JP2007526760A - Hpvの検出法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、基礎研究、臨床研究に使用するための、および臨床的検出アッセイ法の開発のための核酸検出アッセイ法に関連した、方法および組成物を提供する。特に、本発明は、ヒト乳頭腫ウイルス(HPV)配列を特徴づけるための方法を提供する。なお本出願は、2003年9月25日に出願された米国仮出願第60/505,786号(その全体が本明細書に参照として組み入れられる)に対する優先権を主張する。
子宮頚癌は、全ての女性の癌のほぼ10%の原因であり、開発途上国における女性の癌の主因である(Franco, E.L. et al., Can Med Assoc J. 2001; 164: 1017-25)。本疾患で発病率が最も高い地域とは、一般に死亡率が最も高い地域であり、中央アメリカ、アフリカ、およびカリブ海諸国(Carribean)を含む(Ferlay, J. et al., 1998. IARC CancerBase no. 3. Lyon: IARCPress)。欧州および北米での発病率は、おそらくパパニコロー(Pap)スメア試験によるルーチンのスクリーニングの出現により、過去50年を通して急激に低下した(Franco et al., ibidに概説)。子宮頚癌は、最も予防可能な癌のうちの1つであり、生存は、診断時の疾患の段階に直接関連している。5年生存率は、遠隔疾患と診断された女性について13%であるのに対し、局在疾患の初診である女性について88%である(Report of the Gynecologic Cancers Progress Review Group, November 2001, National Cancer Institute)。米国において子宮頚癌と診断される50%以上の女性は、過去3年にPapスメア試験を受けていなかった(Wright, T.C. et al., JAMA. 2000;283:81-6)。
本発明は、ヒト乳頭腫ウイルス(HPV)に関連した配列の検出および特性付けのための組成物および方法を提供する。より詳細には、本発明は、HPVに関連した一まとまりの配列の任意の1つまたは複数の存在について、たとえば患者からの核酸試料をスクリーニングするための侵入型切断構造アッセイ法(たとえば、INVADER アッセイ法、Third Wave Technologies, Madison, Wisconsin)を使用するための組成物、方法、およびキットを提供する。また、本発明は、単一反応容器中で異なるHPV配列のセットをスクリーニングするための組成物、方法、およびキットを提供する。本発明は、組み込まれた、および/または組み込まれていないウイルス配列を検出するために使用してもよい。
本発明の理解を容易にするために、多くの用語および表現を下記に定義する。
本発明は、特有の切断産物を放出するために、標的核酸の存在に依存的な核酸切断構造を形成して、核酸切断構造を切断するための手段を提供する。たとえば、標的依存的切断構造を切断するために5'ヌクレアーゼ活性が使用され、生じる切断産物は、試料中の特異的標的核酸配列の存在を表す。核酸、またはオリゴヌクレオチドの2つの鎖が、両方とも、以下に記載したように、これらが重複する侵入型切断構造を形成するように標的核酸鎖にハイブリダイズするときに、侵入型切断を生じることができる。切断剤(たとえば、5'ヌクレアーゼ)と上流オリゴヌクレオチドとの相互作用を介して、切断剤は、特有の断片が生成されるような様式で下流オリゴヌクレオチドを内部部位で切断するように作製されてもよい。このような態様は、INVADERアッセイ法(Third Wave Technologies)と名付けられ、米国特許第5,846,717号、第5,985,557号、第5,994,069号、第6,001,567号、および第6,090,543号、国際公開公報第97/27214号、国際公開公報第98/42873号、Lyamichev et al., Nat. Biotech., 17:292 (1999), Hall et al., PNAS, USA, 97:8272 (2000)に記載されており、これらのそれぞれが、全ての目的のために参照としてこれらの全体が本明細書に組み入れられている。
以下の実施例は、本発明の特定の好ましい態様および局面を実証かつさらに例証するために提供され、これらの範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
複数のHPV株を検出するオリゴヌクレオチドの設計
