JP2007512302A - カスパーゼ−3阻害剤を含む新規な造影剤 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 なし
Description
(a)心臓及び脳の虚血性/再灌流障害(例えば、それぞれ心筋梗塞又は脳梗塞)、脊髄損傷、外傷性脳損傷、移植手術中の臓器拒絶反応、肝臓変性症(例えば、肝炎)、敗血症及び細菌性髄膜炎等の急性の傷害;
(b)神経変性疾患(例えば、アルツハイマー病、ハンチントン病、ダウン症候群、脊髄性筋萎縮症、多発性硬化症、パーキンソン病)、免疫不全症(例えばHIV)、関節炎、アテローム性動脈硬化症及び糖尿病等の慢性の傷害;
(c)膀胱癌、乳癌、大腸癌、子宮内膜癌、頭頚部癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、前立腺癌及び直腸癌等の癌においてアポトーシスを誘発するために使用される薬剤についての効果をモニタリングすること
を含む一連の疾患状態における生体内画像診断及び又は治療モニタリングのために有用である。
グループIカスパーゼ(例えば、カスパーゼ−1、−4、−5及び−13)は、主として炎症反応経路と関係し、
グループIIカスパーゼ(例えば、カスパーゼ−3、−6及び−7)は、エフェクター又は「殺し屋」カスパーゼであり、
グループIIIカスパーゼ(例えば、カスパーゼ−8、−9及び−2)は、イニシエータカスパーゼである。
(i)放射性金属イオン、
(ii)常磁性金属イオン、
(iii)γ線放出型放射性ハロゲン、
(iv)陽電子放出型放射性非金属、
(v)過分極NMR活性核種、
(vi)インビボイメージングに適した光学色素。
最も好ましい造影性基は、放射性、特に放射性金属イオン、γ線放出型放射性ハロゲン及び陽電子放出型放射性非金属、特にSPECT又はPETを用いたイメージングに適したものである。
{阻害剤}は、本発明のカスパーゼ−3阻害剤であり、
[リーダーペプチド]は、4〜20量体のペプチド細胞膜輸送体ペプチドであって、そのアミン末端又はカルボキシル末端のいずれかで結合しており、
−(A)n−は、各Aが独立に、−CR2−、−CR=CR−、−C≡C−、−CR2CO2−、−CO2CR2−、−NRCO−、−CONR−、−NR(C=O)NR−、−NR(C=S)NR−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CR2OCR2−、−CR2SCR2−、−CR2NRCR2−、C4〜8シクロへテロアルキレン基、C4〜8シクロアルキレン基、C5〜12アリーレン基、又はC3〜12へテロアリーレン基、アミノ酸、糖、或いは単分散ポリエチレングリコール(PEG)構成要素であるリンカー基であり、
Rは独立に、H、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルコキシアルキル、又はC1〜4ヒドロキシアルキルから選択され、
nは、0から10の整数であり、
mは、0又は1であり、
Xaは、H、OH、Hal、NH2、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルコキシアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキルであるか、或いはXaは、造影性基である。
(i)次式のジアミンジオキシム:
各R’はH又はC1〜10アルキル、C3〜10アルキルアリール、C2〜10アルコキシアルキル、C1〜10ヒドロキシアルキル、C1〜10フルオロアルキル、C2〜10カルボキシアルキル又はC1〜10アミノアルキルであるか、或いは2個以上のR’基がそれらと結合している原子と共に炭素環、複素環、飽和環又は不飽和環を形成するもので、R’基の1つ又は複数がカスパーゼ−3阻害剤に結合しており、
Qは式−(J)f−の架橋基であり、
fは3、4又は5であり、各Jは独立に−O−、−NR’−又は−C(R’)2−であるが、ただし、−(J)f−が、−O−又は−NR’−である最大で1個のJ基を含むことを条件とする。
Q=−(CH2)(CHR’)(CH2)−、即ちプロピレンアミンオキシムつまりPnAO誘導体、
Q=−(CH2)2(CHR’)(CH2)2−、即ちペンチレンアミンオキシムつまりPentAO誘導体、
Q=−(CH2)2NR’(CH2)2−。
(iii)ジアミンジチオールドナーセットを有するN2S2リガンド、例えばBAT又はECD(即ちエチルシステイネート二量体)、又はアミドアミンジチオールドナーセットを有するもの、例えばMAMAなど、
(iv)テトラミン、アミドトリアミン又はジアミドジアミンドナーセットを有する開鎖又はマクロ環状リガンドであるN4リガンド、例えばサイクラム、モノオキソサイクラム又はジオキソサイクラム。
(i)式IIIのテトラペプチド誘導体
Z1−Asp−Xaa1−Xaa2−Asp−X1 (III)
(式中、Z1は、テトラペプチドのN末端に結合した代謝阻害基であり、
Xaa1及びXaa2は、独立に任意のアミノ酸であり、
Aspは、アスパラギン酸に対する通常の3文字の略語であり、
X1は、テトラペプチドのカルボキシ末端に結合した−R1又は−CH2OR2基であり、
R1は、H、−CH2F、−CH2Cl、C1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ又は−(CH2)qAr1であり、
