JP2007516213A - 腫瘍および罹患細胞のアポトーシスを誘発するための二重特異性抗体 - Google Patents
腫瘍および罹患細胞のアポトーシスを誘発するための二重特異性抗体 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、二重特異性抗体であって、その結合する罹患細胞の増殖を阻害しかつその優先的アポトーシスを誘発しうるものに関する。特に、本発明は、少なくとも二つの結合アームを有し、エフェクター細胞の補充を必要とせずに罹患細胞の増殖を阻害しアポトーシスを誘発するヘテロ接合体であって、第一の結合アームが第二の結合アームと異なる特異性を有し、第一および第二の結合アームが互いに接合されていない状態ではアポトーシス活性を持つ必要がない、ヘテロ接合体に関する。本発明はまた、本発明による二重特異性抗体を用いる罹患細胞の治療および診断方法に関する。
様々な抗体が、(1)補体を結合(補体依存性細胞傷害、CDCと呼ばれる)、(2)エフェクター細胞を補充(抗体依存性細胞傷害、ADCCと呼ばれる)、または(3)アポトーシス誘発するというそれらの能力によって、それらが結合する癌細胞を破壊するのに有用であることが見出されてきた。
(i)第一の結合アームが第二の結合アームと異なる特異性を有し、
(ii)ヘテロ接合体が罹患細胞の増殖を阻害しかつアポトーシスを誘発し、エフェクター細胞の補充を必要とせず、
(iii)第一および第二の結合アームが、互いに接合されていない状態では、アポトーシス活性を有する必要がない方法が提供される。
(i)第一の結合アームが第二の結合アームとは異なる特異性を有し、
(ii)ヘテロ接合体が罹患細胞の増殖を阻害しかつアポトーシスを誘発し、エフェクター細胞の補充を必要とせず、
(iii)第一および第二の結合アームが互いに接合されていない状態では、アポトーシス活性を持つ必要がない、方法も提供される。
(i) 第一の結合アームが第二の結合アームとは異なる特異性を有し、
(ii)ヘテロ接合体が罹患細胞の増殖を阻害しかつアポトーシスを誘発し、エフェクター細胞の補充を必要とせず、
(iii)第一および第二の結合アームが、互いに接合されていない状態ではアポトーシス活性を有する必要がない、医薬組成物である。
(i)第一の結合アームが第二の結合アームとは異なる特異性を有し、
(ii)ヘテロ接合体が罹患細胞の増殖を阻害しかつアポトーシスを誘発し、エフェクター細胞の補充を必要とせず、
(iii)第一および第二の結合アームが、互いに接合されていない状態では、アポトーシス活性を有する必要がない、方法も意図される。
本発明は、腫瘍細胞の測定可能な増殖阻害およびアポトーシスを用量依存的に引き起こすヘテロ接合体を提供する。この効果は0.1μg/mL程度の濃度で検出することができ、当該技術分野で開示されたものに匹敵する。
「アポトーシス」という用語は、DNAの断片化、細胞収縮、小胞体の膨張、細胞の断片化、および/または膜小胞(アポトーシス体と呼ばれる)を特徴とするプログラミングされた細胞死を表す。例えば、ホスファチジルセリン(PS)トランスロケーションは、アネキシンV結合によって測定することができ、DNA断片化はDNAラダーリング、ヨウ化プロピジウム染色またはBrDUを用いるTUNEL分析法によって評価することができ、DNA断片化に加えて核/クロマチン縮合は、二倍体細胞(hypodiploid)の増加によって評価することができる。アポトーシスは、細胞のカスパーゼ酵素の量を測定する分析法によって測定することもできる。
「F(ab')2断片」は、抗体をタンパク質分解酵素、例えば、ペプシンまたはフシンに限定的に暴露することによって抗体から放出される。F(ab')2断片は、2本のアームであって、それぞれが共通の抗原に対して指定され、特異的に結合する可変領域を含んでなるものを含んでなる。二つのFab'分子は、重鎖のヒンジ領域における鎖間ジスルフィド結合によって連結されており、Fab'分子は同一(二価)または異なる(二重特異性)エピトープに対るものであってもよい。
