JP2007516267A - 選択的ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体モジュレータ - Google Patents

Abstract

本発明は、新規化合物、その組成物並びに構造式Ｉ、

Ｉ
を有する、シンドロームＸ、ＩＩ型糖尿病、高血糖症、高脂血症、肥満、凝固障害、高血圧、動脈硬化症、並びにシンドロームＸ及び心血管疾患に関連するその他の障害などといった、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）が媒介する障害を治療又は予防するのに有用な化合物又はその医薬上容認可能な塩、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体の使用に関する。

Description

本発明は、選択的ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体モジュレータ（ＳＰＰＡＲＭ）の化合物に関し、さらに詳細にはＰＰＡＲガンマ部分アゴニストの化合物で、ＰＰＡＲにより調節される障害の治療及び／又は予防に有用なものに関する。

ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、脂肪酸及び脂肪酸代謝物によって活性化される核内受容体遺伝子ファミリーのメンバーである。ＰＰＡＲは、９−シスレチノイン酸受容体（ＲＸＲ）とのヘテロダイマーとして機能する核内受容体のサブセットに属する。ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ及びＰＰＡＲδと命名された三種のサブタイプが、アフリカツメガエルからヒトに及ぶ種で認められる。

ＰＰＡＲαは、肝臓における主要なサブタイプであり、これによってペルオキシソーム増殖因子がそれらの多面発現効果を発揮する機構の解析が容易になっている。ＰＰＡＲαは、数多くの培地及び長鎖脂肪酸によって活性化されて、脂肪酸のβ−酸化の刺激に関与する。ＰＰＡＲαは、齧歯類及びヒトにおけるフィブラート及び脂肪酸の活性にも関与している。クロフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、ベクロフィブラート及びエトフィブラートなどのフィブリル酸誘導体、さらにはゲムフィブロジルは、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールの緩やかな減少と共に血漿トリグリセリドの実質的減少を引き起こして、特に高トリグリセリド血症の治療のために使用される。

ＰＰＡＲγは、脂肪組織における主要なサブタイプであり、脂肪細胞分化のプログラムの活性化に関与する。ＰＰＡＲγは、肝臓におけるペルオキシソームの増殖の刺激には関与していない。ＰＰＡＲγには、ＰＰＡＲγ１及びＰＰＡＲγ２という二種の異性体があり、これらはＰＰＡＲγ２がアミノ末端に存在するさらなる２８アミノ酸を含むという点のみで異なっている。ＰＰＡＲγ受容体のＤＮＡ配列は、Ｅｌｂｒｅｃｈｔ，ｅｔ ａｌ．，ＢＢＲＣ ２２４；４３１−４３７（１９９６）に記載されている。フィブラート及び脂肪酸を含むペルオキシソーム増殖因子はＰＰＡＲ類の転写活性を活性化するが、プロスタグランジンＪ_２誘導体のみがＰＰＡＲγに対する天然リガンドとして同定されており、ＰＰＡＲγは抗糖尿病薬チアゾリジンジオンにも高い親和性で結合する。脂質及び炭水化物の代謝におけるＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγの生理的機能は、それらがそれぞれフィブラート及びグリタゾン薬物に対する受容体であることが認められて以降、解明されることはなかった。

ＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγ受容体は、糖尿病、心血管疾患、肥満、及び炎症性腸疾患などの胃腸管系疾患や、その他の炎症関連性疾病に関わっている。かかる炎症関連性疾病として、アルツハイマー病、クローン病、リウマチ様関節炎、乾癬、及び虚血再灌流傷害が挙げられるが、これらに限定されることはない。それに対して、ＰＰＡＲδ（ＰＰＡＲβ及びＮＵＣ１とも称される）が薬物分子の既知クラスのいずれかに対する受容体であることは報告されておらず、そして哺乳動物の生理におけるその役割は明確にされないままである。ヒト核内受容体遺伝子ＰＰＡＲδ（ｈＰＰＡＲδ）は、ヒト骨肉腫細胞ｃＤＮＡライブラリーからクローニングされており、Ａ． Ｓｃｈｍｉｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、６：１６３４−１６４１（１９９２）に全体が記載されている。

糖尿病は、哺乳動物がグルコースを筋肉及び肝臓細胞に貯蔵するためにグリコーゲンに変換する能力に低下をきたすことで、血中のグルコースレベルを調節する哺乳動物の能力が損なわれる疾患である。Ｉ型糖尿病において、このようなグルコースを貯蔵する能力の低下は、インスリン産生の低減によって引き起こされる。「ＩＩ型糖尿病」又は「インスリン非依存性糖尿病」（ＮＩＤＤＭ）は糖尿病の型であり、これは主要なインスリン感受性組織である筋肉、肝臓及び脂肪組織におけるグルコース及び脂質代謝に対するインスリン刺激又は調節効果に対する深刻な抵抗性に起因するものである。かかるインスリン応答性に対する抵抗性の結果、筋肉でのグルコース取込、酸化及び貯蔵の充分なインスリン活性化、並びに脂肪組織における脂肪分解と肝臓におけるグルコース産生及び分泌との不適切なインスリン抑制が起こる。これらの細胞がインスリンに対して脱感作状態になると、身体は異常に高レベルのインスリンを産生することによって補完しようとし、こうして高インスリン血症が起きる。高インスリン血症は、高血圧と体重の増加を伴う。インスリンは、インスリン感受性細胞による血液からのグルコース、アミノ酸及びトリグリセリドの細胞取込の促進に関与するので、インスリン非感受性は結果的に、心血管疾患の危険因子であるトリグリセリド及びＬＤＬ（「悪玉」コレステロールとして知られている）のレベルの上昇を招く可能性がある。高血圧、体重増加、トリグリセリド上昇及びＬＤＬ上昇を合併する高インスリン血症を包含する一連の症状は、シンドロームＸとして知られている。

高脂血症は、コレステロール、トリグリセリド及びリン脂質などの血清脂質の異常な増加によって特徴付けられる状態である。これらの脂質は血漿中で溶液状態で自由に循環することはないが、タンパク質に結合してリポタンパク質と称される巨大分子複合体として輸送される。高脂血症の一形態は、ＬＤＬコレステロールレベルの上昇があることにより特徴付けられる高コレステロール血症である。高コレステロール血症に対する初期の治療は、脂肪及びコレステロールの低い食事を適切な身体運動と組み合わせたものであることが多い。食事と運動だけでＬＤＬ低下の目標に到達しなければ、薬物介入治療が開始される。上昇したＬＤＬコレステロールレベルを低下させて、ＨＤＬコレステロールのレベルを増加させることが望ましい。一般に、ＨＤＬのレベルの増加は、冠状動脈性心疾患（ＣＨＤ）の危険性の低下を伴うことが見出されている。Gordon,et al., Am. J. Med.、62、707-714 (1977); Stampfer, et al., N. England J. Med.、325、373-381(1991);及びKannel, et al., Ann. Internal Med.、90、85-91(1979)を参照されたい。ＨＤＬ増加剤の一例としてニコチン酸が挙げられるが、ＨＤＬの上昇を達成するのに必要な量では、顔面紅潮などの望ましくない効果を伴う。

糖尿病を治療するために、現在利用可能な治療がいくつかあるが、これらの治療は未だに満足できるものでないままであり、しかも制限がある。身体運動及びカロリーの食事摂取の低減によって糖尿病の状態は好転するであろうが、あまり運動をしない生活様式と過剰な摂食量（特に高脂肪含有食品）のために、このアプローチでのコンプライアンスは不良となる可能性がある。従って、スルホニル尿素（例えば、クロルプロパミド、トルブタミド、トラザミド及びアセトヘキサミド）並びにビグアニド（例えば、フェンホルミン及びメトホルミン）などの血糖降下剤での治療が、疾患の進行につれて必要になることが多い。スルホニル尿素は、膵臓のβ細胞を刺激し、疾患の進行につれてさらに多量のインスリンを分泌させる。しかしながら、β細胞の応答は最終的に機能しなくなり、インスリン注射での治療が必要になる。また、スルホニル尿素での治療及びインスリン注射の双方ともに、命にかかわる低血糖性昏睡の副作用があり、このためこれらの治療を用いている患者は、注意深く薬用量を制御しなければならない。

糖尿病（Ｉ型及びＩＩ型）の患者における糖血症の制御の改善に付随して、微小血管の合併症（ＤＣＣＴ及びＵＫＰＤＳ）の低減が起こることが、充分に立証されている。長期にわたりＩＩ型糖尿病の患者で適切な糖血症の制御を維持するのは困難であるため、ＩＩ型糖尿病の治療におけるインスリン抵抗性改善薬の使用は増加傾向にある。ＰＰＡＲγアゴニスト、インスリン抵抗性改善薬が、糖血症の制御を改善するそれらの効果を凌いで、ＩＩ型糖尿病の治療に恩恵をもたらすかもしれないということの証拠もまた、増加している。

この十年間、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）として知られる化合物のクラス（例えば、米国特許第５，０８９，５１４号；４，３４２，７７１号；４，３６７，２３４号；４，３４０，６０５号；及び５，３０６，７２６号）が、骨格筋、肝臓及び脂肪などのインスリン感受性組織の感受性を高めることを示す有効な抗糖尿病薬として浮上している。血液中のインスリンの量ではなくインスリン感受性を高めることで、低血糖性昏睡の可能性は低減する。チアゾリジンジオンはＰＰＡＲγ受容体に結合することによりインスリン感受性を高めることが示されているが、この治療もまた、体重増加及び浮腫、並びに（例えばトログリタゾンで）肝臓毒性などの望ましくない副作用を引き起こす。

