, 3H); 3.96(s, 2H); 4.13(d, 1H); 4.30(d, 1H); 7.13(t, 2H); 7.22(d, 1H); 7.31(s, 1H); 7.38-7.45(m, 3H); 9.43(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 518.3(MH+)。

実施例１１８：Ｎ−(３−クロロ−６−｛(Ｅ)−３−[９−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−２−メトキシ−フェニル)−アセトアミド

(Ｅ)−３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−３−メトキシ−フェニル)−アクリル酸(実施例５９ｄに記載の通りの３−クロロ−２−メトキシ−フェニルアミンの臭素化、続いてStilleカップリング、加水分解およびアシル化により得る)および９−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン(実施例１０３ｇまたは１０３ｌ)を実施例５９ｅに従い結合させ、表題化合物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ１／０から９６／４)後、無色結晶として得る(９１mg；９３％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.18(s, 3H); 2.62(bd, 2H); 3.29(bd, 2H); 3.68(d, 1H); 3.72(d, 1H); 3.75(s, 3H); 3.80(bs, 2H); 3.94(s, 2H); 4.15(d, 1H); 4.32(d, 1H); 7.13(t, 2H); 7.20(d, 1H); 7.42(dd, 2H); 7.70 d, 1H); 7.73(d, 1H); 8.05(d, 1H); 9.58(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 488.3(MH+)。

実施例１１９：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[９−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−メタンスルホンアミド

(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル)−１−[９−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−プロペノン(実施例２３ｄに従った実施例２３ｃおよび実施例１０３ｇまたは実施例１０３ｌのカップリングにより得る)を実施例７０ａに従いメタンスルホニルクロライドで処理し、表題化合物を無色結晶として得る(３５mg；２９％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.63(bs, 2H); 2.94(s, 3H); 3.28(bd, 2H); 3.69(d, 1H); 3.73(bd, 1H); 4.31(bs, 2H); 3.95(s, 3H); 3.96(s, 2H); 4.16(d, 1H); 4.32(d, 1H); 7.13(t, 2H); 7.23(d, 1H); 7.36(s, 1H); 7.42(dd, 2H); 7.51(s, 1H); 7.78(d, 1H); 9.43(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 524(MH+)。

実施例１２０：(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[９−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−ウレア

(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル)−１−[９−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−プロペノン(実施例２３ｄに従った実施例２３ｃおよび実施例１０３ｇまたは実施例１０３ｌのカップリングにより得る)を実施例４に従い処理し、表題化合物を無色結晶として得る(４３mg；４９％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.65(bd, 2H); 3.28(bd, 2H); 3.69(d, 1H); 3.75(d, 1H); 3.81(bs, 2H); 3.88(s, 3H); 3.95(s, 2H); 4.15(d, 1H); 4.35(d, 1H); 6.02(s, 2H); 7.13(t, 2H); 7.19(d, 1H); 7.37(s, 1H); 7.41(dd, 2H); 7.60(d, 1H); 7.70(s, 1H); 8.18(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 489(MH+, 100); 446(30); 279(75); 237(40); 210(40)。

実施例１２１：シクロプロパンカルボン酸(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[９−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−アミド

(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル)−１−[９−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−プロペノンを実施例１ｆに従いシクロプロパンカルボン酸クロライドで処理し、表題化合物を無色結晶として得る(３１mg；６７％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 0.80(bd, 4H); 1.82-1.20(m, 1H); 2.65(bs, 2H); 3.25(d, 2H); 3.67(d, 1H); 3.75(d, 1H); 3.81(bs, 2H); 3.92(s, 3H); 3.95(s, 2H); 4.15(d, 1H); 4.33(d, 1H); 7.13(t, 2H); 7.22(d, 1H); 7.39-7.48(m, 4H); 7.59(d, 1H); 9.95(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 514.2(MH+)。

実施例１２２：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アセトアミド
ａ)(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル)−１−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−プロペノン

(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アクリル酸(実施例３５ｃ)を実施例３５に記載の通りに酸クロライドに変換させ、７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン(実施例１０２ｄ)と実施例３５ｅに記載の通り合わせる。表題化合物をクロマトグラフィー(XTerra、RP18、７μm、ＭｅＣＮ／水４０／６０から１００／０)を介して、黄色泡状物として得る(２４９mg；３５％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.25(bd, 1H); 2.35(bd, 1H); 2.96(t, 2H); 3.41(dd, 2H); 3.60(d, 1H); 3.67(d, 1H); 3.88(dd, 2H); 4.40(bd, 2H); 5.97(bs, 2H); 6.84(s, 1H); 7.05(d, 1H); 7.13(t, 2H); 7.35(dd, 2H); 7.63(d, 1H); 7.70(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 500(MH+)。

ｂ)Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アセトアミド

上記の(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル)−１−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−プロペノンを実施例１ｆに従い処理し、表題化合物を無色結晶として得る(４０mg；３７％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.10(s, 3H); 2.26(d, 1H); 2.37(d, 1H); 2.97(dd, 2H); 3.41(dd, 2H); 3.61(d, 1H); 3.68(d, 1H); 3.89(bt, 2H); 4.43(bs, 2H); 7.15(bt, 2H); 7.29(d, 1H); 7.37(m, 2H); 7.65(d, 1H); 7.30(s, 1H); 8.08(s, 1H); 10.02(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 542(MH+)。

実施例１２３：(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ウレア

上記の(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル)−１−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−プロペノンを実施例４に従い処理し、表題化合物を無色結晶として得る(２４mg；２２％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.28(d, 1H); 2.37(d, 1H); 2.97(bt, 2H); 3.42(dd, 2H); 3.61(d, 1H); 3.67(d, 1H); 3.35-3.92(m, 2H); 4.42(bd, 2H); 6.30(bs, 2H); 7.13(bt, 2H); 7.22(d, 1H); 7.36(bt, 2H); 7.67(d, 1H); 7.93(s, 1H); 8.14(s, 1H); 8.54(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 543(MH+)。

実施例１２４：１−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−３−メチル−ウレア

上記の(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル)−１−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−プロペノンを実施例２３ｆに従い処理し、表題化合物をクロマトグラフィー(XTerra、RP18、７μm、ＭｅＣＮ／水４０／６０から１００／０)を介した精製後、無色結晶として得る(４８mg；４５％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm)：室温でローターマー；１２０℃への加熱で分解。
MS(m/z)ES+: 57(MH+, 100); 500(60)。

実施例１２５：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−イソブチルアミド

上記の(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル)−１−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−プロペノンを実施例２９に従い処理し、表題化合物をクロマトグラフィー(XTerra、RP18、７μm、ＭｅＣＮ／水４０／６０から１００／０)を介した精製後、無色結晶として得る(６０mg；５３％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.25(d, 1H); 2.36(d, 1H); 2.93(s, 6H); 2.94(d, 1H); 3.00(d, 1H); 3.41(dd, 2H); 3.61(d, 1H); 3.67(d, 1H); 3.88(t, 2H); 4.43(bs, 2H); 7.14(t, 2H); 7.22(d, 1H); 7.36(dd, 2H); 7.55(d, 1H); 7.56(s, 1H); 8.07(s, 1H); 8.42(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 571(MH+, 70); 500(100)。

実施例１２６：５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド

(Ｅ)−３−(４−クロロ−２−ジメチルスルファモイル−５−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アクリル酸(実施例４０ｃ)および７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン(実施例１０２ｄ)を実施例４０ｄに従いカップリングさせ、表題化合物を無色結晶として得る(７８mg；６２％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.28(d, 1H); 2.36(d, 1H); 2.76(s, 6H); 2.94(d, 1H); 2.98(d, 1H); 3.43(dd, 2H); 3.62(d, 1H); 3.68(d, 1H); 3.88(t, 2H); 4.40(bs, 2H); 7.13(t, 2H); 7.30(d, 1H); 7.35(dd, 2H); 8.03(s, 1H); 8.20(d, 1H); 8.25(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 592(MH+)。

実施例１２７：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルスルホニルウレア

(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル)−１−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−プロペノン(実施例１２２ａ)を実施例３９に従い処理し、表題化合物を無色結晶として得る(９３mg；７５％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.23-2.41(m, 2H); 2.71(s, 6H); 2.94-3.07(m, 2H); 3.40-3.50(m, 2H); 3.62(d, 1H); 3.69(d, 1H); 3.89(bt, 2H); 4.43(bs, 2H); 7.14(bt, 2H); 7.28(bd, 1H); 7.38(bs, 2H); 7.57(bs, 1H); 7.90(bd, 1H); 8.08(bs, 1H); 9.95(bs, 1H)。
MS(m/z)ES+: 607(MH+)。

実施例１２８：１−(５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−３−メチル−ウレア
ａ)５−ブロモ−２−クロロフェノール

ＢＢｒ_３(８.２ml；８４.９mmol)を撹拌下、０−５℃で５−ブロモ−２−クロロアニソール(１８.２６ｇ；８２.４mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(４５ml)溶液に添加する。反応混合物を４時間室温で撹拌し、次いで２ＮＮａＯＨ／氷に注ぎ、ＴＢＭＥで２回洗浄する。水相を２ＮＨＣｌで酸性化し、ＴＢＭＥで２回抽出する。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾固し、表題化合物を無色結晶として得る(１６.３５ｇ；９５％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 6.97(dd, 1H); 7.09(d, 1H); 7.26(d, 1H); 10.65(bs, 1H, OH)。
MS(m/z)ES+: 210(15); 208(70, M+); 206(50); 179(20); 177(15); 63(100)。

ｂ)５−ブロモ−２−クロロ−４−ニトロフェノール

ＨＮＯ_３(１００％；３.３ml；７８.８mmol)を撹拌下、０−５℃で１０分以内に、５−ブロモ−２−クロロフェノール(１６.３５ｇ；７８.８mmol)のＣＨＣｌ_３(１６０ml)溶液に添加する。オレンジ色になった反応混合物を０−５℃で１時間放置し、次いでヘキサン(４００ml)に注ぎ、１５分、０−５℃で撹拌し、濾過して、表題化合物(７.０ｇ；３５％)の最初のバッチを黄色結晶として得る。濾液を蒸発させ、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２；ヘキサン／アセトン４：１)を介して精製し、表題化合物の第２のバッチを得る(９.３ｇ；４７％)。総収量：１６.３ｇ；８２％。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 7.40(s, 1H); 8.25(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 253(90, M+); 251(80); 223(100); 221(80); 179(60); 177(50); 62(85)。

ｃ)１−ブロモ−４−クロロ−５−シクロプロピルメトキシ−２−ニトロベンゼン

５−ブロモ−２−クロロ−４−ニトロフェノール(５.０ｇ；１９.８mmol)のＤＭＦ(１２５ml)溶液、Ｃｓ_２ＣＯ_３(１２.９ｇ；３９.６mmol)および(ブロモメチル)シクロプロパン(２.３ml；２３.８mmol)を１００℃で３.５時間加熱する。反応混合物を２５％水性ＮＨ_４Ｃｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾固し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２；ヘキサン、ヘキサン／アセトン９：１)を介して精製し、表題化合物を黄色結晶として得る(３.８ｇ；６３％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 0.38(m, 2H); 0.62(m, 2H); 1.26(m, 1H); 4.08(d, 2H); 7.57(s, 1H); 8.25(s, 1H)。
MS(m/z)ES-: 306(60; MH-); 304(45); 242(100)。

