JP2007512294A - 新規ベンゾイミダゾール及びイミダゾピリジン誘導体並びにこれらの医薬としての使用 - Google Patents
新規ベンゾイミダゾール及びイミダゾピリジン誘導体並びにこれらの医薬としての使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
{式中、Aは−CH2−、−C(O)−、−C(O)−C(Ra)(Rb)−を表し;
Xは基−CH−又は窒素原子を表し;
Ra及びRbは、独立して、水素原子又は(C1〜C6)アルキル基を表し;
R1は水素原子又は(C1〜C8)アルキル基を表し;
R2は(C1〜C8)アルキル基を表し;
あるいはR1とR2は、これらを結合している窒素原子と一緒になって、場合により1個又はそれ以上の同一又は異なる(C1〜C6)アルキル置換基で置換されていてもよいヘテロビシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成し;
R3は−(CH2)p−Z3、−C(O)−Z´3 、−CH(OH)−Z´3又は
−C(O)−NH-Z″3を表し;
Z3は、(C1〜C6)アルキル基、(C2〜C6)アルケニル基、(C1〜C6)アルコキシ基、(C1〜C6)アルキル-カルボニル基、(C1〜C6)アルコキシ-カルボニル基、(C1〜C6)アルキル-N(RN)-カルボニル基、(C3〜C7)シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、アリールチオ基又はヘテロアリール基を表し〔但し、Z3は炭素原子により基−(CH2)p−に結合される〕、
前記の(C3〜C7)シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、場合により(C1〜C6)アルキル基及びオキシ基から選択される1個又はそれ以上の同一又は異なる基で置換されていてもよく;
前記のヘテロアリール基は、場合によりハロ基、ニトロ基又は−(CH2)p´−V30−Y3の中から選択される1個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく;
前記のアリール基は、場合によりハロ基、ニトロ基、シアノ基、(C2〜C6)アルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキル-オキシ基、ヘテロアリール基及び−(CH2)p´−V31−Y3の中から選択される1個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく;
V30は−O−、−C(O)−、−C(O)−O−又は共有結合を表し;
V31は−O−、−S−、−SO2−、−C(O)−、−C(O)−O−、−N(RN)−、
−NH−C(O)−、−C(O)−NR´3−、−NH−C(O)−NR´3−又は共有結合を表し;
Y3は水素原子を表すか、あるいは場合により1個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル基を表し;
RNは水素原子又は(C1〜C6)アルキル基を表し;
あるいはZ3は式
で示される基を表し;
Z´3は場合によりハロ基、ニトロ基及び−(CH2)p″−V´3−Y´3の中から選択される1個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいアリール基を表し;
V´3は−O−、−C(O)−、−C(O)−O−、−NH−C(O)−、
−C(O)−NR´3−又は共有結合を表し;
Y´3は水素原子を表すか、あるいは場合により1個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル基を表し;
R´3は水素原子、(C1〜C6)アルキル基又は(C1〜C6)アルコキシ基を表し;
A″3は(C1〜C6)アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し;
前記のアルキル基又はアリール基は、場合によりハロ基及び−V″3−Y″3から選択される1個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく;
V″3は−O−、−C(O)−、−C(O)−O−、−C(O)−NH−又は共有結合を表し;
Y″3は水素原子を表すか、あるいは場合により1個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル基を表し;
pは0〜6の整数を表し;p´及びp"は独立して0〜4の整数を表し;qは0〜2の整数を表し;
R4は式−(CH2)s−R´4で示される基を表し;
R´4は、少なくとも1個の窒素原子を含有し且つ場合により(C1〜C6)アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基;少なくとも1個の窒素原子を含有し且つ場合により(C1〜C6)アルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール基;又は式−NW4W´4で示される基を表し;
W4は水素原子又は(C1〜C8)アルキル基を表し;
W´4は式−(CH2)s´−Z4で示される基を表し〔但し、Z4は水素原子、(C1〜C8)アルキル基、(C3〜C7)シクロアルキルを表す〕;
s及びs´は、独立して、0〜6の整数を表す}
で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩である。
−CH2−CH(CH3)−又は−C(CH3)2−を表すことができる。
R4が式−(CH2)s−R´4で示される基を表し;
R´4が少なくとも1個の窒素原子を含有し且つ場合により(C1〜C6)アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基;又は式−NW4W´4で示される基を表し;
W4が水素原子又は(C1〜C8)アルキル基を表し;
W´4が式−(CH2)s´−Z4で示される基を表し〔但し、Z4は 水素原子又は(C1〜C8)アルキル基を表す〕;
s及びs´が独立して1〜6の整数を表す
ものであることを特徴とする式Iで示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
R4が式−(CH2)s−R´4で示される基を表し;R´4が式−NW4W´4で示される基を表し;
W4が(C1〜C8)アルキル基を表し;
W´4が式−(CH2)s´−Z4で示される基を表し〔但し、Z4は 水素原子又は(C1〜C8)アルキル基を表す〕;
s及びs´が独立して2〜6の整数を表す
ものであることを特徴とする式Iで示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
R4が式−(CH2)s−R´4で示される基を表し;
R´4が少なくとも1個の窒素原子を含有し且つ場合により(C1〜C6)アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を表し;且つsが2〜6の整数を表すものであり、
さらに具体的にはR´4がピペリジン環又はピロリジン環を表し;sが1〜4の整数を表すものである
ことを特徴とする式Iで示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
R3が−(CH2)p−Z3を表し;
Z3が(C1〜C6)アルキル基、(C2〜C6)アルケニル基、(C1〜C6)アルコキシ基、(C1〜C6)アルキル-カルボニル基、(C1〜C6)アルコキシ-カルボニル基、(C1〜C6)アルキル-N(RN)-カルボニル基、(C3〜C7)シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、アリールチオ基又はヘテロアリール基を表し、
前記の(C3〜C7)シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基が、場合により(C1〜C6)アルキル基及びオキシ基から選択される1個又はそれ以上の同一又は異なる基で置換されていてもよく;
前記のヘテロアリール基が、場合によりハロ基、ニトロ基又は−(CH2)p´−V30−Y3の中から選択される1個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく;
前記のアリール基が、場合によりハロ基、ニトロ基、(C2〜C6)アルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキル-オキシ基、ヘテロアリール基及び−(CH2)p´−V31−Y3の中から選択される1個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく;
V30が−O−、−C(O)−、−C(O)−O−又は共有結合を表し;
V31が−O−、−S−、−SO2−、−C(O)−、−C(O)−O−、−N(RN)−、
−NH−C(O)−、−C(O)−NR´3−又は共有結合を表し;
Y3が水素原子を表すか、あるいは場合により1個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル基を表し;