これらの実験の目的は、複数の標的HPV株を含むINVADERアッセイ法に使用するために適したオリゴヌクレオチド設計で達することであった。第1の工程として、HPV DNA配列をGenbankから得て、SEQ WEB GAPおよびPRETTYプログラム(Accelrys, San Diego, CA)を使用して整列させた。染色体の組込み後に無処置のままであることが報告されているHPVの領域のみを解析して、組み込みおよび非組み込みHPV配列を検出するためのアッセイ法をおこなった。適切な配列保存領域を株の選択群について選択した。本実施例では、LCR、E6、およびE7遺伝子内の領域が、HPV 18と59との間でかなりの相同性を有することが見いだされた。
INVADERアッセイ法は、96ウェルのMJ Skirtedマイクロタイタープレートで行った。プレートをMJ Research PTC 100 ThermocyclerまたはThermoHybaid PCR Express(Molecular Biology Instrumentation, Needham Heights, MA)のいずれかを使用してインキュベートしおよびApplied Biosystems CYTOFLUOR(登録商標)4000シリーズのマルチウェルプレートリーダーで読んだ。
FOZまたはシグナル/標的なし
FOZ色素1 =(生シグナル色素1/NTC色素1)
温度に応答して同じ一般的な傾向を生じ、かつ標的反応温度のすぐ近くに急勾配が存在しない温度プロフィールを最適化することに加えて、また解析感受性または検出限界(LOD)についてプローブセットを最適化することも望ましい。LOD測定は、標的濃度を変化させると共に単一の反応温度でINVADERアッセイ法を行うことによって達成される。
HPV16を検出するためのオリゴヌクレオチドの設計
HPV16および31の両方内の領域を検出するために、前述の実施例に記載した手順を使用して候補オリゴヌクレオチドセットを設計した。設計は、HPVのE7遺伝子に向けられた。実施例1に示したとおり、異なるINVADERオリゴヌクレオチド配列を単一のプローブ配列と組み合わせて試験して、所望の反応温度(63℃)において、および検出限界(FOZ)に関して最適な実行特性を持つプローブセットを見いだした。温度最適化実験およびLOD(FOZ)実験は両方とも、15μlのHPV16プラスミド(ATCCカタログ番号:45113D)の20fM貯蔵液を使用して上記のとおりに行った。合計24の異なるINVADERオリゴヌクレオチドをSEQ ID NO: 1(Alg3p)で試験して;これらのうち一つを、HPV16:SEQ ID NO: 2(Alg10ci)を検出するためのアッセイ法に使用するために、その温度最適化プロフィールおよびFOZに基づいて選択した。
いくつかの適用では、たとえば試料阻害効果またはオペレーターに誤りがあるか否かを決定するためには、内部標準配列を同時検出することが望ましい。オリゴヌクレオチドセットを3つの異なるヒトゲノム配列を検出するために設計し、HPV 16プラスミドを検出するためにSEQ ID NO: 1および2と組み合わせて3つの異なる二重化INVADERアッセイ法で試験した。ヒトゲノムの領域は、αアクチン(Genbankアクセッション番号NM_001100)、CFTRの3'非翻訳領域(UTR)(Genbankアクセッション番号NM_000492)、およびhIGF(Genbankアクセッション番号AY260957)であった。これらの設計のために使用したオリゴヌクレオチドは、以前に開発されており、以前の実施例に記載されているように最適化し、以下の通りであった:αアクチンプローブSEQ ID NO: 64、INVADERオリゴ、SEQ ID NO: 65、FRETカセット68;3'UTR CFTRプローブSEQ ID NO: 66、INVADERオリゴSEQ ID NO: 67、FRETカセットSEQ ID NO: 68;hIGFプローブSEQ ID NO: 69、INVADERオリゴSEQ ID NO: 70、FRETカセットSEQ ID NO: 71。
HPV 18の検出に対するゲノムDNAの効果
HPV 18の検出に対する外来ヒトゲノムDNAの効果を評価するための実験を実施した。INVADER反応は、以下の通りに設定した。15μlをマイクロタイタープレートの適切なウェルにピペットで移したときに図5のX軸に示したとおりの標的分子数を生じるように、合成HPV 18標的B1T18(SEQ ID NO: 72)の段階希釈を作製した。それぞれの反応が1μgのヒトゲノムDNAを含むように、実施例2に記載したように精製したヒトゲノムDNAを組み込んだ段階希釈の第二のセットをそれぞれの希釈に作製した。標的のない対照は、15μlの10ng/μl tRNAの蒸留水溶液を含んだ。全ての反応は、複製して実行した。標的アリコートを20μl鉱油で覆い、95℃で5分間変性させ、次いで20℃に冷却した。INVADER反応構成要素を含むマスター混合物は、以下の通りに作製した。