多くの研究で、選択的ＰＰＡＲモジュレータ（ＳＰＰＡＲＭ）を含めたＰＰＡＲγ部分アゴニストの副作用プロファイルが、特に体重増加及び浮腫に関して完全アゴニストと比べて改善されていることが示されていることから、ＰＰＡＲγ部分アゴニスト活性には異なる利点があるのかもしれない。Rocchi S. et al., Molecular Cell、8: 737-747(2001); Berger JP、et al. Mol Endocrinol 17:662-676 (2003); Shimaya A ,et al., Metabolism 49:411-417(2000); Chakrabarti R, et al., Diabetes 52(追補 1)601頁(要約書)(2003);Kawai T,et al.,Metabolism、48:1102-1107(1999);及びWulff E,et al.,Diabetes 52（追補１）594頁（要約書）（2003）を参照されたい。

ＴＺＤではない化合物も、ＰＰＡＲモジュレータとして報告されている。Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．（ＷＯ ９７／２８１１５、ＷＯ ９７／２８１３５及び米国特許第５，８９５，０５１号）は、肥満抑制及び抗糖尿病性化合物として有用なアセチルフェノールを開示している。Ｌｅｉｂｏｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ．（ＷＯ ９７／２８１４９）は、ＰＰＡＲδアゴニストであり、且つ心血管疾患及び関連状態を治療するために有用な化合物を開示している。Ｂｒｏｏｋｓ ｅｔ ａｌ．（ＷＯ ０２／１００８１３）は、ＩＩ型糖尿病及びその他のＰＰＡＲ−媒介疾患及び状態を治療するために有用なＰＰＡＲモジュレータの化合物を開示している。Ｆｅｒｒｉｔｔｏ Ｃｒｅｓｐｏ ｅｔ ａｌ．（ＷＯ ２００４／０００７８９）は、アミドリンカーＰＰＡＲモジュレータの化合物を開示している

以上に鑑み、本発明の目的は、現行の治療に伴う１以上の望ましくない副作用を減少させつつ、ＰＰＡＲ受容体を調節して、これらの疾患又は状態を予防、治療及び／又は緩和する新しい医薬用薬剤を提供することにある。

本発明の実施形態は、選択的ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体モジュレータ（ＳＰＰＡＲＭ）の化合物又はＰＰＡＲγ部分アゴニスト活性を有する化合物であって、構造式Ｉ、

Ｉ
（式中、Ｒ^１及びＲ^２は各々独立して、メチル又はエチルである）を有する化合物、又はその医薬上容認可能な塩、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体である。

本発明の化合物は、高血糖症、異脂肪血症、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、高トリグリセリド血症、シンドロームＸ、インスリン抵抗性、心不全、糖尿病性異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、高血圧、肥満、過食症、拒食症、心血管疾患及びインスリン抵抗性が成因であるその他の疾患に関連する疾患又は状態の治療及び／又は予防に有用である。

一つの実施形態において、本発明は、本発明の化合物、又はその医薬上容認可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物、及び医薬上容認可能な担体を含む医薬組成物にも関するものである。本発明の範囲には、本発明の化合物、又はその医薬上容認可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物のみならず、追加の治療剤、並びに任意成分として医薬上容認可能な担体を含有する医薬組成物も包含される。

別の実施形態において、本発明は、受容体を本発明の化合物、及びその医薬上容認可能な塩、溶媒和物又は水和物と接触させることにより、ＰＰＡＲを調節する方法に関する。

本発明の化合物は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニストを対象にする。本発明の化合物は、さらに具体的には、選択的ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体モジュレータ（ＳＰＰＡＲＭ）の化合物又はＰＰＡＲγ部分アゴニスト活性を有する化合物であって、ＩＩ型糖尿病、高血糖症、異脂肪血症、Ｉ型糖尿病、高トリグリセリド血症、シンドロームＸ、インスリン抵抗性、心不全、糖尿病性異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、高血圧、肥満、過食症、拒食症、心血管疾患及びその他の関連疾患など、ＰＰＡＲによって調節される障害の治療及び／又は予防に有用な化合物に関する。

本発明の実施形態は、選択的ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体モジュレータ（ＳＰＰＡＲＭ）の化合物、又はＰＰＡＲγ部分アゴニスト活性を有する化合物であって、構造式Ｉ、

Ｉ
（式中、Ｒ^１及びＲ^２は各々独立して、メチル又はエチルである）を有する化合物、又はその医薬上容認可能な塩、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体である。

本発明の好ましい実施形態は、構造式ＩＩ、

ＩＩ
（式中、Ｒ^１及びＲ^２は各々独立して、メチル又はエチルである）を有する化合物、又はその医薬上容認可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物である。

本発明の別の好ましい実施形態は、構造式ＩＩＩ、

ＩＩＩ
を有する（２Ｓ）−３−（４−｛［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸の化合物、又はその医薬上容認可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物である。

本発明のより好ましい実施形態は、構造式ＩＶ、

ＩＶ
を有する３−（４−｛［２−（４−エトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸の化合物、又はその医薬上容認可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物である。

本発明のさらに好ましい実施形態は、構造式Ｖ、

Ｖ
を有する（Ｓ）−３−（４−｛［２−（４−エトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸の化合物、又はその医薬上容認可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物である。

さらに本発明に包含されるのは、医薬上容認可能な担体、及び本発明の化合物又はその医薬上容認可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物を含む医薬組成物である。

さらに本発明に包含されるのは、
（１）本発明の化合物、又はその医薬上容認可能な塩、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体；
（２）インスリン抵抗性改善薬、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリニチド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン分泌促進物質、インスリン、抗高脂血症剤、血漿ＨＤＬ増加剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スタチン、アクリルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、抗肥満薬、高コレステロール血症剤、フィブラート、ビタミン、及びアスピリンからなる群より選択される第二の治療剤；並びに
（３）任意成分としての医薬上容認可能な担体
を含む医薬組成物である。

さらに本発明に包含されるのは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）を調節する方法であって、受容体を本発明の化合物、又はその医薬上容認可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物と接触させる工程を含む方法である。

さらに本発明に包含されるのは、ＰＰＡＲがアルファ（α）−受容体である、前記の方法である。

さらに本発明に包含されるのは、ＰＰＡＲがガンマ（γ）−受容体である、前記の方法である。

さらに本発明に包含されるのは、ＰＰＡＲがアルファ／ガンマ（α／γ）−受容体である、前記の方法である。

さらに本発明に包含されるのは、哺乳動物においてＰＰＡＲγ媒介疾患又は状態を治療及び／又は予防するための方法であって、有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む方法である。

さらに本発明に包含されるのは、哺乳動物においてＰＰＡＲ−α媒介疾患又は状態を治療及び／又は予防するための方法であって、有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む方法である。

さらに本発明に包含されるのは、哺乳動物においてＰＰＡＲ−α／γ媒介疾患又は状態を治療及び／又は予防するための方法であって、有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む方法である。

さらに本発明に包含されるのは、哺乳動物においてＰＰＡＲγ部分アゴニストが媒介する疾患又は状態を治療及び／又は予防するための方法であって、有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む方法である。

さらに本発明に包含されるのは、哺乳動物において血糖を低下させるための方法であって、有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む方法である。

さらに本発明に包含されるのは、哺乳動物において高血糖症、異脂肪血症、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、高トリグリセリド血症、シンドロームＸ、インスリン抵抗性、心不全、糖尿病性異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、高血圧、肥満、過食症、拒食症、心血管疾患及びインスリン抵抗性が成因であるその他の疾患からなる群より選択される疾患又は状態を治療及び／又は予防する方法であって、有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む方法である。

さらに本発明に包含されるのは、哺乳動物において糖尿病を治療及び／又は予防する方法であって、哺乳動物に、治療上有効な量の本発明の化合物を投与する工程を含む方法である。

さらに本発明に包含されるのは、哺乳動物において心血管疾患を治療及び／又は予防する方法であって、哺乳動物に、治療上有効な量の本発明の化合物、又はその医薬上容認可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物を投与する工程を含む方法である。

さらに本発明に包含されるのは、哺乳動物においてシンドロームＸを治療及び／又は予防する方法であって、哺乳動物に、治療上有効な量の本発明の化合物、又はその医薬上容認可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物を投与する工程を含む方法である。

さらに本発明に包含されるのは、哺乳動物において高血糖症、異脂肪血症、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、高トリグリセリド血症、シンドロームＸ、インスリン抵抗性、心不全、糖尿病性異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、高血圧、肥満、過食症、拒食症、心血管疾患及びインスリン抵抗性が成因であるその他の疾患からなる群より選択される疾患又は状態を治療及び／又は予防する方法であって、有効量の本発明の化合物；並びにインスリン抵抗性改善薬、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリニチド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン分泌促進物質、インスリン、抗高脂血症剤、血漿ＨＤＬ増加剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スタチン、アクリルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、抗肥満薬、高コレステロール血症剤、フィブラート、ビタミン及びアスピリンからなる群より選択される有効量の第二の治療剤を投与する工程を含む方法である。

さらに本発明に包含されるのは、ＰＰＡＲによって調節される状態の治療用の薬物の製造のための、本発明の化合物、又はその医薬上容認可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物の使用である。

さらに本発明に包含されるのは、糖尿病の治療用の薬物の製造のための、本発明の化合物、又はその医薬上容認可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物の使用である。

本発明を説明するのに使用される用語は、別段に示さない限り以下の意味を有する。

「ハロ」の用語により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを言及する。

「活性成分」の用語は、式Ｉにより総じて示される化合物、さらにかかる化合物の塩、溶媒和物及びプロドラッグを意味する。

「医薬上容認可能な」の用語は、担体、希釈剤、賦形剤及び塩が、組成物の他の成分と適合可能でなければならず、且つそのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。本発明の医薬組成物は、よく知られ且つ容易に入手可能な成分を使用し、当該技術分野で知られた手順によって調製される。

