JP2007529518A - 出血性障害の処置のための第ixa因子 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、第IXa因子を含む薬学的調製物による、血液凝固病理の処置に関する。
血液凝固は、一連の相互依存的な生化学的反応に依存する、複雑かつ動的な生物学的プロセスである。その一連の各工程において、活性プロテアーゼが、不活性な前駆体から生成される。新たに生成されたプロテアーゼの各々は、次々に、その基質である別の前駆体プロテアーゼに作用し、カスケード反応を生成する。このカスケードは、最終的に、安定な血塊を生成するのに十分活性なトロンビンをもたらす。
van Dieijenら、J Biol Chem.1981年4月10日;256(7):p.3433−42
本発明は、第IXa因子が濃縮された調製物を投与することにより、被験体における出血性障害を処置するための方法を提供する。本発明における使用のための第IXa因子は、組み換え技術により産生された第IX因子をタンパク質分解で活性化することにより、産生され得る。第IX因子をコードするcDNAは、単離、特徴付け、および発現ベクターへのクローニングがされている。例えば、Chooら、Nature 299:178−180(1982);Fairら、Blood 64:194−204(1984)およびKurachiら、Proc.Nat.Acad.Sci.USA 79:6461−6464(1982)を参照のこと。組み換え第IX因子は、米国特許第4,770,999号(Kaufmannら、Sep.13,1988;これは本明細書中に参考として援用される)に記載されるように、組み換え技術により産生されている。本発明はまた、コーン画分IV.1ペースト(Cohn Fraction IV.1 paste)のような血漿画分から第IXa因子を調製および単離するための方法も提供する。これは、現存する手順の改変として、第IXa因子への第IX因子の変換を意図的に触媒し、アニオン交換工程を導入して(米国特許第3,560,475号および同第4,286,056号に記載される)、存在する不純物から第IXa因子を選択的に精製することによって達成される。第IXa因子が濃縮されたこの調製物は、第VIII因子欠損マウス(fviii−/−マウス)の第VIII因子の出血表現型を補正し得る。従って、その調製物は、血友病に関連する出血性障害の処置における臨床的有用性を有する。さらに、本発明のさらなる有用性は、その調製物が出発物質のAutoplex−Tからプレカリクレン(PKA)活性を除去することである。
本発明は、出血性障害を有する患者を、濃縮第IXa因子を含む薬学的調製物を投与することによって処置する方法を提供する。この調製物は、検出可能なPKA活性を含まない。驚くべきことに、その第IXa因子は、内在性第VIII因子を有さないかまたは不活性である内在性形態の第VIII因子を有する被験体において、凝固を開始させる。
十分量の画分(コーン画分IV−1沈殿物)を0.9%生理食塩水に懸濁して、10%溶液(w/v)を作製した。この溶液は、米国特許第3,560,475号および同4,286,056号に記載されるような代表的な様式で製造された。pHを、1Nの水酸化ナトリウムで7.2に調節し、沈殿物を生じさせた。遠心分離の後で、リン酸カルシウムを上清に加えた。この溶液を、混合し、遠心分離して、リン酸カルシウム吸着沈殿物を回収した。この沈殿物を、0.1Mのクエン酸ナトリウム中に、懸濁したIV−1ペーストの容量の4%に匹敵する容量で、再懸濁した。この懸濁液を、遠心分離し、そして凝固因子を含有する上清を回収した。
この上清を、上述のアリコートを用いたS−2222ペプチドベース色素生産性アッセイによって測定される場合に、約0.02U/mlの第Xla因子レベルに達すると規定された時間の間、0.5g/Lのシリカを用いて調節した。活性化を、1.5μフィルタを通す混合物の濾過によって止めた。
実施例IIからの生成物を、ポリエチレングリコール(PEG)沈殿によって、さらに精製した。最初に、この溶液を、平均分子量4000のPEG固体を添加することによって、5%(w/v)PEGにした。この懸濁液を遠心分離し、この上清のpHを、1Nの塩酸で5.2に調節し、次いでさらなるPEG固体を添加することにより20%(w/v)PEG溶液にした。この懸濁液を遠心分離し、この沈殿物を、0.72%の塩化ナトリウムおよび1ml当たり1.5単位のヘパリンを含有する0.02Mのクエン酸ナトリウム溶液中に溶解し(以後、ヘパリン化クエン酸生理食塩水を呼ぶ)、そしてpHを7.0に調節した。この物質の効力を、23FECU単位/mlであると決定した。