bsAbは、2個の親Fab'断片をSharkey et al., Cancer Research 63:354-363, 2003に記載のo-フェニレンジマレイミドで連結することによって調製した。総てのイン・ビトロでの検討は、CD20、CD22およびCD74を発現するヒトバーキットリンパ腫細胞系であるダウディを用いて行った。腫瘍細胞は、10%ウシ胎児血清(Hyclone,カタログ番号SH 30070.03)、L-グルタミン(GIBCO-Invitrogen,カタログ番号25030-149)最終濃度2 mM、ペニシリン-ストレプトマイシン(GIBCO-Invitrogen,カタログ番号15140-122)最終濃度ペニシリン100U/mLおよび ストレプトマイシン100μg/mLを補足したRPMI 1640(GIBCO-Invitrogen,カタログ番号21870-084)を含む培地で増殖させた。マウス抗ヒトIgM抗体(Southern Biotechnology Associates, Inc.,カタログ番号9020-01)を、B細胞抗原受容体に結合したときにアポトーシスを誘発する能力についてのポジティブコントロールとして用いた。細胞培地で増殖するダウディ細胞は、変更のない細胞増殖についてのネガティブコントロールとして用いた。
Guava Nexin Assayによって測定されるダウディ細胞上の3種類のbsAb(hLL2 x hA20、hA20 x hLL1、およびhLL2 x hLL1)を、図1に示す。ダウディ細胞のアポトーシスは、試験を行った3濃度(0.1、1.0、および10μg/mL)で用量依存的にhLL2 x hA20で明確に観察された。ダウディ細胞に10μg/mLを24時間投与したところ、細胞の約25%は、アネキシンV結合によって評価されるように、初期アポトーシスであった。対照的に、同一濃度のhA20 x hLL1は、ダウディ細胞で総ての時点においてアポトーシスを誘発するのにhLL2 x hA20ほど有効ではなかった。hLL2 x hLL1については、同様の条件下ではアポトーシス効果はほとんどまたは全く見られなかった。
Claims (69)
- 一つの第一の結合アームと一つの第二の結合アームとを少なくとも含んでなるヘテロ接合体であって、
前記第一の結合アームが、前記第二の結合アームと異なる結合特異性を有し、
前記ヘテロ接合体と罹患細胞が接触したときに、前記ヘテロ接合体が前記細胞の増殖を阻害しかつアポトーシスを誘発し、そして、
標的細胞に結合したときに、エフェクター細胞を補充しないことを特徴とする、ヘテロ接合体。 - 前記第一および第二の結合アームが、互いに接合されていない状態では、アポトーシス活性を有しないものである、請求項1に記載のヘテロ接合体。
- 前記結合アームの少なくとも一つが、抗体またはそのフラグメントである、請求項1に記載のヘテロ接合体。
- 前記ヘテロ接合体が、前記第一および前記第二の結合アームを含んでなる融合タンパク質を含んでなるものである、請求項1に記載のヘテロ接合体。
- 前記第一および前記第二の結合アームが、化学結合を介して接合している、請求項1に記載のヘテロ接合体。
- 前記ヘテロ接合体が互いに架橋することなく用量依存的にアポトーシスを誘発する、請求項1に記載のヘテロ接合体。
- 前記第一の結合アームが、CD2、CD3、CD8、CD10、CD21、CD23、CD24、CD25、CD30、CD33、CD37、CD38、CD40、CD48、CD52、CD55、CD59、CD70、CD74、CD80、CD86、CD138、CD147、HLA-DR、CEA、CSAp、CA-125、TAG-72、EFGR、HER2、HER3、HER4、IGF-1R、c-Met、PDGFR、MUC1、MUC2、MUC3、MUC4、TNFR1、TNFR2、NGFR、Fas (CD95)、DR3、DR4、DR5、DR6、VEGF、PIGF、ED-Bフィブロネクチン、テネイシン、PSMA、PSA、カルボニックアンヒドラーゼIXおよびIL-6 をターゲットとする結合アームからなる群から選択されるものである、請求項1に記載のヘテロ接合体。