単一のプールされた反応における複数のHPV株の同時検出
いくつかの状況では、単一の反応器において多くのHPV株の検出を組み合わせることが望ましいことが分かる。たとえば、単一の反応混合物において全ての高リスクHPV株または全ての低リスク株を検出することが要求されるかもしれない。いくつかの場合において、プールされた反応の結果は、1つもしくは複数のHPV株の存在を示す陽性結果、またはHPVの非存在を示す陰性結果などの定性的な答えである。
子宮頚部試料における複数のHPV株の検出
子宮頚部試料におけるHPVの複数の株を検出するために、実施例4に記載されているように、本発明の方法および組成物を使用した。
16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、67、68、および70を含む高リスクHPV株を検出するために、INVADERアッセイ法を設計した。プローブセットは、HPV遺伝の系統発生学に基づいて3つのプールに組み合わせた。プローブセット(たとえば、プローブとINVADERオリゴヌクレオチド)は、配列多型に対応し、および解析感受性を増大するために、それぞれのHPV株について少なくとも2つの異なる標的領域にハイブリダイズするように設計した(たとえば、図6を参照されたい)。INVADERアッセイ法を使用して各々の3つのプールによって複数のHPV株を検出する(たとえば、図6を参照されたい)。プローブおよびINVADERオリゴヌクレオチド配列は、図7の一覧表に記載している。また、図10のプローブおよびINVADERオリゴヌクレオチド配列を使用してもよい。試料におけるゲノムDNAレベルの相対量を測定して、HPV力価についての半定量的方法を提供するために、内部対照アッセイ法(α-アクチン)をそれぞれのプールに含めてある。A7およびA9プールにおけるHPV特異的プローブは、アーム1(CGCGCCGAGG;SEQ ID NO: 85、88、91、94、97、101、105、108、110、および114)を含み、対応するFAM FRETカセット(Fam-TCT-Z28-AGCCGGTTTTCCGGCTGAGACCTCGGCGCG-hex(SEQ ID NO: 119))を利用した。A5/A6プールにおけるHPV特異的プローブは、アームAH9(GGCAGTCTGGGAGT;SEQ ID NO: 77、79、81、および83)を含み、FAM FRETカセット(Fam-TCT-Z28-AGCCGGTTTTCCGGCTGAGAACTCCCAGACTGCC-hex(SEQ ID NO: 120))を利用した。α-アクチンアッセイ法は、アーム3(ACGGACGCGGAG;SEQ ID NO: 117)を含み、RED FRETカセット(Red-TCT-Z28-TCGGCCTTTTGGCCGAGAGACTCCGCGTCCGT-hex、SEQ ID NO: 121)を利用した。
子宮頚部試料からのゲノムDNAの調製:DNAは、PUREGENE(Gentra Systems)DNA精製キットを使用して臨床検査室から得られる子宮頚部試料から単離した。抽出手順は、以下の手順を使用してこの種の検体からDNA収量および純度を増大するように修飾した:
1. 1mlの子宮頚部検体を取り出して、1.5mlのチューブに移す。
2. 16000gで5分間細胞を遠心する。
3. 上清を除去し、細胞溶解溶液にペレットを再懸濁する。
4. 99℃で10分間可溶化液を温める。室温に冷却させる。
5. プロテイナーゼKを添加し、55にて1時間インキュベートする。
6. 100μlのタンパク質沈澱溶液を添加する。
7. 試料を勢いよく20秒間ボルテックスする。10分間氷上におく。
8. 16000gで5分間遠心する。
9. 1.5μlのグリコーゲン(20mg/ml)を含む清潔な1.5mlチューブに上清を注ぐ。
10. 300μlの100% イソプロパノールを添加する。
11. 試料を50回逆にすることによって穏やかに混合する。
12. 16000gで5分間遠心する。
13. 上清を注いで、清潔な吸収紙上にチューブ排出する。
14. 500μlの70%エタノールを添加して、チューブを逆にしてDNAペレットを洗浄する。
15. 16000gで2分間遠心する。慎重に上清を注ぐ。
16. 清潔な吸収紙上にチューブを逆にして排出し、10〜15分間風乾させる。
17. ペレットに100μlの蒸留水を添加する。
18. 一晩室温で静置する。
