JP2007517847A

JP2007517847A - セルロース誘導体で架橋された柑橘類複合糖質のゲル組成物

Info

Publication number: JP2007517847A
Application number: JP2006548390A
Authority: JP
Inventors: サミタクタクユセフ; ウィリアムジルマイケル
Original assignee: アバンティジェネシスリミテッド
Priority date: 2004-01-14
Filing date: 2005-01-12
Publication date: 2007-07-05
Also published as: GB0400775D0; GB2409974A; EP1703921A1; WO2005067991A1; US20080254015A1

Abstract

柑橘類複合糖質、セルロース誘導体、ポリオール成分および水の混合物を含み、前記柑橘類複合糖質はイオン性架橋剤によって前記セルロース誘導体に架橋されていることを特徴とする、創傷への適用のためのゲル。

Description

本発明は、ゲル組成物、およびより具体的には、局所適用のためのゲル組成物に関する。

創傷部位における水分の存在は、創傷の癒合を促進する一助となることが知られている。しかしながら、創傷部位における創傷滲出液または過剰水分の集積は、創傷に隣接する皮膚の浸軟の原因となる可能性があり、およびまた、創傷の癒合を遅延させ、ならびに感染をもたらす可能性もある、バクテリアおよび他の微生物の増殖を促進しうる。

特許文献１には、水に不溶性の水膨潤性架橋セルロース誘導体、水およびポリオール成分を含有し、およびゲルを含み、該セルロース誘導体は該ゲルの１０重量％未満を構成する創傷包帯が記載されている。そのような既知のヒドロゲルの接着性は理想未満である傾向があり、およびまた、それらは創傷の中で分解して創傷の周囲の皮膚の浸軟を引き起こす傾向がある（特許文献１参照）。

特許文献２には、ａ）カルボキシメチルセルロースおよびアルギン酸ナトリウム／カルシウムの親水コロイド混合物、およびｂ）防腐剤系を含む創傷水分補給ゲルが記載されている（特許文献２参照）。

特許文献３には、第１のカルボキシ多糖類、第２のカルボキシ多糖類、および前記多糖類の間にイオン性架橋を提供する多価イオンを含む人体または動物体への適用のためのゲルが記載されている（特許文献３参照）。

国際公開第９２／１６２４５号パンフレット国際公開第９５／１７１６６号パンフレット英国特許第２３２２８６４号明細書

本発明は、創傷癒合を促進させる創傷部位における水分のレベルを維持しながら、該部位における過剰水分の集積を最小限にすることができる、創傷への局所適用のためのゲルを提供する。

第１の態様では、本発明は、創傷への局所適用のためのゲルを提供し、該ゲルは柑橘類複合糖質、セルロース誘導体、ポリオール成分および水の混合物を含み、前記柑橘類複合糖質は、イオン性架橋剤によって前記セルロース誘導体に対して架橋されている。

本明細書において、ゲルは、膨潤することによって水溶液と相互作用し、およびその構造内に相当量の水を保持する、超吸収性ポリマーの三次元ネットワークを意味する。好ましくは、ポリマーは水で完全に飽和される。超吸収性ポリマーは、それ自身の重量の少なくとも１０倍の水を吸収する能力があるポリマーを意味する。

好ましくは、ゲルはアモルファスゲルであり、すなわち、構造化されておらず、および圧力下で流動する能力がある。好ましくは、ゲルは十分な構造的完全性を有するが、しかしながら、表面、例えば創傷の表面から、ゲルを剥がすことができる。好ましくは、ゲルは５０，０００ｃｐ超の粘度を有する。

好ましくは、柑橘類複合糖質の混合物は、柑橘類果実の皮、例えば、レモン、ライム、オレンジまたはグレープフルーツの皮、またはそれらの混合物から抽出される。抽出物は、糖類の混合物、および高割合のペクチンを含有する。ペクチン（Ｅ４４０）は、複合体構造を有する酸性の構造多糖類である。調製物は、それらの源および抽出方法論に依存する下部構造の実体からなる。

該構造の大部分は、ホモポリマー性の部分的にメチル化されたポリ−α−（１−４）−Ｄ−ガラクツロン酸残基からなる。しかしながら、主にＬ−アラビノースおよびＤ−ガラクトース（ラムノガラクツロナンＩ）の概して中性の側鎖（１〜２０残基）を備える分岐点を含有する交互性α−（１−２）−Ｌ−ラムノシル−α−（１−４）−Ｄ−ガラクツロノシル区画の実質的非ゲル化区域が存在する。また、ペクチンは、ポリ−α−（１−４）−Ｄ−ガラクツロン酸領域に結合されるＤ−キシロース、Ｌ−フコース、Ｄ−グルクロン酸、Ｄ−アピオース、３−デオキシ−Ｄ−マンノ−２−オクツロソン酸（Ｋｄｏ）および３−デオキシ−Ｄ−リキソ−ヘプツロソン酸（Ｄｈａ）のような他の残基を含有するラムノガラクツロナンＩＩ側鎖を含有してもよい。一般的に、ペクチンは厳密な構造を持たない。