ｄ)２−ブロモ−５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシフェニルアミン

１−ブロモ−４−クロロ−５−シクロプロピルメトキシ−２−ニトロベンゼン(３.８ｇ；１２.５mmol)をＥｔＯＨ／濃ＨＣｌ(６０ml／２０ml)に溶解し、ＳｎＣｌ_２(１１.８５ｇ；６２.５mmol)と６０分、４５−５０℃で加熱する。反応混合物をＮａ_２ＣＯ_３の飽和溶液に注ぎ、ＴＢＭＥで２回抽出する。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾固し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２；ヘキサン／ＴＢＭＥ３：１)を介して精製し、表題化合物を黄色油状物として得る(３.０８ｇ；８９％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 0.30(m, 2H); 0.54(m, 2H); 1.15(m, 1H); 3.75(d, 2H); 5.05(s, 2H, NH2); 6.88(s, 1H); 7.13(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 277(45, M+); 275(35); 223(100); 221(80); 78(60); 55(100)。

ｅ)(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−シクロプロピルメトキシフェニル)−アクリル酸エチルエステル

２−ブロモ−５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシフェニルアミン(３.０８ｇ；１１.１mmol)およびエチル−(Ｅ)−３−トリブチルスタンニル)−プロペノエート(５.１８ｇ；１３.３mmol)をＤＭＦ(３０ml)に溶解する。ＰｄＣｌ_２(ＰＰｈ_３)_２(０.１６ｇ；０.２２mmol)のＤＭＦ(６ml)溶液を添加し、反応混合物を１４０℃で９０分、アルゴン下加熱する。反応混合物を蒸発させ、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２；ヘキサン／ＴＢＭＥ３：２)を介して精製し、所望の化合物を得て、それをヘキサン／ＴＢＭＥから再結晶させ、表題化合物を黄色結晶として得る(１.９２ｇ；５８％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 0.31(m, 2H); 0.53(m, 2H); 1.18(m, 1H); 1.25(t, 3H); 3.80(d, 2H); 4.17(q, 2H); 5.40(s, 2H, NH2); 6.47(d, 1H); 6.78(s, 1H); 7.16(s, 1H); 7.75(d, 1H)。
MS(m/z)ES+: 296(100, MH+)。

ｆ)(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−アクリル酸

ＥｔＯＨ(７５ml)に溶解した(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−シクロプロピルメトキシフェニル)−アクリル酸エチルエステル(４.９ｇ；１６.７mmol)および２ＮＮａＯＨ(１２.５ml)を５０℃で１.５時間加熱する。反応混合物を水で希釈し、さらに２ＮＮａＯＨを添加し、混合物をＴＢＭＥで２回洗浄する。水相を２ＮＨＣｌの添加により、酸性化し、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を褐色がかった固体として得る(３.５ｇ；７８％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 0.30(m, 2H); 0.54(m, 2H); 1.12-1.25(m, 1H); 3.79(d, 2H); 5.43(bs, 2H); 6.37(d, 1H); 6.79(s, 1H); 7.12(s, 1H); 7.69(d, 1H); 12.15(bs, 1H)。
MS(m/z)ES-: 266(MH-, 100); 167(80)。

ｇ)Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−１−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−プロペノン

(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−アクリル酸(実施例１２８ｆ)および７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン(実施例１０２ｄ)を実施例２３ｄに従い結合させ、表題化合物を黄色泡状物として得る(３１９mg；８６％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 0.30(m, 2H); 0.54(m, 2H); 1.12-1.25(m, 1H); 2.25(d, 1H); 2.35(d, 1H); 2.93(d, 1H); 2.98(d, 1H); 3.41(dd, 2H); 3.60(d, 1H); 3.65(d, 1H); 3.78(d, 2H); 3.87(d, 2H); 4.35(bs, 1H); 4.42(bs, 1H); 5.27(bs, 2H); 6.74(d, 1H); 6.92(d, 1H); 7.12(s, 1H); 7.13(d, 1H); 7.20(s, 1H); 7.35(d, 1H); 7.36(s, 1H); 7.66(d, 1H);
MS(m/z)ES+: 486(MH+)。

ｈ)１−(５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−３−メチル−ウレア

Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−１−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−プロペノンを実施例７に従い処理し、表題化合物をオフホワイト色結晶として得る(４３％；５１％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 0.35(m, 2H); 0.60(m, 2H); 1.20-1.30(m, 1H); 2.26(bd, 1H); 2.37(bd, 1H); 2.62(d, 3H); 2.95(d, 1H); 3.00(d, 1H); 3.42(dd, 2H); 3.52(d, 1H); 3.68(d, 1H); 3.88(t, 2H); 3.95(d, 2H); 4.41(d, 2H); 6.28(q, 1H); 7.09-7.18(m, 3H); 7.36(m, 3H); 7.56(s, 1H); 7.58(d, 1H); 8.13(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 543(MH+)。

実施例１２９：Ｎ−(５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−アセトアミド

Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−１−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−プロペノンを実施例１ｆに従い処理し、表題化合物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、アセトン／ヘキサン１：１)後、無色結晶として得る(４４mg；６７％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 0.36(m, 2H); 0.60(m, 2H); 1.20-1.30(m, 1H); 2.04(s, 3H); 2,27(d, 1H); 2.37(d, 1H); 2.95(d, 1H); 3.00(d, 1H); 2.93(dd, 2H); 3,62(d, 2H); 3.68(d, 1H); 3.89(t, 2H); 3.98(d, 2H); 4.42(d, 2H); 7.15(t, 3H); 7.37(dd, 2H); 7.42(d, 1H); 7.51(d, 1H); 9.70(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 528(MH+)。

実施例１３０：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メチル−フェニル)−アセトアミド

(Ｅ)−３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−メチル−フェニル)−アクリル酸(実施例４１ｃから得て、それは実施例２３ｅに従いアシル化されている)および７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン(実施例１０２ｄ)を実施例５９ｅに従い結合させ、表題化合物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、アセトン／ヘキサン３／７から４／６)を介した精製後、淡黄色泡状物として得る(１０５mg；８０％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.07(s, 3H); 2.28(d, 1H); 2.32(s, 3H); 2.36(d, 1H); 2.97(bt, 2H); 3.42(dd, 2H); 3.61(d, 1H); 3.68(d, 1H); 3.88(m, 2H); 4.40(bd, 2H); 7.10-7.18(m, 3H); 7.37(dd, 2H); 7.50(s, 1H); 7.64(d, 1H); 7.85(s, 1H); 9.80(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 472.2(MH+)。

実施例１３１：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[９−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メチル−フェニル)−アセトアミド

(Ｅ)−３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−メチル−フェニル)−アクリル酸(実施例４１ｃから得て、それは実施例２３ｅに従いアシル化されている)および９−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン(実施例１０３ｇまたは１０３ｌ)を実施例５９ｅに従い結合させ、表題化合物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、アセトン／ヘキサン４／６から１／１)を介した精製後、淡黄色泡状物として得る(５９mg；４５％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.06(s, 3H); 2.33(s, 3H); 2.62(bs, 2H); 3.28(m, 2H); 3.67(d, 1H); 3.73(bd, 1H); 3.82(bs, 2H); 3.95(s, 2H); 4.15(d, 1H); 4.32(d, 1H); 7.11-7.20(m, 3H); 7.42(dd, 2H); 7.49(s, 1H); 7.57(d, 1H); 7.85(s, 1H); 9.78(s, 1H)。
MS(m/z)ES-: 470.2(MH-)。

実施例１３２：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−ピラジン−２−イル−フェニル)−アセトアミド

(Ｅ)−３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−ピラジン−２−イル−フェニル)−アクリル酸(実施例５５ｅ)および７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン(実施例１０２ｄ)を実施例５５ｆに従い結合させ、表題化合物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、アセトン／ＴＢＭＥ２０／８０)を介した精製後、黄色結晶として得る(７７mg；７０％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.13(s, 3H); 2.25(d, 1H); 2.32(d, 1H); 2.95(d, 2H); 3.40(dd, 2H); 3.62(bt, 2H); 3.86(bt, 2H); 4.43(bd, 2H); 7.11(t, 2H); 7.25(d, 1H); 7.35(dd, 2H); 7.75(d, 1H); 7.29(s, 1H); 8.10(s, 1H); 8.68(d, 1H); 8.78(m, 1H); 8.92(d, 1H); 10.03(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 536(MH+)。

実施例１３３：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[９−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−ピラジン−２−イル−フェニル)−アセトアミド

(Ｅ)−３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−ピラジン−２−イル−フェニル)−アクリル酸(実施例５５ｅ)および９−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン(実施例１０３ｇまたは１０３ｌ)を実施例５５ｆに従い結合させ、表題化合物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、アセトン／酢酸エチル２０／８０)を介した精製後、黄色泡状物として得る(７６mg；６９％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.08(s, 3H); 2.58(bs, 1H); 2.53(bs, 1H); 3.20-3.30(m, 2H); 3.63-3.71(m, 2H); 3.75-3.83(m, 2H); 3.93(s, 2H); 4.13(d, 1H); 4.32(d, 1H); 7.12(t, 2H); 7.27(d, 1H); 7.40(m, 2H); 7.66(d, 1H); 7.77(s, 1H); 8.09(s, 1H); 8.68(d, 1H); 8.78(m, 1H); 8.92(s, 1H).10.03(bs, 1H)。
MS(m/z)ES+: 536(MH+)。

実施例１３４：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[９−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−ピリジン−２−イル−フェニル)−アセトアミド

(Ｅ)−３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−ピリジン−２−イル−フェニル)−アクリル酸(実施例５５ｅに準じて３−クロロ−４−ヨードアニリンおよび２−(トリ−ｎ−ブチルスタンニル)ピリジンから得る)および９−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン(実施例１０３ｇまたは１０３ｌ)を実施例５５ｆに従い結合させ、表題化合物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、アセトン／ヘキサン１／１)を介した精製後、無色泡状物として得る(８６mg；７３％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.11(s, 3H); 2.62(bd, 2H); 3.23(m, 2H); 3.69(m, 2H); 3.78(bd, 2H); 3.92(s, 2H); 4.15(d, 1H); 4.30(d, 1H); 7.12(t, 2H); 7.25(d, 1H); 7.40(m, 3H); 7.63(m, 1H); 7.69(s, 1H); 7.92(m, 2H); 7.99(s, 1H); 8.67(d, 1H); 9.98(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 535(MH+)。

実施例１３５：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−ピリジン−２−イル−フェニル)−アセトアミド