「予防する」とは、レシピエントが本明細書に記載の病理学的状態のいずれかに陥るか又はそれを発症する可能性を低減することをいう。

「治療する」とは、疾患又は状態を調節し、及び、そのさらなる進行を予防又は緩和するか、疾患又は状態に伴う症状を好転させることをいう。

「医薬上有効な量」とは、組織、システム又は哺乳動物の生物学的又は医学的応答を誘発するであろう、本発明の化合物の量、又はその塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグの量を意味する。かかる量を、疾患又は状態に陥りやすいと思われる患者に予防的に投与することができる。かかる量は、患者に予防的に投与すると、媒介される状態の重症度を抑える又は低減するのに有効でもありうる。かかる量は、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ又はＰＰＡＲα／γ受容体などのＰＰＡＲ受容体を調節して疾患又は状態を媒介するのに充分な量を含めることが意図される。ＰＰＡＲ受容体が媒介する状態として、例えば、糖尿病、心血管疾患、シンドロームＸ、肥満及び胃腸管系疾患が挙げられる。ＰＰＡＲ受容体のモジュレーションが関わるさらなる状態としては、例えば、ＩＢＤ（炎症性腸疾患）、リウマチ様関節炎、乾癬、アルツハイマー病、クローン病及び虚血再灌流傷害（卒中及び心筋梗塞）を含む炎症関連状態が挙げられる。

「哺乳動物」とは、分類学による哺乳類のメンバーである個々の動物である。哺乳類としては、ヒト、サル、チンパンジー、ゴリラ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、イヌ、ネコ、マウス、ラット等が挙げられる。

ヒトへの投与が最も好ましい。本発明の化合物及び組成物が投与されるヒトは、医療介入なしに血糖値が適切に制御されない疾患又は状態にあるが、そのヒトの血液中に内在性のインスリンの存在は見られる。インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は、血中にインスリンが存在するが、正常値を上回るレベルであっても、組織でのインスリン作用に対する抵抗性があるか又は感受性が欠落していることにより特徴付けられる、慢性の疾患又は状態である。

当業者であれば、本発明の化合物に立体中心が存在することを認めるはずである。従って、本発明には、ラセミ化合物及び光学活性異性体を含めた、本願請求項記載の化合物の可能なあらゆる立体異性体及び幾何異性体が含まれる。

本発明の化合物は、１以上のキラル中心を含み、異なる光学活性型で存在している。本発明の化合物が１つのキラル中心を含んでいる場合、化合物は２つのエナンチオマー型で存在し、本発明には双方のエナンチオマーと、ラセミ混合物など、エナンチオマーの混合物とが包含される。最終産物、中間体又は出発物質の分割は、例えば、結晶化によって分離されうるジアステレオマー塩の形成；結晶化及びガス液体又は液体クロマトグラフィーにより分離されうるジアステレオマー誘導体又は複合体の形成；１つのエナンチオマーとエナンチオマー特異的試薬との、酵素エステル化などの選択的反応；及び例えばキラルリガンドが結合したシリカなどのキラル支持体上、又はキラル溶媒の存在下などといったキラル環境でのガス液体又は液体クロマトグラフィーによるなど、当該技術分野で知られている好適な方法のいずれで行ってもよい。Ｅ．Ｌ． ＥｌｉｅｌによるSterochemistry of Carbon Compounds（炭素化合物の立体化学、Mcgraw Hill、1962）及びＳ． Ｈ． ＷｉｌｅｎによるTables of Resolving Agents（分割剤の表）も参照されたい。当然のことながら、前記の分離手順の一つによって所望のエナンチオマーが別の化学物質へと変換される場合には、所望のエナンチオマー型を遊離させるためのさらなる工程が必要とされる。あるいは、光学活性試薬、基質、触媒、若しくは溶媒を用いた不斉合成によって、又は１つのエナンチオマーを不斉変換によって他のものに変換することにより、特異的エナンチオマーを合成してもよい。

本発明の化合物が１以上のキラル置換基を有する場合、それはジアステレオマー型で存在するかもしれない。ジアステレオマーの対は、例えばクロマトグラフィー又は結晶化など、当業者に知られた方法によって分離されえ、そして各対の中の個々のエナンチオマーは前記のとおりに分離されるとよい。本発明には、式Ｉの化合物の各々のジアステレオ異性体、及びそれらの混合物が包含される。

本発明の化合物のいくつかのものは、異なる安定なコンホメーション型で存在しえ、これは分離可能でありうる。非対称の単結合まわりの回転が制限されることに起因する（例えば立体障害又は環ひずみが原因の）ねじれ非対称によって、異なるコンホーマの分離が可能になるかもしれない。本発明には、式Ｉの化合物の各々のコンホメーション異性体、及びそれらの混合物が包含される。

本発明の化合物のいくつかのものは、双性イオン性の形態で存在しえ、そして本発明には、式Ｉの化合物の各双性イオン性型、及びそれらの混合物が包含される。

本発明の化合物及びそれらの塩のいくつかのものは、１以上の結晶形態で存在しうる。式Ｉの化合物の多形体は本発明の一部をなし、再結晶化用に異なる溶媒又は異なる溶媒混合物を使用すること；異なる温度で結晶化すること；及び結晶化の際の超急速冷却から超緩徐冷却に及ぶ様々な冷却の形態など、異なる条件下での式Ｉの化合物の結晶化によって調製されうる。多形体は、式Ｉの化合物を加熱、若しくは融解させ、その後徐冷又は急冷することによっても得られる。多形体の存在は、固体プローブＮＭＲ分光法、ＩＲ分光法、示差走査熱量測定、粉体Ｘ線回折又はその他の利用可能な技術によって判定されうる。

本発明の化合物及びそれらの塩のいくつかのものは、１以上の結晶形態で存在しえ、これには各々の結晶形態とそれらの混合物とが包含される。

本発明の化合物及びそれらの塩のいくつかのものは、例えば水和物などの溶媒和物の形態でも存在しえ、よって本発明には各々の溶媒和物及びそれらの混合物が包含される。

「医薬上容認可能な塩」とは、式Ｉの化合物の塩を言及し、これらは実質的に哺乳動物に対して無毒である。典型的な医薬上容認可能な塩としては、本発明の化合物の無機、有機酸：有機塩基又は無機塩基との反応によって調製されるそれらの塩が挙げられる。かかる塩は、それぞれ塩基付加塩として知られている。本発明のいずれの塩の一部をなす特定の対イオンも、その塩全体として医薬上容認可能な限り決定的な性質のものでなく、その対イオンは全体としての塩の望ましくない性質に寄与するものでないことは認識されるべきである。

その酸性部分によって、本発明の化合物は医薬上容認可能な塩基と塩を形成する。塩基付加塩の例のいくつかとして、アルミニウムなどの金属塩；リチウム、ナトリウム又はカリウムなどのアルカリ金属塩；及びカルシウム、マグネシウム、アンモニウム、又は置換されたアンモニウム塩などのアルカリ土類金属塩が挙げられる。置換されたアンモニウム塩の例として、例えば、トリメチルアミン及びトリエチルアミンなどの低級アルキルアミン；２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミン又はトリ−（２−ヒドロキシエチル）−アミンなどのヒドロキシアルキルアミン；ビシクロヘキシルアミン又はジベンジルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ、Ｎ’−ビスデヒドロ−アビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−ピペラジンメチルグルカミンなどのシクロアルキルアミン；ピリジン、コリジン、キニーネ又はキノリンなどのピリジン型の塩基とのもの；並びにリジン及びアルギニンなどの塩基性アミノ酸の塩が挙げられる。

無機塩基の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム等が挙げられるが、これらに限定されることはない。

本発明の化合物で、塩基性基で置換されているものは、医薬上容認可能な酸との塩として存在しうる。本発明には、かかる塩が包含される。このような塩の例として、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩又はラセミ混合物を含めたそれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩及びグルタミン酸などのアミノ酸との塩が挙げられる。これらの塩は、当業者によって知られている方法によって調製されうる。

本発明の化合物及びそれらの塩のいくつかのものは、溶媒和物、例えば水和物の形態でも存在しえ、よって本発明には各々の溶媒和物、及びそれらの混合物が包含される。

本発明の化合物は、ＰＰＡＲに結合してこれを活性化して、グルコース、インスリン、トリグリセリド、脂肪酸及び／又はコレステロールの１以上を低下させるので、高血糖症、異脂肪血症、特にＩＩ型糖尿病や、シンドロームＸ、Ｉ型糖尿病、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、糖尿病性異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、心不全、凝固障害、高血圧、及び心血管疾患、とりわけ動脈硬化症を含めたその他の疾患、の治療及び／又は予防に有用である。さらに、これらの化合物は肥満、過食症及び拒食症などの障害に見舞われている被検者における、食欲及び食糧摂取の調節のために有用であることが示唆されている。

本発明の化合物及び組成物は、インスリン感受性の急性又は一過性の障害を治療するのにも有用であり、これは手術、外傷、心筋梗塞等の後に起こることがあるものである。本発明の化合物及び組成物は、血清トリグリセリドレベルを低下させるためにも有用である。トリグリセリドレベル上昇は、遺伝子的疾病素質により起こるものでも、又は高脂肪食によって起こるものでも、心臓疾患、卒中、並びに循環系障害及び疾患の発症に対する危険因子である。通常の技量の医師であれば、本発明の化合物及び組成物の投与から恩恵を受けることのできるヒトをどのように同定するかは判るであろう。

本発明はさらに、ヒト又はヒト以外の哺乳動物において高血糖症を治療及び／又は予防するための方法をさらに提供するものであり、この方法は、有効且つ無毒な量の式Ｉの化合物、若しくはその互変異性型及び／又はその医薬上容認可能な塩及び／又はその医薬上容認可能な溶媒和物を、それを必要としている高糖血症のヒト又はヒト以外の哺乳動物に投与することを含んでいる。