- 前記第一の結合アームが、リンパ腫または固形腫瘍と関連したヒト腫瘍ターゲットに特異的に結合する、請求項1に記載のヘテロ接合体。
- 前記第二の結合アームが、CD2、CD3、CD8、CD10、CD21、CD23、CD24、CD25、CD30、CD33、CD37、CD38、CD40、CD45Ro、CD48、CD52、CD55、CD59、CD70、CD74、CD80、CD86、CD138、CD147、HLA-DR、CEA、CSAp、CA-125、TAG-72、EFGR、HER2、HER3、HER4、IGF-1R、c-Met、PDGFR、MUC1、MUC2、MUC3、MUC4、TNFR1、TNFR2、NGFR、Fas (CD95)、DR3、DR4、DR5、DR6、VEGF、PIGF、ED-Bフィブロネクチン、テネイシン、PSMA、PSA、カルボニックアンヒドラーゼIXおよびIL-6をターゲットとする抗体からなる群から選択されるものである、請求項1に記載のヘテロ接合体。
- 前記第一の結合アームが抗CD74モノクローナル抗体である、請求項1に記載のヘテロ接合体。
- 前記第二の結合アームが抗CD20または抗CD22モノクローナル抗体である、請求項10に記載のヘテロ接合体。
- 3つ以上の抗原に結合する多重特異性ヘテロ接合体である、請求項1に記載のヘテロ接合体。
- 前記結合アームが、ヒト、ネズミ、キメラ、霊長類化、またはヒト化抗体またはフラグメントである、請求項1に記載のヘテロ接合体。
- IgG x Fab'、IgG x sFv、F(ab')2 x Fab'、Fab' x Fab'、Fab' x sFv、(sFv x sFv)2、sFv x sFv、ダイアボディー(diabody)、トリアボディー(triabody)、テトラボディー(tetrabody)およびクィンタボディーからなる群から選択される構造を有するものである、請求項1に記載のヘテロ接合体。
- 二重特異性抗体、または3つ以上の特異結合タンパク質を有する多重特異性抗体からなる、請求項1に記載のヘテロ接合体。
- 前記二重特異性抗体が、二価のFab' x Fab'構造を有するものである、請求項15に記載のヘテロ接合体。
- 前記結合アームが、ヒト化抗CD74モノクローナル抗体およびヒト化抗CD20モノクローナル抗体を含んでなる、請求項1に記載のヘテロ接合体。
- 前記結合アームが、ヒト化抗CD74モノクローナル抗体およびヒト化抗CD22モノクローナル抗体を含んでなる、請求項1に記載のヘテロ接合体。
- 前記結合アームが、抗CD20モノクローナル抗体および抗CD80モノクローナル抗体を含んでなる、請求項1に記載のヘテロ接合体。
- 前記結合アームが、抗CD20モノクローナル抗体および抗HLA-DRモノクローナル抗体または抗CD14抗体を含んでなる、請求項1に記載のヘテロ接合体。
- 前記結合アームが、抗CD2モノクローナル抗体および抗CD25モノクローナル抗体を含んでなる、請求項1に記載のヘテロ接合体。
- 前記結合アームが、抗CD8モノクローナル抗体および抗CD25モノクローナル抗体を含んでなる、請求項1に記載のヘテロ接合体。
- 前記結合アームが、抗CD2モノクローナル抗体および抗CD147モノクローナル抗体を含んでなる、請求項1に記載のヘテロ接合体。
- 一つの第一の結合アームと一つの第二の結合アームとを少なくとも含んでなるヘテロ接合体の治療上有効量を、治療を必要とする被検体に投与することを含んでなる、疾患の治療方法であって、
(i) 前記第一の結合アームが前記第二の結合アームと異なる標的特異性を有し、
(ii)前記ヘテロ接合体が前記被検体の罹患細胞個体群の増殖を阻害しかつアポトーシスを誘発し、エフェクター細胞の補充を必要としないものであることを特徴とする、方法。 - 前記第一および第二の結合アームが、互いに接合されていない状態では、有意なアポトーシス活性を有しない、請求項24に記載の方法。
- 前記被検体がヒトまたは動物である、請求項24に記載の方法。