(Ｅ)−３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−ピリジン−２−イル−フェニル)−アクリル酸(実施例５５ｅに準じて３−クロロ−４−ヨードアニリンおよび２−(トリ−ｎ−ブチルスタンニル)ピリジンから得る)および７−(４−フルオロ−ベンジル)−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン(実施例１０２ｄ)を実施例５５ｆに従い結合させ、表題化合物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、アセトン／ヘキサン１／１)を介した精製後、無色結晶として得る(１１２mg；６８％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 2.12(s, 3H); 2.26(bd, 1H); 2.32(bd, 1H); 2.94(bd, 2H); 3.40(dd, 2H); 3.61(bt, 2H); 3.83(t, 2H); 4.41(bd, 2H); 7.12(t, 2H); 7.22(d, 1H); 7.34(dd, 2H); 7.41(dd, 1H); 7.62(dd, 1H); 7.72(m, 1H); 7.76(d, 1H); 7.90(dt, 1H); 8.02(s, 1H); 8.67(bd, 1H); 9.97(bs, 1H)。
MS(m/z)ES+: 535(MH+)。

実施例１３６：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ,５Ｒ)−３−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８ｙｌ]−３−オキソ−プロペニル｝−４−ピラジン−２−イル−フェニル)−アセトアミド

(Ｅ)−３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−ピラジン−２−イル−フェニル)−アクリル酸(実施例５５ｅ)および(１Ｓ,３Ｒ,５Ｒ)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル−(４−フルオロ−フェニル)−アミン(ＷＯ２００４００９５８８に記載)を実施例５５ｆに従い結合させ、表題化合物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、溶離剤として酢酸エチル)の後、無色泡状物として得る(１４１mg；７５％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.74-1.86(bt, 3H); 1.90-2.03(m, 2H); 2.09-2.23(m, 3H); 2.15(s, 3H); 3.46(bs, 1H); 4.53(bs, 1H); 4.70(bs, 1H); 5.58(d, 1H); 6.50(dd, 2H); 6.90(t, 2H); 7.18(d, 1H); 7.72(d, 1H); 7.79(s, 1H); 8.13(s, 1H); 8.70(d, 1H); 8.78(dd, 1H); 8.94(d, 1H); 10.03(bs, 1H)。
MS(m/z)ES+: 520(MH+)。

実施例１３７：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ,５Ｒ)−３−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−ピリジン−２−イル−フェニル)−アセトアミド

(Ｅ)−３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−ピリジン−２−イル−フェニル)−アクリル酸(実施例５５ｅに準じて３−クロロ−４−ヨードアニリンおよび２−(トリ−ｎ−ブチルスタンニル)ピリジンから得る)および(１Ｓ,３Ｒ,５Ｒ)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル−(４−フルオロ−フェニル)−アミン(ＷＯ２００４００９５８８に記載)を実施例５５ｆに従い結合させ、表題化合物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、アセトン／ヘキサン２／３)後、褐色がかった泡状物として得る(５９mg；３６％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.74-1.86(m, 3H); 1.90-2.03(m, 2H); 2.09(s, 3H); 2.08-2.23(m, 3H); 3.47(bs, 1H); 4.53(bs, 1H); 4.70(bs, 1H); 5.59(bs, 1H); 6.50(dd, 2H); 6.98(t, 2H); 7.13(d, 1H); 7.42(dd, 1H); 7.65(dd, 1H); 7.70(d, 1H); 7.71(s, 1H); 7.91(dt, 1H); 8.04(s, 1H); 8.70(bd, 1H); 9.98(bs, 1H)。
MS(m/z)ES+: 519(MH+)。

実施例１３８：(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−ウレア
ａ)(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル)−１−[(１Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−プロペノン

(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル)−アクリル酸(実施例２３ｃ)および(１Ｓ,３Ｒ,５Ｒ)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル−(４−フルオロ−フェニル)−アミン(ＷＯ２００４００９５８８に記載)を実施例２３ｄに従い結合させ、表題化合物を黄色固体として得る(１５８mg；８１％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm):
MS(m/z)ES+: 424(MH+)。

ｂ)(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−ウレア

(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル)−１−[(１Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−プロペノンを実施例４に従い処理し、表題化合物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_３９５／５／０.６)後、無色結晶として得る(２２mg；５２％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.75-1.91(m, 3H); 1.95-2.08(m, 2H); 2.07-2.30(m, 3H); 3.48(bs, 1H); 3.91(s, 3H); 4.53(bs, 1H); 4.72(bs, 1H); 5.61(d, 1H); 6.03(s, 2H); 6.52(dd, 2H); 6.91(t, 2H); 7.10(d, 1H); 7.40(s, 1H); 7.68(d, 1H); 7.71(s, 1H); 8.21(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 473(MH+, 100); 430(45); 412(40); 210(70); 152(50)。

実施例１３９：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−アセトアミド

(Ｅ)−３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル)−アクリル酸(実施例２３ｅ)および(１Ｓ,３Ｒ,５Ｒ)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル−(４−フルオロ−フェニル)−アミン(ＷＯ２００４００９５８８に記載)を実施例５９ｅに従い結合させ、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、アセトン／ＴＢＭＥ１／２０)を介して精製し、所望の生成物を無色結晶として得る(９３mg；５３％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.77-1.91(m, 3H); 1.97-2.03(m, 2H); 2.05(s, 3H); 2.10-2.28(m, 3H); 3.48(bs, 1H); 3.94(s, 3H); 4.53(bs, 1H); 4.72(bs, 1H); 5.60(bs, 1H); 6.51(dd, 2H); 6.90(t, 2H); 7.12(d, 1H); 7.43(s, 1H); 7.48(s, 1H); 7.61(d, 1H).9.72(bs, 1H)。
MS(m/z)ES+: 472(MH+)。

実施例１４０：(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ウレア

(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル)−１−[(１Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−プロペノン[(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アクリル酸(実施例３５ｃ)および(１Ｓ,３Ｒ,５Ｒ)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル−(４−フルオロ−フェニル)−アミンから得て、それは実施例２３ｄに従いカップリングされている]を実施例４に従い処理し、表題化合物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_３９５／５／５０.６)およびＴＢＭＥ／ヘキサンからの結晶化後に得る(２２mg；２８％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.77-1.92(m, 3H); 1.92-2.05(m, 2H); 2.05-2.28(m, 3H); 3.49(bs, 1H); 4.53(bs, 1H); 4.72(bs, 1H); 5.60(bs, 1H); 6.30(bs, 2H); 6.51(dd, 2H); 6.89(t, 2H); 7.16(d, 1H); 7.65(d, 1H); 7.97(s, 1H); 8.13(s, 1H); 8.53(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 527(MH+)。

実施例１４１：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アセトアミド

反応を実施例１ｆに準じて行い、表題生成物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_３９８／２／０.２)を介して精製し、所望の生成物を無色結晶として得る(４０mg；６２％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.76-1.90(m, 3H); 1.93-2.07(m, 2H); 2.08-2.28(m, 3H); 2.11(s, 3H); 3.47(bs, 1H); 4.53(bs, 1H); 4.73(bs, 1H); 5.60(bs, 1H); 6.52(dd, 2H); 6.90(t, 2H); 7.22(d, 1H); 7.63(d, 1H); 7.80(s, 1H); 8.11(bs, 1H); 10.02(bs, 1H)。
MS(m/z)ES+: 526(MH+)。

実施例１４２：５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド

(Ｅ)−３−(４−クロロ−２−ジメチルスルファモイル−５−メトキシ−フェニル)−アクリル酸(実施例３０ｄ)および(１Ｓ,３Ｒ,５Ｒ)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル−(４−フルオロ−フェニル)−アミン(ＷＯ２００４００９５８８に記載)を実施例３０ｅに従い結合させ、表題化合物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_３９６／４／０.２)後、無色結晶として得る(５０mg；６１％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.75-1.90(m, 3H); 1.96-2.05(m, 2H); 2.08-2.28(m, 3H); 2.68(s, 6H); 3.51(bs, 1H); 4.06(s, 3H); 4.52 bs, 1H); 4.70(bs, 1H); 5.60(d, 1H); 6.52(d, 2H); 6.90(t, 2H); 7.17(d, 1H); 7.58(s, 1H); 7.82(s, 1H); 8.23(d, 1H);
MS(m/z)ES+: 522(MH+)。

実施例１４３：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｓ,５Ｒ,８Ｓ)−８−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−アセトアミド
ａ)((１Ｓ,５Ｒ,８Ｓ)−３−ベンジル−３−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル)−(４−フルオロ−フェニル)−アミン

３−ベンジル−３−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−オン(J. Med. Chem. (1994), 37, 2831)(１.００ｇ；４.６４mmol)、４−フルオロアニリン(４６４mg；４.１８mmol)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(１.３８ｇ；６.５０mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(１０ml)溶液およびＨＯＡｃ(０.３４５ml；６.０３mmol)を室温で４日間放置する。２ＮＨＣｌを反応混合物に添加し、それをＣＨ_２Ｃｌ_２で２回洗浄する。水相を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で３回抽出する。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、残渣をクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２０／８０)を介して精製し、表題化合物を、無色ガラスとして得る(４３１mg；３０％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.69-1.78(m, 4H); 2.13(bs, 2H); 2.35(dd, 2H); 2.54(d, 2H); 3.23(dd, 1H); 3.48(s, 2H); 5.53(d, 1H); 6.63(dd, 2H); 6.87(t, 2H); 7.17(m, 1H); 7.28-7.35(m, 4H)。
MS(m/z)ES+: 311(MH+)。

ｂ)(１Ｓ,５Ｒ,８Ｓ)−３−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル−(４−フルオロ−フェニル)−アミン

((１Ｓ,５Ｒ,８Ｓ)−３−ベンジル−３−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル)−(４−フルオロ−フェニル)−アミン(４２５mg；１.３７mmol)およびギ酸アンモニウム(４２８mg；６.７８mmol)およびＰｄ／Ｃ(１０％；４３mg)をＭｅＯＨ(２０ml)中、２時間還流する。混合物を濾過し、蒸発させ、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液を添加し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で３回抽出する。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、標的化合物を褐色がかった油状物として得る(２４０mg；８０％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.65-1.82(m, 4H); 2.08(bs, 2H); 2.42(dd, 2H); 3.10(d, 2H); 3.31(dd, 1H); 5.48(d, 1H); 6.62(dd, 2H); 6.88(t, 2H)。
MS(m/z)ES+: 221(MH+)。

ｃ)Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｓ,５Ｒ,８Ｓ)−８−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−アセトアミド

(１Ｓ,５Ｒ,８Ｓ)−３−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル−(４−フルオロ−フェニル)−アミンおよび(Ｅ)−３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル)−アクリル酸(実施例２３ｅ)を実施例５９ｅに従い結合させ、表題化合物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、アセトン／ヘキサン３０／６０)後、褐色がかった結晶として得る(７１mg；６７％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.40-1.47(m, 1H); 1.52-1.58(m, 1H); 1.81(bs, 2H); 2.03(s, 3H); 2.30(bs, 2H); 3.15(d, 1H); 3.40(dd, 1H); 3.55(d, 1H); 3.83(bd, 1H); 3.93(s, 3H); 4.05(bd, 1H); 5.82(d, 1H); 6.70(dd, 2H); 6.91(t, 2H); 7.23(d, 1H); 7.41(d, 1H); 7.46(s, 1H); 7.54(d, 1H); 9.70(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 472(MH+)。