本発明の化合物は、ヒト又はヒト以外の動物におけるシンドロームＸ、糖尿病並びに関連内分泌及び心血管性障害及び疾患を予防又は治療する際の治療剤として有用である。

本発明は、哺乳動物における、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ、ＰＰＡＲγ部分アゴニスト又はＰＰＡＲα／γ二重アゴニストが媒介する状態又は疾患の治療用の薬物の製造のための、前記のごとき式Ｉの化合物の使用にも関するものである。

治療上有効な量の本発明の化合物を、哺乳動物、特にヒトにおける、シンドロームＸ、糖尿病を治療するため、肥満を治療するため、トリグリセリドレベルを低下させるため、高密度リポタンパク質の血漿レベルを上昇させるため、並びに動脈硬化症発症の危険性を処置、予防又は低減するため、及び第一又はそれに続くアテローム硬化性疾患イベントを来す危険性を予防又は低減するために有用な、薬物の調製に使用することができる。

さらに、有効量の本発明の化合物、及び抗高脂血症剤、血漿ＨＤＬ増加剤、高コレステロール血症剤、フィブラート、ビタミン、アスピリン、インスリン分泌促進物質、インスリン等から選択される治療上有効な量の１以上の活性剤を、前記の治療に有用な薬物の製造のために、共に使用することができる。

本発明の化合物又はその塩を含有する組成物を、好ましくは約１から約５００ｍｇまで含有する各投薬単位の剤形にて提供するのが有利である。投与される本発明の化合物の量は、関連性がある状況をすべて考慮し、医師によって決定されるであろうことが理解される。

シンドロームＸは、前糖尿病性インスリン抵抗性症候群及びその結果として引き起こされる合併症、インスリン抵抗性、インスリン非依存性糖尿病、異脂肪血症、高血糖症肥満、凝固障害、高血圧、及び糖尿病に伴うその他の合併症を包含する。本明細書でいう方法及び治療には、以上記載のものが含まれ、そして、前糖尿病性インスリン抵抗性症候群、その結果として引き起こされる合併症、インスリン抵抗性、ＩＩ型又はインスリン非依存性糖尿病、異脂肪血症、高血糖症、肥満、及び心血管疾患、とりわけ動脈硬化症を含めた糖尿病に伴う合併症のいずれか一つ又はいずれかの組み合わせの治療及び／又は予防が包含される。

本発明の化合物は、所望の標的治療に応じ、単独で、又は１以上の追加の活性剤と併用して効果的に使用されうる。併用療法には、本発明の化合物及び１以上の追加の活性剤を含有する単一医薬の用量製剤の投与、さらには本発明の化合物と各活性剤のそれ自体の別々の医薬用量の投与が包含される。例えば、本発明の化合物又はその塩と、ビグアニド、メグリニチド、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、インスリン又はα−グルコシダーゼ阻害剤などのインスリン分泌促進物質とを、錠剤又はカプセル剤などの単一経口の用量組成物にて一緒に、又は各々の薬剤を別々の経口薬用量にて、患者に投与することができる。別々の薬用量が用いられる場合、本発明の化合物と１以上の追加の活性剤とを、実質的に同じ時に、すなわち同時に、又は別々に時間をずらして、すなわち順次に投与することができる。併用療法には、これら投薬計画のすべてを包含することが理解される。

動脈硬化症の併用治療又は予防の例として、１以上の第二の活性治療剤：抗高脂血症剤；血漿ＨＤＬ増加剤；高コレステロール血症剤、フィブラート、ビタミン、アスピリン等と組み合わせた、本発明の化合物又はその塩の投与を挙げることができる。上記のように、本発明の化合物は１以上の追加の活性剤と組み合わせて投与することができる。

併用療法の別の例は、糖尿病及び関連障害を治療する際に見受けられ、ここで本発明の化合物又はその塩は、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリニチド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、その他のインスリン分泌促進物質、インスリン、さらには動脈硬化症を治療するための前記のごとき活性剤などといった第二の活性治療剤と組み合わせて、効果的に用いることができる。

第二の治療剤の例としては、インスリン抵抗性改善薬、ＰＰＡＲγアゴニスト、グリタゾン、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ＢＲＬ ４９６５３、ビグアニド、メトホルミン、フェンホルミン、インスリン、インスリン模倣物、スルホニル尿素、トルブタミド、グリピジド、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、アカルボース、コレステロール低下剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フラバスタチン、アトロバスタチン、リバスタチン、その他のスタチン、セキストラート（ｓｅｑｕｅｓｔｒａｔｅｓ）、コレスチラミン、コレスチポール、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、ニコチニルアルコール、ニコチン酸：ニコチン酸塩、ＰＰＡＲαアゴニスト、フェノフィブリル酸誘導体、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベンザフィブラート、コレステロール吸収の阻害剤、β−シトステロール、アクリルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、メリナミド、プロブコール、ＰＰＡＲδアゴニスト、抗肥満薬、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラミン、スルビトラミン、オルリスタット、神経ペプチドＹ５阻害剤、β_３アドレナリン受容体アゴニスト、及び回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤が挙げられる。

本発明の化合物、並びにその医薬上容認可能な塩、溶媒和物及び水和物は、価値のある薬理学的性質を有しており、治療上有効な量の本発明の化合物、又はその医薬上容認可能な塩、エステル若しくはそのプロドラッグを、１以上の医薬上容認可能な賦形剤と組み合わせて含有する医薬組成物において使用することができる。賦形剤は、担体、希釈剤、充填剤、着香料、甘味料、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、湿潤剤、結合剤、崩壊剤、封入剤及びその他の従来の補助剤などの不活性物質であるが、限定されることはない。適切な賦形剤は、選択された投与経路に依存する。医薬組成物は典型的には、本発明の化合物である活性成分を約１から約９９重量パーセントまで含有している。

好ましくは、医薬製剤は単位剤形になっている。「単位剤形」とは、ヒト被検者又は他の哺乳動物における投与に好適な単位用量を含有する、物理的に別個の別異の単位である。例えば、単位剤形は、１のカプセル剤、若しくは錠剤、又は数多くのカプセル剤、若しくは錠剤であることができる。「単位用量」とは、１以上の医薬上容認可能な賦形剤を伴って所望の治療効果を起こすように計算された、本発明の活性化合物の所定量である。単位用量における活性成分の分量は、関係する特定の治療に従って、約０．１から約１０００ミリグラム以上まで変化又は調整されうる。

本発明の化合物を利用する投与計画は、医術又は獣医術の当業者によって、種、年齢、重量、性、レシピエントの病状、治療すべき状態の重症度、投与の経路、レシピエントの代謝及び排泄機能のレベル、採用される剤形、採用される特定の化合物及びその塩などの、限定されない様々な因子を考慮して選択される。

好ましくは、本発明の化合物は単回一日用量にて投与され、又は１日に２、３、若しくはそれ以上の回数に分配した用量で投与されてもよい。送達が経皮の形態である場合、投与は連続的になる。

本発明の医薬組成物の投与の好適な経路としては、例えば、経口、点眼、直腸内、経粘膜、局所又は腸管への投与；筋肉内、皮下、脊髄注射や、髄腔内、脳室内、静脈内、腹腔内、鼻腔内、又は眼内注射を含めた非経口的送達（ボーラス又は注入）が挙げられる。本発明の化合物は、内皮細胞特異抗体で被覆したリポソーム中などの標的化ドラッグデリバリーシステムにて投与することもできる。

経口投与用には、本発明の化合物は、活性化合物を当該技術分野でよく知られた医薬上容認可能な担体と組み合わせることによって容易に製剤化することができる。このような担体により、治療すべき患者による経口摂取のため、錠剤、丸剤、散剤、サシェ剤、顆粒剤、糖衣剤、カプセル剤、液剤、エリキシル剤、チンキ剤、ゲル剤、乳剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁液剤等として、本発明の化合物を製剤化することが可能になる。経口での使用のための医薬製剤は、活性化合物を固体賦形剤と合わせ、得られた混合物を任意に粉砕し、そして錠剤又は糖衣錠のコアを得るのに好適な助剤を必要に応じて添加した後、顆粒の混合物を加工することによって得ることができる。

錠剤又はカプセル剤の形態での経口投与のために、活性成分は、乳糖、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ソルビトール等（限定されることはない）の経口用の、無毒性で、医薬上容認可能な担体と；任意に、架橋ポリビニルピロリドン、トウモロコシ、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸：又はアルギン酸ナトリウムなどのその塩等（限定されることはない）の崩壊剤と共に；並びに、任意に、例えばゼラチン、アラビアゴム、天然糖、ベータ−乳糖、コーンシロップ、天然及び合成ゴム、アラビアゴム、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等（限定されることはない）の結合剤；並びに、任意に、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸：オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、タルク等（限定されることはない）の滑沢剤を組み合わせるとよい。投薬単位剤形がカプセル剤である場合、前記のタイプの材料に加えて、脂肪油などの液状担体を含んでもよい。

固体の形態としては、散剤、錠剤及びカプセル剤が挙げられる。固形担体は、１以上の物質でありえ、これは着香料、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤及び封入剤としても作用してよい。

散剤では、担体は微細化された固体であり、これは微細化された活性成分との混合物とされる。錠剤では、活性成分を必要な結合性を有する担体と好適な割合で混合して、所望の形状及びサイズに圧縮する。

被覆剤として、又は投薬単位の物理的形態を変更すべく、様々なその他の材料が存在してもよい。例えば、錠剤はセラック、糖又はその両方で被覆してもよい。シロップ剤又はエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味料としてのスクロース、保存剤としてのメチル及びプロピルパラベン、染料並びにチェリー又はオレンジ香料などの香味料を含有してもよい。

