JP2007533985A - 医療診断におけるタキキニンの前駆体および/またはその断片の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
DANDONA P., NIX D., WILSON M.V., ALJADA A., LOVE J., ASSICOT M., BOHUON C., (1994), Procalcitonon increase after endotoxin infection in normal subjects. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 79: 1605-1608
(a)免疫原
プロタキキニンAの4つの異なるペプチド配列(PSP1からPSP4;図1を参照せよ)を選択し、Jerini(Berlin, Germany)によって合成した。ペプチドPSP1および2は、A-ペプチドの配列を含む。PSP3は、活性なニューロペプチドK(NPK)の最初の配列の最初の部分を含み、PSP4は、また、NPKだけでなくニューロペプチドγ(NPγ)の配列の部分、およびニューロキニンA(NKA)の完全な配列を示す。それぞれのペプチドは、アミノ末端にシステイン残基を有して提供される(Cys0)。
免疫のために、それぞれのペプチドを、BioGenes(Berlin, Germany)によるLimulus polyphemusに由来するヘモシアニンとコンジュゲートさせ、抗体を、ウサギにおいて、PTK-ペプチド-コンジュゲートPSP1からPSP4に対して産生させた。
抗体を、リガンド特異的アフィニティ精製によって精製した。この工程のために、Cys(0)-ペプチドPSP1からPSP4を、Pierce(Boston, USA)によって供給されたSulfoLink-Gelへと結合した。結合は、供給者のプロトコールに従って行った。
ペプチドPSP2、3および4に対する精製抗体を、ポリスチロールチューブ(Startube、12mm×75mm、Greiner、Germany)に固定した。この方法のために、抗体溶液を、PBSを用いてタンパク質濃度が6.7μg/mlになるように希釈し、各チューブ当り300μlをピペッティングした(チューブ当り2μgの抗体に対応)。これらを室温で20時間インキュベートし、その後、それぞれを4mlのPBSで3回洗浄した。更なる使用まで、チューブを4℃で保存した。PSP1に対する抗体(PBS中で1mg/ml)を、発光マーカーであるアクリジニウムエステル-N-ヒドロキシ-スクシンイミド(アセトニトリル中で1mg/ml、In Vent、Hennigsdorf、Germany)を用いて標識した。標識の手順のために、200μlの抗体を、4μlのアクリジニウムエステルを用いて混合し、20分間インキュベートし、フリーのアクリジニウムエステル結合を、40μlの50mMグリシン溶液を加えることによって飽和させた。標識した調製物を、BioSil 400-ゲルろ過カラム(BioRad、Munich、Germany)を用いたHPLCによってフリーのアクリジニウムエステルと分離した。PBSを、溶媒として使用した。
3つの異なる抗体組み合わせを使用して、5人の各コントロール、敗血症患者およびアルツハイマー患者の血漿、ならびに、5人の認知症でないコントロール患者の髄液において、プロタキキニン免疫反応性を測定した。コーティングしたチューブ当り100μlのサンプルをピペッティングし、12.5ngの標識抗体(200μlのPBSバッファー、10mM EDTA中)をそれぞれのチューブに加えた。チューブを4℃で20時間インキュベートした。その後、非結合のトレーサー抗体を、1ml PBSを用いて5回洗浄することによって除去した。チューブに結合した、標識抗体は、ルミノメーター(Berthold LB 952T/16)内で発光を検出することによって定量した。
1.コンポーネント
発光マーカーで標識したPSP2-抗体およびPSP1-抗体でコーティングしたチューブを、イムノアッセイにおいて使用した。これらのコンポーネントの産生は、実施例3に示す。
100μlのサンプルを、抗体でコーティングした各チューブにピペッティングし、12.5ngの標識抗体(200μl PBSバッファー、10mM EDTA中)を加えた。チューブを、20時間4℃でインキュベートし、その後、トレーサー抗体を、1mlのPBSを用いて5回洗浄することによって除去した。チューブに結合した標識抗体は、ルミノメーター(Berthold LB 952T/16)内で発光を測定することによって定量した。
A-ペプチドの濃度および免疫反応性が測定することができるために、ペプチドをJerini(Berlin、Germany)によって合成した。予め重量を測定したペプチドを、イムノアッセイのためのキャリブレーターとして使用した。図6において、A-ペプチドの標準グラフを示す。A-ペプチドアッセイの分析的な感度は、約4pg/mlである。
健康な個体の血漿中のA-ペプチド濃度の分布グラフを、図7に示す。100のコントロールサンプルのうちの90%が、35pg/mlより低いA-ペプチド免疫反応性を示した。中央値は、13.3pg/mlであった。