好ましくは、柑橘類複合糖質は、水性媒体、好ましくは酸性熱水を使用する浸出によって、柑橘類の皮から抽出される。柑橘類複合糖質は、例えば、レモン、ライム、オレンジおよびグレープフルーツの皮から得られる。抽出された糖質を、例えば、遠心分離、続いて複数回のろ過によって、清澄化することができる。例えば、清澄化された液体抽出物からの糖質の沈降によって、清澄化された糖質をさらに精製することができる。沈降を、濃縮された複合糖質溶液からアルコールを用いて行ってもよく、または希釈された糖質溶液からアルミニウムを用いて行ってもよい。

本発明で使用される柑橘類複合糖質は、低エステル糖質または高エステル糖質（low or high ester hydrocarbons）のどちらか、または両方であることができるが、しかし低エステル糖質が好ましい（４０％未満エステル化）。酸性またはアルカリ性条件下のどちらかにおける高エステル複合糖質の制御された脱エステル化によって、低エステル複合糖質を得ることができる。

ゲルは、好ましくはゲルの重量に基づいて０．０１から１０重量％まで、より好ましくはゲルの重量に基づいて約２．８重量％の柑橘類複合糖質を含む。

本発明での使用のための適当な架橋セルロース誘導体は、例えば、アルキル基が１個から６個までの炭素原子を含むヒドロキシ低級アルキルセルロース誘導体、例えば、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース；およびカルボキシセルロース、例えば、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースを含む。好ましくは、セルロース誘導体はカルボキシメチルセルロース誘導体である。

カルボキシセルロース由来のイオン性セルロース誘導体は特に好ましい。ナトリウム塩の形態のカルボキシメチルセルロースは、好ましいセルロース誘導体である。それは、容易に入手可能であり、およびカルボキシメチルセルロースの最も安価な形態である。しかしながら、また、他のアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、例えば、リチウム、カリウムおよびカルシウムを使用してもよい。

例えば、水性アルカリ性有機スラリー中でのクロロ酢酸のナトリウム塩とセルロースの反応によって、カルボキシメチルセルロースを調製してもよい。従って、セルロースを水酸化ナトリウム溶液中に浸漬し、およびアルカリセルロースを制御された条件の下でモノクロロ酢酸ナトリウムで処理して、カルボキシメチルセルロースのナトリウム塩および塩化ナトリウムを形成する。

ゲルは、好ましくは、ゲルの重量に基づいて０．０１重量％から１０重量％、より好ましくは、ゲルの重量に基づいて約３．７重量％のセルロース誘導体を含む。

本発明での使用のためのポリオールは、好ましくは水混和性であり、およびより好ましくは室温で液体である。本発明での使用に適当なポリオールは、ジヒドロキシアルカン、例えば、２個から６個までの炭素原子を有するグリコール、例えば、１，２−ジヒドロキシプロパン、２，３−ジヒドロキシブタンおよび３，４−ジヒドロキシヘキサン、２，５−ジヒドロキシアルカン、およびジエチレングリコールならびにトリエチレングリコールを含む。

１，２−ジヒドロキシプロパン（プロピレングリコール）は、本発明のゲル中での使用のために好ましいジヒドロキシアルカンである。
一般式：
Ｃ_ｎＨ_{（２ｎ＋２）}Ｏ_ｎ
のポリヒドロキシアルカン（式中、ｎは３から６までの数である）もまた、本発明のゲルの調製におけるポリオールとしての使用に適当であり、および、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、アドナイト、リバイト（ribite）、ズルシトール、エリトリトールおよびキシリットを含む。

しかしながら、好ましくは、ポリオールはポリアルキレングリコールである。より好ましくは、ポリオールは２００から６００までの範囲の分子量を有する水溶性ポリエチレングリコールである。同様に使用することができるポリプロピレングリコールは、水溶性であり、および２００から４５０の範囲の分子量を有する。また、ポリオールの混合物を使用することも可能である。

