JP2007509064A - Ｂａｆｆアンタゴニストのための治療養生法 - Google Patents

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Abstract

免疫学的障害および関連する障害の処置のためのＢＡＦＦアンタゴニストの投与のための、治療養生法が記載される。養生法は、一連の投与の前に、短期間のＢＡＦＦアンタゴニスト投与単位、その後の長時間の無処置期間を含む。本発明は、免疫学的障害の有効な処置が、治療有効量のＢＡＦＦアンタゴニストの短期間の投与、その後、次の投与期間前の長期間にわたってそのアゴニストの投与を一時的に中断することによって達成されるという理解から生じる。

Description

本願は、米国仮出願第６０／５１２，８８０（２００３年１０月２０日出願）に対する優先権を主張し、これは、本明細書に参考として援用される。
（発明の分野）
本発明は、概して、免疫学的障害および関連する障害を処置することにおいて使用される治療養生法に関する。より具体的には、本発明は、ＢＡＦＦ（ＴＮＦファミリーに属するＢ細胞活性化因子）のアンタゴニストを使用する、自己免疫疾患障害を処置する方法に関する。
（発明の背景）
Ｂ細胞は、獲得免疫において中心的役割を果たす。これらの細胞は、外来性の抗原（Ａｇ）に対する迅速かつ直接的な抗体（Ａｂ）応答を開始し、抗原提示細胞として作用する独特の能力を有する。Ｂ細胞ホメオスタシスおよび自己寛容状態を維持するために、成熟し末梢組織に移動するＢ細胞前駆体の持続的なプールを生成し、さらに自己反応性Ｂ細胞を除去するためにネガティブセレクションのプロセスを維持することが必要である。Ｂ細胞発生プロセスにおける調節不全は、Ｂ細胞の発生における妨害をもたらし得、それゆえ、免疫不全をもたらすか、あるいは反対に、自己免疫をもたらす自己反応性Ｂ細胞の逃避（ｅｓｃａｐｅ）および拡大をもたらす。
高親和性の体細胞性に過剰変異した自己抗体の産生は、自己免疫条件の１つの特徴である。自己抗体は、重篤な組織損傷（例えば、ループス腎炎で見られるような）または血液成分の喪失（例えば、免疫性血小板減少紫斑病において見られるような）を引き起こし得る。自己免疫障害に対する一般的な処置ストラテジーは、長期間の使用に伴って有害な副作用を有する包括的な免疫抑制薬を使用する。
Ｂ細胞の生存および成熟因子ＦＡＢＢ（ＴＡＬＬ−１、ＴＨＡＮＫ、ＢＬｙＳ、ｚＴＮＦ４およびＴＮＦＳＦ１３Ｂとしてもまた公知である）に関する最近の発見から、自己反応性Ｂ細胞の機能について標的介入ストラテジーを開発するための独自の機会が提供された。Ｂ細胞成長因子として最初に説明されて以来、獲得免疫におけるＢＡＦＦの役割の解明が急速になってきている。ＢＡＦＦ（受託番号ＡＡＤ２５３５６）は、例えば、Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒら（１９９９）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８９：１６９７−１７１０；ＰＣＴ公開ＷＯ９９／１２９６４および米国特許出願第０９／９１１，７７７に記載される。研究から、正常よりも高いレベルのＢＡＦＦが、自己免疫疾患（例えば、全身性エリトマトーデス（ＳＬＥ）および関節リウマチ）の病原論に寄与し得ることが示されている。概説として、例えば、Ｍａｃｋａｙら（２００２）Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ：Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２：４６５−４７５；Ｋａｌｌｅｄら（２００３）Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，７（１）：１１５−２３を参照されたい。
ＢＡＦＦは、Ｂ細胞の同時刺激（Ｍｏｏｒｅら（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８５：２６０−２６３；Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒら（１９９９）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８９：１７４７−１７５６；Ｍｕｋｈｏｐａｄｈｙａｙら（１９９９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７４：１５９７８−１５９８１）；増加したＢ細胞増殖（Ｍｏｏｒｅら（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８５：２６０−２６３）；ならびに正常に除去されたＢ細胞（Ｋｈａｒｅら（２０００）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９７：３３７０−３３７５；Ｇｒｏｓｓら（２０００）Ｎａｔｕｒｅ，４０４：９９５−９９９；Ｍａｃｋａｙら（１９９９）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９０：１６９７−１７１０）と結びつけられている。