JP2007509115A

JP2007509115A - オピエートの増強のための非オピエートの使用

Info

Publication number: JP2007509115A
Application number: JP2006536163A
Authority: JP
Inventors: ブリュー，ジョン; バニスター，ロビン・マーク; バクスター，アンドリュー・ダグラス; ロサウル，アラン; リン，マイケル・ハーベイ
Original assignee: ソセイ・アール・アンド・ディー・リミテッド
Priority date: 2003-10-21
Filing date: 2004-10-21
Publication date: 2007-04-12
Also published as: US20070043112A1; WO2005041963A1; CA2542837A1; AU2004285327A1; EP1677793A1

Abstract

非オピオイド鎮痛薬を、オピオイド鎮痛薬での慢性疼痛処置を受けている患者が経験する間欠性またはエピソード性の疼痛の処置に用いる。

Description

発明の詳細な説明

発明の分野
本発明は、疼痛の処置のためのおよびオピエートの増強における、鎮痛を促進する（boost）非オピエートの使用に関する。

発明の背景
慢性良性疼痛および／または癌性疼痛に苦しむ患者は、しばしば、制御放出方式でしばしば投与されるオピエート／オピオイドで処置される。しかしながら、時々、その鎮痛作用の範囲は不十分であるので、患者は、有痛性エピソード（painful episodes）を経験する。

このような間欠性の制御不能なエピソード（ブレークスルー）は、筋骨格、内臓および頭痛の疼痛として分類されうる慢性良性疼痛状態において見出され、それには、変形性関節症、慢性膵炎および慢性片頭痛などの状態が含まれる。突出痛（breakthrough pain）は、現実には、原発性および転移性双方の腫瘍の悪性成長に関連した癌性疼痛状態においても見出される。このような状態は、正常組織への圧力（侵入）かまたは腫瘍中および周囲のプロ侵害受容メディエーター（pro-nociceptive mediators）の放出に関連していると考えられる。

癌性突出痛（ＣＢＰ）は、エピソード性疼痛の具体的な例であり、進行期癌の患者で典型的に認められる、標準的な鎮痛薬で処置されたバックグラウンド疼痛に重ねられた短時間持続性重症疼痛エピソードを特徴とする。ＣＢＰ患者の大部分は、混合型侵害受容ニューロパシー性疼痛を示すが、（十分に認識される）部分集団は、主としてニューロパシー性ＣＢＰを有する。このニューロパシー性要素は、慣用的なオピオイドに誘発される鎮痛に屈折性であり、既に過少診断され且つ不十分に処置されている状態において、全体の治療的有効性および患者の生活の質が徐々に損なわれる。

骨に転移する腫瘍、特に、肺癌、乳癌および前立腺癌に由来するものは、ＣＢＰのエピソードを生じると考えられる。ＣＢＰの病因組成は、進行性腫瘍によって加えられる圧力の結果として、大部分、侵害受容性および／または内臓性である。そのニューロパシー性要素は、大部分、腫瘍に関係した神経の圧迫および／または破壊の結果として説明されると考えられる。しかしながら、神経に直に接している癌組織によって分泌される前炎症性（pro-inflammatory）物質の作用のような他の原因が存在する。

ニューロパシーに関係したＣＢＰの有病率は、突出痛エピソードの１０〜２６％である。Zeppetella et al (2001)は、英国のＣＢＰ患者を調査して、ＣＢＰの１０％が、ニューロパシー性と分類しうるということを発見したが、Portenoy et al (2000)による最近の調査は、より高い約２６％の数字を示唆した。

ＣＢＰのための第一線の処置は、患者が苦しんでいる疼痛のタイプおよび重症度についての医師の評価に依存している。ニューロパシー性癌性疼痛のための薬理学的処置は、良性型のニューロパシー性疼痛の処置と共通して、抗痙攣薬、特に、ガバペンチン（gabapentin）、または三環系抗うつ薬の経験的滴定（empirical titration）からなる。

ニューロパシーに関係したＣＢＰのための現行処置は、急速作用性の補充オピエートを用いることを伴う。これらは、不法流用の問題および若干の場合、不測の使用法の問題ゆえに、必ずしも望ましいとは認められない。更に、それらは、しばしば、それらの作用開始を遅らせるような方法で投与されて、患者が必要とする鎮痛の不足および／または突出痛エピソードの期間を超えて不必要に延長した鎮痛を引き起こす。したがって、急速且つ有効な処置は、依然として、未だ応じられていない医学的要求のままである。