滅菌液剤としては、懸濁液剤、乳剤、シロップ剤、及びエリキシル剤が挙げられる。活性成分を、滅菌水、滅菌有機溶媒、又は滅菌水及び滅菌有機溶媒の両者の混合液などの、医薬上容認可能な担体に溶解又は懸濁化させることができる。

活性成分は、好適な有機溶媒、例えば水性プロピレングリコールに溶解させることもできる。その他の組成物は、微細化した活性成分を水性デンプン若しくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液中又は好適なオイル中に分散させることによって作製できる。

糖衣錠のコアを、好適な被覆剤とともに準備する。この目的には、濃縮された糖溶液を使用するとよく、これには任意に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、並びに好適な有機溶媒又は溶媒混合液を含有してもよい。染料又は顔料を、同定のため又は活性化合物用量の異なる組み合わせの特徴付けをするために、錠剤又は糖衣錠被覆剤に添加してもよい。

医薬製剤で経口的に使用することができるものとしては、ゼラチンで作製されたプッシュフィット式カプセル剤、さらにはゼラチン及びグリセロール又はソルビトールなどの可塑剤で作製された軟質封入カプセル剤が挙げられる。プッシュフィット式カプセル剤は、乳糖などの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／又はタルク又はステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、並びに任意に、安定化剤との混合物として、活性成分を含有することができる。軟質カプセル剤では、活性化合物は脂肪油、液状パラフィン、又は液状ポリエチレングリコールなどの好適な液体中に溶解又は懸濁化させるとよい。加えて、安定化剤を添加してもよい。

経口投与用のすべての製剤は、このような投与に好適な薬用量とされるべきである。経口投与用に特に好適な組成物は、錠剤及びカプセル剤等の単位剤形にある。

非経口投与用には、本発明の化合物又はその塩を、滅菌水性又は有機性媒体と組み合わせて、注射可能な溶液又は懸濁液を形成することができる。注射用の製剤は、追加の保存剤と共にアンプル中又は多服用量容器などの単位剤形で存在しうる。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又はエマルジョンなどの形態を取りうるものであり、そして懸濁、可溶化及び／又は分散剤などの製剤用薬剤を含有しうる。注射可能な用途に好適な医薬形態としては、滅菌水溶液又は分散液、及び滅菌注射可能溶液又は分散液の即時調製用の滅菌粉体が挙げられる。すべての場合で、その形態のものは滅菌されていなければならず、また各々注入できる程度に流動性がなければならない。これは製造及び貯蔵の条件下で安定でなければならず、またいかなる汚染に対しても保存されなければならない。担体は、例えば水、好ましくはハンクス溶液、リンガー溶液又は生理食塩水緩衝液などの生理学的に適合しうる緩衝液、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液状ポリエチレングリコール）、プロピレングリコール及び液状ポリエチレングリコール）、それらの好適な混合物、並びに植物油を含有する溶媒又は分散媒体でありうる。通常の貯蔵及び使用条件下では、これらの製剤は微生物の成育を阻止するための保存剤を含有する。

このようにして調製された注射可能な液剤は、その後静脈内、腹腔内、皮下、又は筋肉内注射でき、ヒトでは筋肉内投与が好ましい。

経粘膜投与用には、浸透すべきバリアにとって適切な浸透剤が、製剤中に使用される。このような浸透剤は、一般的に当該技術分野で知られている。活性化合物は、例えば、液滴剤又は噴霧剤として鼻腔内に投与することもできる。

口腔投与には、組成物は従来の方法で製剤化された錠剤又はロゼンジ剤の形態を取りうる。

吸入による投与には、本発明で使用する化合物を、乾燥粉末吸入器の形態、又は好適なプロペラント、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、若しくは他の適当な気体を使用する、圧縮パック若しくは噴霧器からの乾燥粉末吸入剤、若しくはエアロゾルスプレー放出の形態で都合良く送達される。圧縮エアロゾルの場合、測定量を送達するバルブを設けることによって投薬単位が決定されうる。吸入器又は通気器において使用するためのゼラチンのカプセル及びカートリッジは、化合物と、乳糖又はデンプン等の好適な粉末基剤との粉末混合物を含有するよう製剤化するとよい。

本発明の医薬組成物は、例えば従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣形成、研和、乳化、封入、包括又は凍結乾燥法によって、それ自体知られた方法で製造することができる。

本発明の組成物の作製において、活性成分を、通常、担体と混合し、又は担体によって希釈し、又は、カプセル、サシエ、紙、若しくはその他の容器の形態でありうる担体の中に入れる。担体が希釈剤として働く場合、これは、ビヒクルとして作用する固形、凍結乾燥された固形若しくはペースト、半固形、又は液状材料でありえ、また錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固形物として、若しくは液状媒体中）、又は軟膏剤で、例えば１０重量％までの活性化合物を含有する剤型であってよい。本発明の化合物は、投与前に製剤化するのが好ましい。

生物学的アッセイ
競合置換結合アッセイ
結合アッセイは、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）技術、ＰＰＡＲ受容体、及び対応する放射標識されたリガンドを使用して実施する。ＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγを、それらのヘテロダイマーパートナーであるレチノイドＸ受容体αと共に、各々バキュロウイルス発現系を使用して作製する。ＰＰＡＲ応答エレメント（ＰＰＲＥ）を含むビオチニル化したオリゴヌクレオチドを使用して、対応する受容体ダイマーをケイ酸イットリウムストレプトアビジンが被覆されたＳＰＡビーズと結合させる。ＰＰＡＲγ−及びＰＰＡＲα特異リガンドをトリチウムで標識して、適切な対応アッセイに使用する。各々の競合化合物に対するＩＣ_５０値（５０％阻害を引き起こす化合物濃度）を、非特異結合（１０μＭの非標識リガンドの存在下に測定）の差引後に計算する。化合物は、０．１６９ｎＭから１０μＭまでの範囲の濃度での、１１点の用量応答曲線を用いて評価する。報告値は、１から７の別々の実験より導かれる平均値を表す。

同時トランスフェクション（ＣＴＦ）アッセイ
ＰＰＡＲγ又はＰＰＡＲαを、サイトメガロウイルスプロモーターを含むプラスミドを使用して、構成的に発現させる。ＰＰＡＲγＣＴＦアッセイ用のレポータープラスミドは、以下の遺伝子由来のＰＰＲＥを含む：アシルＣｏＡオキシダーゼ（ＡＯＸ）；アポリポタンパク質Ａ１（ＡｐｏＡ１）；リポタンパク質リパーゼ（ＬＰＬ）；又はエノイル−ＣｏＡヒドラターゼ／３−ヒドロキシアシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＨＤ）プラス、ルシフェラーゼレポーターｃＤＮＡの上流のチミジンキナーゼ（ＴＫ）プロモーター。ＰＰＡＲγ細菌ガラクトシダーゼ（ＧＡＬ４）キメラシステムも使用する。ＰＰＡＲαについては、ＧＡＬ４キメラシステムが、実施される標準ＣＴＦアッセイである。すべてのアッセイは、ＣＶ−１細胞において行なわれる。化合物は、０．１ｎＭから１０μＭまでの完全対数希釈で二重にテストする。効力パーセントは、各化合物に対するＣＴＦアッセイで得られるアゴニスト活性の最大値を反映する効力値につき、参照分子に対する相対として求められる。有効濃度中央値（ＥＣ_５０）は、濃度−応答曲線に対するコンピュータ適合によって求められる。ＥＣ_５０値は、その化合物に対する効力が２０％を下回る場合には計算されない。報告値は、２から９の別々の実験より導かれる平均値を表す。

共同因子動員アッセイ
ＣＴＦ方式での哺乳動物の２−ハイブリッドアッセイシステムを、ＣＶ−１細胞で行なう。以下のプラスミドを使用する：ＧＡＬ４ＤＮＡ結合ドメインとＰＰＡＲγリガンド結合ドメインとの融合物をコードする哺乳動物発現ベクター；ＶＰ１６トランス活性化ドメインとそれぞれの活性化補助因子の核内受容体相互作用ドメインとの融合物をコードする哺乳動物発現ベクター：ＣＲＥＢ−結合タンパク質（ＣＢＰ）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ活性化補助因子−１（ＰＧＣ−１）、活性化シグナルコインテグレータ−２（ＡＳＣ−２）、甲状腺ホルモン受容体活性化タンパク質複合体（ＴＲＡＰ２２０）、及びペプチドＣ３３；並びにレポータープラスミド（マルチマー化ＧＡＬ４結合部位／ルシフェラーゼｃＤＮＡを駆動する最小ＴＫプロモーター）。細胞は、バッチ方式でトランスフェクトし、そして化合物（０．１ｎＭから１０μＭまでの完全対数希釈）又はビヒクルで２４時間処理する。続いて、細胞を溶解して、ルシフェラーゼ活性を測定する。ルシフェラーゼ活性は、活性化補助因子と受容体との相互作用に対する終点として作用する。データはＰＰＡＲγ完全アゴニストに対する効力％として表し、４から６の別々の実験より導かれる平均値を表す。

糖尿病マウスにおける、グルコース、トリグリセリド及びヘマトクリットレベル並びに体重増加の評価
５週齢の雄性糖尿病（ｄｂ／ｄｂ）マウス（Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）を、プラスチックケージ（ｎ＝６／ケージ；ケージサイズはおよそ１０Ｘ２０Ｘ８”、床敷にハコヤナギのチップを敷設）において水（シッパー（ｓｉｐｐｅｒ）システム、市の水道水）及び食餌（Ｐｕｒｉｎａ ５００８）を自由に取られるようにして飼育する。２週間順化した後、マウス（７週齡）を第０日、１０：００〜１２：００時（０６：００時に点灯）に採血して、開始時のグルコース値に基づき処置群（ｎ＝５又は６）に割り当てる。化合物又はビヒクルのみの処置に、およそ０７：３０時に経口胃管栄養法によって毎日投与する。体重は、試験の開始時（第０日）及び終了時（第７日又は第１４日）に測定する。最終投与の後２〜３時間後に、絶食していないマウスの尾部からヘパリン化チューブに、血液を採取する。次いでヘマトクリット、グルコース及びトリグリセリドレベルを定量する。グルコース及びトリグリセリドレベルに対する報告値は、１００％に設定した痩身同腹仔の値と比較した正常化、又は２５０ｍｇ／ｄｌのグルコースレベルに基づいて計算したグルコース正常化の％を表す。実験群間の統計的有意性は、両側スチューデントｔ検定を用いて評価する。以下の表に、構造式ＩＩＩ、