ポリオールは、湿潤剤としての役割を果たす。それらは、ゲルが乾燥しきらないように、水蒸気の分圧を低下させる効果を有する。結果として、創傷または創傷の縁部への接着は回避され、それゆえゲルを難なく取り除くことができる。さらに、それらは、プロセスの間の水中でのセルロース誘導体の分散に役立つ。また、それらは、ゲルに、その適用をより容易にする物理的特性を与える。また、それらは壊死組織の水分浸透を増進し、および従って創傷清拭作用を加速すると考えられる。加えて、それらは微生物の増殖を停止させる制生剤としての役割を果たす可能性があると考えられる。

ゲルは、好ましくはゲルの重量に基づいて０．１から３０重量％、より好ましくはゲルの重量に基づいて約１４．４重量％のポリオール成分を含む。

イオン性架橋剤は、好ましくは多価イオン、より好ましくは二価イオン、例えばマグネシウムイオンまたはカルシウムイオンである。

ゲルは、好ましくはゲルの重量に基づいて０．０１から５重量％、より好ましくはゲルの重量に基づいて０．９重量％のイオン性架橋剤を含む。

本発明のゲルは、前述の成分に加えて、そのような組成物に慣習的な任意の添加物および補助的な物質（例えば香料）のみならず、治療上有効量で、創傷治療剤として活性な物質を含有してもよい。そのような活性物質は、例えば、抗菌剤、抗真菌剤および局部麻酔剤を含む。適当な抗菌剤は、スルホンアミド、例えば、スルダシン（suldacine）およびスルファトールアミド（sulphatolamide）、または抗生物質、例えば、ペニシリンおよびメトロニダゾールである。適当な抗真菌剤は、サリチル酸およびその誘導体、例えば、サリチルヒドロキサム酸、サリチルアミド、ミコナコール（miconacol）およびイソコナコール（isoconacol）である。適当な局部麻酔剤は、アルカロイド、例えばモルヒネ、およびｐ−アミノ安息香酸のエステル、例えば、メチルエステルおよびエチルエステルである。

含まれることができる他の活性物質は、抗カビ剤；抗炎症剤；酵素；および栄養素、例えば、１種または複数種のビタミン、特にビタミンＥ；１種または複数種のアミノ酸；アロエ・ベラ；はちみつ；または１種または複数種の微量金属である。

また、ゲルは、付加的な創傷清拭剤、例えば、酵素的創傷清拭剤および／または増殖因子を含有してもよい。

ゲルのｐＨは、治療上望ましい範囲にあるべきである。ｐＨは、好ましくは、ｐＨ３から１１までの範囲、より好ましくは、ｐＨ５および６の間にあるべきである。

好ましい実施形態では、ゲルは、２.８重量％の柑橘類複合糖質、３．７重量％のセルロース誘導体、１４．４重量％のポリオール、０．９重量％のイオン性架橋剤および７８．２重量％の水を含む。

本発明のさらなる態様では、柑橘類複合糖質を含む第１の水溶液を調製する工程；セルロース誘導体を含む第２の水溶液を調製する工程；イオン性架橋剤を含む第３の水溶液を調製する工程；前記第１、第２および第３の溶液をブレンドして、前記柑橘類複合糖質および前記セルロース誘導体の間にイオン結合の形成をもたらす工程；およびブレンドされた溶液にポリオールを添加して、ゲルを形成する工程を含む、ゲルを製造するためのプロセスが提供される。

例示することのみを目的として、本発明に従うゲルおよびゲルを製造する方法の実施形態を、添付図面を参照して、今から記載する。その中で:
図１は、ゲル形成の間の、イオン性架橋剤の存在下での、柑橘類複合糖質およびセルロース誘導体の架橋を説明する。

本発明のゲルは、セルロース誘導体と架橋される柑橘類複合糖質を含み、前記架橋は多価イオンの存在によって促進される。図１の実施形態において説明されるように、セルロース誘導体はカルボキシメチルセルロースナトリウムであり、および多価イオンは塩化カルシウムの形態で提供されるカルシウムイオンである。

通常、使用前にゲルを滅菌する。ゲルを、包装される前に滅菌し、および続いて無菌的に包装してもよい。滅菌の好ましい手段は、電子線（ｅ−ｂｅａｍ）によるものである。

癒合を促進させるために、本発明のゲルを、様々な創傷型に適用することができる。創傷の例は、火傷、湿疹、オムツかぶれ、切傷、擦傷、潰瘍および褥瘡を含む。ゲルを、単独でまたは適当な創傷包帯と組み合わせて適用することができる。