RNが水素原子又は(C1〜C6)アルキル基を表し;
あるいはZ3が式
で表される基を表す
ものであることを特徴とする式Iで示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
さらに好ましくは、
前記のヘテロアリール基が、場合によりハロ基及び−(CH2)p´−V30−Y3から選択される1個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく;
前記のアリール基が、場合によりニトロ基及び−(CH2)p´−V31−Y3から選択される1個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく;
V30が−O−、−C(O)−、−C(O)−O−又は共有結合を表し;
V31が−O−、−C(O)−、−C(O)−O−又は−SO2−を表し;
Y3が(C1〜C6)アルキル基を表し;
p´及びp"が独立して0〜4の整数を表す
ものであることを特徴とする式Iで示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
V30が−O−、−C(O)−、−C(O)−O−又は共有結合を表し;
Y3が(C1〜C6)アルキル基を表し;
p´が0〜4の整数を表し、
さらに具体的にはZ3がチエニル基、フリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリジニル基、インドリル基を表すものであることを特徴とする式Iで示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
V31が−O−、−C(O)−、−C(O)−O−又は−SO2−を表し;
Y3が(C1〜C6)アルキル基を表し;
p´が0〜4の整数を表し、
さらに具体的には、前記(C3〜C7)シクロアルキル基がシクロペンチル基及びシクロヘキシル基から選択され;前記アリール基がフェニル基であることを特徴とする式Iで示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
V´3が−O−を表し;
Y´3が(C1〜C6)アルキル基を表し;
p″が0〜4の整数を表す
ものであることを特徴とする式Iで示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
Z″3が基−(CH2)q−A″3を表し;
A″3が(C1〜C6)アルキル基、フェニル基又はチエニル基を表し;
前記のアルキル基又はアリール基が、場合により式−V″3−Y″3で表される1個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく;
V″3が−O−、−C(O)−、−C(O)−O−又は共有結合を表し;
Y″3が水素原子又は(C1〜C6)アルキル基を表し;
qが0〜1整数を表す
ものであることを特徴とする式Iで示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
本発明の式Iで示される化合物であって、Aが−C(O)−を表す場合の化合物は、次の反応工程図Aに従って製造することができる:
反応工程図Aに記載のように、メチル化誘導体(1)(X=CHの誘導体については、市販の化合物;X=Nの誘導体については、Baumgarten et al., J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 3828-3831の方法に従って6-メチル-3-ニトロ-ピリジン-2-アミンから製造した化合物)を、過マンガン酸カリウム水溶液で100℃の温度で3〜6時間処理することによって(Schmelkes et al., J. Am. Chem. Soc., 1944, 1631の方法に従って)、又は硫酸の存在下にジクロム酸ナトリウム水溶液で20〜90℃の温度で1〜3時間処理することによって(Howes et al., European J. Med. Chem., 1999, 34, 225-234の方法に従って)、カルボン酸(2)に酸化することができる。カルボン酸(2)は、不活性有機溶媒、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド中で、結合剤、例えばジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)又はカルボニルジイミダゾール(CDI)の存在下で、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を用いて又は用いずに、第一級又は第二級アミンと周囲温度で3〜24時間結合させて、対応するアミド(3)を製造することができる。弗素化又は塩素化誘導体(3)を、不活性有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド又はアセトニトリル中で、無機塩基、例えば炭酸セシウム又は炭酸カリウムの存在下で第一級アミンで20〜100℃の温度で2〜48時間処理して、誘導体(4)を製造する。化合物(4)のニトロ官能基を、不活性溶媒、例えば酢酸エチル又はジメチルホルムアミド中で、塩化第一スズ二水和物で60〜80℃の温度で3〜15時間処理することによって還元するか、あるいは不活性溶媒、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル又はこれらの溶媒の混合物中で10%パラジウム担持炭素の存在下に18〜25℃の温度で2〜8時間接触水素添加によって還元して、ジアニリン(5)を製造する。次いで、誘導体(5)を、ジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中で、酸化剤、例えばニトロベンゼン、DDQの存在下にアルデヒドで60〜180℃の温度で2〜24時間処理するか、マイクロ波で150〜200℃の温度で5〜30分間処理して、ベンゾイミダゾールを製造することができる。別法として、誘導体(5)を、不活性有機溶媒、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド中で、結合剤、例えばジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)、カルボニルジイミダゾール(CDI)、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)又はO-(7-アゾベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートの存在下で、酸塩化物又はカルボン酸と周囲温度で3〜24時間反応させて、対応するアミドを製造することができる。このようにして得られたアミドを、酸、例えば酢酸、塩酸、ポリリン酸を用いて20〜100℃の温度で2〜24時間処理するか又はマイクロ波で80〜150℃の温度で5〜30分間処理することにより、ベンゾイミダゾールを製造する。また、誘導体(5)を、有機溶媒、ジメチルホルムアミドあるいはメタノール又はエタノール中で、第三級塩基、硫黄の存在下で又は不存在下で、イミデートエステル又はクロロアセトアミド誘導体と20〜100℃の温度で3〜24時間反応させるか、又はマイクロ波で80〜130℃の温度で5〜30分間反応させて、ベンゾイミダゾール誘導体(6´)を製造することができる。
工程1: 3-フルオロ-4-ニトロ安息香酸
3-フルオロ-4-ニトロトルエン(10g、1当量)と、水(1リットル)に溶解した過マンガン酸カリウム(25.5g、当量)との混合物を6時間加熱還流し、次いで周囲温度まで冷却した。得られた混合物を、セライトを用いて濾過し、水性相をジエチルエーテル(2×300ml)で2回洗浄した。水性相を濃塩酸(12N)の水溶液で酸性化し、次いで減圧下で40℃で約300mlに濃縮した。生成した沈殿物を濾過し、次いで石油エーテル洗浄し、乾燥して予測化合物を白色固体の形で得た(6.9g;収率58%)。
無水THF(30ml)に溶解した3-フルオロ-4-ニトロ安息香酸(3.8g、1当量)に、クロロホルム(25ml)に溶解した1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC) (4.4g、1.1当量)と、THF(40ml)に溶解した1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(3.05g、1.1当量)とを連続して加えた。得られた混合物を約20℃の温度で1時間攪拌し、次いでTHF(30ml)に溶解したジイソアミルアミン(3.6g、1.1当量)を加えた。約20℃の温度で16時間攪拌した後に、反応混合物を40℃で減圧濃縮した。残留物を、ジクロロメタン(200ml)と水(70ml)に溶解した。傾瀉し、抽出した後に、有機相を一緒にして食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで40℃で減圧濃縮した。得られた化合物を、シリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィー(溶出液;ヘプタン/酢酸エチル 9:1)で精製して、予測化合物を黄色油状物の形で得た(4.3g;収率65%)。