- 前記疾患が、B細胞関連疾患、T細胞関連疾患、免疫調節異常疾患(immune dysregulation disease)、急性または慢性炎症性疾患、固形癌、造血系腫瘍、代謝病、神経変性疾患または自己免疫疾患である、請求項24に記載の方法。
- 前記疾患が、癌、肉腫、神経膠腫、リンパ腫、白血病、骨髄腫または皮膚癌である、請求項27に記載の方法。
- 前記癌が、皮膚癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、精巣癌、腎臓癌、副腎癌または肝臓癌である、請求項28に記載の方法。
- 前記B細胞関連疾患が、緩徐進行性のB細胞リンパ腫、侵襲性のB細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症または多発性骨髄腫である、請求項27に記載の方法。
- 前記B細胞関連疾患がヒトまたは動物の疾患である、請求項27に記載の方法。
- 前記B細胞関連疾患が非ホジキンリンパ腫である、請求項27に記載の方法。
- 前記T細胞関連疾患が、ヒトもしくは動物のT細胞白血病、皮膚乾癬、乾癬性関節炎または菌状息肉腫である、請求項27に記載の方法。
- 前記代謝病がアミロイドーシスである、請求項27に記載の方法。
- 前記神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項27に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が、急性特発性血小板減少性紫斑病、慢性特発性血小板減少性紫斑病、皮膚筋炎、シデナム舞踏病、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、リウマチ熱、多腺性症候群、水疱性類天疱瘡、糖尿病、ヘノッホ-シェーンライン紫斑病、ポストストレプトコッカス腎炎(post-streptococcalnephritis)、結節性紅斑、高安動脈炎、アジソン病、関節リウマチ、多発性硬化症、サルコイドーシス、潰瘍性大腸炎、多形性紅斑、IgAネフロパシー、結節性多発性動脈炎、強直性脊椎炎、グッドパスチャー症候群、閉塞性血栓血管炎(thromboangitisubiterans)、シェーグレン症候群、原発性胆汁性肝硬変症、橋本甲状腺炎、甲状腺中毒症、強皮症、慢性活動性肝炎、多発性筋炎/皮膚筋炎、多発性軟骨炎、尋常性天疱瘡、ヴェーゲナー肉芽腫症、膜性腎症、筋萎縮性側索硬化症、脊髄ロウ、巨細胞性動脈炎/多発性筋痛、悪性貧血、急速進行性糸球体腎炎、乾癬および繊維化性肺胞炎からなる群から選択される、請求項27に記載の方法。
- 前記急性または慢性炎症性疾患が、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、慢性気管支炎、喘息、気腫、筋炎および多発性筋炎からなる群から選択される、請求項27に記載の方法。
- 前記免疫調節異常疾患(immune dysregulation disease)が、移植片対宿主病、臓器移植片拒絶疾患、悪液質、アテローム性動脈硬化症および敗血症である、請求項27に記載の方法。
- 前記ヘテロ接合体を0.1g/mL - 20 mg/mLの用量範囲で用いる、請求項24に記載の方法。
- 前記ヘテロ接合体を成人患者に約0.5mg/kg - 10mg/kgの用量範囲で用いる、請求項24に記載の方法。
- キレート剤、化学療法薬、酵素、ホルモン、免疫調節剤、オリゴヌクレオチド、放射性核種、ホウ素化合物、光活性剤および毒素からなる群から選択される少なくとも一つの化合物をさらに含んでなる、請求項1に記載のヘテロ接合体。
- 前記化合物が、DTPA、DOTA、TETA、NOTA、および検出可能な標識または細胞傷害剤に接合しうる適当なペプチドからなる群から選択されるキレート剤である、請求項41に記載のヘテロ接合体。