イフェンプロジルによって例示されるＮＭＤＡＮＲ２Ｂ特異的アンタゴニストは、オピエートを増強することが知られている（Bernardi et al, 1996）。ＮＭＤＡアンタゴニストおよびオピエートの共投与に関連した副作用の組合せ（Hoffman et al, Pharmacol Biochem Behav. 2003）は、単独で与えられたどちらかの薬剤よりも、有意に大きく呼吸抑制を生じ、そしておそらくは、より大きく嘔吐および意識混濁を生じる。

プログルミドなどのＣＣＫ受容体アンタゴニストは、オピエートへの耐性を逆転させることが示され、鎮痛を生じるのに必要なオピエートの用量を減少させた（Kellstein et al, Pain; 1991）。結果として、プログルミドは、オピエート鎮痛を促進することが示され、同レベルの鎮痛を達成するのに、顕著に減少した用量のオピオイドが必要であるということを意味した。これは、呼吸抑制の増強も（ＵＳ−Ａ−４５７６９５１号）、オピエート依存の発生への作用も（Paneria et al., Brain Research; 1987）、全く伴うことなく起こることが分かった。

プログルミドの薬理学は、混合型ＣＣＫ_Ａ（ガストリン）・ＣＣＫ_Ｂ拮抗作用であり、その抗潰瘍形成作用は、ＣＣＫ_Ａ受容体の阻害による。ＣＣＫ_Ｂ受容体における拮抗作用は、これまで利用されなかったが、モルヒネ鎮痛への耐性の発生に関与することが知られている（Watkins et al, Science; 1984）。プログルミドは、経口経路によって与えられた場合、その主な副作用として頭痛を誘発することが知られている。

ノルアドレナリン／セロトニン再取込み阻害剤は、オピエート増強剤であることが分かった（Larsen and Arnt, Acta Pharmacol Toxicol; 1984）。それらは、古典的抗うつ薬であるデシプラミンと、非オピエート鎮痛薬であるネフォパム（nefopam）によって例示される。このような化合物は、経口治療的用量において多数の副作用を有するが、それには、心臓血管異常、不穏状態、不眠症、運動失調、口内乾燥および嘔吐が含まれる。

アドレナリン作動薬には、α_２アドレナリン受容体を刺激し且つオピエートを増強する薬剤が含まれる。αアドレナリン受容体アゴニストは、クロニジンによって例示される。クロニジンは、低血圧、嘔吐、体重増加、神経質および疲労を含めたその思わしくない副作用プロフィールを免れるために、しばしば、鞘内に鎮痛用量で与えられる強力な非オピエート鎮痛薬である。βアドレナリン受容体アゴニストは、サルブタモールによって例示される。サルブタモールは、乾燥粉末吸入器で肺経路によって与えられる気管支拡張薬である。その副作用は、βアドレナリン受容体アゴニストに典型的である、すなわち、振せん、頻拍、緊張、頭痛および末梢血管拡張である。

ＣＯＸ阻害剤は、概して、オピエートの作用を増強することが知られており、しばしば、中程度の疼痛の処置用の弱オピエート（ココダモール（cocodamol）およびコプロキサモール（coproxamol））との組合せで用いられる。ジクロフェナクは、混合型ＣＯＸ阻害剤の一例である。ジクロフェナクの治療的用量は、副作用を有するが、それには、胃潰瘍、腹部痙攣、便秘症およびめまいが含まれる。

発明の要旨
本発明は、エピソード性疼痛、具体的には、慢性良性疼痛または癌性疼痛の状態に関連した突出痛の処置における非オピエート鎮痛薬の新しい使用である。非オピエートの用量は、非オピエート単独かまたは非オピエートおよびオピエートの組合せにしばしば関連した副作用を誘発しないように十分に低量でありうる。非オピエートは、好ましくは、初回通過代謝を免れる経路によって投与される。

具体的には、非オピエートであるオピエート増強剤の鼻腔内または舌下投与は、経口投与に用いられる場合よりも低用量の増強剤を可能にする。これは、問題の薬物に共通して帰因する副作用を最小限にする利点を有する。

突出痛は、即時軽減を必要とするので、臨床医も患者も等しく、鼻腔内または舌下の送達経路を介して一定用量の非オピエートを投与するのが望ましいと認めると考えられる。このような経路による作用は、急速であるし、静脈内投与で認められるのと同様の時間経過をたどるので、現在利用可能なものにまさる改善された処置を提供することができる。更に、この経路は、初回通過代謝を免れるが、ＣＮＳへの一層速やかな浸透も可能にし、これが、他の適応症に要求されるよりも低用量の投与を可能にすることがありうる。これは、非オピエートの副作用を減少させる。