MS/LC:計算値MM=324.4; m/z=325.2(MH+)
3-フルオロ-N,N-ビス(3-メチルブチル)-4-ニトロベンズアミド(430mg、1当量)、3-ピペリジノ-プロピルアミン(212mg、1.1当量)及び炭酸カリウム(365mg、2当量)の混合物を、アセトニトリル(10 ml)中で3時間加熱還流し、次いで40℃で減圧濃縮した。残留物をジクロロメタン(50ml)と水(20ml)に溶解した。傾瀉し、抽出した後に、有機相を一緒にして食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで40℃で減圧濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(溶出液;ヘプタン/酢酸エチル 1:1〜100%酢酸エチル)で精製して、予測化合物を黄色油状物の形で得た(460mg;収率78%)。
MS/LC:計算値MM=446.6; m/z=447.3(MH+)
酢酸エチル/エタノールの2:1混合物(100ml)に溶解したN,N-ビス(3-メチルブチル)-4-ニトロ-3-[(3-ピペリジン-1-イルプロピル)アミノ]ベンズアミド(1g)と、10%パラジウム担持炭素(100mg)とを、オートクレーブに導入した。水素雰囲気(3バール)下で約20℃の温度で3時間攪拌した後に、触媒をセライトを用いて濾過することにより除去し、濾液を40℃で減圧濃縮して、予測化合物を油状物の形で得た(910mg、収率97%)。
MS/LC:計算値MM=416.6; m/z=417.3 (MH+)
4-アミノ-N,N-ビス(3-メチルブチル)-3-[(3-ピペリジン-1-イルプロピル)アミノ]ベンズアミド(62mg)をニトロベンゼン(2ml)に溶解した溶液に、p-アニスアルデヒド(27mg、1.3当量)を加えた。得られた混合物を130℃で6時間加熱した。この混合物を、シリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:100%ジクロロメタン〜ジクロロメタン/メタノール 9:1)で精製して、予測化合物を遊離塩基の形で得た。ジエチルエーテルに溶解した塩酸の1N溶液を加えることにより、対応する塩酸塩を生成させた。得られた沈殿物を濾過し、乾燥して、予測した一塩酸塩化合物を得た(58mg、収率68%)。
MS/LC:計算値MM=532.8; m/z=533.5 (MH+)
4-アミノ-N,N-ビス(3-メチルブチル)-3-[(3-ピペリジン-1-イルプロピル)アミノ]ベンズアミド(66 mg)を酢酸(2ml)に溶解した溶液に、4-メトキシフェニルアセチルクロリド(32mg、1.1当量)を加えた。得られた混合物を、100℃で18時間加熱し、次いで冷却し、減圧濃縮した。得られた残留物をジクロロメタンに溶解し、これに炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加えた。傾瀉し、抽出した後に、有機相を一緒にして食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:100%ジクロロメタン〜ジクロロメタン/メタノール 9:1)で精製して、予測した化合物を遊離の塩基の形で得た。ジエチルエーテルに溶解した塩酸の1N溶液を加えることにより、対応する塩酸塩を生成させた。得られた沈殿物を濾過し、乾燥して、予測した一塩酸塩化合物を得た(51mg、収率59%)。
MS/LC:計算値MM=546.8; m/z=547.5 (MH+)
N-メチルコハク酸(26mg、1当量)をDMF(1ml)に溶解した溶液に、TBTU(67mg、1当量)とジイソプロピルエチルアミン(70μL、2当量)とを連続的に加えた。周囲温度で30分間攪拌した後に、得られた混合物に、4-アミノ-N,N-ビス(3-メチルブチル)-3-[(3-ピペリジン-1-イルプロピル)アミノ]ベンズアミド(66mg)をDMF(1ml)に溶解した溶液を加えた。混合物を約20℃の温度で15時間攪拌し、次いで酢酸エチル(10ml)で希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(4ml)を加えた。傾瀉し、抽出した後に、有機相を一緒にして食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、40℃で減圧濃縮した。このようにして得られた油状物を酢酸(2ml)に溶解した。得られた混合物を100℃で18時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却し、40℃で減圧濃縮した。得られた残留物をジクロロメタンに溶解し、これに炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加えた。傾瀉し、抽出した後に、有機相を一緒にして食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:100%ジクロロメタン〜ジクロロメタン/メタノール 85:15)で精製して、予測化合物を遊離の塩基の形で得た。ジエチルエーテルに溶解した塩酸の1N溶液を加えることにより、対応する塩酸塩を生成させた。得られた沈殿物を濾過し、乾燥して、予測した一塩酸塩化合物を得た(64mg、収率54%)。
MS/LC:計算値MM=511.8;m/z=512.4 (MH+)
4-アミノ-N,N-ジブチル-3-[(3-ピペリジン-1-イルプロピル)アミノ]ベンズアミド(1g)をニトロベンゼン(5ml)に溶解した溶液を“Personal Chemistry(登録商標)”反応管に入れ、これに1-ベンゾフラン-2-カルバルデヒド(450 mg)を加えた。この管に蓋をし、“Personal Chemistry(登録商標)”マイクロウェーブに入れ、磁気攪拌下に200℃で20分間加熱した。得られた混合物を、シリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:100%ジクロロメタン〜ジクロロメタン/メタノール 95:5)で精製して、予測化合物を遊離の塩基の形で得た。ジエチルエーテルに溶解した塩酸の1N溶液を加えることにより、対応する塩酸塩を生成させた。得られた沈殿物を濾過し、乾燥して、予測した塩酸塩化合物を得た(780mg、収率54%)。
MS/LC:計算値MM=514.7; m/z=515.5 (MH+)
4-アミノ-N,N-ビス(3-メチルブチル)-3-[(3-ピペリジン-1-イルプロピル)アミノ]ベンズアミド(100mg)をエタノール(3ml)に溶解した溶液を“Personal Chemistry(登録商標)”反応管に入れ、これにトリエチルアミン(100μL)、4-[(クロロアセチル)アミノ]安息香酸エチル(173mg)及び硫黄(12mg)を連続的に加えた。次いで、この管に蓋をし、“Personal Chemistry(登録商標)”マイクロ波に入れ、磁気攪拌下に130℃で20分間加熱した。次いで、エタノールを蒸発させ、残留物に水とジクロロメタンを加えた。傾瀉し、抽出した後に、有機相を一緒にして食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで40℃で減圧濃縮した。得られた化合物を、シリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:100%ジクロロメタン〜ジクロロメタン/メタノール 85:15)で精製して、予測化合物を遊離の塩基の形で得た。ジエチルエーテルに溶解した塩酸の1N溶液を加えることにより、対応する塩酸塩を生成させた。得られた沈殿物を濾過し、乾燥して、予測した一塩酸塩化合物を得た(80mg、収率51%)。
MS/LC:計算値MM=617.8; m/z=618.5 (MH+)
(式中、R1R2Nは下記の基
の一つを表し、
R3は下記の基
の一つを表し、
且つR4は下記の基
の一つを表す)。
本発明の式Iで示される化合物であって、式中のAが−(CO)−を表し且つR3が
−C(O)−Z´3(Z´3はArで表されるアリール基を表す)を表す化合物は、下記の反応工程図Bに従って製造することができる:
反応工程図Bに記載のように、誘導体(7)を、非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン中で、二酸化マンガンで、又は酢酸などの酸中で三酸化クロムで、20〜80℃の温度で10〜96時間酸化して、誘導体(8)を製造することができる。