実施例１４４：(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｓ,５Ｒ,９Ｓ)−９−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ウレア
ａ)((１Ｓ,５Ｒ,９Ｓ)−７−ベンジル−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル)−(４−フルオロ−フェニル)−アミン(Ｚ)および((１Ｓ,５Ｒ,９Ｒ)−７−ベンジル−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル)−(４−フルオロ−フェニル)−アミン(Ｅ)

７−ベンジル−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン−９−オン(J.Org.Chem. 1981, 46, 3196)を、４−フルオロアニリンと、実施例１４３ａに記載の通り還元的アミノ化する。両方の異性体をクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、アセトン／ヘキサン３０／６０)により分離する。((１Ｓ,５Ｒ,９Ｓ)−７−ベンジル−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル)−(４−フルオロ−フェニル)−アミン(Ｚ)が最初に溶出し、無色結晶として得て(３９０mg；２５％)、続いて第二の異性体((１Ｓ,５Ｒ,９Ｒ)−７−ベンジル−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル)−(４−フルオロ−フェニル)−アミン(Ｅ)が溶出し、また無色結晶として得る(１０６mg；７％)。

((１Ｓ,５Ｒ,９Ｓ)−７−ベンジル−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル)−(４−フルオロ−フェニル)−アミン(Ｚ)：
¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.73(s, 2H); 2.47(m, 3H); 3.03(d, 2H); 3.49(s, 2H); 3.60(d, 2H); 3.95(d, 2H); 5.67(bd, 1H); 6.59(m, 2H); 6.89(t, 2H); 7.21(m, 1H); 7.32(m, 4H)。
MS(m/z)ES+: 327(MH+)。

((１Ｓ,５Ｒ,９Ｒ)−７−ベンジル−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル)−(４−フルオロ−フェニル)−アミン(Ｅ)：
¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.81(s, 2H); 2.50(s, 2H); 2.65(s, 2H); 3.43(s, 2H); 3.47(m, 1H); 3.77(d, 2H); 3.87(d, 2H); 5.47(d, 1H); 6.64(m, 2H); 6.89(t, 2H); 7.20(m, 1H); 7.32(m, 4H)。
MS(m/z)ES+: 327(MH+)。

ｂ)(４−フルオロ−フェニル)−(１Ｓ,５Ｒ,９Ｓ)−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル−アミン

((１Ｓ,５Ｒ,９Ｓ)−７−ベンジル−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル)−(４−フルオロ−フェニル)−アミン(Ｚ)(３００mg；０.９２mmol)、ギ酸アンモニウム(２９０mg；４.６mmol)、Ｐｄ／Ｃ(１０％；３０mg)のＭｅＯＨ(１０ml)溶液を１.５時間還流し、濾過し、蒸発させ、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液を添加し、水相をＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、標的化合物を無色結晶として得る(２１６mg；９９％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.50(bs, 2H); 2.05(bs, 1H); 2.93(d, 2H); 3.18(d, 2H); 3.43(m, 1H); 3.71(d, 2H); 4.05(d, 2H); 5.71(d, 1H); 6.61(dd, 2H); 6.88(t, 2H)。
MS(m/z)ES+: 237(MH+)。

ｃ)(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル)−１−[(１Ｓ,５Ｒ,９Ｓ)−９−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−プロペノン

(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アクリル酸(実施例３５ｃ)および(４−フルオロ−フェニル)−(１Ｓ,５Ｒ,９Ｓ)−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル−アミンを実施例２３ｄに従い結合させる。生成物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_３９９／１／０.１から９６／４／０.６)を介して精製し、所望の化合物を黄色泡状物として得る(３２１mg；９５％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.80(bd, 2H); 3.11(bd, 1H); 3.51-3.62(m, 3H); 3.74(d, 1H); 3.96(bt, 2H); 4.51(d, 1H); 4.75(d, 1H); 5.81(d, 1H); 5.92(s, 2H); 6.68(m, 2H); 6.85(s, 1H); 6.92(t, 2H); 7.17(d, 1H); 7.53(d, 1H); 7.70(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 500(MH+)。

ｄ)(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｓ,５Ｒ,９Ｓ)−９−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ウレア

反応を実施例４に準じて行い、生成物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_３９５／５／０.６)を介して精製し、所望の生成物を黄色泡状物として得て、それをＴＢＭＥ／ヘキサンから結晶化させる(３９mg；３６％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.81(bd, 2H); 3.13(bd, 1H); 3.53-3.66(m, 3H); 3.75(d, 1H); 3.97(t, 2H); 4.53(d, 1H); 4.78(d, 1H); 5.82(d, 1H); 6.31(bs, 2H); 6.68(m, 2H); 6.92(t, 2H); 7.34(d, 1H); 7.59(d, 1H); 7.95(s, 1H); 8.17(s, 1H); 8.50(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 543(MH+)。

実施例１４５：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｓ,５Ｒ,９Ｓ)−９−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アセトアミド

反応を実施例１ｆに準じて行い、生成物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_３９６／４／０.５)を介して精製し、所望の生成物を黄色泡状物として得て、それをＴＢＭＥから結晶化させる(８０mg；７５％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.80(bd, 2H); 2.10(s, 3H); 3.12(bd, 1H); 3.53-3.64(m, 3H); 3.75(d, 1H); 3.95(d, 1H); 4.00(d, 1H); 4.53(d, 1H); 4.78(d, 1H); 5.81(d, 1H); 6.68(m, 2H); 6.90(t, 2H); 7.38(d, 1H); 7.55(d, 1H); 7.78(s, 1H); 8.10(s, 1H); 10.10(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 542(MH+)。

実施例１４６：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｓ,５Ｒ,９Ｒ)−９−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アセトアミド
ａ)(４−フルオロ−フェニル)−(１Ｓ,５Ｒ,９Ｒ)−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル−アミン

((１Ｓ,５Ｒ,９Ｒ)−７−ベンジル−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル)−(４−フルオロ−フェニル)−アミンを実施例１４４ｂに従い脱ベンジル化し、標的化合物を無色結晶として得る(６５mg；９４％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.50(bs, 2H); 2.05(bs, 1H); 2.81(bd, 2H); 3.13(bd, 2H); 3.62(m, 1H); 3.86(bd, 2H); 4.05(bd, 2H); 5.66(d, 1H); 6.65(m, 2H); 6.88(m, 2H)。
MS(m/z)ES+: 237(MH+)。

ｂ)(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル)−１−[(１Ｓ,５Ｒ,９Ｒ)−９−(４−フルオロペニルアミノ)−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−プロペノン

カップリング反応を実施例１４４ｃに準じて行い、標的化合物を黄色結晶として得る(１０２mg；８１％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.87(bs, 2H); 3.23(bd, 1H); 3.62(bd, 2H); 3.72(bt, 2H); 3.87(d, 1H); 4.01(d, 1H); 4.18(d, 1H); 4.41(d, 1H); 5.70(d, 1H); 5.90(bs, 2H); 6.69(dd, 2H); 6.84(s, 1H); 6.91(t, 2H); 7.13(d, 1H); 7.50(d, 1H); 7.67(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 500(MH+)。

ｃ)Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｓ,５Ｒ,９Ｒ)−９−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アセトアミド

カップリング反応を実施例１ｆに準じて行い、標的化合物を無色結晶として得る(３４mg；８０％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.90(bs, 2H); 2.10(s, 3H); 3.25(d, 1H); 3.60-3.78(m, 4H); 3.90(bd, 1H); 4.04(bd, 1H); 4.23(bd, 1H); 4.44(bd, 1H); 5.71(bd, 1H); 6.71(dd, 2H); 6.93(t, 2H); 7.33(d, 1H); 7.54(d, 1H); 7.78(s, 1H); 8.07(s, 1H); 10.00(s, 1H)。
MS(m/z)ES+:

実施例１４７：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｓ,５Ｒ,９Ｒ)−９−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−アセトアミド

(Ｅ)−３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル)−アクリル酸(実施例２３ｅ)および(４−フルオロ−フェニル)−(１Ｓ,５Ｒ,９Ｒ)−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル−アミンを実施例５９ｅに記載の条件に従い結合させる。標的化合物を無色結晶として得る(３７mg；４５％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.90(bs, 2H); 2.05(s, 3H); 3.25(bd, 1H); 3.60-3.78(m, 4H); 3.97(d, 1H); 3.90(s, 3H); 4.03(d, 1H); 4.20(d, 1H); 4.43(d, 1H); 5.71(d, 1H); 6.70(dd, 2H); 6.92(t, 2H); 7.24(d, 1H); 7.40(s, 1H); 7.46(s, 1H); 7.51(d, 1H); 9.70(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 488(MH+)。

実施例１４８：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｓ,５Ｒ,９Ｓ)−９−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−アセトアミド

(Ｅ)−３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル)−アクリル酸(実施例２３ｅ)および(４−フルオロ−フェニル)−(１Ｓ,５Ｒ,９Ｓ)−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル−アミンを実施例５９ｅに記載の条件に従い結合させる。標的化合物を無色結晶として得る(５３mg；６４％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.81(bs, 2H); 2.03(s, 3H); 3.13(bd, 1); 3.56-3.65(m, 3H); 3.73(d, 1H); 3.93(s, 3H); 3.97(m, 2H); 4.52(bd, 1H); 4.78(d, 1H); 5.82(d, 1H); 6.68(dd, 2H); 6.92(t, 2H); 7.30(d, 1H); 7.40(s, 1H); 7.47(s, 1H); 7.52(d, 1H); 9.70(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 488(MH+)。

実施例１４９：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｓ,５Ｒ,７Ｓ)−７−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−アセトアミド
ａ)((１Ｓ,５Ｒ,７Ｓ)−９−ベンジル−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル)−(４−フルオロ−フェニル)−アミン

９−ベンジル−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン−７−オン(J.Med.Chem., 1994, 37, 2831)(１.３８ｇ；５.９７mmol)を実施例１４４ａに記載の通り、４−フルオロベンジルアミンで還元的アミノ化する。１個の異性体のみが、わずかに着色した結晶として得られる(７２２mg；３７％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.42(d, 2H); 2.28-2.39(m, 2H); 2.60(d, 2H); 3.55(d, 2H); 3.76-3.85(m, 5H); 5.95(d, 1H); 6.49-6.55(m, 2H); 6.90(t, 2H); 7.22(t, 1H); 7.28-7.37(m, 4H)。
MS(m/z)ES+: 327(MH+)。

ｂ)(４−フルオロ−フェニル)−(１Ｓ,５Ｒ,７Ｓ)−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル−アミン

脱ベンジル化を実施例１４４ｂに記載の通り行い、標的化合物をわずかに着色した結晶として得る(５００mg；９７％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.48-1.52(m, 2H); 2.10-2.18(m, 2H); 2.28(bs, 1H); 2.83(bd, 2H); 3.53(bd, 2H); 3.63(md, 2H); 5.75(dd, 2H); 6.51(dd, 2H); 6.88(dd, 2H)。
MS(m/z)ES+: 237(MH+)。