発明の説明
本発明は、非オピエート（本明細書中において増強剤と記載されることがありうる）の使用を伴う。それらは、典型的には、モルヒネおよびその多くの他の例が当業者に知られているものなどのオピエートが用いられている場合の処置に用いることができる。

本発明において用いるのに適する非オピエートには、ＮＲ２Ｂサブユニットに特異的なＮＭＤＡアンタゴニストが含まれる。これらは、イフェンプロジル、フェルバメート（felbamate）およびエリプロジル（eliprodil）によって例示される。

適する非オピエートには、更に、ＣＣＫアンタゴニストが含まれる。これらは、プログルミド、デバジピド（devazipide）およびロキシグルミド（loxiglumide）によって例示される。

更に別の適する非オピエートには、ノルアドレナリンおよびセロトニンの再取込みを阻害する生体アミン再取込み阻害剤（抗うつ薬、神経遮断薬および鎮痛薬）が含まれる。抗うつ薬には、アドラフィニル（adrafinil）、アンフェブタモン（amfebutamone）、アミトリプチリン、アミトリプチリンオキシド、アミキセトリン（amixetrine）、アモキサピン、ベンモキシン（benmoxin）、ビネダリン（binedaline）、ブトリプチリン、カロキサゾン（caroxazone）、カルピプラミン、シタロプラム（citalopram）、クロミプラミン、デシプラミン、ジベンザピン（dibenzapine）、ジメタクリン、ドスラピン（dosulapine）、ドキセピン、エトペリドン、フェンペンタジオール（fenpentadiol）、フィペキシド（fipexide）、フルオキセチン、フルボキサミン（fluvoxamine）、イミプラミン、インダルピン（indalpine）、インデロキサシン（indeloxacine）、イプロニアジド、イソカロキサジド（isocaroxazid）、ロフェプラミン、マプロチリン、メジフォキサミン（medifoxamine）、メリトラセン、メタプラミン（metapramine）、ミアンセリン、ミルナシプラン（milnacipran）、ミナプリン（minaprine）、ミルタザピン（mirtazapine）、モクロベミド（moclobemide）、ネファゾドン（nefazodone）、ニアルアミド、ノミフェンシン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、オピプラモール、オキサフロザン、パロキセチン（paroxetine）、フェネルジン、プロチレリン、プロトリプチイン（protriptyine）、キヌプラミン（quinupramine）、レボキセチン（reboxetine）、セルトラリン、セチプチリン（setiptiline）、シブトラミン（sibutramine）、スルピリド、スルトプリド、タンドスピロン（tandospirone）、トフェナシン、トロキサトン（toloxatone）、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシン（venlafaxine）、ビロキサジンおよびジメラジン（zimeladine）などの薬剤が含まれる。鎮痛性再取込み阻害剤には、トラマドール、ズロキセチン（duloxetine）、ネフォパムおよびベンラファキシンなどの薬剤が含まれる。神経遮断薬には、アセプロマジン（acepromazine）、アセプロメタジン（aceprometazine）、アセプロマジン、アセプロメタジン、アセトフェナジン、アリザプリド（alizapride）、ベナクチジン、ベンペリドール（benperidol）、ブロムペリドール（bromperidol）、ブタペラジン、クロペンチキソール（clopenthixol）、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、カルフェナジン（carfenazine）、クロザピン、シアメマジン（cyamemazine）、デセルピジン、ジキシラジン、ドロペリドール、フルアニソン、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルスピリレン（fluspirilene）、ハロペリドール、ホモフェナジン（homofenazine）、レボメプロマジン（levomepromazine）、ロクサピン、モサプラミン（mosapramine）、モペロン、メルペロン（melperone）、オキシペルチン、ピパンペロン、ピモジド、パーフェナジン、ペリメタジン（perimetazine）、ペリシアジン（periciazine）、ペンフルリドール、ペカジン（pecazine）、ピポチアジン（pipotiazine）、ピペラセタジン（piperacetazine）、プロチペンジル、プロマジン、プロフェナミン、スルホリダジン（sulforidazine）、スピペロン、チミペロン、チアプリド、チオリダジン、チオプロペラジン、チオプロパゼート、チオチキセン、トリフルオペラジン、トリフルペリドール、トリフルプロマジンおよびゾテピンなどの薬剤が含まれる。