2-(4-メトキシベンジル)-N,N-ビス(3-メチルブチル)-1-(3-ピペリジン-1-イルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミド(171 mg、実施例A2に従って製造した)を1,4-ジオキサン(5ml)に溶解した溶液に、二酸化マンガン(500 mg)を加えた。得られた混合物を70℃で24時間加熱し、次いでさらに新たな二酸化マンガン(500 mg)を加えた。70℃でさらに24時間攪拌した後に、二酸化マンガン(500 mg)を再度加え、70℃でさらに24時間攪拌を続け、得られた混合物を周囲温度まで冷却し、減圧濃縮し、セライトを用いて濾過した。濾液を40℃で減圧濃縮して、予測化合物を遊離塩基の形で得た。ジエチルエーテルに溶解した塩酸の1N溶液を加えることによって、対応する塩酸塩を生成させた。得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、次いでジクロロメタン/ジエチルエーテルの混合物から再結晶し、乾燥して、予測した塩酸塩化合物を得た(50 mg、収率26%)。
MS/LC:計算値MM=560.8; m/z=561.4 (MH+)
(式中、R1R2Nは下記の基
の一つを表し、
R3は下記の基
の一つを表し、
且つR4は下記の基
の一つを表す)。
本発明の式Iで示される化合物であって、式中のAが−CH2−を表す化合物は、下記の反応工程図Cに従って製造することができる:
反応工程図Cに記載のように、反応工程図Aに従って製造した誘導体(4)を、非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル中で、ボラン又は水素化アルミニウムリチウムを使用して0〜70℃の温度で3〜24時間、化合物(9)に還元することができる。次いで、得られたジアニリン(9)を、ジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中で、ニトロベンゼンのような酸化剤の存在下に、アルデヒドで60〜140℃の温度で2〜24時間処理して、ベンゾイミダゾール(10)を製造することができる。別法として、誘導体(9)を、不活性有機溶媒、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド中で、結合剤、例えばジイソプロピルカルボジイミドミ(DIC)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)、カルボニルジイミダゾール(CDI)、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)又はO-(7-アゾベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)の存在下に、酸塩化物又はカルボン酸と周囲温度で3〜24時間反応させて、対応するアミドを製造することができる。このようにして得られたアミドを、酸、例えば酢酸、塩酸、ポリリン酸で20〜100℃の温度で2〜24時間処理することにより、ベンゾイミダゾール(10)を製造する。また、誘導体(9)を、ジメチルホルムアミドのような不活性有機溶媒中で、イミデートエステル又はクロロアセトアミド誘導体と20〜100℃の温度で3〜24時間温度反応させて、ベンゾイミダゾール誘導体(10)を製造することもできる。
また、化合物(10)は、下記の反応工程図C´に従って製造することもできる:
反応工程図C´に記載のように、反応工程図Aに従って製造したアミド(6)を、非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル中で、ボラン又は水素化アルミニウムリチウムを使用して0〜70℃の温度で1〜6時間、対応するアミンに還元することができる。
工程1: 4-{[ビス(3-メチルブチル)アミノ]メチル}-N2-(3-ピペリジン-1-イルプロピル)ベンゼン-1,2-ジアミン
0℃に冷却したN,N-ビス(3-メチルブチル)-4-ニトロ-3-[(3-ピペリジン-1-イルプロピル)アミノ]ベンズアミド(1.6g)の溶液に、水素化アルミニウムリチウムの溶液(36ml;1N THF溶液)を、滴加した。得られた混合物を20℃の温度にし、次いで、6時間加熱還流し、0℃に冷却した水、次いで1N炭酸ナトリウム溶液で加水分解した。ジクロロメタンを加えた後に、混合物を、セライトを用いて濾過した。濾液を傾斜し、抽出した後に、有機相を一緒にして1N炭酸ナトリウム溶液、次いで食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、40℃で減圧濃縮して、予測化合物を油状物の形で得た(1.23g、収率85%)。
MS/LC:計算値MM=402.7; m/z=403.3 (MH+)
4-{[ビス(3-メチルブチル)アミノ]メチル}-N2-(3-ピペリジン-1-イルプロピル)ベンゼン-1,2-ジアミン(80 mg)をニトロベンゼン(2ml)に溶解した溶液に、4-ホルミル安息香酸メチル(33mg、1当量)を加えた。この混合物を130℃で18時間加熱した。得られた混合物を、シリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:100%ジクロロメタン〜ジクロロメタン/メタノール 7:3)で精製して、予測化合物を遊離塩基の形で得た。ジエチルエーテルに溶解した塩酸の1N溶液を加えることによって対応する塩酸塩を生成させた。得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、次いでジクロロメタン/ジエチルエーテルの混合物から再結晶し、乾燥して、予測した二塩酸塩を得た(47mg、収率41%)。
MS/LC:計算値MM=546.8; m/z=547.3 (MH+)
(式中、R1R2Nは下記の基
の一つを表し、
R3は下記の基
の一つを表し、
且つR4は下記の基
の一つを表す)。
本発明の式(I)で示される化合物であって、式中のAが−C(O)−C(Ra)(Rb)−を表す化合物は、下記の反応工程図Dに従って製造することができる:
反応工程図Dに記載のように、誘導体(11)を、ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒中で、カリウムtert-ブチラートのような強塩基の存在下に、α-クロロエステル誘導体で0〜20℃の温度で0.5〜2時間アルキル化して、化合物(12)を製造することができる。誘導体(13)を、場合により、ジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中で、水素化ナトリウムのような強塩基及びヨウ化アルキルのようなアルキル化剤の存在下で0〜20℃の温度で1〜4時間アルキル化して、化合物(13)を製造することができる。エステル(13)は、無機塩基、例えばリチウム又は水酸化カリウムの存在下で、水及びメタノールなどの極性溶媒の混合物中で20〜80℃の温度で1〜6時間ケン化することができる。得られるカルボン酸(14)を、不活性有機溶媒、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド中で、結合剤、例えばジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)又はカルボニルジイミダゾール(CDI)の存在下で1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を用いて又は用いずに、第一級又は第二級アミンと約20℃の温度で3〜24時間結合することができる。別法として、酸(14)を、非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン又はトルエン中で、塩化チオニル又は塩化オキサリルで40〜60℃の温度で2〜16時間処理し、次いでこのようにして得られた酸塩化物を、非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン又はテトラヒドロフラン中で、第三級塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンの存在下に、第一級又は第二級アミンと0〜20℃の温度で0.5〜4時間反応させて、アミド(15)を製造することができる。得られた弗素化又は塩素化誘導体(15)を、不活性有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド又はアセトニトリル中で、炭酸セシウム又はカリウムのような無機塩基の存在下で、第一級アミンで20〜100℃の温度で2〜48時間処理して、誘導体(16)を製造する。化合物(16)のニトロ官能基を、不活性溶媒、例えば酢酸エチル又はジメチルホルムアミド中で、塩化第一スズ二水和物で60〜80℃の温度で3〜15時間処理することによって還元するか、又は不活性溶媒、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル又はこれらの溶媒の混合物中で10%パラジウム担持炭素の存在下で18〜25℃の温度で2〜8時間接触水素添加することによって還元して、ジアニリン(17)を製造する。次いで、ジアニリン(17)を、ジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中で、ニトロベンゼン又はDDQのような酸化剤の存在下でアルデヒドで60〜140℃で2〜24時間処理して、ベンゾイミダゾール(18)を製造することができる。別法として、誘導体(17)を、不活性有機溶媒、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド中で、結合剤、例えばジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)、カルボニルジイミダゾール(CDI)、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)又はO-(7-アゾベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)の存在下に、酸塩化物又はカルボン酸と周囲温度で3〜24時間反応させて、対応するアミドを製造することができる。このようにして得られたアミドを、酸、例えば酢酸、塩酸、ポリリン酸で20〜100℃の温度で2〜24時間処理することによりベンゾイミダゾール(18)を製造する。また、誘導体(17)は、ジメチルホルムアミドのような不活性有機溶媒中でイミデートエステル又はクロロアセトアミド誘導体と、20〜100℃の温度で3〜24時間反応させて、ベンゾイミダゾール誘導体(18)を製造することもできる。