ｃ)Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｓ,５Ｒ,７Ｓ)−７−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−アセトアミド

酸(実施例２３)およびアミン(実施例１４９ｂ)を実施例５９ｅに従い結合させ、標的化合物を無色結晶として得る(８５mg；８６％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.70(bt, 2H); 2.07(s, 3H); 2.14-2.35(m, 2H); 3.43(m, 1H); 3.52(bd, 1H); 3.62(bd, 1H); 3.76(t, 2H); 3.92(s, 3H); 4.50(bd, 1H); 4.53(bd, 1H); 5.73(d, 1H); 6.53(dd, 2H); 6.89(t, 2H); 7.21(d, 1H); 7.41(s, 1H); 7.48(s, 1H); 7.62(d, 1H); 9.72(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 488(MH+)。

実施例１５０：Ｎ−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｓ,５Ｒ,７Ｓ)−７−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アセトアミド

(Ｅ)−３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アクリル酸(実施例３５ｃから、実施例２３ｅに記載の方法により得る)および(４−フルオロ−フェニル)−(１Ｓ,５Ｒ,９Ｓ)−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル−アミンを実施例５９ｅに従い結合させる。標的化合物をわずかに着色した泡状物として得る(１２６mg；９１％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.70(bt, 2H); 2.12(s, 3H); 2.14-2.35(m, 2H); 3.43(m, 1H); 3.52(bd, 1H); 3.62(bd, 1H); 3.76(dd, 2H); 4.51(bd, 1H); 4.53(bd, 1H); 5.73(d, 1H); 6.53(dd, 2H); 6.89(t, 2H); 7.31(d, 1H); 7.65(d, 1H); 7.80(s, 1H); 8.11(s, 1H); 10.03(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 542(MH+)。

実施例１５１：３−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｓ,５Ｒ,７Ｓ)−７−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−１,１−ジメチル−ウレア
ａ)(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル)−１−[(１Ｓ,５Ｒ,７Ｓ)−７−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−プロペノン

(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル)−アクリル酸(実施例２３ｃ)および(４−フルオロ−フェニル)−(１Ｓ,５Ｒ,９Ｓ)−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル−アミンを実施例２３ｄに従い結合させ、標的化合物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２０／８０から５０／５０)後、黄色泡状物として得る(２６６mg；９４％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.70(bt, 2H); 2.14-2.35(m, 2H); 3.43(m, 1H); 3.52(bd, 1H); 3.62(bd, 1H); 3.76(bd, 2H); 3.78(s, 3H); 4.45(bd, 1H); 4.56(bd, 1H); 5.30(s, 2H); 5.73(d, 1H); 6.53(dd, 2H); 6.79(s, 1H); 6.90(t, 2H); 7.00(d, 1H); 7.21(s, 1H); 7.70(d, 1H)。
MS(m/z)ES+: 4436(MH+)。

ｂ)３−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｓ,５Ｒ,７Ｓ)−７−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−１,１−ジメチル−ウレア

(Ｅ)−３−(２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル)−１−[(１Ｓ,５Ｒ,７Ｓ)−７−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−プロペノンを実施例２９に従い処理し、標的化合物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、アセトン／ＴＢＭＥ１／３)後、無色結晶として得る(９８mg；６５％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.70(bt, 2H); 2.14-2.35(m, 2H); 2.91(s, 6H); 3.43(m, 1H); 3.52-3.62(m, 2H); 3.78(t, 2H); 3.92(s, 3H); 4.53(bd, 2H); 5.73(d, 1H); 6.53(dd, 2H); 6.90(t, 2H); 7.15(d, 1H); 7.27(s, 1H); 7.48(s, 1H); 7.60(d, 1H); 8.15(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 517(MH+)。

実施例１５２：５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[(１Ｓ,５Ｒ,７Ｓ)−７−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド

(４−フルオロ−フェニル)−(１Ｓ,５Ｒ,７Ｓ)−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−７−イル−アミンおよび(Ｅ)−３−(４−クロロ−２−ジメチルスルファモイル−５−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アクリル酸(実施例４０ｃ)を実施例４０ｄに従い結合させ、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、アセトン／ヘキサン５０／１００)を介して精製し、表題化合物を褐色がかった結晶として得る(７４mg；９７％)。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.70(bt, 2H); 2.16-2.35(m, 2H); 2.78(s, 6H); 3.43(m, 1H); 3.52-3.62(m, 2H); 3.76(d, 1H); 3.79(d, 1H); 4.53(bd, 2H); 5.73(d, 1H); 6.53(dd, 2H); 6.90(t, 2H); 7.33(d, 1H); 7.93(s, 1H); 8.21(d, 1H); 8.38(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 592(MH+)。

実施例１５３：Ｎ−(５−クロロ−４−フルオロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−アセトアミド

(Ｅ)−３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−フルオロ−フェニル)−アクリル酸(５０mg)、３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン(４７mg)、ＥＤＣＩ(４５mg)およびヒドロキシ−ベンゾトリアゾール(３１mg)の混合物の５ml ＤＭＦ溶液を、室温で１６時間撹拌する。２０mlの水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、塩水で洗浄する。溶媒除去後に得た粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、１７mg(１９％)の表題化合物を得る。
MS(m/z)ESI+: 460(100, MH+)

実施例１５４：Ｎ−(５−クロロ−４−フルオロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザ−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−アセトアミド
ａ)Ｅ)−３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−フルオロ−フェニル)−アクリル酸

ｔ−ブチルアクリレート(arylate)(１.１５ｇ、９.０mmol)、２−アセトアミノ−４−クロロ−５−フルオロアニリン(２.０ｇ、７.５mmol)(ＷＯ２００４／０３７７９６に記載の通り製造)およびトリエチルアミン(３.１ml、２２.５mmol)の６０ml ＤＭＦ溶液に、Ｐ(ｏＴｏｌ)_３(２２８mg)および酢酸パラジウム(３５８mg)を添加した。混合物を１００℃で１６時間加熱し、撹拌した。水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。粗生成物をエーテル／ヘキサン(１：１)でトリチュレートして、１.６ｇのｔ−ブチルエステルを得て、これを直接対応する酸に４０mlのＴＦＡおよびジクロロメタン１：１混合物で３０分の処理により変換させた。溶媒の除去および、粗生成物のメタノールでの洗浄により、１.３３ｇ(６８％)の所望の酸を得た。

¹H-NMR(400 MHZ, DMSO-d₆), δ(ppm): 2.08(s, 3H), 6.58(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.91(d, 1H), 12.55(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 258(MH+)

ｂ)Ｎ−(５−クロロ−４−フルオロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−アセトアミド

表題化合物を１０％収率で、実施例１５３に準じた、(Ｅ)−３−(２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−フルオロ−フェニル)−アクリル酸および３−(４−フルオロ−ベンジル)−７−メチル−３,７,９−トリアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナンから出発する、ＥＤＣＩのＤＭＦ溶液を使用したアミドカップリングにより製造する。
MS(m/z)ESI+: 489(100, MH+)

実施例１５５：６−(５−クロロ−４−フルオロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−４,６−ジアザ−スピロ[２.４]ヘプタン−５,７−ジオン
ａ)１−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−プロペノン

３−(４−フルオロベンジル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン(２.０ｇ、９.１mmol)およびトリエチルアミン(１.３０ml、９.１mmol)の６０ml ジクロロメタン溶液に、アクリロイルクロライド(０.７４ml、９.１mmol)を０℃で添加する。０℃で９０分撹拌後、反応をＮａＨＣＯ_３溶液の添加によりクエンチし、水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させる。２.３ｇ(８.４mmol、９２％)の粗アミドを得て、それを次段階にさらに精製することなく使用する。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.62-1.95(m, 4H), 2.10(dd, 2H), 2.63(dd, 2H), 3.45(s, 2H), 4.40-4.50(m, 2H), 5.65(dd, 1H), 6.14(dd, 1H), 6.67(dd, 1H), 7.12(t, 2H), 7.31(dd, 2H)。
MS(m/z)ESI+: 275(100, MH+)。

ｂ)６−(２−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−４,６−ジアザ−スピロ[２.４]ヘプタン−５,７−ジオン

２−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロアニリン(０.６ｇ、２.７mmol)およびトリエチルアミン(０.９３ml、６.７mmol)の２０ml クロロホルム溶液に、トリホスゲン(０.３２ｇ、１.０７mmol)を一度に添加する。室温で５時間撹拌後、最初のトリエチルアミン(０.４５ml、３.２mmol)、次いで、１−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸エチルエステル・ＨＣｌ(０.４４ｇ、２.７mmol)を添加し、混合物を６５℃で１６時間撹拌する。水性後処理後に得た粗生成物を２０ml ジオキサンに溶解し、炭酸カリウム(０.３７ｇ、２.７mmol)を添加し、混合物を１２０℃で１６時間加熱する。水の添加、酢酸エチルでの抽出、乾燥および濃縮により粗ヒダントインを得て、それをさらにＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、０.６９ｇ(２.１mmol、７７％)の表題化合物を得る。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.37(s, 4H), 7.97(d, 1H), 8.04(d, 1H), 8.71(s, 1H)。
MS(m/z)ESI+: 333(100, MH+)。

ｃ)６−(５−クロロ−４−フルオロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル)−４,６−ジアザ−スピロ[２.４]ヘプタン−５,７−ジオン

１−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−プロペノン(１３６mg、０.４９mmol)および６−(２−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−４,６−ジアザ−スピロ[２.４]ヘプタン−５,７−ジオン(１５０mg、０.４５mmol)をＤＭＦ(４ml)に溶解する。トリエチルアミン(０.１８８ml、１.３５mmol)、トリ−ｏ−トリルホスフィン(１４mg、０.０５mmol)および酢酸パラジウム(１１mg、０.０５mmol)を添加する。混合物を１２０℃で３時間加熱し、次いで飽和炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。ＲＰ−ＨＰＬＣ(アセトニトリル／水勾配)による精製により、５６mg(０.１１mmol、２４％)の表題化合物を得る。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.38(s, 4H), 1.67-1.96(m, 4H), 2.15(t, 2H), 2.67(dd, 2H), 3.47(s, 2H), 4.49(d, 1H), 4.69(br s, 1H), 7.13(t, 2H), 7.16(d, 1H), 7.26(d, 1H), 7.31(dd, 2H), 7.79(d, 1H), 8.22(d, 1H), 8.78(s, 1H)。
MS(m/z)ESI+: 527(100, MH+)。

実施例１５６：６−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−ロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−４,６−ジアザ−スピロ[２.４]ヘプタン−５,７−ジオン
ａ)６−(２−ブロモ−５−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−４,６−ジアザ−スピロ[２.４]ヘプタン−５,７−ジオン