qは、1〜6の整数であり、Ar1は、C6〜12アリール、C5〜12アルキル−アリール、C5〜12フルオロ置換アリール又はC3〜12ヘテロアリールであり、
R2は、C1〜5アルキル、C1〜10アシル又はAr1である)、
(ii)キナゾリン又はアニリノキナゾリン、
(iii)2−オキシインドールスルホンアミド、
(iv)オキソアゼピノインドリン、
(v)式IVの化合物
Ar2はC6〜12アリール又はC3〜12ヘテロアリールであり、
X3は、Rb基であり、
X4は、−SO2−又は−CR2−であり、
Raは、H、C1〜5アルキル又はPGPであり、PGPは保護基であり、
Rbは、Ra基又はC1〜5アシルであり、
各Rcは独立に、H又はC1〜5アルキルである)
(vi)式Vの化合物
(viii)式VIのジペプチド
Z1−Val−Asp−CH2−S−R1 (VI)
(式中、−CH2−S−R1基は、ジペプチドのカルボキシ末端に結合しており、Z1及びR1は、式(III)に対して定義したものである)、
(ix)式XIのサリチル酸スルホンアミド
R4は、Cl又はFであり、
R8は、−CONH−X5又は−CH=CH−Ar4であり、X5は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル又は−(CH2)sAr4であり、sは、0又は1であり、Ar4は、−C6H5X6であり、X6は、Hal、CF3又は−SO2NR6R7である。
R6及びR7は、独立にC1〜3アルキルであるか、又は結合してC5〜7シクロアルキル環を形成していてもよい。
R8は、好ましくは、−CONH−X5(X5は−(CH2)sAr4である)であり、X6は、好ましくは、F、CF3又は−SO2NC6H10である。
R10は、C1〜10アルキル、アリールC1〜4アルキル、ヘテロアリールC1〜4アルキルC3〜7シクロアルキルであり、或いは、R9及びR10は、それらが結合している窒素原子と共に、O、N又はSから選択されるさらなるヘテロ原子を適宜含有する3〜10員環を形成しており、
R11及びR12は独立に、H、C1〜6アルキル、NO2又はHalであり、
R13は、H、C1〜6アルキル、C6〜12アリールアルキル又はC3〜12ヘテロアリールアルキルであり、
R14及びR15は、それらが結合している炭素原子と共に、C=Oカルボニル基を形成している。
R17は、OH、NH2、NHRi、N(Ri)2、Ri、C1〜6アルコキシ、Ar5、Het1、X8(CO)−、X8SO−又はX8SO2−であり、
各Riは独立に、OH、Hal、CO2H、CF3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、Ar5及びC1〜4アシルから選択される1〜3個の置換基で適宜置換されていてもよいC1〜6アルキルであり、
Ar5は、1〜3個のOH、Hal、CO2H、CF3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、Het1又はC1〜4アシル置換基で適宜置換されていてもよいC6〜14芳香族環であり、
X8は、Ri、Ar5又はHet1であり、
Het1は、O、S及びNから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有し、1個又は2個のオキソ基、及びC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アシル及びCF3から選択される1〜3個の基で適宜置換されていてもよい5〜15員のヘテロ環又はヘテロアリール環であり、
R18は、H、C1〜20アルキル、Ar5又はHet1であり、
R19は、H、Hal又はC1〜6アルキルであり、
R20は、H、C1〜6アルキル、Ar5、Het1、−(CH2)zSRi、−(CH2)zORi、−(CH2)zOC(O)Rj又は−(CH2)zNR21R22であり、zは、1、2又は3であり、
Rjは、C1〜8アルキル、Ar5又はHet1であり、
R21及びR22は独立に、H、Ri、Ar5又はHet1であり、或いはR21及びR22は、それらが結合している窒素原子と共に、O、S及びNから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有し、1個又は2個のオキソ基、及びC1〜4アルキル、Het1、C1〜4カルボキシ、C1〜4アシル及びC1〜6カルボキシアミドから選択される1〜3個の基で適宜置換されていてもよい3〜10員の環系を形成しており、
Rd及びReは独立に、H、C1〜6アルキル又はAr5であるか、或いはそれらが結合している炭素原子と組み合わさって、O、S及びNR23(R23は、H、C1〜4アルキル又はC1〜4アシルである)から選択される1個のヘテロ原子を適宜含有する3〜7員の非芳香族脂環式又はヘテロ環式の環を形成していてもよく、
Rf及びRgは独立に、H、Ar5、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシアルキル、又はC5〜7シクロアルキルであり、
wは、0〜6の整数である。
R25は、C1〜4アルキル又はベンジルであり、そのベンジル基のフェニル環は、1個又は2個のハロゲン原子で適宜置換されており、