を有する本発明の化合物、（２Ｓ）−３−（４−｛［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸についてのインビトロデータを示す。

ＩＣ_５０及びＥＣ_５０はｎＭで示す；ＣＴＦ（Ｅｆｆ）は効力％で示す。

上記の表に示すとおり、式ＩＩＩの化合物は、意外にも高親和性のＰＰＡＲγ部分アゴニストで、ＰＰＡＲα活性を有している。表１で判るように、本化合物は高い親和性でＰＰＡＲγに（ＩＣ_５０＝５２ｎＭ）、そして比較的低い親和性でＰＰＡＲαに（ＩＣ_５０＝１１３）結合する。式ＩＩＩの化合物は、同時トランスフェクション及び共同因子動員アッセイで立証されるように、ＰＰＡＲγ部分アゴニスト活性を有している。表１及び３で判るように、ＰＰＡＲγ効力（１００％に設定したＰＰＡＲγ完全アゴニストに比較した効力％）は、本化合物で３０から８６％までの範囲に達した。加えて、本化合物がＰＰＡＲγに特異的共同因子を動員する能力は、ＰＰＡＲγ完全アゴニスト（１００％動員に設定：表２）に比較して７から２４％までの範囲にあり、よって式ＩＩＩの化合物はＰＰＡＲγ部分アゴニストといえる。この化合物では、表１に示すようにＰＰＡＲαアゴニスト活性（４３効力％、１３０５ｎＭ ＥＣ_５０）も立証されている。

式ＩＩＩの化合物の抗糖尿病性効力及び副作用プロファイルの理解を得るために、糖尿病（ｄｂ／ｄｂ）マウスに、経口胃管栄養法によって、式ＩＩＩの化合物を１、３、１０、及び３０ｍｇ／ｋｇ／日にて、１４日間毎日投与する。血漿グルコース及びヘマトクリットレベルを、体重と共に試験開始前（第０日）及び試験終了日（第１４日）に測定する。式ＩＩＩの化合物は、実験をしたすべての用量で、血漿グルコースレベルを低減する優れた抗糖尿病性効力を呈する（４２．７、６８．３、９６．１、及び１０９．３％正常化）。意外にも、血漿体積増大を指示する用量依存的なヘマトクリットレベルの低下は、式ＩＩＩの化合物の投与後には認められない。抗糖尿病性効力は、血漿体積増大の傾向と共にＰＰＡＲγ完全アゴニストの共通の特徴である［Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ及びＫｉｎｇ（２００４）、Ｍｕｄａｌｉａｒ、ｅｔ ａｌ，（２００３）、Ｎｅｓｔｏ ｅｔ ａｌ，（２００４）］ので、我々のデータは、現在市場に出ているＰＰＡＲγアゴニストと比較して、式ＩＩＩの化合物が２型糖尿病の治療のための改良された治療剤となりうることが示唆されるものである。

以下の表に、構造式Ｖ、

Ｖ
を有する本発明の化合物、（Ｓ）−３−（４−｛［２−（４−エトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸についてのインビトロデータを示す。

ＩＣ_５０及びＥＣ_５０はｎＭで示す；ＣＴＦ（Ｅｆｆ）は効力％で示す。

上記の表に示すとおり、式Ｖの化合物は、意外にも高親和性のＰＰＡＲγ部分アゴニストで、ＰＰＡＲα活性を有している。表１で判るように、本化合物は高い親和性でＰＰＡＲγに（ＩＣ_５０＝３０ｎＭ）、そして比較的低い親和性でＰＰＡＲαに（ＩＣ_５０＝３６０）結合する。式Ｖの化合物は、同時トランスフェクション及び共同因子動員アッセイで立証されように、ＰＰＡＲγ部分アゴニスト活性を有している。表１及び３で判るように、ＰＰＡＲγ効力（１００％に設定したＰＰＡＲγ完全アゴニストに比較した効力％）は、本化合物で３９から８０％までの範囲に達した。加えて、本化合物がＰＰＡＲγに特異的共同因子を動員する能力は、ＰＰＡＲγ完全アゴニスト（１００％動員に設定：表２）に比較して１６から４３％までの範囲にあり、よって式Ｖの化合物はＰＰＡＲγ部分アゴニストといえる。この化合物では、表１に示すようにＰＰＡＲαアゴニスト活性（３９効力％、１８１４ｎＭ ＥＣ_５０）も立証されている。

式Ｖの化合物の抗糖尿病性効力及び副作用プロファイルの理解を得るために、糖尿病（ｄｂ／ｄｂ）マウス及び及びその痩身同腹仔（ｄｂ？／＋）に、経口胃管栄養法によって、式Ｖの化合物を３、１０、３０、及び１００ｍｇ／ｋｇ／日にて、７日間毎日投与する。血漿グルコース、トリグリセリド、及びヘマトクリットレベルを、体重と共に試験開始前（第０日）及び試験終了日（第７日）に測定する。式Ｖの化合物は、実験をしたすべての用量で、血漿グルコース及びトリグリセリドレベルを著しく低減する優れた抗糖尿病性効力を呈していた（グルコース：６１．２、８７．５、１０５．６、１１０．３％正常化；トリグリセリド：１０８．１、１０８．１、１２１．１、１３０．６％正常化）。意外にも、式Ｖの化合物を用いた治療では、投与したいずれの用量でも、体重増加又はヘマトクリットレベルの統計的に有意な変化が示されていない。ＰＰＡＲγ完全アゴニストの抗糖尿病性効力は著しい体重増加及び血漿体積増大を伴うことが知られているので、本明細書におけるデータは、現在市場に出ている又は入手可能なＰＰＡＲγアゴニストと比較して、式Ｖの化合物が２型糖尿病の治療のための改良された療法を提供しうることを示唆している。

以下に示す反応スキームは、本発明の化合物を調製する合成系路を一般的に示すものである。詳細な例については後述する。

実施例１
（２Ｓ）−３−（４−｛［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸

工程１：化合物（ｂ）の合成
化合物（ａ）をアセトニトリル（０．１Ｍ）に溶解させて、２当量のｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−メチル−プロピオン酸エステル及び２．５当量の炭酸セシウムで処理する。反応液を８０℃にて約２４時間攪拌し、濾過して、濃縮する。粗生産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製する。

工程２：化合物（ｃ）の合成
工程１より得られる化合物（ｂ）を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（１：１：０．５Ｍ）に溶解させる。反応液を約２時間攪拌して、濃縮する。粗生産物を次の工程に使用する。

工程３：化合物（ｄ）の合成
工程２より得られる化合物（ｃ）を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解させて、２当量のＰＳ−カルボジイミド及び１当量のＨＯＢＴ、その後１．１当量の２−（４−エトキシ−フェニル）−エチルアミンで処理する。反応液を、オービタル攪拌を用いて室温にて約１０時間撹拌する。支持された試薬を濾過して、ＤＣＭで２回洗浄する。粗生産物をＤＣＭに溶解させて、ＰＳ−トリスアミン（２当量）及びＰＳ−イソシアネート（１当量）を添加する。反応液を、室温にてオービタル攪拌下に２時間攪拌する。支持されたスカベンジャーを濾過して、ＤＣＭで２回洗浄する。溶媒を除去して、粗製物を加水分解工程で使用する。

工程４：化合物（ｅ）の合成
工程３より得られる化合物（ｄ）を、ＭｅＯＨに溶解させて、１０当量の１Ｍ ＮａＯＨ水溶液で処理する。反応液を、ＨＰＬＣ解析により加水分解が完了するまで室温にて撹拌する。１Ｍ ＨＣｌ（水中、１Ｍ）を添加して（ｐＨ＝３まで）、溶媒を真空下に除去する。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２／Ｈ_２Ｏで希釈して、ＣｈｅｍＥｌｕｔｅカートリッジを通して濾過する。溶離液を濃縮して、ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製し、白色固体として表題の化合物を得る。Ｃ_２１Ｈ_２５ＮＯ_６［Ｍ−Ｈ］^＋に対するＭＳ（ＥＳ）：３８６；融点９７−９８°Ｃ。

実施例２
（Ｒ）及び（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸ナトリウム塩

工程１、２、及び３：化合物（ｄ）の合成
（＋／−）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル
ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム（テトラヒドロフラン中、１．６Ｍ、１１６３ｍＬ、１．８６モル）を、ドライアイス／アセトン浴中で窒素下に４０℃まで冷却する。テトラヒドロフラン（１０７６ｍＬ）中の４−ベンジルオキシベンズアルデヒド（３５８．９ｇ、１．６９モル）及びメチルメトキシアセテート（１８４．３ｍＬ、１．８６モル）の混合物を、３０〜６０分かけて添加する。反応液を４０℃にて約１〜２時間攪拌して、中間体（ｂ）を得る。中間体（ｂ）に、テトラヒドロフラン（１６００ｍＬ）中の無水トリフルオロ酢酸（７１０．３ｇ、３．３８モル）溶液を、ゆっくりと２５分かけて添加して、反応液を１５℃以下にまで暖める。反応液を終夜攪拌して、化合物（ｃ）を得る。