工程1: 2-(3-クロロ-4-ニトロフェニル)プロパン酸エチル
0℃に冷却したDMF(80 ml)の溶液に、カリウムtert-ブチラート(11.22 g、1当量)を加えた。得られた混合物に、1-クロロ-2-ニトロベンゼン(7.87g、1当量)と2-クロロプロパン酸エチル(7ml、1.1当量)の溶液を、反応温度を5℃以下に保ちながら45分間滴加した。滴加の終わりに、攪拌を0℃で2時間維持し、次いで混合物をこの温度で1N塩酸溶液で加水分解し、酢酸エチルを加えた。傾斜し、抽出した後に、有機相を一緒にして食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ヘプタン/ジクロロメタン 8:2〜6:4)で精製して、予測化合物を黄色油状物の形で得た(8.28 g;収率64%)。
水素化ナトリウム(60%油中懸濁物、2.4g、1.1当量)をDMF(15ml)に懸濁し、0℃に冷却した懸濁物に、2-(3-クロロ-4-ニトロフェニル)プロパン酸エチル(14.1 g)の溶液を滴加した。この温度で1時間攪拌した後に、この混合物に、ヨウ化メチル(3.72ml、1.1当量)をDMF(40ml)に溶解した溶液を滴加した。攪拌を周囲温度で3時間続けた。反応媒体を0℃に冷却し、次いで酢酸エチル、炭酸水素ナトリウムを飽和させた水、次いで水を滴加した。傾斜し、抽出した後に、有機相を一緒にして食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して、予測化合物を油状物の形で得、これは結晶化した。得られた結晶をヘプタンで洗浄し、乾燥した(13.8 g;収率94%)。
2-(3-クロロ-4-ニトロフェニル)-2-メチルプロパン酸エチル(1g)をメタノール(20ml)に溶解した溶液に、約20℃の温度で2N水酸化カリウム溶液(18ml)を加えた。次いで、得られた混合物を80℃で1.5時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却した。得られた混合物を減圧下で濃縮することによってメタノールを蒸発させた。残った水性相をジクロロメタンで洗浄し、次いで0℃に冷却し、酢酸で酸性化した。ジクロロメタンを加え、傾斜し、抽出した後に、有機相を一緒にして食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して、予測化合物を結晶化する油状物の形で得た(852 mg、収率95%)。
2-(3-クロロ-4-ニトロフェニル)-2-メチルプロパン酸(500 mg)をジクロロメタン(1ml)に溶解した溶液に、塩化チオニル (0.54 ml、4当量)を加えた。得られた混合物を16時間加熱還流し、次いで周囲温度まで冷却した。溶媒を40℃で、減圧下で蒸発させた(トルエンと共に同時蒸発)。このようにして得られた酸塩化物をジクロロメタン(1ml)に溶解し、0℃に冷却した溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.42 ml、1.2当量)とジイソブチルアミン(0.36 ml、1当量)を連続的に加えた。添加終了時に、攪拌を周囲温度で3時間続け、次いで混合物を40℃で減圧濃縮した。残留物をエチルエーテルに溶解し、有機相を1N炭酸ナトリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、食塩水で連続的に洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥し、40℃で減圧濃縮した。シリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ヘプタン/酢酸エチル 8:2〜7:3)で精製して、予測化合物を結晶化する油状物の形で得た(0.585 g;収率82%)。
MS/LC:計算値MM=354.9; m/z=355.2 (MH+)
2-(3-クロロ-4-ニトロフェニル)-N,N-ジイソブチル-2-メチルプロパンアミド(2.39 g)、3-ピペリジノ-プロピルアミン(1.9g、2当量)及び炭酸カリウム(1.8g、2当量)の混合物をDMF(40 ml)中で100℃で24時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却した。この媒体に水と酢酸エチルを加えた。傾瀉し、抽出した後に、有機相を一緒にして食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:100%ジクロロメタン〜ジクロロメタン/メタノール 6:4)で精製して、予測化合物を黄色油状物の形で得た(1.6g、収率51%)。
MS/LC:計算値MM=460.7; m/z=461.4 (MH+)
酢酸エチル/エタノールの2:1混合物(100ml)に溶解したN,N-ジイソブチル-2-メチル-2-{4-ニトロ-3-[(3-ピペリジン-1-イルプロピル)アミノ]フェニル}プロパンアミド(1.6 g)と、10%パラジウム担持炭素(160 mg)とを、オートクレーブに導入した。水素雰囲気(3バール)下で、約20℃の温度で4時間攪拌した後に、触媒をセライトを用いて濾過することにより除去し、濾液を40℃で減圧濃縮して、予測化合物を油状物の形で得た(1.4g、収率94%)。
MS/LC:計算値MM=430.7; m/z=431.4 (MH+)
2-{4-アミノ-3-[(3-ピペリジン-1-イルプロピル)アミノ]フェニル}-N,N-ジイソブチル-2-メチルプロパンアミド(34mg)とp-アニスアルデヒド(13 mg)との混合物を、ニトロベンゼン(1ml)中で120℃で24時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却した。得られた混合物を、シリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:100%ジクロロメタン〜ジクロロメタン/メタノール 85:15)で精製して、予測化合物を遊離塩基の形で得た。ジエチルエーテルに溶解した塩酸の1N溶液を加えることによって対応する塩酸塩を生成させた。得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、次いでジクロロメタン/ジエチルエーテルの混合物から再結晶し、乾燥して、予測した一塩酸塩を得た(12mg、収率60%)。
MS/LC:計算値MM=546.8; m/z=547.4 (MH+)
(式中、R1R2Nは下記の基
の一つを表し、
R3は下記の基
の一つを表し、
且つR4は下記の基
の一つを表す)。
(式中、A、X、R1、R2、R4は請求項1に記載の意義を有する)
で示される化合物を、
i)酸化剤の存在下で、一般式R3CHO(式中、R3は前記の意義を有する)で表されるアルデヒドで処理するか、又は
ii)酸の存在下で、一般式R3COCl(式中、R3は前記の意義を有する)で表される酸塩化物で処理するか、又は
iii)結合剤の存在下で、一般式R3C(O)OH(式中、R3は前記の意義を有する)で表されるカルボン酸で処理し、次いでこのようにして生成させたアミドを酸で処理するか、あるいは
iv)第三級塩基及び硫黄の存在下で、一般式Z″3-NH-C(O)CH2Cl(式中、Z″3は前記の意義を有する)で表されるクロロアセトアミド誘導体で処理する
ことを特徴とする前記の式(I)で示される化合物の製造方法である。
{式中、Aは−CH2−、−C(O)−、−C(O)−C(Ra)(Rb)−を表し;
Xは基−CH−又は窒素原子を表し;
Ra及びRbは、独立して、水素原子又は(C1〜C6)アルキル基を表し;
R1は水素原子又は(C1〜C8)アルキル基を表し;
R2は(C1〜C8)アルキル基を表し;
あるいはR1とR2は、これらを結合している窒素原子と一緒になって、場合により1個又はそれ以上の同一又は異なる(C1〜C6)アルキル置換基で置換されていてもよいヘテロビシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成し;
R3は−(CH2)p−Z3、−C(O)−Z´3 、−CH(OH)−Z´3又は