R24は、好ましくはベンジル基であって、そのベンジル基のフェニル環は、ハロゲン、C1〜3アルコキシ、C1〜3カルボキシル又はC2〜4カルボキシエステル基で置換されたC1〜3アルコキシ、C1〜3アシル、C2〜4アルケニル又はC1〜3アルキルスルホニルから選択された1個又は2個の基で適宜置換されている。
R25は好ましくはベンジル基又は2−クロロ−5−フルオロ−ベンジル基である。
特に好ましい式VIの阻害剤は、R1に置換された2−クロロ−6−フルオロベンジル基及びZ1に2,5−二置換ベンジルカルボニルを含有する。これらは、式VIbのものである。
(a)トリアルキルスタンナン(例えば、トリメチルスタンニル又はトリブチルスタンニル)又はトリアルキルシラン(トリメチルシリル)などの有機金属誘導体、
(b)ハロゲン交換のための非放射性ヨウ化アルキル又は臭化アルキル及び求核ハロゲン化のためのアルキルトシレート、メシレート又はトリフレート、
(c)求電子ハロゲン化に向けて活性化された芳香族環(例えばフェノール)及び求核ハロゲン化に向けて活性化された芳香族環(例えばアリールヨードニウム、アリールジアゾニウム、ニトロアリール)
である。
・新しい抗癌剤の抗新生物活性の評価、
・有効な治療措置を決定すること、
・新しい抗癌剤に対する最適用量及び服薬スケジュールの確認、
・既存抗癌剤及び複合薬に対する最適用量及び服薬スケジュールの確認、
・臨床試験における癌患者の、治療措置の応答者及び非応答者へのより効果的な層別化、
・個々の患者の設定された治療上の抗癌措置に対する応答の効果的で時機を得た評価。
1,1,1−トリス(2−アミノエチル)メタンの合成
(段階a):3−(メトキシカルボニルメチレン)グルタル酸ジメチルエステル
トルエン(600ml)中のカルボメトキシメチレントリフェニルホスホラン(167g、0.5モル)をジメチル3−オキソグルタレート(87g、0.5モル)で処理し、反応混合物を36時間窒素雰囲気下で120℃の油浴上で100℃に加熱した。次に反応混合物を真空下で濃縮し、油状の残留物を40/60石油エーテル/ジエチルエーテル1:1、600mlで粉状にした。トリフェニルホスフィン酸化物を沈殿させ、上清をデカントし、濾去した。真空下で蒸発させた残留物を高真空Bpt(0.2トルでオーブン温度180〜200℃)下にクーゲルロール蒸留し、3−(メトキシカルボニルメチレン)グルタル酸ジメチルエステル(89.08g、53%)を得た。
NMR 1H(CDCl3):δ3.31(2H,s,CH2)、3.7(9H,s,3×OCH3)、3.87(2H,s,CH2)、5.79(1H,s,=CH,)ppm。
NMR 13C(CDCl3)δ36.56、CH3、48.7、2×CH3、52.09及び52.5(2×CH2);122.3及び146.16 C=CH;165.9、170.0及び170.5 3×COO ppm。
メタノール(200ml)中の3−(メトキシカルボニルメチレン)グルタル酸ジメチルエステル(89g、267mmol)を(30時間)にわたって水素ガス(3.5バール)雰囲気下で(10%Pd/C:50%水)(9g)とともに振盪した。溶液をケイソウ土を通して濾過し、真空下に濃縮して、油状物として3−(メトキシカルボニルメチル)グルタル酸ジメチルエステルを得た、収量(84.9g、94%)。
NMR 1H(CDCl3)、δ2.48(6H,d,J=8Hz,3×CH2)、2.78(1H,六重線,J=8Hz CH,)3.7(9H,s,3×CH3)。
NMR 13C(CDCl3)δ28.6、CH;37.50、3×CH3;51.6、3×CH2;172.28、3×COO。
3つ口2L丸底フラスコ中に窒素雰囲気下で、テトラヒドロフラン(400ml)中の水素化リチウムアルミニウム(20g、588mmol)をテトラヒドロフラン(200ml)中のトリス(メトキシカルボニルメチル)メタン(40g、212mmol)で1時間慎重に処理した。激しい発熱反応が発生し、溶媒が激しく還流した。反応混合物を3日間還流下に90℃の油浴上で加熱した。反応混合物を水素の放出が終了するまで酢酸(100ml)を慎重に滴加して失活させた。攪拌した反応混合物を穏やかな還流が生じる程度の速度で、無水酢酸溶液(500ml)で慎重に処理した。フラスコに蒸留装置を付け、撹拌し次に90℃(油浴温度)で加熱し、テトラヒドロフランを留去した。無水酢酸(300ml)をさらに添加し、反応混合物を還流配置に戻し、140℃の油浴中で5時間攪拌し、加熱した。反応混合物を放冷し、濾過した。酸化アルミニウム沈殿物を酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を真空(5mmHg)下に50℃のウォーターバス温度でロータリーエバポレーター上で濃縮し、油状物を得た。油状物を酢酸エチル(500ml)に溶解し、飽和炭酸カリウム溶液で洗浄した。酢酸エチル溶液を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して油状物を得た。油状物を高真空下でクーゲルロール蒸留し、油状物としてトリス(2−アセトキシエチル)メタン(45.3g、96%)を得た。沸点0.1mmHgで220℃。
NMR 1H(CDCl3)、δ1.66(7H,m,3×CH2,CH)、2.08(1H,s,3×CH3);4.1(6H,t,3×CH2O)。
NMR 13C(CDCl3)、δ20.9、CH3;29.34、CH;32.17、CH2;62.15、CH2O;171、CO。
