JP2007515949A5

JP2007515949A5 -

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Publication number: JP2007515949A5
Application number: JP2006539632A
Authority: JP
Filing date: 2004-11-04
Publication date: 2007-12-20

Claims

（１）初期腫瘍の存在又は非存在下において少なくとも一つの軟部組織転移又は骨転移を有する非ヒト同系免疫応答性動物モデルに複数の試験物質を投与し；（２）軟部組織転移又は骨転移及び初期腫瘍の成長に対する該試験物質の効果がある場合にそれを決定し；（３）初期腫瘍の状態に対する副作用がなく、軟部組織転移又は骨転移の成長を阻害する試験物質がある場合に同定する工程を含んでなるスクリーニング方法。
軟部組織転移が肺組織及び肝臓組織からなる群から選択される組織に存在する、請求項１に記載の方法。
骨転移によって骨破壊が生じる、請求項１又は２に記載の方法。
動物モデルが軟部組織転移及び骨転移を有する、請求項１ないし３の何れか一に記載の方法。
動物モデルが初期腫瘍を有する、請求項１ないし４の何れか一に記載の方法。
初期腫瘍が動物から外科的に除去されている、請求項１ないし４の何れか一に記載の方法。
動物が齧歯類である、請求項１ないし６の何れか一に記載の方法。
動物がマウス又はラットである、請求項１ないし７の何れか一に記載の方法。
動物がマウスである、請求項１ないし８の何れか一に記載の方法。
初期腫瘍が胸部腫瘍である、請求項１ないし９の何れか一に記載の方法。
胸部腫瘍が自然発生的マウス乳房悪性腫瘍に由来する細胞から発達している、請求項１０に記載の方法。
細胞が４Ｔ１マウス乳房悪性腫瘍細胞である、請求項１１に記載の方法。
初期胸部腫瘍がＨｅｒ２ ^＋であり、Ｈｅｒ２ ^＋腫瘍又はＨｅｒ２ ^＋腫瘍の継代から産生される上皮細胞から発達したものである、請求項１０に記載の方法。
初期乳房腫瘍がトラスツズマブ耐性である、請求項１３に記載の方法。
初期胸部腫瘍がトラスツズマブ応答性である、請求項１３に記載の方法。
初期胸部腫瘍がＰｙｍＴ腫瘍であり、ＰｙｍＴ腫瘍又はＰｙｍＴ腫瘍の継代から産生される上皮細胞から発達したものである、請求項１０に記載の方法。
初期腫瘍がメラノーマである、請求項１ないし９の何れか一に記載の方法。
メラノーマがＢ１６亜系統のものである、請求項１７に記載の方法。
同定した試験物質が分泌分子のアンタゴニストである、請求項１ないし１８の何れか一に記載の方法。
同定した試験物質が形質転換成長因子-β（ＴＧＦ-β）アンタゴニストである、請求項１ないし１９の何れか一に記載の方法。
ＴＧＦ-βアンタゴニストがＴＧＦ-βを特異的に結合する抗体である、請求項２０に記載の方法。
ＴＧＦ-βアンタゴニストが骨転移を阻害する、請求項２０又は２１に記載の方法。
ＴＧＦ-βアンタゴニストが骨破壊又は骨損失を減少する、請求項２０ないし２２の何れか一に記載の方法。
前記動物に投与した試験物質が公知の化学療法剤又は細胞障害性剤を包含する、請求項１ないし２３の何れか一に記載の方法。
化学療法剤又は細胞障害性剤がタキソイドである、請求項２４に記載の方法。
動物に２つの試験物質が投与され、その一つがＴＧＦ-βアンタゴニストであり、他方が化学療法剤又は細胞障害性剤であり、初期腫瘍が存在する場合に軟部組織転移又は骨転移及び初期腫瘍成長に対する２つの試験物質の混合効果を決定する、請求項２４又は２５に記載の方法。
ＴＧＦ-βアンタゴニストがＴＧＦ-βを特異的に結合する抗体であり、化学療法剤又は細胞障害性剤がタキソイドである、請求項２６に記載の方法。
加えて、前記動物が有効量の放射線療法に曝される、請求項１ないし２７の何れか一に記載の方法。
癌と診断された哺乳類患者がＴＧＦ-βアンタゴニストでの処置により利益を得るかどうかを決定する方法であって、
（ａ）ＴＧＦ-βの成長阻害効果に対する患者由来の癌細胞の感受性を試験し；
（ｂ）患者由来の癌細胞の遺伝子発現特性を得て、それをＴＧＦ-βアンタゴニストを用いる治療に応答する動物モデル由来の癌細胞の遺伝子発現特性と比較し；そして