パラジウム担持炭素（５％、１２５．４ｇ）を、テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）に懸濁させる。化合物（ｃ）（約４５００ｍＬ）を含有する反応混合物を添加して、テトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）で濯ぐ。反応液を、パーシェーカー上、２５ｐｓｉｇで室温にて水素下に置く。反応液を２６時間、約１９〜３２℃で水素化する。混合液をＨｙｆｌｏ Ｓｕｐｅｒｃｅｌ（登録商標）を通して濾過して、パーシェーカーはテトラヒドロフラン（２０００ｍＬ）で濯ぐ。有機性溶液をできる限り体積が小さくなるまで減圧濃縮する。トルエン（２５００ｍＬ）を添加して、溶液を注意深く１０％ＮａＨＣＯ_３（２８００ｍＬの水中、２８０ｇ）で洗浄する。層分離させて、有機相は水（２８００ｍＬ）で洗浄する。有機相を減圧濃縮し、約２７１．８ｇ（７６％）の化合物（ｄ）、（＋／−）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステルを、オイルとして得る。

工程４：化合物（ｆ）の合成
（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸ナトリウム塩
０．７５Ｍ ＫＨ_２ＰＯ_４の溶液を、５Ｍ ＮａＯＨでｐＨ＝７．４〜７．８に調整する。Ｃｈｉｒｏ ＣＬＥＣ ＣＲ酵素を、穏やかにかき混ぜながら添加し、その後トルエン（１００ｍＬ）中の化合物（ｄ）（１０．０ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）を添加する。酵素による加水分解を室温にて行い、１Ｍ ＮａＯＨを必要に応じて添加して、６．５を上回るｐＨが保たれるようにする。加水分解は、水層の濃度から変換が３５〜４２％であることが示されれば停止され、これは酵素の活性によるが、通常約４〜３６時間以内である。（以下のＨＰＬＣ条件を参照のこと。）酵素を溶液から濾取して、ＫＨ_２ＰＯ_４緩衝液溶液（１〜２ｍＬ）で濯ぐ。有機相と水相とを分離する。水相部分は、４Ｍ ＨＣｌで温度を２０〜２５℃に保ちながらｐＨ＝１．９〜２．１に調整する。水相部分を、酢酸イソプロピルで抽出する。層を分離する。酢酸イソプロピル部分の体積を測定して、化合物（ｅ）の濃度を算出する。酢酸イソプロピル相を、７０〜８０ｍｇ／ｍＬまで減圧濃縮する。体積を測定して、結晶化前に化合物（ｅ）のモル数を算出する。室温で穏やかにかき混ぜながら、メタノールに溶解させた酢酸ナトリウム（１１％重量／体積）を、酢酸ナトリウムの化合物（ｅ）に対するモル比が１．３になるように、化合物（ｅ）の酢酸イソプロピル溶液に添加する。混濁及び結晶形成が、５〜１０分以内に観察される。そうでない場合は、溶液に化合物（ｆ）を種添加する。混濁及び結晶形成が明らかになれば、撹拌速度を下げて、室温にて１２時間攪拌を継続する。結晶を濾取して、室温の酢酸イソプロピル（１５ｍＬ）で洗浄し、真空下で４５℃にて乾燥して化合物（ｆ）（３．１〜３．６ｇ）、（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸ナトリウム塩を得る。キラルｅｅアッセイでｅｅ＜９７％が示されれば、その物質を１５倍容量の９９％体積／体積のイソプロパノール／水の溶液で還流下に再スラリー化／再結晶化する。ＨＰＬＣ条件：カラム：Ｚｏｒｂａｘ ＲＸ Ｃ−８、４．６ｍｍ×２５ｃｍ；移動相：７０％の０．１％ Ｈ_３ＰＯ_４／３０％のアセトニトリル；流速：１ｍｌ／分；波長：２３０ｎｍ；温度：周囲温度；保持時間：化合物（ｅ）＝４．３〜４．６分、化合物（ｄ）＝９．３〜９．７分、酢酸イソプロピル＝９．９〜１０．３、トルエン：およそ５０分。

工程５：化合物（ｈ）の合成
（Ｒ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸ナトリウム塩
化合物（ｇ）を含有する、酵素的加水分解（工程４）からの有機層をオイルにまで濃縮する。オイル中に含まれる（Ｒ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステルの濃度が０．４０ｇ／ｇであることをＨＰＬＣによって確認し、基質の総量を算出する。（Ｒ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（１３９９ｇ、６．６５モル、濃度に対して補正）を含有するオイルを、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１１５２０ｍＬ、８．２倍容量）、水（５１２０ｍＬ、３．６倍容量）及び５Ｎ ＮａＯＨでｐＨを７．５に調整している０．７５Ｍ ＫＨ_２ＰＯ_４緩衝液（２５６０ｍＬ、１．８倍容量）と合わせることによって洗浄する。得られる有機層を、次いで５Ｎ ＮａＯＨでｐＨを７．５に調整している０．７５Ｍ ＫＨ_２ＰＯ_４緩衝液（１１５６０ｍＬ、８．３倍容量）及びキモトリプシン（２５．６ｇ、１．８重量％）を添加することにより加水分解反応に付す。反応混合物は次いで、撹拌機のブレードとフラスコ壁との間を一切接触させないようにして酵素の破壊を最小限にとどめつつ、高速撹拌で２０〜２５℃にて４９時間攪拌する。産物の溶液を、Ｈｙｆｌｏ Ｓｕｐｅｒｃｅｌ（登録商標）を通して濾過して、５Ｎ ＮａＯＨでｐＨを７．５に調整している０．７５Ｍ ＫＨ_２ＰＯ_４緩衝液（１２８０ｍＬ、０．９倍容量）で、濾過助剤ケーキを洗浄する。追加のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１２８０ｍＬ、０．９倍容量）を産物溶液に添加し、有機相と水相との間の分離をより明瞭なものとする。水相を有機相から分離し、次いで４Ｎ ＨＣｌ（３０００ｍＬ、２．１倍容量）でｐＨ＝２．０に下げる。Ｈｙｆｌｏ Ｓｕｐｅｒｃｅｌ（登録商標）を通して水相部分を濾過して酵素から粒状物を除去し、５Ｎ ＮａＯＨでｐＨを７．５に調整している０．７５Ｍ ＫＨ_２ＰＯ_４緩衝液（１２８０ｍＬ、０．９倍容量）で、濾過助剤ケーキを洗浄する。水相部分から、酢酸イソプロピル（４６８００ｍＬ、３３．４倍容量）で産物を抽出して、その後酢酸イソプロピルの体積を減圧蒸留（４５℃／２５”Ｈｇ）にて４．６５倍容量（６５００ｍＬ）に濃縮する。メタノール（２１７６ｍＬ、１．６倍容量）中の酢酸ナトリウム（２５８．５ｇ、３．１モル）の混合液を、１５分かけて産物溶液に２０〜２５℃で添加する。濁った溶液に化合物（ｈ）を種添加し、２０〜２５℃にて９〜１０時間攪拌して濾過する。固体を酢酸イソプロピル（１２８０ｍＬ、０．９倍容量）で洗浄して集め、真空オーブン中で４５℃にて終夜乾燥させて化合物（ｈ）（５２１．６９ｇ）、（Ｒ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸ナトリウム塩を、ｅｅ＝９７．８％の白色固体として得る。

実施例３
（Ｒ）−３−（４−｛［２−（４−エトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸

工程１：化合物（ｂ）の合成
（Ｒ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル
化合物（ａ）、（Ｒ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸ナトリウム塩、（実施例２、工程５）（５．００ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を、メタノール（１２５ｍＬ）に溶解させて、メタンスルホン酸（７．４４ｍＬ、１１４．６ｍｍｏｌ）で処理する。反応液を室温にて１時間攪拌する。反応液を減圧濃縮して、得られる残渣をジエチルエーテルに入れる。有機相部分を水（２回）及び飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過して減圧濃縮し、４．００ｇ（８３％）のオフホワイト色の固体を生じさせる。この物質を、さらに精製することなく使用する。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．０６（ｄｄ、Ｊ＝２．２、６．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７２（ｄｄ、Ｊ＝２．２、６．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．３８（ｂｄ ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｄｄ、Ｊ＝５．３、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）、２０９．２（ＥＳ−）。

工程２：化合物（ｃ）の合成
（Ｒ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル
工程１より得られる化合物（ｂ）（５．４ｇ、２５．６９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解させて、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（５．０１ｇ、２５．６９ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（７．１０ｇ、５１．３７ｍｍｏｌ）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．９５ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）で処理し、そして３時間、高速撹拌しながら７０℃に加熱する。反応物を濾取し、アセトニトリルで濯いで、減圧濃縮する。得られる残渣を酢酸エチルに入れて、水、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、水、及び鹹水で順次洗浄する。有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮して、８．５ｇを生じさせ、これをさらに精製することなく使用する。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．１２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。

工程３：化合物（ｄ）の合成
（Ｒ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル
工程２より得られる化合物（ｃ）（８．５ｇ、２６．２０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１９０ｍＬ）／トリフルオロ酢酸（４５ｍＬ）に溶解させて、室温にて４時間攪拌する。反応液を減圧濃縮して、得られる残渣を酢酸エチルに溶解させる。有機相を、水（３回）で洗浄する。産物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液に抽出する（３回）。層を分離させて、水相部分を注意深く５Ｎ ＨＣｌで約ｐＨ３〜４に酸性化させる。水相を酢酸エチルで抽出し（３回）、水層のｐＨがまだ３〜４付近であることを確かめて、必要であればさらに５Ｎ ＨＣｌを追加する。合わせた有機相部分をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過及び減圧濃縮して、６．７５ｇ（９６％）の白色固体を生じさせ、これをさらに精製することなく使用する。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ９．５（ｂｄ ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｄｄ、Ｊ＝５．３、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）、２６７．２（ＥＳ−）。