シリンジを使用してゲルを適用することができる。適当なシリンジは、ポリカーボネートまたはポリプロピレン製のものを含む。シリンジは、好ましくは透明であり、および創傷に挿入されるゲルの量の正確な計算を可能にするために、それらの表面上に目盛線を表示する。

種々のサイズのシリンジを使用することができる。シリンジ内部のゲルの重量を示すために、シリンジのプランジャに種々の色を割り当てることができる。

本発明を、以下の実施例によってさらに説明する。

（実施例１）
以下の成分を一緒に混合することによって、ゲル組成物を調製した：
柑橘類の皮の粉末１５ｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム２０ｇ
塩化カルシウム５ｇ
ポリプロピレングリコール７８ｇ
水４２５ｇ

水４００ｇ中に、ＣＰＫｅｌｃｏによって製造された柑橘類の皮の粉末と、カルボキシメチルセルロースナトリウムとの水性ブレンドを調製し、およびその中へ、水２５ｇ中の塩化カルシウムの水溶液を、混合しながら段階的に添加した。次いで、該ブレンドへポリプロピレングリコールを添加し、および混合して、均質のゲルを形成した。該ゲルを、電子線（ｅ−ｂｅａｍ）によって滅菌した。

簡単な試験では、軽度の熱板火傷へのゲルの適用は、即時の冷却効果および１０分以内での鎮痛をもたらした。オムツかぶれおよび赤ちゃんの湿疹へのゲルの適用は、４８時間以内に両方の病訴の全ての症状の軽減をもたらした。

（実施例２）ゲル組成物の静菌特性
本発明のゲルは、静菌特性を示しうる。これらの静菌特性は、ゲルが適切な条件において細菌増殖を抑制することを可能にする。ゲルで処理されている創傷における細菌増殖の抑制は、創傷における感染およびマルダー（maldour）を軽減する。

表１は、Ａと称される本願のゲルおよびそれぞれＢならびにＣと称される２つの商業的に入手可能なゲルの微生物増殖の比較レベルを説明する。ゲルＡからＣの各々の静菌活性の測定を、ＳＭＴＬＴｈｒｅｅＴｅｓｔＭｅｔｈｏｄを使用して行った。

７日後に、本発明のゲルは、黄色ブドウ球菌（staphylococcus aureus）、大腸菌（Escherichia coli）または緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）のコロニー増殖を示さなかった。

商業的に入手可能なゲルＢおよびＣの各々は、黄色ブドウ球菌（S. aureus）および大腸菌（E. coli）の有意な増殖を、それぞれ７日後および５日後に示した。また、ゲルＢは、有意な緑膿菌（P. aeruginosa）の増殖を１日後に示した。

読み手の注意は、本出願に関連して本明細書と同時にまたは先立って提出されおよび本明細書と共に公衆の閲覧に付される全ての書類および文献に向けられ、およびそのような全ての書類および文献の中身は、参照により本明細書中に組み込まれる。

本明細書（添付の特許請求の範囲、要約書および図面のいずれをも含む）に開示される特徴の全て、および／またはそのように開示される任意の方法またはプロセスの工程の全ては、そのような特徴および／または工程の少なくともいくつかが相互に排他的である組合せを除いて、任意の組合せで組み合わされてもよい。

本明細書（添付の特許請求の範囲、要約書および図面のいずれをも含む）に開示される各特徴は、別段明示的に記載されていない限りは、同一、同等、または同様の目的を果たす代替的な特徴によって置き換えられてもよい。従って、別段明示的に記載されていない限りは、開示される各特徴は、同等または同様の特徴の総括的な系のほんの一例にすぎない。

本発明は、前述の実施形態のいずれの詳細にも限定されない。本発明は、本明細書（添付の特許請求の範囲、要約書および図面のいずれをも含む）に開示される特徴の、任意の新規なものまたは任意の新規な組合せ、あるいはそのように開示される方法またはプロセスのいずれかの工程の、任意の新規なものまたは任意の新規な組合せにまで及ぶ。