- 前記化合物が、アントラサイクリン、タキサン、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホン酸塩、ニトロソ尿素、トリアゼン、葉酸類似体、ピリミジン類似体、プリン類似体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、転写因子の拮抗物質または阻害剤、アルカロイド、抗生物質、酵素、白金配位錯体、COX-2阻害剤、アポトーシス剤、サリドマイドおよびその誘導体、置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、副腎皮質抑制剤または拮抗薬からなる群から選択される化学療法薬である、請求項41に記載のヘテロ接合体。
- 前記化合物が、ステロイド、プロゲスチン、エストロゲン、アンチエストロゲン、およびアンドロゲンからなる群から選択される化学療法薬である、請求項41に記載のヘテロ接合体。
- 前記化合物が、アクチノマイシン、アザリビン、アナストロゾール、アザシチジン、ブレオマイシン、ブリオスタチン-1、ブスルファン、カルムスチン、セレブレックス、クロラムブシル、シスプラチン、イリノテカン(CPT-11)、カルボプラチン、クラドリビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ドセタキセル、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デキサメタゾン、ジエチルスチルベストロール、ドキソルビシン、エチニルエストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、フロクスウリジン、フルダラビン、フルタミド、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、ゲムシタビン、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、L-アスパラギナーゼ、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、メドロプロゲステロンアセテート(medroprogesterne acetate)、メゲストロールアセテート、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキセート、ミトザントロン、ミトラマイシン、マイトマイシン、ミトタン、オキサリプラチン、フェニルブチレート、プレドニゾン、プロカルバジン、パクリタキセル、ペントスタチン、セムスチン、ストレプトゾトシン、SN-38、タモキシフェン、タキサン、タキソール、テストステロンプロピオネート、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、テニポシド、トポテカン、ウラシルマスタード、ビンブラスチン、ビノレルビンおよびビンクリスチンからなる群から選択される化学療法薬である、請求項41に記載のヘテロ接合体。
- 前記化合物が、リンゴ酸デヒドロゲナーゼ、ブドウ球菌ヌクレアーゼ、デルタ-V-ステロイドイソメラーゼ、酵母アルコールデヒドロゲナーゼ、α-グリセロホスフェートデヒドロゲナーゼ、トリオースホスフェートイソメラーゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、アスパラギナーゼ、グルコースオキシダーゼ、β-ガラクトシダーゼ、リボヌクレアーゼ、ウレアーゼ、カタラーゼ、グルコース-6-ホスフェートデヒドロゲナーゼ、グルコアミラーゼおよびアセチルコリンエステラーゼからなる群から選択される酵素である、請求項41に記載のヘテロ接合体。
- 前記化合物が、サイトカイン、幹細胞増殖因子、リンホトキシン、造血成長因子、コロニー刺激因子(CSF)、インターフェロン(IFN)、エリトロポエチン、トロンボポエチン、およびそれらの組合せからなる群から選択される免疫調節剤である、請求項41に記載のヘテロ接合体。
- 前記化合物が、IL-1、IL-2、IL-3、IL-6、IL-10、IL-12、IL-18、IL-21、G-CSF、GM-CSF、インターフェロンγ、α、βまたはγ、TNF-αおよびS1因子からなる群から選択されるポリペプチドから本質的になる免疫調節剤である、請求項41に記載のヘテロ接合体。