オピエートの非オピエート増強剤には、更に、β_２アドレナリン受容体アゴニストとして作用することによってノルアドレナリン作動性系を増強する薬剤が含まれる。β_２アドレナリン受容体を刺激する薬剤には、アルブテロール、バンブテロール（bambuterol）、ビトルテロール、ブロキサテロール（broxaterol）、カルブテロール、クレンブテロール、エフォルモテロール（eformoterol）、フェノテロール、フォルモテロール（folmoterol）、フォラジル（foradil）、イソプロテレノール、メタプロテレノール、ピルブテロール、プロカテロール、サルブタモール、サルメテロール（salmeterol）、レプロテロール（reproterol）、リミテロール（rimiterol）、テルブタリン、トレトキノール（tretoquinol）およびツロブテロールなどの薬物が含まれる。

オピエートの非オピエート増強剤には、更に、α_２アドレナリン受容体アゴニストとして作用することによってノルアドレナリン作動性系を増強する薬剤が含まれる。α_２アドレナリン受容体を刺激する薬剤には、ブリモニジン（brimonidine）、クロニジン、メデトミジン（medetomidine）、モクソニジン（moxonidine）、リルメニジン（rilmenidine）およびチザニジンなどの薬物が含まれる。

オピエートの非オピエート増強剤には、更に、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤であって、非選択的ＣＯＸ阻害剤；セレコキシブ（celecoxib）などの選択的ＣＯＸ−２阻害剤；パラセタモールなどの選択的ＣＯＸ−３阻害剤；ＮＯドナーに関連したＣＯＸ阻害剤；および二重作用ＣＯＸ・リポキシゲナーゼ（ＬＯＸ）阻害剤を含めたものが含まれる。これら化合物の使用は、経口送達されたこれら薬剤に共通して関連したＧＩ副作用を免れることがありうる。

ＣＯＸ阻害剤は、アセクロフェナク（aceclofenac）、アセメタシン、アルコフェナク（alcofenac）、アルミノプロフェン（alminoprofen）、アロキシピリン（aloxipirin）、アンフェナク、アミノフェナゾン、アントラフェニン、アスピリン、アザプロパゾン、ベノリラート（benorilate）、ベノキサプロフェン、ベンジダミン、ブチブフェン（butibufen）、クロルテノキサシン（chlorthenoxacine）、サリチル酸コリン、クロメタシン（chlometacin）、デクスケトプロフェン（dexketoprofen）、ジクロフェナク、ジフルニサル、エモルファゾン、エピリゾール（epirizole）、エトドラク（etodolac）、フェクロブゾン（feclobuzone）、フェルビナク（felbinac）、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フルルビプロフェン、グラフェニン、サリチル酸ヒドロキシエチル、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、ラクチルフェネチジン（lactyl phenetidin）、ロクソプロフェン（loxoprofen）、メフェナム酸、メタミゾール（metamizole）、モフェブタゾン、モフェゾラク（mofezolac）、ナブメトン（nabumetone）、ナプロキセン、ニフェナゾン、オキサメタシン（oxametacin）、フェナセチン、ピペブゾン（pipebuzone）、プラノプロフェン、プロピフェナゾン（propyphenazone）、プロカゾン、サリチルアミド、サルサラート、スリンダク、スプロフェン、チアラミド（tiaramide）、チノリジン、トルフェナム酸およびゾメピラックなどの薬剤によって例示される。

選択的ＣＯＸ−２阻害剤は、セレコキシブ、エトリコキシブ（etoricoxib）、ルミラコキシブ（lumiracoxib）、メロキシカム（meloxicam）、パレコキシブ（parecoxib）、ロフェコキシブ（rofecoxib）、チルマコキシブ（tilmacoxib）およびバルデコキシブ（valdecoxib）などの薬剤によって例示される。選択的ＣＯＸ−３阻害剤は、アンチピリン、ジピロン、パラセタモールおよびフェナセチンなどの薬剤によって例示される。ＮＯドナーに関連したＣＯＸ阻害剤は、ニトロフルルビプロフェン（nitroflurbiprofen）、ニトロナプロキセン（nitronaproxen）およびニトロフェナク（nitrofenac）などの薬剤によって例示される。二重作用ＣＯＸ・リポキシゲナーゼ（ＬＯＸ）阻害剤は、リコフェロン（licofelone）およびケトプロフェンなどの薬剤によって例示される。

本発明において用いるための化合物は、いずれか適する形で、例えば、塩としてあってよい。更に、その化合物がキラルである場合、いずれの鏡像異性体も、またはラセミ混合物または非ラセミ混合物も、用いることができる。