（ｃ）患者由来の癌細胞がＴＧＦ-βの成長阻害効果に対して感受性がなく、該治療に応答する該動物モデル由来の癌細胞の遺伝子発現特性と類似した遺伝子発現特性を有する場合に、ＴＧＦ-βアンタゴニストを用いる治療から利益を得るかどうかを同定することを
含んでなる方法。
前記癌が乳癌である、請求項２９に記載の方法。
前記癌が転移性乳癌である、請求項２９又は３０に記載の方法。
更に、患者由来の乳癌細胞のＨｅｒ２状態を決定し、該細胞がＨｅｒ２陰性の場合にＴＧＦ-βを用いる治療に応答すると思われる患者を同定する工程を含んでなる、請求項３０又は３１に記載の方法。
前記患者がヒトである、請求項２９ないし３２の何れか一に記載の方法。
ＴＧＦ-βアンタゴニストがＴＧＦ-βを特異的に結合する抗体である、請求項２９ないし３３の何れか一に記載の方法。
前記患者が軟部組織転移である、請求項２９ないし３４の何れか一に記載の方法。
軟部組織転移に肺転移及び肝臓転移の少なくとも一が含まれる、請求項３５に記載の方法。
加えて、前記患者が骨転移を有する、請求項３５又は３６に記載の方法。
前記患者が骨破壊又は骨損失を呈する、請求項２９ないし３７の何れか一に記載の方法。
更に、前記癌を治療するために有効量のＴＧＦ-βを患者に投与する工程を含んでなる、請求項２９ないし３８の何れか一に記載の方法。
前記治療を初期乳癌の外科的除去後に行う、請求項３９に記載の方法。
前記癌を治療するために、更に、有効量の化学療法剤又は細胞障害性剤、又は有効量の放射線療法を前記患者に投与することを含んでなる、請求項３９又は４０に記載の方法。
化学療法剤がタキソイドである、請求項４１に記載の方法。
前記癌を治療するために、更に、Ｈｅｒ２を特異的に結合する有効量の抗体を患者に投与することを含んでなる、請求項３９ないし４２の何れか一に記載の方法。
前記抗体がトラスツズマブである、請求項４３に記載の方法。
前記癌を治療するために、更に、有効量の抗血管形成剤を患者に投与することを含んでなる、請求項３９ないし４４の何れか一に記載の方法。
抗血管形成剤が脈管内皮性成長因子を特異的に結合する抗体である、請求項４５に記載の方法。
有効量のＴＧＦ-βアンタゴニストを含有してなる、哺乳動物患者の腫瘍転移に関与する骨破壊又は骨損失の治療のための医薬。
ＴＧＦ-βアンタゴニストがＴＧＦ-βを特異的に結合する抗体である、請求項４７に記載の医薬。
癌と診断された哺乳類患者の治療のための医薬において、有効量のＴＧＦ-βアンタゴニストと化学療法剤又は細胞障害性剤との組み合わせを含有してなり、このとき該組み合わせに対する患者の応答がモニタリングされ、該組み合わせの有効量が単剤として別々に投与した場合の該ＴＧＦ-βアンタゴニストと該化学療法剤又は細胞障害性剤の有効量の総量より低い医薬。
前記癌が乳癌又は結腸直腸癌である、請求項４９に記載の医薬。
前記癌が転移性乳癌である、請求項４９又は５０に記載の医薬。
化学療法剤がタキソイドである、請求項４９ないし５１の何れか一に記載の医薬。
加えて、前記患者が有効量の放射線療法で治療される、請求項４９ないし５２の何れか一に記載の医薬。
癌と診断された哺乳類患者の治療のための医薬において、有効量のＴＧＦ-βアンタゴニストと放射線療法との組み合わせを含有してなり、このとき該組み合わせの有効量が単剤として別々に投与した場合の該ＴＧＦ-βアンタゴニストと該放射線療法の有効量の総量より低い医薬。
前記癌が乳癌である、請求項５４に記載の医薬。
前記癌が結腸直腸癌である、請求項５４に記載の医薬。
更に、抗血管形成剤を患者に投与することを含む、請求項５４ないし５６の何れか一に記載の医薬。
抗血管形成剤が脈管内皮性成長因子を特異的に結合する抗体である、請求項５７に記載の医薬。
ＴＧＦ-βアンタゴニストがＴＧＦ-βを特異的に結合する抗体である、請求項５４ないし５８の何れか一に記載の医薬。
癌と診断された哺乳類患者の治療のための医薬において、有効量のＴＧＦ-βアンタゴニストと抗血管形成剤との組み合わせを含有してなり、このとき該組み合わせに対する該患者の応答がモニタリングされる医薬。
抗血管形成剤が脈管内皮性成長因子を特異的に結合する抗体である、請求項６０に記載の医薬。
ＴＧＦ-βアンタゴニストがＴＧＦ-βを特異的に結合する抗体である、請求項６０又は６１に記載の医薬。