反応を、63℃にて4時間インキュベートし、次いで、CYTOFLUOR 4000蛍光プレートリーダー(Applied Biosystems, Foster City, CA)での走査の前に4℃に冷却した。使用した設定は、以下の通りであった:FAM色素検出については、485/20nm励起/バンド幅および530/25nm発光/バンド幅、並びに赤色色素検出については、560/20nm励起/バンド幅および620/40nm発光/バンド幅。機器ゲインは、標的のないブランクが100〜250の相対蛍光ユニット(RFU)間で生じるようにそれぞれの色素をセットした。また、マイクロプレートは、Genios FL プレートリーダーで読み込んだ(Tecan, Research Triangle Park, NC)。使用した設定は、以下の通りであった:FAM色素検出については、485/535nm励起/発光、および赤色色素検出については560/612nm励起/発光。機器ゲインは、標的のないブランクが1000〜2000の相対蛍光ユニット(RFU)間で生じるようにそれぞれの色素をセットした。至適なゲイン設定は、機器間で変化しうるので、ゲインは、最適シグナル/バックグラウンド比(たとえば、標的のない対照シグナルによって分けられる試料生シグナル)または標的のない対照試料の読みを与えるように調整される。直接マイクロプレートを読み込むためには、マイクロプレートリーダーのプローブ高さ、およびプレートの配置により、製造業者の説明書に従って調整することが必要かもしれない。
FOZFam色素=(生シグナルFam/NTCFam)
FOZRed =(生シグナルRed/NTCRed)
Fam FOZは、HPVアッセイ法からのシグナルに対応し、RED FOZは、α-アクチンシグナルに対応する(たとえば、図9を参照されたい)。
子宮頚部試料におけるDNA濃度の定量は、種々の方法を使用して達成してもよい。たとえば、DNA濃度は、OliGreen ssDNA定量キット(Molecular probes)またはα-アクチンINVADERアッセイ法を使用して測定することができる(たとえば、図8を参照されたい)。INVADERアッセイ法を使用してそれぞれの試料中に存在するDNAの量を決定するために、対照ゲノムDNA試料を段階希釈して、検量線を作製した。直線回帰解析を使用してそれぞれの試料中に存在するDNAの量を決定するために、α-アクチンINVADERアッセイ法の検量線を使用した。両方の方法が、子宮頚部試料中のDNAの濃度を決定するために有用である。α-アクチンINVADERアッセイ法からのシグナルにより、HPV INVADERアッセイ法と同じウェルにおいて検出することができるので、OliGreenによる別の定量化工程または260nmにおける吸光度測定は、必要とされない。
Claims (39)
- 第1および第2のオリゴヌクレオチドの使用を含む、試料中の少なくとも1つのHPV配列を検出するための方法であって、該オリゴヌクレオチドが、該少なくとも1つのHPV配列を含む標的配列をもつ侵入型切断構造を形成するように構成される方法。
- 第1のオリゴヌクレオチドが、5'部分および3'部分を含み、該3'部分が、標的配列にハイブリダイズするように構成され、かつ該5'部分が、該標的配列にハイブリダイズしないように構成される、請求項1記載の方法。
- 第2のオリゴヌクレオチドが、5'部分および3'部分を含み、該5'部分が標的配列にハイブリダイズするように構成され、かつ該3'部分が、該標的配列にハイブリダイズしないように構成される、請求項1記載の方法。
- オリゴヌクレオチドが、SEQ ID NO: 1〜5、7〜62、64〜67、69〜70、73〜116、および122〜193からなる群より選択される、請求項1記載の方法。
- 試料中のHPV核酸の有無を検出するための方法であって、以下の工程を含む方法:
a)i)核酸を含む試料;およびii)少なくとも1つのHPV核酸を検出するように構成された侵入型切断アッセイ法を提供する工程;
b)該少なくとも1つのHPV核酸が検出することができるような条件下で該検出アッセイ法に該試料を曝露する工程、並びに
c)試料中のHPV核酸の有無を検出する工程。 - 検出工程が、試料中に存在するHPVの1つまたは複数の株を同定する工程を含む、請求項5記載の方法。
- HPV株が、HPV 16、16Ty2、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、58iso、59、66、67、68、68var、69、70、または82である、請求項6記載の方法。
- 核酸が、曝露工程の前に増幅される、請求項5記載の方法。
- 試料中のHPV核酸の有無を検出するための方法であって、以下の工程を含む方法:
a)第1のオリゴヌクレオチドと第2のオリゴヌクレオチドとを使用して該試料を処置する工程であって、該オリゴヌクレオチドが、侵入型切断反応を形成するように構成される工程;および
b)HPV核酸の有無を検出する工程。 - オリゴヌクレオチドが、SEQ ID NO: 1〜5、7〜62、64〜67、69〜70、73〜116、および122〜193からなる群より選択される、請求項9記載の方法。