実施例１５５ｂに記載の方法を使用して、表題化合物を２−ブロモ−５−クロロ−４−メトキシ−アニリンから出発して、９０％収率で得る。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.34(s, 4H), 3.93(s, 3H), 7.52(s, 1H), 7.69(s, 1H), 8.61(s, 1H)。
MS(m/z)ESI+: 345(100, MH+)。

ｂ)６−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−ロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−４,６−ジアザ−スピロ[２.４]ヘプタン−５,７−ジオン

表題化合物を実施例１５５ｃに記載の通り得る。ＲＰ−ＨＰＬＣ精製後、４２mg(１８％)の生成物を得る。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.36(s, 4H), 1.82-1.95(m, 4H), 2.20-2.40(m, 2H), 2.83(dd, 2H), 3.46(s, 2H), 3.99(s, 3H), 4.45-4.52(m, 1H), 4.67(br s, 1H), 7.08-7.20(m, 4H), 7.34(dd, 2H), 7.54(s, 1H), 7.61(s, 1H), 8.67(s, 1H)。
MS(m/z)ESI+: 539(100, MH+)。

実施例１５７：６−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−ロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−４,６−ジアザ−スピロ[２.４]ヘプタン−５,７−ジオン
ａ)６−(２−ブロモ−５−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−４,６−ジアザ−スピロ[２.４]ヘプタン−５,７−ジオン

実施例１５５ｂに記載の方法を使用して、表題化合物を２−ブロモ−５−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−アニリンから出発して、９０％収率で得る。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.48(s, 4H), 8.09(s, 1H), 8.14(s, 1H), 8.80(s(broad), 1H)。
MS(m/z)ESI+: 397(80, M-H), 399(100, M-H)。

ｂ)６−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−ロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−４,６−ジアザ−スピロ[２.４]ヘプタン−５,７−ジオン

表題化合物を実施例１５５ｃに記載の通り製造する。ＲＰ−ＨＰＬＣ精製後、３９mg(２７％)の生成物を得る。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.40(s, 4H), 1.65-1.78(m, 1H), 1.81-1.98(m, 3H), 2.17(t, 2H), 2.68(dd, 2H), 3.45(s, 2H), 4.48(d, 1H), 4.67(d, 1H), 7.12(t, 2H), 7.18(d, 1H), 7.29(d, 1H), 7.32(dd, 2H), 7.92(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.80(s, 1H)。
MS(m/z)ESI+: 593(100, MH+)。

実施例１５８：(Ｒ,Ｓ)−３−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−ロペニル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル)−５−メチル−イミダゾリジン−２,４−ジオン
ａ)(Ｒ)−２−[３−(２−ブロモ−５−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレイド]−プロピオン酸メチルエステル

２−ブロモ−５−クロロ−４−トリフルオロメトキシアニリン(０.５ｇ、１.８mmol)およびトリエチルアミン(０.６３ml、４.６mmol)の１２ml クロロホルム溶液に、トリホスゲン(０.２２ｇ、０.７３mmol)を一度に添加する。室温で５時間撹拌後、最初にトリエチルアミン(０.３０ml、２.２mmol)、次いで、Ｄ−アラニンメチルエステルＨＣｌ(０.２５ｇ、１.８mmol)を添加し、混合物を６５℃で１６時間撹拌する。反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、続いて酢酸エチルで抽出し、乾燥および濃縮させる。クロマトグラフィーにより、０.３４ｇ(０.９mmol、５０％)の表題化合物を得る。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.34(d, 3H), 3.66(s, 3H), 4.25(dq, 1H), 7.94(d, 1H), 7.99(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.48(s, 1H)。
MS(m/z)ESI-: 401(100, M-H)。

ｂ)(Ｒ,Ｓ)−３−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−ロペニル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル)−５−メチル−イミダゾリジン−２,４−ジオン

１−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−プロペノン(７７mg、０.２９mmol)および(Ｒ)−２−[３−(２−ブロモ−５−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレイド]−プロピオン酸メチルエステル(１００mg、０.２６mmol)をＤＭＦ(４ml)に溶解する。トリエチルアミン(０.１０７ml、０.７８mmol)、トリ−ｏ−トリルホスフィン(８mg、０.０２６mmol)および酢酸パラジウム(６mg、０.０２６mmol)を添加する。混合物を１２０℃で１６時間加熱し、次いで飽和炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。ＲＰ−ＨＰＬＣ(アセトニトリル／水勾配)での精製により、３４mg(０.０６mmol、２３％)の表題化合物をラセミ体として得る。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.40(t, 3H), 1.66-1.95(m, 4H), 2.15(t, 2H), 2.67(dd, 2H), 3.45(s, 2H), 4.30(q, 1H), 4.49(d, 1H), 4.73(br s, 1H), 7.12(t, 2H), 7.23(d, 1H), 7.28-7.34(m, 3H), 7.88(d, 1H), 8.42-8.47(m, 1H), 8.69(s, 1H)。
MS(m/z)ESI+: 565(100, MH+)。

実施例１５９：(Ｒ,Ｓ)−３−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−５−メチル−イミダゾリジン−２,４−ジオン
ａ)(Ｒ)−２−[３−(２−ブロモ−５−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ウレイド]−プロピオン酸メチルエステル

実施例１５８ａに記載の方法を使用して、表題化合物を２−ブロモ−５−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−アニリンから出発して、９０％収率で得る。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.34(d, 3H), 3.67(s, 3H), 4.26(dq, 1H), 7.81(d, 1H), 7.91(s, 1H), 8.28(s, 1H), 8.40(s, 1H)。
MS(m/z)ESI-: 419(100, M-H)。

ｂ)(Ｒ,Ｓ)−３−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−５−メチル−イミダゾリジン−２,４−ジオン

表題化合物を実施例１５８ｂに記載の方法を使用して製造する。ＲＰ−ＨＰＬＣ精製後、７３mg(３５％)の生成物を得る。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.40(t, 3H), 1.65-1.95(m, 4H), 2.10-2.19(m, 2H), 2.65(dd, 2H), 3.45(s, 2H), 4.29(q, 1H), 4.48(d, 1H), 4.69(br s, 1H), 7.12(s, 1H), 7.13(dd, 2H), 7.27(d, 1H), 7.30(dd, 2H), 7.85(d, 1H), 8.29(s, 1H), 8.66(s, 1H)。
MS(m/z)ESI+: 581(100, MH+)。

実施例１６０：(Ｒ,Ｓ)−３−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−５−メチル−イミダゾリジン−２,４−ジオン
ａ)(Ｒ)−２−[３−(２−ブロモ−５−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−ウレイド]−プロピオン酸メチルエステル

実施例１５８ａに記載の方法を使用して、表題化合物を２−ブロモ−５−クロロ−４−メトキシ−アニリンから出発して、８０％収率で得る。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.32(d, 3H), 3.66(s, 3H), 3.82(s, 3H), 4.23(dq, 1H), 7.35(s, 1H), 7.45(d, 1H), 7.96(s, 1H), 8.04(s, 1H)。
MS(m/z)EI: 364(100, M+)。

ｂ)(Ｒ,Ｓ)−３−(５−クロロ−２−｛(Ｅ)−３−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−３−オキソ−プロペニル｝−４−メトキシ−フェニル)−５−メチル−イミダゾリジン−２,４−ジオン

表題化合物を実施例１５８ｂに記載の通り製造する。ＲＰ−ＨＰＬＣ精製後、５１mg(２４％)の所望の生成物を得る。

¹H-NMR(400MHz; DMSO-d₆), δ (ppm): 1.39(t, 3H), 1.68-1.95(m, 4H), 2.11-2.22(m, 2H), 2.68(dd, 2H), 3.46(s, 2H), 3.99(s, 3H), 4.26(q, 1H), 4.50(br s, 1H), 4.69(br s, 1H), 7.08-7.19(m, 4H), 7.32(dd, 2H), 7.51(d, 1H), 7.62(s, 1H), 8.53(s, 1H)。
MS(m/z)ESI+: 527(100, MH+)。

アッセイ：
ｈＣＣＲ１発現ＣＨＯ細胞からの膜の調製：
膜を、完全長ヒトＣＣＲ１をコードするプラスミドで安定にトランスフェクトしたＣＨＯ−Ｋ１細胞から調製した。

細胞を大細胞培養皿(３０×３０cm)で８０〜９０％(〜３０×１０^７細胞)のコンフルエンシーまで増殖させた；一つの実験で細胞を、膜調製物の受容体密度の損失なくｃｏｎ古根とまで増殖させた。

膜製造のための全てのその後の段階は、４℃でまたは氷上で行った。培地の廃棄後、１mM ＥＤＴＡ含有３０ml 氷冷ＰＢＳを添加し、細胞をスクレーパーを使用して皿から除去した。１０'０００rpm、４０℃で１０分のＳＳ３４ローター中の遠心分離後、上清を廃棄し、細胞をプロテアーゼ阻害剤カクテル(Roche, Complete)含有１０mL 緩衝液Ａ(２０mM ＨＥＰＥＳ、１０mM ＥＤＴＡ、ｐＨ７.４)に再懸濁させた。細胞懸濁液を、Polytronホモジナイザーを２８'０００rpmで、各３０秒の２回のインターバルを使用して均質化した。膜を回収するために、ホモジネートを１８'０００rpmで２０分、４℃でＳＳ３４ローターを使用して遠心分離した。上清を廃棄し、ペレットをプロテアーゼ阻害剤含有１０mL 緩衝液Ｂ(２０mM ＨＥＰＥＳ、０.１mM ＥＤＴＡ、ｐＨ７.４)にボルテックス処理、続いて２回目の均質化(２×３０秒、２８'０００rpm、Polytron)により再懸濁した。もう一回の遠心分離段階(２０分、４℃、１８'０００rpm)後、ペレットを５mL 緩衝液Ｂにボルテックス処理および続く均質化(Polytron、１０秒)により再懸濁した。

膜調製物のタンパク質濃度を、BioRADタンパク質アッセイおよび標準としてヒトＩｇＧを使用して測定した。膜調製物のタンパク質濃度を、１−３mg／mLに調整し、Eppendorfチューブに一定量入れて液体窒素で急速冷凍するか、あるいは、膜調製物を液体窒素に滴下し(蠕動ポンプにより)、そこで、それは魔法瓶の底に、冷凍ペレットとして回収した(５０−１００μL)。膜を−８０℃で貯蔵した。

ＳＰＡ結合アッセイ：
１２５μg ｈＣＣＲ１膜を解凍し、３４０μl 氷冷緩衝液２(７５mM ＨＥＰＥＳ；ｐＨ７.４、３００mM ＮａＣｌ、６mM ＣａＣｌ_２、１５mM ＭｇＣｌ_２、１.５％ＢＳＡ、プロテアーゼ阻害剤カクテル(Complete Mini, Roche #61540601)、１０mL中１錠)中に希釈した。最終容量を１mLに氷冷緩衝液３(２０mM ＨＥＰＥＳ、０.１mM ＥＤＴＡ、ｐＨ７.４)で調整した。懸濁液を３ストロークで均質化し、氷上に維持した。