メタノール(200ml)中のトリス(2−アセトキシエチル)メタン(45.3g、165mM)及び880アンモニア(100ml)を2日間80℃の油浴中で加熱した。反応混合物を880アンモニア(50ml)でさらに処理し、24時間油浴中80℃で加熱した。880アンモニア(50ml)をさらに添加し、反応混合物を24時間80℃で加熱した。次に反応混合物を真空下で濃縮し、全溶媒を除去し、油状物を得た。これを880アンモニア(150ml)に溶解し、24時間80℃で加熱した。次に反応混合物を真空下で濃縮し、全溶媒を除去し、油状物を得た。クーゲルロール蒸留してアセトアミド沸点170〜180 0.2mmを得た。アセトアミドを含有するバルブをきれいに洗浄し、蒸留を続行した。トリス(2−ヒドロキシエチル)メタン(22.53g、92%)を沸点220℃ 0.2mmで蒸留した。
NMR 1H(CDCl3)、δ1.45(6H,q,3×CH2)、2.2(1H,五重線,CH);3.7(6H,t,3×CH2OH);5.5(3H,brs,3×OH)。
NMR 13C(CDCl3)、δ22.13、CH;33.95、3×CH2;57.8、3×CH2OH。
ジクロロメタン(50ml)中のトリス(2−ヒドロキシエチル)メタン(10g、0.0676モル)の攪拌氷冷溶液にジクロロメタン(50ml)中の塩化メタンスルホニル(40g、0.349モル)の溶液を温度が15℃を超えないような速度で窒素下でゆっくり滴下した。次にジクロロメタン(50ml)に溶解したピリジン(21.4g、0.27モル、4当量)を発熱反応で温度が15℃を超えないような速度で滴下して加えた。反応混合物を24時間室温で攪拌し続け、次に5N塩酸溶液(80ml)で処理し、層分離した。水層をジクロロメタン(50ml)でさらに抽出し有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して過剰の塩化メタンスルホニルを含有するトリス[2−(メチルスルホニルオキシ)エチル]メタンを得た。理論上の収量は25.8gであった。
NMR 1H(CDCl3)、δ4.3(6H,t,2×CH2)、3.0(9H,s,3×CH3)、2(1H,六重線,CH)、1.85(6H,q,3×CH2)。
乾燥DMF(250ml)中のトリス[2−(メチルスルホニルオキシ)エチル]メタン[段階1(e)から、過剰の塩化メチルスルホニルに汚染されている](25.8g、67mmol、理論上)の窒素下での攪拌溶液を、アジ化ナトリウム(30.7g、0.47モル)で15分かけて少しずつ処理した。発熱が観察され、反応混合物を氷浴上で冷却した。30分後、反応混合物を24時間50℃の油浴上で加熱した。反応混合物は茶色になった。反応混合物を放冷し、希炭酸カリウム溶液(200ml)で処理し、40/60石油エーテル/ジエチルエーテル10:1(3×150ml)で3回抽出した。有機抽出物を水(2×150ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。石油/エーテル溶液にエタノール(200ml)を添加してトリアゾールを溶液中に保持し、真空下で容量を、200mlを下回らないように減量した。エタノール(200ml)を添加し、真空下に再濃縮し、エタノール溶液が200mlを下回らないように石油の痕跡を除去した。トリアゾールのエタノール溶液を段階1(g)に直接使用した。
注意:アジドは潜在的に爆発性があるので、全溶媒を除去してはいけないし、常に希溶液を保持すべきである。
溶液0.2ml未満を真空下で蒸発させてエタノールを除去し、この少量の試料でNMRを実施した。
NMR 1H(CDCl3)、δ3.35(6H,t,3×CH2)、1.8(1H,七重線,CH,)、1.6(6H,q,3×CH2)。
エタノール(200ml)中のトリス(2−アジドエチル)メタン(15.06g、0.0676モル)(前反応から100%の収率と仮定)を10%Pd/C(2g、50%水)で処理し、12時間水素化した。反応容器を2時間ごとに排気し、反応混合物から出てくる窒素を除去し、水素で補充した。NMR分析のために試料を取り、トリアジドのトリアミンへの完全な転化を確認した。
警告:還元しないアジドは蒸留で爆発することがある。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、触媒を除去し、真空下で濃縮して油状物としてトリス(2−アミノエチル)メタンを得た。これを0.4mm/Hgで沸点180〜200℃のクーゲルロール蒸留でさらに精製し無色の油状物(8.1g、トリオールからの全収率82.7%)を得た。
NMR 1H(CDCl3)、δ2.72(6H,t,3×CH2N)、1.41(H,七重線,CH)、1.39(6H,q,3×CH2)。
NMR 13C(CDCl3)、δ39.8(CH2NH2)、38.2(CH2.)、31.0(CH)。
1,1,1−トリス(2−アミノエチル)メタンの別の調製法
(段階a):トリメチルエステルのp−メトキシ−ベンジルアミンによるアミド化