- オリゴヌクレオチドが、HPV核酸と2つ以上のミスマッチを含む、請求項9記載の方法。
- オリゴヌクレオチドが、優先的に非HPV核酸配列にハイブリダイズする、請求項11記載の方法。
- オリゴヌクレオチドが、該オリゴヌクレオチドとHPV核酸との間に安定な二重鎖が形成されないように構成される、請求項9記載の方法。
- 少なくとも1つのHPV配列を検出するために構成された、非増幅(non-amplified)オリゴヌクレオチド検出アッセイ法を含むキット。
- 非増幅オリゴヌクレオチド検出アッセイ法が、少なくとも1つのHPV配列を含む標的配列と併せて、侵入型切断構造を形成するように構成された第1および第2のオリゴヌクレオチドを含む、請求項14記載のキット。
- 第1のオリゴヌクレオチドが、5'部分および3'部分を含み、該3'部分が、標的配列にハイブリダイズするように構成され、かつ該5'部分が、該標的配列にハイブリダイズしないように構成される、請求項15記載のキット。
- 第2のオリゴヌクレオチドが、5'部分および3'部分を含み、該5'部分が、標的配列にハイブリダイズするように構成され、かつ該3'部分が、該標的配列にハイブリダイズしないように構成される、請求項15記載のキット。
- SEQ ID NO: 1〜193からなる群より選択される1つまたは複数のオリゴヌクレオチドを含む、HPV配列を検出するために構成された、オリゴヌクレオチド検出アッセイ法を含むキット。
- 1つの反応に1つまたは複数のオリゴヌクレオチドを併用することにより、複数のHPV株を同時に検出することができる、請求項18記載のキット。
- HPV核酸配列に対して完全に相補的なオリゴヌクレオチドが存在しない、請求項18記載のキット。
- オリゴヌクレオチドが、検出される任意の標的配列に対して完全に相補的ではない配列を含む、請求項20記載のキット。
- 全ての高リスクHPV株を、4回以下の反応で検出することができる、請求項18記載のキット。
- 全ての高リスクHPV株を、3回以下の反応で検出することができる、請求項18記載のキット。
- 全ての高リスクHPV株を検出するために構成されたオリゴヌクレオチド検出アッセイ法を含むキット。
- オリゴヌクレオチドが、HPV株の核酸配列に対して完全に相補的ではない、請求項24記載のキット。
- オリゴヌクレオチドが、単一のHPV核酸の複数領域にハイブリダイズする、請求項24記載のキット。
- オリゴヌクレオチドが、SEQ ID NO: 77〜193からなる群より選択される、請求項24記載のキット。
- ミスマッチプローブ配列を使用することによって標的配列を検出する方法であって、以下の工程を含む方法:
a)標的核酸を含むことが疑われる試料を提供する工程;
b)該標的核酸に対して相補的である領域を含む1つまたは複数のオリゴヌクレオチドに該試料を曝露する工程であって、該領域が、該標的核酸に対して完全に相補的な第1の部分を有し、該第1の部分に隣接する第2の部分が、該標的核酸に対して相補的ではなく、かつ該第2の部分に隣接する第3の部分が、該標的核酸に対して完全に相補的である、工程;並びに
c)該1つまたは複数のオリゴヌクレオチドに対して完全に相補的である配列が検出されないような条件下で該標的核酸を検出する工程。 - 1つまたは複数のオリゴヌクレオチドの領域が、標的核酸に対して2つ以上のミスマッチを含む、請求項28記載の方法。
- 1つまたは複数のオリゴヌクレオチドの領域が、標的核酸に対して3つ以上のミスマッチを含む、請求項28記載の方法。
- 領域が、標的核酸に対して完全に相補的である10個以下の隣接するヌクレオチドのみを含む、請求項28記載の方法。
- 領域が、標的核酸に対して完全に相補的である7個以下の隣接するヌクレオチドのみを含む、請求項28記載の方法。
- 1つまたは複数のオリゴヌクレオチドの少なくとも1つが、鋳型として標的核酸を用いた酵素伸張反応でプライマーを伸長することによって作製される、請求項28記載の方法。
- 標的核酸が、ウイルス標的核酸を含む、請求項28記載の方法。
- ウイルス標的核酸が、HPV標的核酸を含む、請求項34記載の方法。
- 標的核酸が、ウイルスゲノムの保存された領域を含む、請求項34記載の方法。
- 1つまたは複数のオリゴヌクレオチドが、標的核酸上の侵入型切断構造を形成するように構成された2つのオリゴヌクレオチドを含む、請求項28記載の方法。
- 1つまたは複数のオリゴヌクレオチドが、標的核酸の存在下で互いに連結するように構成された2つのオリゴヌクレオチドを含む、請求項28記載の方法。
- 1つまたは複数のオリゴヌクレオチドが、ポリメラーゼ連鎖反応法において標的核酸に含まれる配列を増幅するように構成された2つのオリゴヌクレオチドを含む、請求項28記載の方法。
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