加えて、有効量の化学療法剤又は細胞障害性剤を患者に投与することを含んでなる、請求項６０ないし６２の何れか一に記載の医薬。
前記組み合わせの有効量が単剤として別々に投与した場合の該ＴＧＦ-βアンタゴニストと該抗血管形成剤の有効量の総量より低い、請求項６０ないし６３の何れか一に記載の医薬。
癌と診断され、ＴＧＦ-βアンタゴニストに対する応答が無いもしくは応答が乏しいと思われる哺乳類患者の治療のための医薬において、ＴＧＦ-βアンタゴニストと化学療法剤又は細胞障害性剤又は放射線療法の組み合わせの有効量を含有してなり、このとき該組み合わせに対する該患者の応答がモニタリングされる医薬。
前記癌が乳癌である、請求項６５に記載の医薬。
前記化学療法剤がタキソイドである、請求項６５又は６６に記載の医薬。
脈管内皮性成長因子を特異的に結合する抗体を包含する容器と、ＴＧＦ-βを特異的に結合する抗体を包含する容器と、有効な量で組み合わせた両抗体の哺乳類患者の癌治療への使用についての指示書とを包含してなるキット。
試験物質が、非ヒト同系免疫応答性動物モデルへの投与の前に分泌された分子のアンタゴニストとして同定されたものである、請求項１９に記載の方法。
試験物質が、非ヒト同系免疫応答性動物モデルへの投与の後に分泌された分子のアンタゴニストとして同定されたものである、請求項１９に記載の方法。
試験物質が、非ヒト同系免疫応答性動物モデルへの投与の前にトランスフォーミング増殖因子-β(ＴＧＦ-β)アンタゴニストとして同定されたものである、請求項２０に記載の方法。
試験物質が、非ヒト同系免疫応答性動物モデルへの投与の後にトランスフォーミング増殖因子-β(ＴＧＦ-β)アンタゴニストとして同定されたものである、請求項２０に記載の方法。
（１）初期腫瘍の存在又は非存在下において少なくとも一つの軟部組織転移又は骨転移を有する非ヒト同系免疫応答性動物モデルに試験物質を投与し；
（２）軟部組織転移又は骨転移に対する該試験物質の効果を決定し；
（３）軟部組織転移又は骨転移に対する該試験物質の効果と軟部組織転移又は骨転移の初期腫瘍に対する該試験物質の効果とを比較し；
（４）（ａ）初期腫瘍に対する該試験物質の効果と異なる軟部組織転移又は骨転移に対する効果を有し；
（ｂ）初期腫瘍の状態に副作用を示すことなく、軟部組織転移又は骨転移の成長を阻害する
試験物質を同定する
工程を含む、スクリーニング方法。
更に、複数の試験物質がスクリーニングされるように、非ヒト同系免疫応答性動物に第二の試験物質を投与することを含む、請求項７３に記載の方法。
動物モデルが初期腫瘍を有する、請求項７３に記載の方法。
初期腫瘍が動物から外科的に除去されている、請求項７３に記載の方法。
更に、非ヒト同系免疫応答性動物モデルに投与した試験物質をトランスフォーミング増殖因子-β(ＴＧＦ-β)アンタゴニストとして同定する工程を含む、請求項７３に記載の方法。
ＴＧＦ-βアンタゴニストがＴＧＦ-βを特異的に結合する抗体である、請求項７７に記載の方法。
ＴＧＦ-βアンタゴニストが骨破壊又は骨損失を減少する、請求項７７に記載の方法。
前記動物に投与した試験物質が公知の化学療法剤又は細胞障害性剤を包含する、請求項７３に記載の方法。
化学療法剤又は細胞障害性剤がタキソイドである、請求項８０に記載の方法。
動物に２つの試験物質が投与され、その一つがＴＧＦ-βアンタゴニストであり、他方が化学療法剤又は細胞障害性剤であり、初期腫瘍が存在する場合に軟部組織転移又は骨転移及び初期腫瘍成長に対する２つの試験物質の混合効果を決定する、請求項８０に記載の方法。
更に、決定する工程及び／又は比較する工程がコンピュータ断層撮影を含む、請求項８０に記載の方法。
更に、非ヒト同系免疫応答性動物モデルに投与した試験物質を非ヒト同系免疫応答性動物モデルへの投与の後に分泌された分子のアンタゴニストとして同定する工程を含む、請求項８０に記載の方法。
非ヒト同系免疫応答性動物モデルが軟部組織転移又は骨転移を有し、初期腫瘍が初期の胸部腫瘍であり、このときの初期の胸部腫瘍がＨｅｒ２ ^＋であり、Ｈｅｒ２ ^＋腫瘍又はＨｅｒ２ ^＋腫瘍の継代から産生される上皮細胞から発達したものである、請求項８０に記載の方法。
非ヒト同系免疫応答性動物モデルが軟部組織転移又は骨転移を有し、初期腫瘍が動物から外科的に除去されている、請求項８０に記載の方法。