−C(O)−NH-Z″3を表し;
Z3は、(C1〜C6)アルキル基、(C1〜C6)アルコキシ基、(C1〜C6)アルキル-カルボニル基、(C1〜C6)アルコキシ-カルボニル基、(C1〜C6)アルキル-アミノカルボニル基、(C3〜C7)シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、
前記の(C3〜C7)シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、場合により(C1〜C6)アルキル基及びオキシ基から選択される1個又はそれ以上の同一又は異なる基で置換されていてもよく;
前記のアリール基は、場合によりハロ基、ニトロ基、又は−(CH2)p´−V3−Y3の中から選択される1個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく;
V3は−O−、−S−、−C(O)−、−C(O)−O−、−NH−C(O)−、
−C(O)−NR´3−、−NH−C(O)−NR´3−又は共有結合を表し;
Y3は水素原子を表すか、あるいは場合により1個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル基を表し;
あるいはZ3は式
で示される基を表し;
Z´3は場合によりハロ基、ニトロ基及び−(CH2)p″−V´3−Y´3の中から選択される1個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいアリール基を表し;
V´3は−O−、−C(O)−、−C(O)−O−、−NH−C(O)−、
−C(O)−NR´3−又は共有結合を表し;
Y´3は水素原子を表すか、あるいは場合により1個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル基を表し;
R´3は水素原子、(C1〜C6)アルキル基又は(C1〜C6)アルコキシ基を表し;
Z″3は水素原子又は基−A3−C(O)−O−((C1〜C6)アルキル)、−A3−C(O)−NH−((C1〜C6)アルキル)又は−A3−O−((C1〜C6)アルキル)を表し;
A3は1〜6個の炭素原子を有する線状又は分岐炭化水素鎖を表すか、あるいはアリーレン基を表し;
p、p´及びp"は独立して0〜4の整数を表し;
R4は式−(CH2)s−R´4で示される基を表し;
R´4は、少なくとも1個の窒素原子を含有し且つ場合により(C1〜C6)アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基;少なくとも1個の窒素原子を含有し且つ場合により(C1〜C6)アルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール基;又は式−NW4W´4で示される基を表し;
W4は水素原子又は(C1〜C8)アルキル基を表し;
W´4は式−(CH2)s´−Z4で示される基を表し〔但し、Z4は水素原子、(C1〜C8)アルキル基、(C3〜C7)シクロアルキルを表す〕;
s及びs´は、独立して、0〜6の整数を表す}
で示される式Iで示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩である。
R4が式−(CH2)s−R´4で示される基を表し;
R´4が少なくとも1個の窒素原子を含有し且つ場合により(C1〜C6)アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基;又は式−NW4W´4で示される基を表し;
W4が水素原子又は(C1〜C8)アルキル基を表し;
W´4が式−(CH2)s´−Z4で示される基を表し〔但し、Z4は 水素原子又は(C1〜C8)アルキル基を表す〕;
s及びs´が独立して0〜6の整数を表す
ものであることを特徴とする式Iで示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
R3が−(CH2)p−Z3又は−C(O)−Z´3を表し;
Z3が (C1〜C6)アルキル基、(C1〜C6)アルキル-カルボニル基、(C1〜C6)アルコキシ-カルボニル基、(C1〜C6)アルキル-アミノカルボニル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、
前記のアリール基が、式−(CH2)p´−V3−Y3の中から選択される1個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく;
V3が−O−、−C(O)−、−C(O)−O−又は−C(O)−NH−を表し;
Y3が(C1〜C6)アルキル基を表し;
Z´3が場合により式−(CH2)p″−V´3−Y´3で表される1個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいアリール基を表し;
V´3が−O−を表し;
Y´3が(C1〜C6)アルキル基を表し;
p、p´及びp"は独立して0〜4の整数を表す;
ものであることを特徴とする式Iで示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩に関し、さらに具体的にはアリール基がフェニル基であり且つヘテロアリール基がチエニル基及びフリル基から選択される。
前記の実施例A、B、C、C´及びDの方法に従って得られた本発明の化合物を、以下の表に示す。(尚、表中の用語「Example」は「実施例」を意味し、「Molecular structures」は「分子構造」を意味し、「min」は「分」を意味する。)
化合物は、その保持時間(rt)及びその質量分光分析(MH+)で測定される分子ピークにより特定される。
溶出液:A 水+0.04%トリフルオロ酢酸; B アセトニトリル
流量:1ml/min; 注入量:10 μl;カラム:Uptisphere ODS 3μm 75*4.6 mm i.d
これらの実施例は、前記の方法を例証する目的で示すものであり、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
MC4受容体に対する本発明の化合物の親和性を、移入CHO-K1細胞の膜調製物に対する[125I]-[Nle4,D-Phe7]-α-MSHの結合の阻害を測定することによって調べた。
ヒトMC4受容体を安定な方法で発現するCHO-K1細胞を、10%ウシ胎児血清、2mMグルタミン、100U/mlのペニシリン、0.1mg/mlのストレプトマイシン及び0.5mg/mlのG418を含有するRPMI 1640培地中で培養した。細胞を0.5mMのEDTAを用いて回収し、500 gで、4℃で5分間遠心分離した。得られたペレットを、リン酸緩衝食塩水(PBS)に再懸濁し、500 gで、4℃で5分間遠心分離した。得られたペレットを、pH7.4のTris 50mM緩衝培地に再懸濁し、500 gで、4℃で5分間遠心分離した。得られた細胞を音波処理により溶解し、39,000 g で、4℃で10分間遠心分離した。得られたペレットを、pH7.4のTris 50mM緩衝培地に再懸濁し、50,000 gで、4℃で10分間遠心分離した。この最後のペレットにおける得られた膜を−80℃で保存した。
MC4受容体に対する[125I]-[Nle4,D-Phe7]-α-MSHの結合の競争阻害の測定は、ポリプロピレン製96ウエルプレートを使用して2重反復試験で行った。細胞膜(50μgタンパク質/ウエル)を、[125I]-[Nle4,D-Phe7]-α-MSH(0.5nM)と共に、2%ウシ血清アルブミン(BSA)、5mMのMgCl2及び0.1mg/mlのバシトラシンを含有するTris-HCl 50mM緩衝培地中で37℃で90分間インキュベートした。
結合された[125I]-[Nle4,D-Phe7]-α-MSHを、Filtermate 196 (Packard)を使用して、0.1%ポリエチルアミン(P.E.I.)を予め含浸させたGF/Cガラス 線維フィルター(Unifilter、Packard)に通して濾過することにより遊離の[125I]-[Nle4,D-Phe7]-α-MSHから分離した。フィルターを、Tris-HCl 50mM緩衝液(pH7.4)で0〜4℃で洗浄し、存在する放射能をカウンター(Packard Top Count)を使用して測定した。
特異結合を、全部の結合から非特異結合(0.1μMのNle4,D-Phe7-α-MSHの存在下で測定される)を差し引くことによって得た。得られたデータをコンピューター支援非線形回帰(MDL)法により分析し、定数阻害(Ki)の値を測定した。
メラノコルチンのMC4受容体を発現するCHO-K1細胞を、10%ウシ胎児血清及び0.5 mg/mlのG418を含有するRPMI 1640培地を入れた384ウエルプレート中で培養した。細胞を、0.2%BSA及び0.5mMの3-イソブチル-1-メチルキサンチン(IBMX)を含有するRPMI培地50μlを用いて2回洗浄した。