トリス(メチルオキシカルボニルメチル)メタン[2g、8.4mmol、上記段階1(b)の通り調製]をp−メトキシ−ベンジルアミン(25g、178.6mmol)に溶解した。蒸留のために装置を設置し、窒素気流下で、24時間120℃まで加熱した。反応の進行を収集されるメタノールの量で監視した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル30mlを添加し、次に沈殿したトリアミド生成物を30分間攪拌した。トリアミドを濾過で単離し、フィルターケーキを十分な量の酢酸エチルで数回洗浄し、過剰のp−メトキシ−ベンジルアミンを除去した。乾燥後、白色粉末4.6g、100%を得た。高度に不溶性の生成物をさらに精製又は特性化することなく直接次の段階で使用した。
氷水浴中で冷却した1000ml3つ口丸底フラスコに、段階2(a)からのトリアミド(10g、17.89mmol)を注意深く加え、250mlの1Mボラン溶液、(3.5g、244.3mmol)とする。添加完了後、氷水浴を除去し、反応混合物をゆっくり60℃に加熱する。反応混合物を20時間60℃で攪拌する。反応混合物の試料(1ml)を引き出し、0.5mlの5NのHClと混合し、30分間放置した。試料に0.5mlの50NaOH、ついで水2mlを加え、白色沈殿がすべて溶解するまで溶液を攪拌した。溶液をエーテル(5ml)で抽出し、蒸発させた。残留物を1mg/mlの濃度でアセトニトリルに溶解し、MSで分析した。MSスペクトルでモノ−及びジアミド(M+H/z=520及び534)が観察された場合は、反応は完了していない。反応を完結させるため、さらに100mlの1MボランTHF溶液を加え、反応混合物を60℃でさらに6時間攪拌し、前の試料採取手順に従って新しい試料を引き出す。トリアミンへの完全な転化が完了するまで、必要に応じて1MのボランTHF溶液をさらに添加し続ける。
NMR 1H(CDCl3)、δ:1.45、(6H,m,3×CH2;1.54、(1H,七重線,CH);2.60(6H,t,3×CH2N);3.68(6H,s,ArCH2);3.78(9H,s,3×CH3O);6.94(6H,d,6×Ar)。7.20(6H,d,6×Ar)。
NMR 13 C(CDCl 3 )、δ:32.17、CH;34.44、CH 2 ;47.00、CH 2 ;53.56、ArCH 2 ;55.25、CH 3 O;113.78、Ar;129.29、Ar;132.61;Ar;158.60、Ar;
(段階c):1,1,1−トリス(2−アミノエチル)メタンの調製
1,1,1−トリス[2−(p−メトキシベンジルアミノ)エチル]メタン(20.0グラム、0.036モル)をメタノール(100ml)に溶解し、Pd(OH)2(5.0グラム)を添加した。その混合物を水素化し(3バール、100℃、オートクレーブ中)、5時間攪拌した。Pd(OH)2をさらに2回に分けて(2×5グラム)それぞれ10及び15時間後に加えた。反応混合物を濾過し、濾液をメタノールで洗浄した。合わせた有機相を蒸発させ、残留物を真空(1×10−2、110℃)下で蒸留し、前述の実施例1と同様に1,1,1−トリス(2−アミノエチル)メタン2.60グラム(50%)を得た。
3−クロロ−3−メチル−2−ニトロソブタンの調製
2−メチルブタ−2−エン(147ml、1.4モル)及び亜硝酸イソアミル(156ml、1.16モル)の混合物を、ドライアイス及びメタノールのバス中で−30℃に冷却し、オーバヘッドエア攪拌器で激しく攪拌し、温度を−20℃より下に維持するような速度で、濃塩酸(140ml、1.68モル)を滴下して処理した。かなりの発熱があり、過熱を防ぐために注意を払う必要があるのでこれに1時間を要する。エタノール(100ml)を添加し、添加の終わりに形成されたスラリーの粘度を低下させ、反応混合物をさらに2時間−20〜−10℃で攪拌し、反応を完了させた。沈殿物を真空下で濾過して回収し、4×30mlの冷(−20℃)エタノール及び100mlの氷冷水で洗浄し、真空乾燥し、白色固体としての3−クロロ−3−メチル−2−ニトロソブタンを得た。エタノール濾液及び洗浄液をあわせ、水(200ml)で希釈し、冷却し、−10℃で1時間放置したところ、3−クロロ−3−メチル−2−ニトロソブタンがさらに晶出した。沈殿物を濾過して回収し、少量の水で洗浄し、真空下で乾燥し、NMRによる純度>98%の3−クロロ−3−メチル−2−ニトロソブタンの総収量(115g 0.85モル、73%)を得た。
NMR 1H(CDCl3)、異性体の混合物として(異性体1、90%)1.5d、(2H、CH3)、1.65d、(4H、2×CH3)、5.85、q、及び5.95、q、共に1H。(異性体2、10%)、1.76s、(6H、2×CH3)、2.07(3H、CH3)。
ビス[N−(1,1−ジメチル−2−N−ヒドロキシイミンプロピル)2−アミノエチル]−(2−アミノエチル)メタン(キレーター1)の合成
乾燥エタノール(30ml)中のトリス(2−アミノエチル)メタン(4.047g、27.9mmol)の溶液に、無水炭酸カリウム(7.7g、55.8mmol、2当量)を窒素雰囲気下で激しく攪拌しながら室温で添加した。3−クロロ−3−メチル−2−ニトロソブタン(7.56g、55.8モル、2当量)の溶液を乾燥エタノール(100ml)に溶解し、この溶液75mlを反応混合物にゆっくり滴下した。次いで反応混合物をシリカに基づくTLC[プレートをジクロロメタン、メタノール、濃(0.88sg)アンモニア、100/30/5で処理し、ニンヒドリンを噴霧・加熱してTLCプレートを展開]に付した。モノ−、ジ−及びトリ−アルキル化生成物がその順序でのRFの増加を伴って観察された。3%アンモニア水中の7.5〜75%アセトニトリルグラジエントにおけるRPR逆相カラムを使用し分析HPLCを実施した。反応混合物を真空下で濃縮し、エタノールを除去し、水(110ml)に再懸濁させた。水性スラリーをエーテル(100ml)で抽出し、いくつかのトリアルキル化化合物及び親油性不純物を除去し、水層にモノ及び所望のジアルキル化生成物を残存させた。良好なクロマトグラフィーを確保するため水溶液を酢酸アンモニウム(2当量、4.3g、55.8mmol)で緩衝した。水溶液を自動分離用HPLCで精製する前に4℃で一晩保管した。