- 前記化合物が、リシン、アブリン、アルファ毒素、サポリン、リボヌクレアーゼ(RNアーゼ), DNアーゼ I、ブドウ球菌エンテロトキシン-A、アメリカヤマゴボウ抗ウイルスタンパク質、ゲロニン(gelonin)、ジフテリア毒素、シュードモナス外毒素およびシュードモナス内毒素からなる群から選択される毒素である、請求項41に記載の治療接合体。
- 前記化合物が、クロモゲンまたは色素である光活性剤である、請求項41に記載のヘテロ接合体。
- 前記化合物が、ベーター粒子の放出によって実質的に崩壊しかつP-32、P-33、Sc-47、Fe-59、Cu-64、Cu-67、Se-75、As-77、Sr-89、Y-90、Mo-99、Rh-105、Pd-109、Ag-111、I-125、I-131、Pr-142、Pr-143、Pm-149、Sm-153、Tb-161、Ho-166、Er-169、Lu-177、Re-186、Re-188、Re-189、Ir-194、Au-198、Au-199、Pb-211、Pb-212およびBi-213からなる群から選択される放射性核種である、請求項41に記載のヘテロ接合体。
- 前記放射性核種の最大崩壊エネルギーが20-5,000keVである、請求項51に記載のヘテロ接合体。
- 前記放射性核種の最大崩壊エネルギーが100-4,000keVである、請求項51に記載のヘテロ接合体。
- 前記放射性核種の最大崩壊エネルギーが500-2,500keVである、請求項51に記載のヘテロ接合体。
- 前記化合物が、オージェ粒子の放出によって実質的に崩壊しかつCo-58、Ga-67、Br-80m、Tc-99m、Rh-103m、Pt-109、In-111、Sb-ll9、I-125、Ho-161、Os-189mおよびIr-192からなる群から選択される放射性核種である、請求項41に記載のヘテロ接合体。
- 前記放射性核種の最大崩壊エネルギーが1,000keV未満である、請求項55に記載のヘテロ接合体。
- 前記放射性核種の最大崩壊エネルギーが100keV未満である、請求項55に記載のヘテロ接合体。
- 前記放射性核種の最大崩壊エネルギーが70keV未満である、請求項55に記載のヘテロ接合体。
- 前記化合物が、アルファ粒子の放出によって実質的に崩壊しかつAc-225、Dy-152、At-211、Bi-212、Ra-223、Rn-219、Po-215、Bi-211、Ac-225、Fr-221、At-217、Bi-213およびFm-255からなる群から選択される放射性核種である、請求項41に記載のヘテロ接合体。
- 前記放射性核種の最大崩壊エネルギーが2,000-9,000keVである、請求項59に記載のヘテロ接合体。
- 前記放射性核種の最大崩壊エネルギーが3,000-8,000keVである、請求項60に記載のヘテロ接合体。
- 前記放射性核種の最大崩壊エネルギーが4,000-7,000keVである、請求項59に記載のヘテロ接合体。
- 前記光感作剤(photodynamic agent)が、亜鉛、アルミニウム、ガリウム、ルテチウム、およびパラジウムからなる群から選択される金属錯体である、請求項41に記載のヘテロ接合体。
- 医薬として適当なキャリアーおよび治療上有効量の請求項1に記載のヘテロ接合体を含んでなる、医薬組成物。
- 治療を必要とする被検体に請求項64に記載の組成物の治療上有効量を投与することを含んでなる、乾癬の治療方法。
- 前記結合アームが抗CD2モノクローナル抗体および抗CD25モノクローナル抗体を含んでなる、請求項65に記載の方法。
- 前記結合アームが抗CD8モノクローナル抗体および抗CD25モノクローナル抗体を含んでなる、請求項65に記載の方法。
- 前記結合アームが抗CD2モノクローナル抗体および抗CD147モノクローナル抗体を含んでなる、請求項65に記載の方法。
- 薬学上許容可能なキャリアーおよび請求項1に記載の前記ヘテロ接合体を含んでなる診断組成物を被検体に投与することを含んでなる、疾患の診断方法。
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