アルツハイマー病に罹患した患者、および認知症でない歳を合わせたコントロールの血漿におけるA-ペプチド免疫反応性は、顕著に異なった(図8)。この場合におけるコントロールの中央値は、18.0pg/mlであり、アルツハイマー病患者の中央値は、その2倍、すなわち39.0pg/mlであった。
コントロールサンプルの髄液(n=30)におけるA-ペプチド濃度を測定したところ、中央値が1085pg/mlであった。CSF-中央値は、健康なコントロール個体の血漿の中央値よりも約80倍顕著に増加していた。
髄膜炎、頭蓋大脳外傷および脳梗塞(回復または転帰を含む)のような脳障害に罹患した患者の病気の経過における、循環血液中のA-ペプチド含量を測定した(図9)。A-ペプチドレベルは、病院への患者の入院時に、非常に高かった(通常のレベルである約35pg/mlを超えていた)。髄膜炎、脳梗塞または頭蓋大脳外傷の回復期の患者は、A-ペプチド濃度の安定した減少を示し、通常のレベルよりも下がった。結果的に死をもたらした脳梗塞は、経過全体で、A-ペプチド濃度の顕著な増加を示した。A-ペプチドの濃度は、転帰まで、通常レベルへと減少しなかった。
A-ペプチド濃度の測定は、血液脳関門の機能のための血漿マーカーとして使用することができる。髄液におけるA-ペプチド濃度は、循環血液に比較して約80倍増加するので、血漿中のA-ペプチドの測定によって求まった髄液タンパク質の血液の輸送は、血液脳関門の機能の歪みについてのシグナルである。A-ペプチド濃度の経過によって、患者の状態についての有用な説明、および病気の経過についての予後が可能となる。
肺炎、局所感染(膿瘍)のような炎症性疾患に罹患した患者だけでなく敗血症に罹患した患者も、それぞれの場合の80%、100%および72%が、部分的には、顕著に高い値を示した(>35pg/ml)(図10)。これらの結果と対照的に、冠状動脈性心臓病に罹患した16人の患者のうち3人のみが、コントロールよりも高い値を示した。外傷および多発性外傷に罹患した患者だけでなく、様々な腫瘍疾患に罹患した患者も、コントロール個体と比較して、50%が高いA-ペプチド濃度を示した。
標準的なエンドトキシンである大腸菌の0113:H10:kを、4ng/体重kgの濃度で、ボランティアのテスト患者へと静脈内注入した。血液サンプルを、異なる時に採取した(DANDONA et al., 1994によるプロトコール)。エンドトキシンを用いて治療したテスト患者における、様々な炎症パラメーター(IL-6、TNFα、PCT)だけでなくA-ペプチドの測定によって、血液中の物質の濃度の時間依存的な経過が示された(図11参照)。第一に、予期されたように、エンドトキシンの注入後約1時間してから、TNFαの増加が生じた。その後すぐに、サイトトキシンIL-6の増加が続いた(エンドトキシンの注入後約1.5時間)。3時間後、TNFαおよびIL-6の濃度が減少する一方で、驚くべきことに、A-ペプチド濃度の増加が生じ、その濃度は、約7時間後に開始レベルに戻った。PCTは、5時間後に濃度増加を示し、更なる経過の間に、安定的に増加した。それゆえ、A-ペプチドの分泌は、エンドトキシンの単独の注入によって誘導することができ、TNFα/IL-6とPCTとの間の免疫カスケードにおける1つの事象である。
Claims (30)
- プロタキキニン、そのスプライシングバリアント、その断片、その誘導体、または前記化合物の組み合わせの、医療診断のための使用。
- ex vivo体液サンプル、好ましくは血液、血漿または髄液における、前記成分の存在または濃度を測定する、請求項1に記載の使用。
- 配列番号1、2、5または8から選択されるスプライシングバリアント、または、2つもしくは複数のバリアントの混合物を使用する、請求項1に記載の使用。
- 配列番号3、4、6、7、9または10の1つまたは複数から選択される断片を使用する、請求項1に記載の使用。
- 更なるアミノ酸もしくは変更したアミノ酸、または免疫応答性を誘導するのに適した断片/成分、またはその配列を特定の抗体による検出のために適するようにする断片/成分を含むプロタキキニンの誘導体を使用する、請求項1に記載の使用。
- 使用する化合物が、少なくとも75%の、好ましくは少なくとも80%の、より好ましくは少なくとも90%の相同性を示す、請求項1から5のいずれか一項に記載の使用。
- 請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物を検出するのに適したマーカー、または請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物に特異的に結合する化合物と組み合わせた、請求項1から6のいずれか一項に記載の使用。
- ヒト個体または動物個体に由来する体液、組織または他の生体材料のサンプルにおける、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物または組み合わせの濃度を測定することを含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の使用。