収量(2.2g、6.4mmol、23%)。
マススペクトル;陽イオン10Vcone電圧。測定値:344;計算M+H=344。
NMR 1H(CDCl3)、δ1.24(6H,s,2×CH3)、1.3(6H,s,2×CH3)、1.25〜1.75(7H,m,3×CH2 CH)、(3H,s,2×CH2)、2.58(4H,m,CH2N)、2.88(2H,t CH2N2)、5.0(6H,s,NH2,2×NH,2×OH)。
NMR 1H((CD3)2SO)δ1.1 4×CH;1.29、3×CH2;2.1(4H,t,2×CH2);
NMR 13C((CD3)2SO)、δ9.0(4×CH3)、25.8(2×CH3)、31.0 2×CH2、34.6 CH2、56.8 2×CH2N;160.3、C=N。
A=3%アンモニア溶液(比重=0.88)/水;B=アセトニトリル
時間 %B
0 7.5
15 75.0
20 75.0
22 7.5
30 7.5
1回の運転当り水溶液3mlをロードし、12.5〜13.5分の時間窓で収集する。
3−ヨード−ベンゾイル−Asp(OMe)−Glu(OMe)−Val−Asp(OMe)−H(化合物3)の合成
放射性ハロゲン化のためのトリメチルスタンニル前駆体(化合物4)の合成
1−(4−ヨードベンジル)−5−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−スルホニル)−1H−インドール−2,3−ジオン(化合物5)の合成
5−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−スルホニル)−1−(4トリメチルスタンニル−ベンジル)−1H−インドール−2,3−ジオン(化合物6)
生体内カスパーゼ−3阻害剤アッセイ
カスパーゼ−3阻害剤の生体内効能を、市販のアッセイキット(例えば、Biomol、BIOMOL International L.P.5120 Butler Pike、Plymouth Meeting、PA 19462−1202)を用いて評価した。要するに、カスパーゼ−3アッセイキットは、カスパーゼ−3のプロテアーゼ活性を測定するように設計された完璧なアッセイシステムである。それは、比色基質(DEVD−pNA)及び蛍光発生基質(DEVD−AMC)の両方を含んでいる。比色基質からのp−ニトロアニリド(pNA)の切断は、405nmにおける吸収を増大させる。蛍光アッセイは、7−アミノ−4−メチルクマリン(AMC)染料のペプチド基質のC末端からの切断に基づく。その染料の基質からの切断は、460nmにおけるその蛍光強度を増大する。それらのアッセイは、便利な96ウェルマイクロプレートフォーマット中で実施される。そのキットは、カスパーゼ−3の阻害剤、有望な治療標的を選別するために有用である。阻害剤、DEVD−CHO(アルデヒド)もまた、原型の対照阻害剤1として含まれる。DEVDアミノ酸配列は、PARP[ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ]におけるカスパーゼ−3切断部位に由来する。
カスパーゼ−3細胞アッセイ
Wangらによる”A Role for Mitochondrial Bak in Apoptotic Response to Anticancer Drugs”, J. Biol. Chem., Aug 2001; 276: 34307−34317に記載されているように、スタウロスポリンで誘発されたアポトーシスのある細胞をベースにしたモデルにおいて、ジャーカット及びHL−60細胞を使用した。
N−アルキル化のための 18 F−標識誘導体の合成
3−[ 18 F]フルオロプロピルトシレートの合成
溶出液 水(ポンプA):アセトニトリル(ポンプB)
ループサイズ 1ml
ポンプ速度 4ml/分
波長 254nm
グラジエント 20分で5〜90%の溶出液B
生成物Rt 12分
一旦単離したら、カットサンプル(約10ml)を水(10ml)で希釈し、調整済みのC18セップパック(sep pak)に装填した。そのセップパックを窒素で15分間乾燥させ、有機溶媒、ピリジン(2ml)、アセトニトリル(2ml)又はDMF(2ml)を流して洗った。活性のほぼ99%が洗い流された。
S−アルキル化のための[ 18 F]−チオール誘導体
段階(a):3−[ 18 F]フルオロ−トリチルスルファニル−プロパンの調製
溶出液 01.%TFA/水(ポンプA):0.1%TFA/アセトニトリル
(ポンプB)
ループサイズ 100μl
ポンプ速度 4ml/分
波長 254nm
グラジエント 1分 40%B
15分 40〜80%B
5分 80%B