方法１
工程４：化合物（ｅ）の合成
（Ｒ）−３−（４−｛［２−（４−エトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル
方法１：工程３より得られる化合物（ｄ）（６．４ｇ、２３．８５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解させて、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）（１５．８３ｇ、３５．７８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（４．８４ｇ、３５．７８ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（６．６６ｍＬ、４７．７１ｍｍｏｌ）で処理する。反応液を氷浴中で冷却して、２−（４−メトキシフェニル）エチルアミン（４．３４ｇ、２６．２４ｍｍｏｌ）を添加する。氷浴を取り除き、混合液を室温にて約１８時間攪拌する。反応液をジクロロメタンで希釈して、水（２回）、１Ｎ ＨＣｌ（２回）、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、及び鹹水で順次洗浄する。有機相部分を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過、及び減圧濃縮して、１７ｇの橙色オイルを生じさせる。粗生産物をシリカゲルクロマトグラフィーで１：１酢酸エチル／ヘキサンで溶出させることにより精製し、９．０ｇ（９１％）の白色固体を生じさせる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．１５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝１．８、６．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０（ｍ、４Ｈ）、６．６０（ｂｄ ｓ、１Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、４．０１（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、２．９９−２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．７６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。

方法２：化合物（ｄ）（１．０当量）を、窒素下、酢酸エチルに溶解させる。１、１’−カルボニルジイミダゾール（１．２７当量）を添加して、反応液を室温にて１時間攪拌する。反応液を氷浴中で冷却して、２−（４−メトキシフェニル）エチルアミン（１．２１当量）をゆっくりと添加する。反応液は、終夜攪拌して室温まで昇温させる。反応液を１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、及び水で順次洗浄する。有機相部分を減圧濃縮する。得られる残渣をテトラヒドロフランに再度溶解させる。この溶液を減圧濃縮し、酢酸エチルを除去して固体を得る（９３％）。必要ならば、この材料は方法１に記載したように精製する。

工程５：化合物（ｆ）の合成
（Ｒ）−３−（４−｛［２−（４−エトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
工程４より得られる化合物（ｅ）（１４．０ｇ、３３．７０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２４０ｍＬ）に溶解させて、氷浴中で冷却する。水（９５ｍＬ）中の水酸化リチウム（１．６１ｇ、６７．３９ｍｍｏｌ）を添加して、反応液を室温にて約２時間攪拌させる。テトラヒドロフランを減圧下に除去し、ジエチルエーテルを添加して水相部分を抽出する。層を分離させて、水層をさらに多量のジエチルエーテルで抽出する。水層を分離させて、注意深く１Ｎ ＨＣｌで酸性化する。得られる白色沈殿物を濾取して、ジクロロメタンに入れる。この溶液を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過、及び減圧濃縮して、１２．４ｇ（９２％）を生じさせる。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．１８（ｄｄ、Ｊ＝１．７、６．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝１．７、６．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８１（ｍ、４Ｈ）、６．６６（ｂｄ ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｍ、３Ｈ）、３．５５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．６８（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｂｄ ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝１．７、６．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝１．７、６．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８１（ｍ、４Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７（ｑ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、３Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ−純度１００％。４００．６（ＥＳ−）、及び４０２．５（ＥＳ＋）の質量イオン。ｅｅ＝９７．８％、保持時間＝６．７１分（以下の条件下にキラルＨＰＬＣで定量の場合：カラム：４６×１５ｃｍ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ；溶離液：５０：５０：０．１ イソプロピルアルコール／ヘプタン／トリフルオロ酢酸；流速：０．６ｍｌ／分；ＵＶ：２７０ｎｍ）。

実施例４
（Ｓ）−３−（４−｛［２−（４−エトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸

表題の化合物を、（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸ナトリウム塩から、本質的に実施例３に記載の手順に従って調製する。下記反応スキームに示す以下の変更を採用する：工程３でトルエンを使用、及び工程４で酢酸エチル中の１、１’−カルボニル−ジイミダゾールを用い、方法２（実施例３、工程４）を採用。

ｅｅ＝９８．０％、保持時間＝５．５９分（以下の条件下にキラルＨＰＬＣで定量の場合：カラム：４６×１５ｃｍ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ；溶離液：５０：５０：０．１ イソプロピルアルコール／ヘプタン／トリフルオロ酢酸；流速：０．６ｍｌ／分；ＵＶ：２７０ｎｍ。４００．５（ＥＳ−）及び４０２．４（ＥＳ＋）の質量イオン；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ ７．１７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｄ．、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．７９（ｍ、４Ｈ）、６．６１（ｂｄ ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、４．０１（ｍ、３Ｈ）、３．５５（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．４１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。

Claims (23)

1. 構造式Ｉ、
   

   

   Ｉ
   （式中、Ｒ^１及びＲ^２は各々独立して、メチル又はエチルである）を有する化合物、又はその医薬上容認可能な塩、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体。
2. 化合物が、構造式ＩＩ、
   

   

   ＩＩ
   （式中、Ｒ^１及びＲ^２は各々独立して、メチル又はエチルである）を有する請求項１記載の化合物、又はその医薬上容認可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物。
3. 化合物が、構造式ＩＩＩ、
   

   

   ＩＩＩ
   を有する（２Ｓ）−３−（４−｛［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸である請求項２記載の化合物、又はその医薬上容認可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物。
4. 化合物が、構造式ＩＶ、
   

   

   ＩＶ
   を有する３−（４−｛［２−（４−エトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸である請求項１記載の化合物、又はその医薬上容認可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物。
5. 化合物が、構造式Ｖ、
   

   

   Ｖ
   を有する（Ｓ）−３−（４−｛［２−（４−エトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−メトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸である請求項４記載の化合物、又はその医薬上容認可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物。
6. 医薬上容認可能な担体、及び請求項１〜５記載の化合物又はその医薬上容認可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物を含む医薬組成物。
7. （１）請求項１〜５記載の化合物、又はその医薬上容認可能な塩、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体；
   （２）インスリン抵抗性改善薬、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリニチド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン分泌促進物質、インスリン、抗高脂血症剤、血漿ＨＤＬ増加剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スタチン、アクリルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、抗肥満薬、高コレステロール血症剤、フィブラート、ビタミン、及びアスピリンからなる群より選択される第二の治療剤；並びに
   （３）任意成分としての医薬上容認可能な担体
   を含む医薬組成物。
8. ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）を調節する方法であって、受容体を請求項１〜５記載の化合物、又はその医薬上容認可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物と接触させる工程を含む方法。
9. ＰＰＡＲがアルファ（α）−受容体である、請求項８記載の方法。
10. ＰＰＡＲがガンマ（γ）−受容体である、請求項８記載の方法。
11. ＰＰＡＲがアルファ／ガンマ（α／γ）−受容体である、請求項８記載の方法。
12. 哺乳動物においてＰＰＡＲγ媒介疾患又は状態を治療するための方法であって、有効量の請求項１〜５記載の化合物を投与する工程を含む方法。
13. 哺乳動物においてＰＰＡＲ−α媒介疾患又は状態を治療するための方法であって、有効量の請求項１〜５記載の化合物を投与する工程を含む方法。
14. 哺乳動物においてＰＰＡＲ−α／γ媒介疾患又は状態を治療するための方法であって、有効量の請求項１〜５記載の化合物を投与する工程を含む方法。
15. 哺乳動物においてＰＰＡＲγ部分アゴニストが媒介する疾患又は状態を治療するための方法であって、有効量の請求項１〜５記載の化合物を投与する工程を含む方法。
16. 哺乳動物において血糖を低下させるための方法であって、有効量の請求項１〜５記載の化合物を投与する工程を含む方法。
17. 哺乳動物において高血糖症、異脂肪血症、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、高トリグリセリド血症、シンドロームＸ、インスリン抵抗性、心不全、糖尿病性異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、高血圧、肥満、過食症、拒食症、心血管疾患及びインスリン抵抗性が成因であるその他の疾患からなる群より選択される疾患又は状態を治療する方法であって、有効量の請求項１〜５記載の化合物を投与する工程を含む方法。
18. 哺乳動物において糖尿病を治療する方法であって、哺乳動物に、治療上有効な量の請求項１〜５記載の化合物を投与する工程を含む方法。
19. 哺乳動物において心血管疾患を治療する方法であって、哺乳動物に、治療上有効な量の請求項１〜５記載の化合物、又はその医薬上容認可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物を投与する工程を含む方法。
20. 哺乳動物においてシンドロームＸを治療する方法であって、哺乳動物に、治療上有効な量の請求項１〜５記載の化合物、又はその医薬上容認可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物を投与する工程を含む方法。
21. 哺乳動物において高血糖症、異脂肪血症、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、高トリグリセリド血症、シンドロームＸ、インスリン抵抗性、心不全、糖尿病性異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、高血圧、肥満、過食症、拒食症、心血管疾患及びインスリン抵抗性が成因であるその他の疾患からなる群より選択される疾患又は状態を治療する方法であって、有効量の請求項１〜５記載の化合物；並びにインスリン抵抗性改善薬、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリニチド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン分泌促進物質、インスリン、抗高脂血症剤、血漿ＨＤＬ増加剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スタチン、アクリルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、抗肥満薬、高コレステロール血症剤、フィブラート、ビタミン及びアスピリンからなる群より選択される有効量の第二の治療剤を投与する工程を含む方法。
22. ＰＰＡＲによって調節される状態の治療用の薬物の製造のための、請求項１〜５記載の化合物、又はその医薬上容認可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物の使用。
23. 糖尿病の治療用の薬物の製造のための、請求項１〜５記載の化合物、又はその医薬上容認可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物の使用。