本アッセイは、OptiPlate−９６ウェルプレート中、２００μl／ウェルの最終容量で行った。下記成分を、下記順番でウェル当たりに添加した：
５０μL − 上記の通り希釈したＣＣＲ１−膜(２.５μg／ウェル)
５０μL − 緩衝液１(ＨＢＳＳ(１×)(Gibco#1 4025-050)、１０mM ＨＥＰＥＳ；ｐＨ７.４、０.１％ＢＳＡ(Fluka #05480))中のＷＧＡ−ＳＰＡビーズ(１mg／ウェル)
緩衝液１で希釈した阻害剤
５０μL − ８０pM [１２５Ｉ]ＭＩＰ−１α、緩衝液１中に希釈(ウェル中２０pMの最終濃度を得るため)

全成分の添加後、プレートをTop-Sealで密封し、ＲＴで１２０分、一定に振盪させながらインキュベートした。インキュベーション後、プレートを１０分、３０００rpmで遠心分離し、１０時間以内に、３分／ウェルでTOP COUNT装置(Packard)で計数した。

本発明の化合物は、ＭＩＰ１αのヒトＣＣＲ１受容体への結合を、０.１nMから１０００nMの範囲のＩＣ_５０で阻害する。

カルシウム動員：
ＴＨＰ−１細胞を、１０％ＦＣＳ添加ＲＰＭＩ１６４０培地で培養する。細胞を回収し、遠沈させ、ＢＳＡ非存在下で、ＨＢＳＳ２０mM Ｈｅｐｅｓ中に約２.１０６細胞／mlで再懸濁させる。それらを２μM Ｆｌｕｏ４存在下、３０分、３７℃で水浴中負荷させる。ＨＢＳＳ２０mM Ｈｅｐｅｓで２回洗浄後、それらを０.６７×１０^６細胞／mlで０.１％ＢＳＡを添加した同じ緩衝液中に再懸濁し、１０^５細胞を含む１５０μlを、黒色／透明底９６ウェルプレートのウェルあたりに分配する。

試験化合物を純粋ＤＭＳＯ中の２０mMの貯蔵溶液から、０.１％ＢＳＡ添加ＨＢＳＳ２０mM Ｈｅｐｅｓ中で１０^−５Ｍから１０^−１１Ｍの範囲の最終濃度に到達するように調整する。アゴニストｒｈ−ＭＩＰ−１αを同じ緩衝液中で８倍濃度溶液として調整する。通常、３nMの最終濃度をスクリーニングのために使用する。

本化合物の２５μlを１５０μl 細胞と混合し、プレートをさらに半時間、ＲＴで暗所で放置し、細胞沈降させ、化合物間の相互作用をさせた。次いで、プレートをFlexstation(Molecular Devices fluorometer)に移し、そこで、細胞のＦｌｕｏ−４蛍光を、合計２分、しかし、基線測定の１６秒後に測定し、２５μlのＭＩＰ１α溶液を細胞に一つ(約２６μl／秒)の速度および、１６０μlの高度で、２５μlの容量を１５０μlの高度で、一つの速度を使用した、２混合サイクルを行いながら、注入する。

相対的蛍光単位における最大蛍光として示すカルシウム応答を、化合物濃度に対してプロットし、ＩＣ_５０濃度を決定する。

本発明の化合物は、ＭＩＰ１αに応答したＣａ^２＋移動を、０.１nMから１０００nMの範囲のＩＣ_５０で阻害する。

上記アッセイで示される通り、「本発明の薬剤」は、ＭＩＰ１α、およびＣＣＲ１の作用を強く遮断する。従って、「本発明の薬剤」は、下記の通り薬理学的有用性を有する：
「本発明の薬剤」は、ＣＣＲ１またはＭＩＰ１α介在疾患または病状の予防または処置に有用である。ＣＣＲ１およびＭＩＰ１αは炎症部位への白血球輸送、特に単球移動に重要な役割を有し、故に「本発明の薬剤」は、例えば炎症性状態、アレルギーおよびアレルギー性状態、自己免疫性疾患、移植片拒絶、白血球浸潤が関係する癌、狭窄または再狭窄、アテローム性動脈硬化症、心筋炎、腎臓疾患、リウマチ性関節炎および骨関節症の処置における、単球移動の阻害に使用できる。

「本発明の薬剤」で処置し得る疾患または状態は、下記を含む：
喘息、アレルギー性鼻炎、ＣＯＰＤ、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、間質性肺疾患(ＩＬＤ)、(例えば特発性肺線維症、またはＲＡ、ＳＬＥなどのような自己免疫性疾患と関連するＩＬＤ)のような呼吸性アレルギー性疾患；アナフィラキシーまたは過敏性応答、薬物アレルギー(例えばペニシリン系またはセファロスポリン系に対する)、および昆虫咬傷アレルギー；クローン病および潰瘍性大腸炎のような炎症性腸疾患；脊椎関節症、強皮症(sclerodoma)；乾癬および皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、蕁麻疹のような炎症性皮膚疾患；脈管炎を含む、炎症性またはアレルギー性状態；

関節炎(例えばリウマチ性関節炎、進行性慢性関節炎、乾癬性関節炎および変形性関節炎)およびリウマチ性疾患、骨損失を含む炎症性状態およびリウマチ性疾患、炎症性疼痛、過敏症(気道過敏症および皮膚過敏症の両方を含む)およびアレルギーのような自己免疫性疾患、特に炎症性要素の病因を伴う自己免疫性疾患。「本発明の薬剤」を用い得る具体的自己免疫性疾患は、自己免疫性血液学的障害(例えば溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆(pure red cell anemia)および特発性血小板減少症を含む)、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症(sclerodoma)、ウェゲナー肉芽腫、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、乾癬、スティーブン−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患(例えば潰瘍性大腸炎、クローン病および過敏性腸症候群を含む)、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、内分泌性眼症、グレーブス疾患、サルコイドーシス、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病(Ｉ型糖尿病)、ブドウ膜炎(前部および後部)、乾性角結膜炎および春季角結膜炎、間質性肺線維症、および糸球体腎炎(例えば特発性ネフローゼ症候群または微小変化ネフローゼを含む、ネフローゼ症候群ありまたはなし)；

同種移植片拒絶反応または異種移植片拒絶または移植片対宿主疾患、および臓器移植関連動脈硬化を含む、移植片拒絶(例えば心臓、肺、複合心臓−肺、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚、または角膜移植を含む移植における)；
アテローム性動脈硬化症；

皮膚または器官の白血球浸潤を伴う癌；
脈管構造、特に動脈、例えば環状動脈の、血管介入の結果の狭窄または再狭窄ならびに心内膜過形成を含む、狭窄または再狭窄；
および再灌流傷害、血液学的悪性物、サイトカイン誘発毒性(例えば敗血症性ショックまたは内毒素ショック)、多筋炎、皮膚筋炎、およびサルコイドーシスを含む肉芽腫様疾患を含む炎症性応答が関与する他の疾患または状態。

さらに、本化合物は血液−脳関門を通過する。従って、放射性同位体を含む「本発明の薬剤」は、神経画像処理におけるマーカーとして、例えばアルツハイマー病のような疾患の処置診断において薬学的有用性を有する。

本明細書で使用する用語“処置”は、例えば新生組織形成については治療の治療的および予防的形態の両方を、臨床的または全臨床的に明白な新生組織形成の発症を治療または予防するための、または悪性細胞の開始を防止するための、または前悪性から悪性細胞への進行を停止または逆転させるための、ならびに新生組織形成増殖または転移の防止または阻害を含むと理解すべきである。この内容において、本発明は、特に、本発明の化合物の、ＵＶ光暴露、例えば日光への慢性暴露が原因の、皮膚癌、例えば扁平または基底細胞癌腫発症の阻止または予防における使用を含むと理解すべきである。

「本発明の薬剤」は、特に骨関節症、骨粗鬆症および他の炎症性関節炎、例えばリウマチ性関節炎、および、加齢による骨損失、および特に歯周疾患を含む、骨および軟骨代謝の処置に有用である。

「本発明の薬剤」はまた眼適用においても使用でき、それは、特に眼炎症性障害、ＰＲＫまたは白内障手術のような眼手術に関連する疼痛を含む眼疼痛、眼アレルギー、様々な病因の羞明、小柱網誘導性グルココルチコイド応答(ＴＩＧＲ)タンパク質の産生阻害により上昇した眼内圧(緑内障における)の、および、ドライアイ疾患の処置を含む。

上記の適応症のために、適当な投与量は、もちろん、例えば、用いる具体的「本発明の薬剤」、処置すべき対象、投与の形態ならびに処置すべき状態の性質および重症度に依存して変化するであろう。しかしながら、予防的使用において、十分な結果が、約０.０１mgから約１０mg、より好ましくは約０.０５mgから約１０mg／体重kgの投与量で得られることが一般的に示される。「本発明の薬剤」は、簡便には経口的に、非経腸的に、静脈内に、例えば肘前もしくは他の末梢静脈に、筋肉内に、または皮下に投与する。例えば、局所処置は、「本発明の薬剤」の１日１回から１日３回までの投与を含む。

本発明の化合物はまた、下記グラスの薬剤から選択される１種以上の他の適当な活性剤と同時に、別々に、または連続して、組み合わせて投与できる：抗ＴＮＦ剤、例えばEnbrel(エタネルセプト)、Remicade(インフリキシマブ)、Humira(アダリムマブ)；抗ＩＬ−１剤、例えば：Anakinra；抗サイトカイン受容体剤、例えば抗ＩＬ−６ＲＡｂ；Ｂ細胞およびＴ細胞調節剤、例えば抗ＣＤ２０Ａｂ；疾患修飾性リウマチ剤(ＤＭＡＲＤ)、例えばメトトレキサート、スルファサラジン；および非ステロイド抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ)、例えばＣＯＸ−２阻害剤。

本発明の医薬組成物は、慣用法で製造できる。「本発明の薬剤」は、任意の慣用の経路で、例えば経口で、例えば飲用液、錠剤またはカプセルの形で、または非経腸的に、例えば注射用溶液または懸濁液の形で投与できる。通常、全身投与のために経口投与形態が好ましいが、「本発明の薬剤」はまた局所的にまたは皮膚に、例えば皮膚クリームまたはジェルなどの製剤の形態で、眼への投与の目的で、眼用クリーム、ジェルまたは点眼製剤の形態で投与でき；または、例えば、喘息の処置のために吸入により投与できる。経口投与用の適当な単位投与形態は、単位投与あたり例えば２５から１０００mgの「本発明の薬剤」を含む。

前記によって、本発明はまた下記の一連のさらなる態様を提供する：
Ａ. 処置を必要とする対象(すなわち、哺乳動物、とりわけヒト)におけるケモカイン受容体１(ＣＣＲ−１)を阻害するかまたは炎症を低下させる方法であって、該対象に有効量の「本発明の薬剤」を投与することを含む方法、または上記の状態の処置法、特に炎症性または自己免疫性疾患または状態、例えばリウマチ性関節炎の処置法、または上記の状態のいずれかの１種以上の症状を軽減する方法。