ゲル形成の間の、イオン性架橋剤の存在下での、柑橘類複合糖質およびセルロース誘導体の架橋を説明する図である。

Claims

柑橘類複合糖質、セルロース誘導体、ポリオール成分および水の混合物を含み、前記柑橘類複合糖質はイオン性架橋剤によって前記セルロース誘導体に架橋されていることを特徴とする、創傷への適用のためのゲル。
前記セルロース誘導体がカルボキシメチルセルロース誘導体であることを特徴とする、請求項１に記載のゲル。
前記セルロース誘導体がカルボキシメチルセルロースナトリウムであることを特徴とする、請求項１または２に記載のゲル。
前記ポリオール成分が２個から６個の炭素原子を有するジヒドロキシアルカンであることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載のゲル。
前記ジヒドロキシアルカンが１，２−ジヒドロキシプロパンであることを特徴とする、請求項４に記載のゲル。
前記ポリオール成分が一般式Ｃ_ｎＨ_{（２ｎ＋２）}Ｏ_ｎのポリヒドロキシアルカンであり、ｎは３から６の整数であることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載のゲル。
前記ポリオール成分がポリエチレングリコールであることを特徴とする、請求項６に記載のゲル。
前記ポリエチレングリコールが２００から６００までの範囲の分子量を有することを特徴とする、請求項７に記載のゲル。
前記イオン性架橋剤が多価イオンであることを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載のゲル。
前記イオン性架橋剤が二価イオンであることを特徴とする、請求項１から９のいずれか一項に記載のゲル。
前記二価イオンがマグネシウムイオンであることを特徴とする、請求項１０に記載のゲル。
前記二価イオンがカルシウムイオンであることを特徴とする、請求項１０に記載のゲル。
前記柑橘類複合糖質が水性媒体を使用する浸出によって柑橘類果実の皮から抽出されていることを特徴とする、請求項１から１２のいずれか一項に記載のゲル。
前記水性媒体が酸性熱水であることを特徴とする、請求項１３に記載のゲル。
前記柑橘類複合糖質が低エステル糖質であることを特徴とする、請求項１から１４のいずれか一項に記載のゲル。
前記柑橘類複合糖質がゲルの０．０１から１０重量％までを構成することを特徴とする、請求項１から１５のいずれか一項に記載のゲル。
前記柑橘類複合糖質がゲルの約２．８重量％を構成することを特徴とする、請求項１６に記載のゲル。
前記セルロース誘導体がゲルの０.０１重量％から１０重量％までを構成することを特徴とする、請求項１から１７のいずれか一項に記載のゲル。
前記セルロース誘導体がゲルの約３.７重量％を構成することを特徴とする、請求項１８に記載のゲル。
前記ポリオール成分がゲルの０．１から３０重量％までを構成することを特徴とする、請求項１から１９のいずれか一項に記載のゲル。
前記ポリオールがゲルの約１４．４重量％を構成することを特徴とする、請求項１から２０のいずれか一項に記載のゲル。
前記イオン性架橋剤がゲルの０．０１から５重量％までを構成することを特徴とする、請求項１から２１のいずれか一項に記載のゲル。
前記イオン性架橋剤がゲルの約０.９重量％を構成することを特徴とする、請求項１から２２のいずれか一項に記載のゲル。
前記ゲルが滅菌されていることを特徴とする、請求項１から２３のいずれか一項に記載のゲル。
前記ゲルが以下の成分：抗菌剤；抗カビ剤；抗真菌剤；麻酔剤；付加的な創傷清拭剤；抗炎症剤；増殖因子；酵素；薬剤組成物；ビタミン；アミノ酸；アロエ・ベラまたは微量金属のうち少なくとも１つをさらに含むことを特徴とする、請求項１から２４のいずれか一項に記載のゲル。
前記ゲルが２．８重量％の柑橘類複合糖質、３．７重量％のセルロース誘導体、１４．４重量％のポリオール、０．９重量％のイオン性架橋剤および７８．２重量％の水を含むことを特徴とする、請求項１から２５のいずれか一項に記載のゲル。
柑橘類複合糖質、セルロース誘導体およびイオン性架橋剤を水溶液中で混合して、前記柑橘類複合糖質および前記セルロース誘導体の間にイオン結合の形成をもたらす工程；およびポリオールを該混合物に添加してゲルを形成する工程を含む、ゲルを製造するための方法。
柑橘類複合糖質を含む第１の水溶液を調製する工程；セルロース誘導体を含む第２の水溶液を調製する工程；イオン性架橋剤を含む第３の水溶液を調製する工程；前記第１、第２および第３の溶液をブレンドして、前記柑橘類複合糖質および前記セルロース誘導体の間にイオン結合の形成をもたらす工程；およびブレンドされた溶液にポリオールを添加してゲルを形成する工程を含むことを特徴とする、請求項２７に記載の方法。
実質的に実施例に記載されるようなことを特徴とする、請求項２７または２８に記載の方法。
実質的に本明細書中に記載されるようなことを特徴とする、請求項２７から２９のいずれか一項に記載の方法。
請求項１から２６のいずれか一項に記載のゲルを含むことを特徴とする創傷包帯。
混合物（請求項１に記載の特徴を繰り返す）を含むことを特徴とする静菌ゲル。