化合物のアゴニスト効果を測定するために、細胞を0.5mMのIBMXの存在下で、37℃で5分間インキュベートし、次いでサイクリックAMPの産生の促進が、二重反復試験で1pM〜10μMからなる濃度の化合物を37℃で20分間で加えることにより得られた。化合物のアンタゴニスト効果を、二重反復試験で、37℃で20分間、1nM〜10μMからなる濃度の試験すべき化合物のの存在下で、1pM〜10μMからなる濃度のNle4,D-Phe7-α-MSHで誘導したサイクリックAMPの産生の促進を阻害することによって調べた。
反応混合物を除去し、80μlの溶解緩衝液を加えた。細胞内サイクリックAMP濃度を、 蛍光サイクリックAMP(CatchPoint、Molecular Devices)を用いる競争試験により測定した。
Claims (30)
- ラセミ形、鏡像異性体形又はこれらの形の組合せの一般式(I)
{式中、Aは−CH2−、−C(O)−、−C(O)−C(Ra)(Rb)−を表し;
Xは基−CH−又は窒素原子を表し;
Ra及びRbは、独立して、水素原子又は(C1〜C6)アルキル基を表し;
R1は水素原子又は(C1〜C8)アルキル基を表し;
R2は(C1〜C8)アルキル基を表し;
あるいはR1とR2は、これらを結合している窒素原子と一緒になって、場合により1個又はそれ以上の同一又は異なる(C1〜C6)アルキル置換基で置換されていてもよいヘテロビシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成し;
R3は−(CH2)p−Z3、−C(O)−Z´3 、−CH(OH)−Z´3又は
−C(O)−NH-Z″3を表し;
Z3は、(C1〜C6)アルキル基、(C2〜C6)アルケニル基、(C1〜C6)アルコキシ基、(C1〜C6)アルキル-カルボニル基、(C1〜C6)アルコキシ-カルボニル基、(C1〜C6)アルキル-N(RN)-カルボニル基、(C3〜C7)シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、アリールチオ基又はヘテロアリール基を表し〔但し、Z3は炭素原子により基−(CH2)p−に結合される〕、
前記の(C3〜C7)シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、場合により(C1〜C6)アルキル基及びオキシ基から選択される1個又はそれ以上の同一又は異なる基で置換されていてもよく;
前記のヘテロアリール基は、場合によりハロ基、ニトロ基又は−(CH2)p´−V30−Y3の中から選択される1個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく;
前記のアリール基は、場合によりハロ基、ニトロ基、シアノ基、(C2〜C6)アルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキル-オキシ基、ヘテロアリール基及び−(CH2)p´−V31−Y3の中から選択される1個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく;
V30は−O−、−C(O)−、−C(O)−O−又は共有結合を表し;
V31は−O−、−S−、−SO2−、−C(O)−、−C(O)−O−、−N(RN)−、
−NH−C(O)−、−C(O)−NR´3−、−NH−C(O)−NR´3−又は共有結合を表し;
Y3は水素原子を表すか、あるいは場合により1個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル基を表し;
RNは水素原子又は(C1〜C6)アルキル基を表し;
あるいはZ3は式
で示される基を表し;
Z´3は場合によりハロ基、ニトロ基及び−(CH2)p″−V´3−Y´3の中から選択される1個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいアリール基を表し;
V´3は−O−、−C(O)−、−C(O)−O−、−NH−C(O)−、
−C(O)−NR´3−又は共有結合を表し;
Y´3は水素原子を表すか、あるいは場合により1個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル基を表し;
R´3は水素原子、(C1〜C6)アルキル基又は(C1〜C6)アルコキシ基を表し;
Z″3は水素原子又は基−(CH2)q−A″3を表し;
A″3は(C1〜C6)アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し;
前記のアルキル基又はアリール基は、場合によりハロ基及び−V″3−Y″3から選択される1個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく;
V″3は−O−、−C(O)−、−C(O)−O−、−C(O)−NH−又は共有結合を表し;
Y″3は水素原子を表すか、あるいは場合により1個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル基を表し;
pは0〜6の整数を表し;p´及びp"は独立して0〜4の整数を表し;qは0〜2の整数を表し;
R4は式−(CH2)s−R´4で示される基を表し;
R´4は、少なくとも1個の窒素原子を含有し且つ場合により (C1〜C6)アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基;少なくとも1個の窒素原子を含有し且つ場合により(C1〜C6)アルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール基;又は式−NW4W´4で示される基を表し;
W4は水素原子又は(C1〜C8)アルキル基を表し;
W´4は式−(CH2)s´−Z4で示される基を表し〔但し、Z4は水素原子、(C1〜C8)アルキル基、(C3〜C7)シクロアルキルを表す〕;
s及びs´は、独立して、0〜6の整数を表す}
で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。 - Xが基−CH−を表すものであることを特徴とする請求項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
- R1が水素原子又は(C1〜C8)アルキル基を表し、且つR2が(C1〜C8)アルキル基を表すものであることを特徴とする前記請求項のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
- R1が(C1〜C6)アルキル基を表し;R2が(C1〜C6)アルキル基を表すものであることを特徴とする請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
- Aが−CH2−を表すものであることを特徴とする請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
- Aが−C(O)−C(Ra)(Rb)−を表し且つRa及びRbが独立してメチル基を表すものであることを特徴とする請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
- Aが−C(O)−を表すものであることを特徴とする請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
- R4が式−(CH2)s−R´4で示される基を表し;
R´4が少なくとも1個の窒素原子を含有し且つ場合により(C1〜C6)アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基;又は式−NW4W´4で示される基を表し;
W4が水素原子又は(C1〜C8)アルキル基を表し;
W´4が式−(CH2)s´−Z4で示される基を表し〔但し、Z4は 水素原子又は(C1〜C8)アルキル基を表す〕;
s及びs´が独立して1〜6の整数を表す
ものであることを特徴とする前記請求項のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。 - R4が式−(CH2)s−R´4で示される基を表し;
R´4が式−NW4W´4で示される基を表し;
W4が(C1〜C8)アルキル基を表し;
W´4が式−(CH2)s´−Z4で示される基を表し〔但し、Z4は 水素原子又は(C1〜C8)アルキル基を表す〕;
s及びs´が独立して2〜6の整数を表す
ものであることを特徴とする前記請求項のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。 - R4が式−(CH2)s−R´4で示される基を表し;
R´4が少なくとも1個の窒素原子を含有し且つ場合により(C1〜C6)アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を表し;且つsが2〜6の整数を表す
ものであることを特徴とする請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。 - R´4がピペリジン環又はピロリジン環を表し;sが1〜4の整数を表すものであることを特徴とする請求項10に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