反応混合物をDMSO/水(1:1v/v、0.15ml)で希釈し、調整済みのt−C18セップパックに装填した。そのセップパックを水(10ml)で洗浄し、窒素で乾燥させ、3−[18F]フルオロ−1−トリチルスルファニル−プロパンを、4個のアセトニトリルのアリコート(1アリコート当たり0.5ml)で溶出した。
クロロアセチル前駆体を標識する一般的方法は、段階(b)からの3−[18F]フルオロ−1−メルカプト−プロパンを含有する反応容器を圧搾空気で冷却し、次にアンモニア(27%水溶液、0.1ml)及び前駆体(1mg)の(0.05ml)水溶液を加え、その混合物を80℃で10分間加熱する。
カスパーゼ−3阻害剤の[ 123 I]−放射標識
段階(a):化合物5合成の別法
化合物5は、非放射性類似体、即ちヨウ素同位体が127Iであり、下のスキーム4に従って調製した。
123I標識化合物5(化合物5A)を調製するために段階(a)と類似の手順をたどった。キャリヤー無しの8〜30μlの[123I]ヨウ化ナトリウムに、100μlのpH4で0.2Mの酢酸アンモニウム緩衝液、10μlの[127I]ヨウ化ナトリウム、15mg/100ml溶液の0.01M水酸化ナトリウム中のヨウ化ナトリウム、(1×10−8モル)及び50μlのアセトニトリルを加えた。試薬を混合し、シラン処理したP15バイアルに移した。最後に10μlの0.001M過酢酸溶液(1×10−8モル)及び化合物6のアセトニトリル中の1mg/ml溶液の58μl(1×10−7モル)を加えた。[123I]−化合物5(化合物5A)を、HPLC精製し、10%のエタノールを含む(溶解性を助けるため)pH7.4、50mMのリン酸ナトリウム緩衝液中に希釈して、それぞれ14MBq/nmol及び41MBq/nmolの代表的な比放射能を有する20MBq/ml又は100MBq/mlとした。両製剤とも、pH7.5で安定(4時間を越えて>95%のRCP)であることがわかった。段階(a)からの127I標準を含む共溶出が観察され同一性を確認した。
Claims (31)
- 造影性基で標識した合成カスパーゼ−3阻害剤を含む造影剤であって、カスパーゼ−3阻害剤が、カスパーゼ−3に対して2000nM未満のKiを有しており、哺乳類生体内への標識カスパーゼ−3投与後に外部から非侵襲的に又はインビボ用に設計された検出器の使用によって造影性基を検出することができる造影剤。
- 合成カスパーゼ−3阻害剤がカスパーゼ−3に対して500nM未満のKiを有する、請求項1記載の造影剤。
- 合成カスパーゼ−3阻害剤が150〜3000ダルトンの分子量を有する、請求項1又は請求項2記載の造影剤。
- 造影性基が以下の(i)〜(vi)を含む、請求項1乃至請求項3のいずれか1項記載の造影剤。
(i)放射性金属イオン、
(ii)常磁性金属イオン、
(iii)γ線放出型放射性ハロゲン、
(iv)陽電子放出型放射性非金属、
(v)過分極NMR活性核種、
(vi)インビボイメージングに適した光学色素。 - 4〜20量体のリーダーペプチド配列をさらに含み、該リーダーペプチドが、インビボでの細胞膜の哺乳類細胞の外側から内側への輸送を促進する、請求項1乃至請求項4のいずれか1項記載の造影剤。
- 合成カスパーゼ−3阻害剤コンジュゲートが次の式Iで表される、請求項5記載の造影剤。
{阻害剤}は、請求項1乃至請求項3のいずれか1項記載のカスパーゼ−3阻害剤であり、
[リーダーペプチド]は請求項4記載の通りであって、そのアミン末端又はカルボキシル末端のいずれかで結合しており、
−(A)n−は、各Aが独立に、−CR2−、−CR=CR−、−C≡C−、−CR2CO2−、−CO2CR2−、−NRCO−、−CONR−、−NR(C=O)NR−、−NR(C=S)NR−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CR2OCR2−、−CR2SCR2−、−CR2NRCR2−、C4〜8シクロへテロアルキレン基、C4〜8シクロアルキレン基、C5〜12アリーレン基、若しくはC3〜12へテロアリーレン基、アミノ酸、又は単分散ポリエチレングリコール(PEG)構成要素であるリンカー基であり、
Rは独立に、H、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルコキシアルキル、又はC1〜4ヒドロキシアルキルから選択され、
nは、0〜10の整数であり、
mは、0又は1であり、
Xaは、H、OH、Hal、NH2、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルコキシアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキルであるか、或いはXaは、造影性基である。 - 放射性金属イオンがγ線放射体又は陽電子放射体である、請求項1乃至請求項6のいずれか1項記載の造影剤。
- 放射性金属イオンが99mTc、111In、64Cu、67Cu、67Ga又は68Gaである、請求項7記載の造影剤。
- 常磁性金属イオンがGd(III)、Mn(II)又はFe(III)である、請求項1乃至請求項6のいずれか1項記載の造影剤。
- γ線放出型放射性ハロゲンが123Iである、請求項1乃至請求項6のいずれか1項記載の造影剤。
- 陽電子放出型放射性非金属が18F、11C、124I又は13Nから選択される、請求項1乃至請求項6のいずれか1項記載の造影剤。
- 合成カスパーゼ−3阻害剤が以下の(i)〜(ix)で定義される1種又は複数のカスパーゼ−3阻害剤を含む請求項1乃至請求項11のいずれか1項記載の造影剤。