滅菌カラムを、Q−Sepharose Fast FlowTM(Amersham Biosciences)でパック(packed)した。このカラムを、0.025MのNaClを含有する滅菌ヘパリン化クエン酸生理食塩水を用いて平衡化した。実施例IIIからの生成物の適用の後で、上記カラムを、同じ緩衝液で洗浄した。第IXa因子を、0.025〜0.25Mまで増加する量のNaClを含有する、ヘパリン化クエン酸生理食塩水を用いて溶出した。サンプルを、溶出の間中、間隔を空けて採取し、そして、免疫ブロット法によって決定されるような、最高濃度の第IXa因子を有するサンプルをプールした。次いで、このプールを、ヘパリン化クエン酸生理食塩水(pH7.0)中に希釈し、クロマトグラフィーの間、濃度における増加を制御した。バルクの少量のアリコートを、ヘパリン化クエン酸生理食塩水で希釈し、そして第VIII因子補正活性について試験し、どの希釈が、効力レベルを23FECU/mlまで下げるかを決定した。調製物中の活性化された第IXa因子の量を、免疫ブロット法によって決定し(図4b)、そしてAutoplex−Tの調製物に類似することを示した。
以下に、fviii−/−マウスにおいて出血および凝固を評価する実験プロトコルを説明する。試験サンプルのアリコートを、ヘパリン化クエン酸生理食塩水中で、−70℃まで凍結させ、そして急速に解凍して使用した。fviii−/−マウスの5群を、第IXa因子かまたは抗インヒビター血液凝固複合体(Autoplex−T)のいずれかを、増加する投与量で注射した。第IXa因子群を、以下の活性化IX因子の投与量で注射した(0.002μg/g、0.01μg/g、0.02μg/g、0.13μg/g、または0.26μg/g)。Autoplex−T群を、ポジティブコントロールとして、0.01FECU/g、0.075FECU/g、または0.150FECU/gで注射した。5匹のfviii−/−マウスを、滅菌ヘパリン化クエン酸生理食塩水で注射した。すべてのマウスについて30分間以上のインキュベーション期間の後、外側尾静脈出血研究を実施した。具体的には、切開を外側尾静脈上で行い、そして流出された血液の量を、30分間の期間の間、収集した。この期間の最後において、血液が大量に失われることによる死亡を防ぐために、創傷を焼灼した。加えて、14匹のfviii−/−マウスの1群に、何も処置をしないで切開を行い、そして特定の時点において収集された血液量を、測定した。
Claims (7)
- 出血性病理を有する被験体を処置する方法であって、該方法は、
少なくとも10%の第IXa因子(mg/総タンパク質mg)を含む薬学的調製物を投与する工程、
を包含する、方法。 - 前記薬学的調製物が、プレカリクレン活性化因子の活性を本質的に有さない、請求項1に記載の方法。
- 前記出血性病理が、前記被験体の血液中の第VIII因子インヒビターの存在によって引き起こされる、請求項1に記載の方法。
- 前記出血性病理が、前記被験体の血液中の内在性第VIII因子活性の不在によって引き起こされる、請求項1に記載の方法。
- 前記出血性病理が、前記被験体の血液中の内在性第IX因子活性の不在によって引き起こされる、請求項1に記載の方法。
- 前記第IXa因子が、組み換え技術により産生された第IX因子のタンパク質分解活性化によって産生される、請求項1に記載の方法。
- 第IXa因子を含み、かつプレカリクレン活性を本質的に有さない薬学的調製物を作製する方法であって、該方法は、以下:
a)コーン画分IV−1のペーストを溶解する工程;
b)該コーン画分IV−1に含まれる凝固因子を、リン酸カルシウム上に吸着する工程;
c)該リン酸カルシウムから該凝固因子を溶出し、第一の溶出液を形成する工程;
d)該第一の溶出液をアニオン交換樹脂に加え、それにより第IXa因子を該樹脂に吸着し、プレカリクレン活性を有する不純物を廃棄画分へ流出させる工程;ならびに
e)該第IXa因子を該樹脂から溶出および回収する工程、
を包含する、方法。
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