- R3が−(CH2)p−Z3を表し;
Z3が (C1〜C6)アルキル基、(C2〜C6)アルケニル基、(C1〜C6)アルコキシ基、(C1〜C6)アルキル-カルボニル基、(C1〜C6)アルコキシ-カルボニル基、(C1〜C6)アルキル-N(RN)-カルボニル基、(C3〜C7)シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、アリールチオ基又はヘテロアリール基を表し、
前記の(C3〜C7)シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基が、場合により(C1〜C6)アルキル基及びオキシ基から選択される1個又はそれ以上の同一又は異なる基で置換されていてもよく;
前記のヘテロアリール基が、場合によりハロ基、ニトロ基又は−(CH2)p´−V30−Y3の中から選択される1個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく;
前記のアリール基が、場合によりハロ基、ニトロ基、(C2〜C6)アルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキル-オキシ基、ヘテロアリール基及び−(CH2)p´−V31−Y3の中から選択される1個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく;
V30が−O−、−C(O)−、−C(O)−O−又は共有結合を表し;
V31が−O−、−S−、−SO2−、−C(O)−、−C(O)−O−、−N(RN)−、
−NH−C(O)−、−C(O)−NR´3−又は共有結合を表し;
Y3が水素原子を表すか、あるいは場合により1個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル基を表し;
RNが水素原子又は(C1〜C6)アルキル基を表し;
あるいはZ3が式
で表される基を表す
ものであることを特徴とする前記請求項のいずれか1個に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。 - Z3が、(C1〜C6)アルキル基、(C1〜C6)アルキル-カルボニル基、(C1〜C6)アルコキシ-カルボニル基、(C1〜C6)アルキル-N(RN)-カルボニル基、(C3〜C7)シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、前記のアリール基又はヘテロアリール基が場合により置換されていてもよいものであることを特徴とする前記請求項のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
- 前記のヘテロアリール基が、場合によりハロ基及び−(CH2)p´−V30−Y3から選択される1個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく;
前記のアリール基が、場合によりニトロ基及び−(CH2)p´−V31−Y3から選択される1個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく;
V30が−O−、−C(O)−、−C(O)−O−又は共有結合を表し;
V31が−O−、−C(O)−、−C(O)−O−又は−SO2−を表し;
Y3が(C1〜C6)アルキル基を表し;
p´及びp"が独立して0〜4の整数を表す
ものであることを特徴とする請求項13に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。 - Z3が(C1〜C6)アルキル基を表すものであることを特徴とする請求項13に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
- Z3が(C1〜C6)アルキル-カルボニル基、(C1〜C6)アルコキシ-カルボニル基又は(C1〜C6)アルキル−N(RN)−カルボニル基を表すものであることを特徴とする請求項13に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
- Z3が場合によりハロ基及び−(CH2)p´−V30−Y3から選択される1個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいヘテロアリール基を表し;
V30が−O−、−C(O)−、−C(O)−O−又は共有結合を表し;
Y3が(C1〜C6)アルキル基を表し;
p´が0〜4の整数を表す
ものであることを特徴とする請求項13に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。 - Z3がチエニル基、フリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリジニル基、インドリル基を表すものであることを特徴とする請求項17に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
- Z3が(C3〜C7)シクロアルキル基又はアリール基を表し、前記アリール基が場合によりニトロ基又は−(CH2)p´−V31−Y3から選択される1個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく;
V31が−O−、−C(O)−、−C(O)−O−又は−SO2−を表し;
Y3が(C1〜C6)アルキル基を表し;
p´が0〜4の整数を表す
ものであることを特徴とする請求項13に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。 - 前記(C3〜C7)シクロアルキル基がシクロペンチル基及びシクロヘキシル基から選択され;前記アリール基がフェニル基であることを特徴とする請求項19に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
- R3が−C(O)−Z´3を表すものであることを特徴とする請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
- Z´3が場合により式−(CH2)p″−V´3−Y´3で表される1個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいフェニル基を表し;
V´3が−O−を表し;
Y´3が(C1〜C6)アルキル基を表し;
p″が0〜4の整数を表す
ものであることを特徴とする請求項21に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。 - R3が−C(O)−NH−Z″3を表し;
Z″3が基−(CH2)q−A″3を表し;
A″3が(C1〜C6)アルキル基、フェニル基又はチエニル基を表し;
前記のアルキル基又はアリール基が、場合により式−V″3−Y″3で表される1個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく;
V″3が−O−、−C(O)−、−C(O)−O−又は共有結合を表し;
Y″3が水素原子又は(C1〜C6)アルキル基を表し;
qが0〜1整数を表す
ものであることを特徴とする請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。 - 一般式:
(式中、A、X、R1、R2、R4は請求項1に記載の意義を有する)
で示される化合物を、
i)酸化剤の存在下で、一般式R3CHO(式中、R3は請求項1に記載の意義を有する)で表されるアルデヒドで処理するか、又は
ii)酸の存在下で、一般式R3COCl(式中、R3は請求項1に記載の意義を有する)で表される酸塩化物で処理するか、又は
iii)結合剤の存在下で、一般式R3C(O)OH(式中、R3は請求項1に記載の意義を有する)で表されるカルボン酸で処理し、次いでこのようにして生成させたアミドを酸で処理するか、あるいは
iv)第三級塩基及び硫黄の存在下で、一般式Z″3-NH-C(O)CH2Cl(式中、Z″3は前記の意義を有する)で表されるクロロアセトアミド誘導体で処理する
ことを特徴とする前記請求項のいずれか1項に記載の式(I)で示される化合物の製造方法。 - 有効成分として請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物の少なくとも1種を製薬学的に許容し得る担体と組み合わせて含有する医薬組成物。
- 体重障害、精神障害、神経障害性疼痛又は性行為障害の治療薬を製造するための請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 体重障害、例えば肥満症、悪液質及び摂食障害の治療薬を製造するための請求項26に記載の使用。
- 精神障害、例えば不安及び鬱病の治療薬を製造するための請求項26に記載の使用。
- 神経障害性疼痛の治療薬を製造するための請求項26に記載の使用。
- 性行為障害、例えば勃起障害の治療薬を製造するための請求項26に記載の使用。
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