- 濃度の測定を、請求項1から7のいずれか一項に記載の各化合物に特異的に結合する少なくとも1つの抗体を使用することによって実施する、請求項8に記載の使用。
- 少なくとも1つの抗体が、検出可能なマーカーで標識されている、請求項9に記載の使用。
- マーカーが発光マーカーである、請求項10に記載の使用。
- 前記使用が、配列番号1-10のいずれか、またはそれらの断片に特異的に結合する1つまたは複数の抗体を含む、請求項8から11のいずれか一項に記載の使用。
- 前記使用が、プロタキキニン1-37(A-ペプチド)、その断片またはその前駆体に特異的に結合する1つまたは複数の抗体を含む、請求項8から11のいずれか一項に記載の使用。
- 検出する病気が、アルツハイマー病、パーキンソン病、うつ病および/または痛みの状態を含む中枢神経系の病気/疾患、神経疾患、内分泌疾患、大脳疾患、筋肉疾患、局所性疾患、全身性疾患、慢性疾患、炎症性疾患、細菌感染症およびウイルス感染症を含む感染疾患、髄膜炎、敗血症、クローン病、潰瘍性大腸炎、鎌状赤血球貧血、虚血、筋萎縮性側索硬化症、リウマチ性関節炎を含む関節炎、気管支炎、痛覚過敏症、喘息、細菌中毒を含む中毒、免疫疾患、頭蓋大脳外傷を含む多発性/外傷、腫瘍/癌、脳梗塞、ストレス、アトピー性皮膚炎、HIV、ハンチントン病、熱傷、繊維筋痛症、統合失調症、ヒルシュスプルング病、アレルギー、家族性自律神経失調症(ライリーデイ症候群)、造血障害、膠芽細胞腫および星細胞腫を含むグリオーマ、血液脳関門疾患を含む、請求項1から13のいずれか一項に記載の使用。
- 検出する化合物が、プロタキキニン1-37(A-ペプチド)、その断片もしくは前駆体、またはそれらの組み合わせである、請求項1から14のいずれか一項に記載の使用。
- 抗体または抗体の組み合わせが、プロタキキニン1-37(A-ペプチド)、その断片もしくは前駆体、またはそれらの組み合わせに特異的に結合する抗体である、請求項1から15のいずれか一項に記載の使用。
- 請求項1から7のいずれか一項に記載の1つもしくは複数の化合物、またはその断片に結合する抗体。
- 抗体が、配列番号1-10のいずれか、またはその断片に特異的である、請求項17に記載の特異的抗体。
- 抗体が、プロタキキニン1-37(A-ペプチド)、その断片もしくは前駆体、またはそれらの組み合わせに特異的である、請求項17に記載の抗体。
- 医療研究、試験および/または検証におけるマーカー/手段としての、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物/請求項17から19のいずれか一項に記載の抗体の使用。
- 体液、組織および/または他の生体材料における、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物/請求項17から19のいずれか一項に記載の抗体の濃度を測定することを含む、in vivo診断方法。
- -請求項21に記載の化合物の検出のための特異的抗体、または特異的抗体の組み合わせを使用すること、
-各サンプルにおける化合物または組み合わせの濃度を測定すること、
-濃度から、病気または疾患の存在および/または経過および/または重篤度および/または予後を推定すること、
-病気または疾患の存在および/または経過および/または重篤度および/または予後を求めるための更なる臨床データを加えること、
を含む、請求項21に記載の診断方法。 - 各化合物に特異的に結合する少なくとも1つの抗体を表面に固定化し、化合物の他の部位に特異的に結合する二次抗体を化合物の検出のために使用する、請求項21または22に記載の方法。
- 抗体が、検出可能なマーカーで標識されている、請求項24に記載の方法。
- 抗体が、発光マーカーで標識されている、請求項24に記載の方法。
- 化合物が、プロタキキニン1-37(A-ペプチド)、その断片もしくは前駆体、またはそれらの組み合わせである、請求項21から25のいずれか一項に記載の方法。
- 抗体または抗体の組み合わせが、プロタキキニン1-37(A-ペプチド)、その断片もしくは前駆体、またはそれらの組み合わせに特異的に結合する抗体である、請求項21から26のいずれか一項に記載の方法。
- 体液、組織および/または他の生体材料における、請求項1から6のいずれか一項に記載の分子のレベルを測定し、それにより、各サンプルにおけるタキキニン/複数のタキキニンのレベルを推定することを含む、体液、組織および/または他の生体材料における、タキキニン/複数のタキキニンのレベルを測定するための、請求項21から27のいずれか一項に記載の方法。
- タキキニンがサブスタンスPである、請求項21から28のいずれか一項に記載の方法。
- -検出可能なマーカーを含む、請求項17から19のいずれか一項に記載の少なくとも1つの抗体、または
-請求項17から19のいずれか一項に記載の少なくとも1つの抗体および検出可能なマーカー、
を含む、免疫学的アッセイのためのキット。
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