Ｂ. 医薬として使用するための、例えば免疫抑制剤または抗炎症剤として使用するための、または上記のいずれかの疾患もしくは状態、例えば、自己免疫性または炎症性疾患もしくは状態の予防、軽減または処置に使用するための、「本発明の薬剤」。

Ｃ. 「本発明の薬剤」を薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、例えば免疫抑制剤または抗炎症剤として使用するための、または上記のいずれかの疾患もしくは状態、例えば、自己免疫性または炎症性疾患もしくは状態の予防、軽減または処置に使用するための、医薬組成物。

Ｄ. 免疫抑制剤または抗炎症剤として使用するための、または上記のいずれかの疾患もしくは状態、例えば、自己免疫性または炎症性疾患もしくは状態の予防、軽減または処置に使用するための医薬の製造における、「本発明の薬剤」の使用。

Ｅ. 例えばアルツハイマー病の診断における、神経画像処理におけるマーカーとして使用するための、放射性同位元素を含む「本発明の薬剤」。

Ｆ. 例えばアルツハイマー病の診断における、神経画像処理におけるマーカーとして使用するための、放射性同位元素を含む「本発明の薬剤」。

Ｇ. アルツハイマー病の診断用医薬の製造における、放射性同位元素を含む「本発明の薬剤」の使用。

Claims

式Ｉ

〔式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、シアノ、ハロ、ニトロまたは所望により置換されていてよいオキシ、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_２−７アルケニル、Ｃ_２−７アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは、結合しているフェニル環が二環の一部を形成している二環系を形成する置換基、例えば、ナフチルを形成するブタジエン、またはキノリニル、キノキサリニルもしくはイソキノリニルを形成するヘテロブタジエンから成る群から選択され；
Ｒ４は、水素、シアノ、ハロ、ニトロまたは所望により置換されていてよいオキシ、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_２−７アルケニル、Ｃ_２−７アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または結合しているフェニル環が二環の一部を形成している二環系を形成する置換基、例えば、ナフチルを形成するブタジエン、またはキノリニル、キノキサリニルもしくはイソキノリニルを形成するヘテロブタジエンから成る群から選択され；
Ｘは−ＣＨ＝ＣＨＣＯ−であり；
Ｙは−(ＣＨ_２)_ｎ−(ここで、ｎは１−６である)、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＮＲＣＨ_２−であり、それは環炭素原子の二個に結合しており、結合は環炭素原子ａとｂまたは環炭素原子ｃとｄのいずれかにであり；ここで、Ｒは、Ｈ、所望により置換されていてよい：Ｃ_１−７アルキル、カルボニル、アシル、アセチルまたはスルホニルから成る群から選択され；
ＺはＮまたは−ＣＨ−であり；
Ｑは−ＣＨ_２−、−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
ここで、ＺがＮであるときＱがＣＨ_２であり、そしてＺが−ＣＨ−であるとき、Ｑは−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
Ｒ１−Ｒ４上の所望により存在する置換基は、水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロまたは所望により置換されていてよいオキシ、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_２−７アルケニル、Ｃ_２−７アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、硫黄、スルフィニル、スルホニルから成る群から独立して選択される１個以上、例えば１−３個の置換基であり；
ここで、所望により置換されていてよい置換基は、水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、オキシ、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_２−７アルケニル、Ｃ_２−７アルキニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから成る群から独立して選択される置換基の１個以上、例えば１−６個の置換基で所望により置換されていてよい。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。
Ｒ１が所望により置換されていてよいアミノ、アミド、グアニジノ、スルホニル、スルホンアミドまたはヘテロシクロアルキル基であり、所望により存在する置換基は水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロまたは所望により置換されていてよいオキシ、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_２−７アルケニル、Ｃ_２−７アルキニル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、硫黄、スルフィニル、スルホニルから成る群から選択され；
ここで、所望により置換されていてよい置換基は、水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、オキシ、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_２−７アルケニル、Ｃ_２−７アルキニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから成る群から独立して選択される置換基の１個以上で所望により置換されていてよい、
請求項１記載の式Ｉの化合物。
Ｒ２が、メトキシ、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−７アルキルから成る群から選択される、請求項１または２記載の化合物。
式II：

〔式中、
Ｒ_１”およびＲ_２”は、水素、シアノ、ハロ、ニトロまたは所望により置換されていてよいオキシ、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_２−７アルケニル、Ｃ_２−７アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または結合しているフェニル環が二環の一部を形成している二環系を形成する置換基、例えば、ナフチルを形成するブタジエン、またはキノリニル、キノキサリニルもしくはイソキノリニルを形成するヘテロブタジエン独立してから成る群から選択され；
Ｘ”は−ＣＨ＝ＣＨＣＯ−であり；
Ｙ”は−(ＣＨ_２)_ｎ−(ここで、ｎは１−６である)、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＮＲＣＨ_２−であり、それは環炭素原子の二個に結合しており、結合は環炭素原子ａとｂまたは環炭素原子ｃとｄのいずれかにであり；ここで、Ｒは、Ｈ、所望により置換されていてよい：Ｃ_１−７アルキル、カルボニル、アシル、アセチルまたはスルホニルから成る群から選択され；
Ｚ”はＮまたは−ＣＨ−であり；
Ｑ”は−ＣＨ_２−、−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
ここで、Ｚ”がＮであるとき、Ｑ”はＣＨ_２であり、そしてＺ”が−ＣＨ−であるとき、Ｑ”は−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
Ｒ_１”およびＲ_２”上の所望により存在する置換基は、水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロまたは所望により置換されていてよいオキシ、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_２−７アルケニル、Ｃ_２−７アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、硫黄、スルフィニル、スルホニルから成る群から独立して選択される１個以上、例えば１−３個の置換基であり；
ここで、所望により置換されていてよい置換基は、水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、オキシ、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_２−７アルケニル、Ｃ_２−７アルキニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから成る群から独立して選択される１個以上、例えば１−６個の置換基で所望により置換されていてよい。〕
を有する請求項１から３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。
式Ｉａ

〔式中、
Ｒ_１'、Ｒ_２'およびＲ_３'は、独立して水素、シアノ、ハロ、ニトロまたは所望により置換されていてよいオキシ、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_２−７アルケニル、Ｃ_２−７アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または結合しているフェニル環が二環の一部を形成している二環系を形成する置換基、例えば、ナフチルを形成するブタジエン、またはキノリニル、キノキサリニルもしくはイソキノリニルを形成するヘテロブタジエンから成る群から選択され；
Ｒ_４'は、水素、シアノ、ハロ、ニトロまたは所望により置換されていてよいオキシ、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_２−７アルケニル、Ｃ_２−７アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または結合しているフェニル環が二環の一部を形成している二環系を形成する置換基、例えば、ナフチルを形成するブタジエン、またはキノリニル、キノキサリニルもしくはイソキノリニルを形成するヘテロブタジエンから成る群から選択され；
Ｘ'は−ＯＣＨ_２ＣＯ−または−ＮＨＣＨ_２ＣＯ−であり；
Ｙ'は−(ＣＨ_２)_ｎ−(ここで、ｎは１−６である)、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＮＲＣＨ_２−であり、それは環炭素原子の二個に結合しており、結合は環炭素原子ａとｂまたは環炭素原子ｃとｄのいずれかにであり；ここで、Ｒは、Ｈ、所望により置換されていてよい：Ｃ_１−７アルキル、カルボニル、アシル、アセチルまたはスルホニルから成る群から選択され；
Ｚ'はＮであり；
Ｑ'は−ＣＨ_２−であり；
Ｒ_１'−Ｒ_４'上の所望により存在する置換基は、水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロまたは所望により置換されていてよいオキシ、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_２−７アルケニル、Ｃ_２−７アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、硫黄、スルフィニル、スルホニルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基であり；
ここで、所望により置換されていてよい置換基は、水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、オキシ、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_２−７アルケニル、Ｃ_２−７アルキニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから成る群から独立して選択される置換基の１個以上で所望により置換されていてよい。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。
Ｙ'が−ＣＨ_２ＯＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＮＲＣＨ_２−である、請求項５記載の式Ｉａの化合物。
^１１Ｃ、^１８Ｆ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ、^８０Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２５Ｉ、^１２８Ｉ、^１３１Ｉ、^１３Ｎ、^１５Ｏから成る群から選択される放射性同位体を含む、式Ｉ、Ｉａ、II、ＩｂまたはIIｂの化合物。
医薬として使用するための、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
炎症の処置に使用するための、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
神経画像処理におけるマーカーとして使用するための、請求項７記載の化合物。
処置を必要とする哺乳動物におけるケモカイン受容体を阻害するかまたは炎症を低下させる方法であって、該対象に有効量の請求項１から７のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、方法。
神経画像処理におけるマーカーとしての、請求項７記載の化合物の使用。
請求項１から７のいずれかに記載の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、免疫抑制剤または抗炎症剤として使用するための、医薬組成物。
免疫抑制剤もしくは抗炎症剤として使用するためのまたは自己免疫性炎症疾患または状態を予防、軽減または処置するための医薬の製造における、請求項１から７のいずれかに記載の化合物の使用。
アルツハイマー病の診断用医薬の製造における、請求項７記載の化合物の使用。
請求項７記載の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、神経画像処理におけるマーカーとして使用するための、医薬組成物。
式Ｉ、II、Ｉａ、ＩｂまたはIIｂの化合物の化合物の製造法であって：
(ａ)該化合物がＸが−ＣＨ＝ＣＨＣＯ−である式ＩもしくはII、または式ＩｂもしくはIIｂであるとき、式IVの化合物と式Ｖの化合物を、適当なアミドカップリング剤の存在下縮合させ、そして、ＹがＮであるとき、脱保護して所望の式Ｉの化合物(または対応する式II、ＩｂまたはIIｂの化合物)を得るか：

(ｂ)該化合物がＸが−ＯＣＨ_２ＣＯ−または−ＮＣＨ_２ＣＯ−である式ＩａもしくはII、または式ＩｂまたはIIｂの化合物であるとき、式Ｘの化合物と式IXの化合物を強塩基の存在下、不活性有機溶媒中で反応させるか：

または
(ｃ)該化合物がＸが−ＣＨ＝ＣＨＣＯ−である式ＩもしくはII、または式ＩｂもしくはIIｂの化合物であるとき、式Ｘの化合物と、式XIIの化合物を、所望の式Ｉの化合物を産生するためのパラジウム触媒および塩基のような適当な試薬の存在下で反応させるか：

または
(ｄ)該化合物が、Ｒ１、Ｒ_１'またはＲ_１”が下記の基：

(式中、ＷはＯまたは所望により置換基を担持する窒素であり、そしてＷ'は所望により存在する置換基である)
により示される化合物であるとき、
対応する式XIIまたはXIII：

(式中、Ｘ^＊は脱離基、例えばクロロを意味する)
の化合物を、式XV：

の化合物と反応させて、所望の化合物を得る段階を含む、方法。
さらに任意の妨害する反応性基を一時的に保護しおよび／または次いで得られる本発明の化合物を単離する段階を含む、請求項１７記載の方法。