(i)式IIIのテトラペプチド誘導体
Z1−Asp−Xaa1−Xaa2−Asp−X1 (III)
(式中、Z1は、テトラペプチドのN末端に結合した代謝阻害基であり、
Xaa1及びXaa2は独立に、任意のアミノ酸であり、
X1は、テトラペプチドのカルボキシ末端に結合した−R1又は−CH2OR2基であり、
R1は、H、−CH2F、−CH2Cl、C1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ又は−(CH2)qAr1であり、
qは、1〜6の整数であり、Ar1は、C6〜12アリール、C5〜12アルキル−アリール、C5〜12フルオロ置換アリール又はC3〜12ヘテロアリールであり、
R2は、C1〜5アルキル、C1〜10アシル又はAr1である)、
(ii)キナゾリン又はアニリノキナゾリン、
(iii)2−オキシインドールスルホンアミド、
(iv)オキソアゼピノインドリン、
(v)式IVの化合物
Ar2は、C6〜12アリール又はC3〜12ヘテロアリールであり、
X3は、Rb基であり、
X4は、−SO2−又は−CR2−であり、
Raは、H、C1〜5アルキル又はPGPであり、PGPは保護基であり、
Rbは、Ra基又はC1〜5アシルであり、
各Rcは独立に、H又はC1〜5アルキルである)、
(vi)式Vの化合物
(viii)式VIのジペプチド
Z1−Val−Asp−CH2−S−R1 (VI)
(式中、−CH2SR1基は、ジペプチドのカルボキシ末端に結合しており、Z1及びR1は、式(III)について定義の通りである)、
(ix)式XIのサリチル酸スルホンアミド
- 合成カスパーゼ−3阻害剤が、以下の(i)〜(iii)のいずれかを含む請求項12記載の造影剤。
(i)式IIIのテトラペプチド、
(ii)2−オキシインドールスルホンアミド、
(iii)式VIのジペプチド。 - 合成カスパーゼ−3阻害剤がカスパーゼ−3に対してカスパーゼ−1より少なくとも50倍選択的である、請求項1乃至請求項13のいずれか1項記載の造影剤。
- 合成カスパーゼ−3阻害剤が式IIIのテトラペプチド又は式VIのジペプチドを含む、請求項13又は請求項14記載の造影剤。
- 請求項1乃至請求項15のいずれか1項記載の造影剤を、生体適合性担体と共に哺乳類投与に適した形態で含む医薬組成物。
- 造影性基が放射性である請求項1乃至請求項15のいずれか1項記載の造影剤を、生体適合性担体と共に哺乳類投与に適した形態で含む放射性医薬組成物。
- 造影性基が陽電子放出型放射性非金属又はγ線放出型放射性ハロゲンを含む、請求項17記載の放射性医薬組成物。
- 造影性基が放射性金属イオンを含む、請求項17記載の放射性医薬組成物。
- 合成カスパーゼ−3阻害剤のリガンドとのコンジュゲートであって、カスパーゼ−3阻害剤が、カスパーゼ−3に対して2000nM未満のKiを有しており、リガンドが、放射性又は常磁性金属イオンと金属錯体を形成することができるコンジュゲート。
- リガンドがキレート剤である、請求項20又は請求項21記載のコンジュゲート。
- キレート剤がジアミンジオキシム、N2S2又はN3Sドナーセットを有する、請求項22記載のコンジュゲート。
- 請求項19記載の放射性医薬組成物を調製するためのキットであって、請求項20乃至請求項23のいずれか1項記載のコンジュゲートを含むキット。
- 放射性金属イオンが99mTcであり、キットが生体適合性の還元剤をさらに含む、請求項24記載のキット。
- 請求項1乃至請求項15のいずれか1項記載のカスパーゼ−3阻害剤の非放射性誘導体である前駆体を含む、請求項18記載の放射性医薬組成物を調製するためのキットであって、非放射性誘導体が、陽電子放出型放射性非金属又はγ線放出型放射性ハロゲン源と反応して所望の放射性医薬品を生じることができるキット。
- 前駆体が無菌で非発熱性の形態をしている、請求項26記載のキット。
- 陽電子放出型放射性非金属又はγ線放出型放射性ハロゲン源が、以下の(i)又は(ii)から選択される、請求項26又は請求項27記載のキット。
(i)ハロゲン化物イオン又はF+若しくはI+、
(ii)ハロゲン化アルキル、ハロゲン化フルオロアルキル、トシレート、トリフレート又はメシレートから選択されるアルキル化剤。 - 非放射性誘導体が以下の(i)〜(v)から選択される、請求項24乃至請求項28のいずれか1項記載のキット。
(i)トリアルキルスタンナン又はトリアルキルシラン等の有機金属誘導体、
(ii)求核置換のためのハロゲン化アルキル、アルキルトシレート又はアルキルメシレートを含む誘導体、
(iii)求核又は求電子置換のために活性化された芳香族環を含む誘導体、
(iv)容易にアルキル化を起こす官能基を含む誘導体、
(v)チオール含有化合物をアルキル化してチオエーテル含有生成物を生じさせる誘導体。 - 前駆体が固相に結合している請求項26乃至請求項29のいずれか1項記載のキット。
- 哺乳類の身体のカスパーゼ−3が関係する疾患状態の診断法における請求項1乃至請求項15のいずれか1項記載の造影剤の使用であって、請求項16記載の医薬組成物又は請求項17乃至請求項19のいずれか1項記載の放射性医薬組成物が、哺乳類に予め投与される使用。
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