本発明において用いるのに好適な非オピエートはイフェンプロジルであり、例えば、（−）−トレオ−イフェンプロジルのような単一鏡像異性体としての、好ましくは、クエン酸塩または別の塩の形としてのイフェンプロジルである。鼻腔内投与は、オピエートの増強のためのイフェンプロジルの好適な投与経路である。イフェンプロジルの鼻腔内用製剤は、ＷＯ０３／０９２６８９号に、および Arakis Ltd. の名義で英国特許出願第０３２４５８３．４号より優先権を主張している２００４年１０月２１日出願の別のＰＣＴ出願に記載されている。

別の好適な投与経路は、舌下である。この目的に適する製剤は、当業者に知られている成分を含有してよい。
別の好適な薬剤は、ネフォパムであり、一般的な情報および例については、ＷＯ０３／１０５８３３号を参照されたい。その公報の内容および本明細書中に挙げられたその他の内容は、本明細書中に援用される。

次の実施例は、図面と一緒に、本発明を詳しく説明する。
実施例
この実施例において、オピエート鎮痛の増強を、ラット尾フリック（tail flick）検定において、鼻腔内投与された非オピエート薬によって示した。図１は、それら結果と、非鎮痛性用量の非オピエート薬でのモルヒネ鎮痛の有意の増強を示している。

図１において、結果は、６回の実験の平均±ｓｅｍとして表されており、（左から右へ）ビヒクル、モルヒネ（６ｍｇ／ｋｇ）、ビヒクル、イフェンプロジル（１ｍｇ／ラット）、ビヒクルＩＮ＋ビヒクルＩＰ、およびイフェンプロジルＩＮ（１ｍｇ／ラット）＋モルヒネＩＰ（６ｍｇ／ｋｇ）である。

ビヒクル：９０％生理食塩水と１０％プロピレングリコール。
ビヒクルおよびモルヒネは、試験の３０分前に腹腔内に与えた。
ビヒクルおよびイフェンプロジルは、試験の３０分前に鼻腔内に与えた。

ｎ＝１０匹／群のラット数。
スチューデントＴ検定：^＊は、Ｐ＜０．０５のビヒクル群と比較した有意差を示す。
スチューデントＴ検定：†は、Ｐ＜０．０５のモルヒネ群と比較した有意差を示す。

これら結果は、突出痛の処置に、イフェンプロジルを用いることができるということを示している。具体的には、そのデータは、イフェンプロジルが、鼻腔内投与された場合にモルヒネを増強し、したがって、突出痛の処置に用いられるのに理想的な特性を有する（少ない疼痛、速やかな開始、副作用が少ないまたは無い）ということを示している。

図面（図１）は、薬物の異なった投与経路についての侵害受容反応潜伏（nociceptive reaction latency）を示す棒グラフである。

Claims

オピオイド鎮痛薬での慢性疼痛処置を受けている患者が経験する間欠性またはエピソード性の疼痛の処置用の薬剤の製造のための非オピオイド鎮痛薬の使用。
疼痛が、慢性良性疼痛である、請求項１に記載の使用。
疼痛が、筋骨格、内臓または頭痛の状態に関係している、請求項２に記載の使用。
状態が、変形性関節症、関節リウマチ、慢性背痛、慢性膵炎または慢性片頭痛である、請求項３に記載の使用。
疼痛が、癌性の突出痛である、請求項１に記載の使用。
癌性突出痛が、主にニューロパシー性である、請求項５に記載の使用。
非オピオイド鎮痛薬が、オピオイド鎮痛薬の増強剤である、請求項１〜６のいずれかに記載の使用。
非オピオイド鎮痛薬が、ＮＭＤＡ、ＣＣＫ、サブスタンスＰまたはニューロキニンのアンタゴニスト；取込み遮断を引き起こす化合物；α_２またはβ_２アドレナリン受容体のアゴニスト；およびＣＯＸ阻害剤より選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の使用。
非オピオイド鎮痛薬が、クレンブテロール、プログルミド、デバゼピド、イフェンプロジル、ネフォパム、トラマドール、ズロキセチンおよびベンラファキシンより選択される、請求項１〜８のいずれかに記載の使用。
薬剤が、初回通過代謝を免れる経路による投与用である、請求項１〜９のいずれかに記載の使用。
経路が鼻腔内である、請求項１０に記載の使用。
経路が舌下である、請求項１０に記載の使用。
経路が肺である、請求項１０に記載の使用。
間欠性またはエピソード性の疼痛を含めた慢性疼痛の処置における同時の、別々のまたは逐次的な使用のための組合せ製剤として、オピオイド鎮痛薬および非オピオイド鎮痛薬を含む製品。
非オピオイド鎮痛薬が、請求項７〜９のいずれかに定義の通りである、請求項１４に記載の製品。