ＢＡＦＦに対する３つの同族レセプターが同定されている：（１）Ｂ細胞変異抗原（ＢＣＭＡ；受託番号Ｓ４３４８６；Ｇｒｏｓｓｒａ（２０００）Ｎａｔｕｒｅ．４０４：９９５−９９９；ＰＣＴ公開ＷＯ０１／１２８１２；米国特許出願第１０／０７７，１３７）；膜貫通活性化因子およびサイクロフィリンリガンドインタラクター（ｉｎｔｅｒａｃｔｏｒ）（ＴＡＣＩ；受託番号ＡＡＰ５７６２９；Ｇｒｏｓｓら、前出）；ならびにごく最近の、ＢＡＦＦＲ（ＢＲ３とも称される；受託番号ＡＦ３７３８４６；Ｔｈｏｍｐｓｏｎら（２００１）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９３：２１０８−２１１１）。ＢＡＧ￥ＦＦＲは、３つのレセプターのうち唯一ＢＡＦＦに特異的である（Ｔｈｏｍｐｓｏｎら、前出）。ＢＣＭＡおよびＴＡＣＩは、ＢＡＦＦだけでなく、別のＴＮＦファミリーリガンドであるＡＰＲＩＬにも結合する（Ｙｕら（２０００）Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１：２５２−２５６；Ｗｕら（２０００）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７５：３５４７８−３５４８５；Ｒｅｎｎｅｒｔら（２０００）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９２：１６７７−１６８４；ＰＣＴ公開ＷＯ０１／２４８１１；米国特許出願第１０／１１５，１９２）。
ＢＡＦＦがＢ細胞の生存および変異に必要な因子としてはっきりと同定されている一方で、Ｂ細胞ホメオスタシスにおけるＡＰＲＩＬの役割は、あまり十分に理解されないままである。ＡＰＲＩＬは、もともと、インビトロおよびインビボで腫瘍細胞の増殖を刺激することが見出された（Ｈａｈｎｅら（１９９８）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８８：１１８５−１１９０）。最近の報告により、ＡＰＲＩＬもまたインビトロで一次Ｂ細胞および一次Ｔ細胞の同時刺激因子（ｃｏｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ）として作用し得ること、そしてインビトロで末梢血Ｂ細胞によるＩｇＭ産生を刺激し得ることが示された（Ｙｕら（２０００）Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１：２５２−２５６；Ｍａｒｓｔｅｒｓら（２０００）Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．，１０：７８５−７８８）。ＡＰＲＩＬのインビボ投与は、ＢＡＦＦと同様に、Ｂ細胞集団の増殖および活性化Ｔ細胞のパーセンテージの増加に起因して巨脾腫を生じ（Ｙｕら（２０００）Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１：２５２−２５６）、このことは、ＡＰＲＩＬがリンパ系のホメオスタシスに関与し得ることを示唆する。ＡＰＲＩＬ−トランスジェニックマウスを使用して生成されたデータに基づくと、ＡＰＲＩＬは、Ｔ細胞非依存性２型（ＴＩ−２）液性応答において役割を果たすようである（Ｓｔｅｉｎら（２００２）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０９（１２）：１５８７−１５９８）。さらに、Ａ／ＷｙＳｎＪマウスを使用して生成されたデータから、ＡＰＲＩＬがＢ細胞の発生および機能には必要でないことが示される（Ｔｈｏｍｐｓｏｎら、前出）。
ＢＡＦＦレセプターの可溶性形態は、免疫グロブリンのＦｃ部分にＢＡＦＦレセプターの細胞外ドメインを融合することによって作製されている。そのようなＴＡＣＩまたはＢＣＭＡの可溶性形態（ＴＡＣＩ−ＦｃまたはＢＣＭＡ−Ｆｃ）による正常マウスの処置は、減少したＢ細胞数および液性応答の欠如をもたらす（Ｓｈｕら（１９９９）Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．，６５：６８０−６８３；Ｙａｎら（２０００）Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１：３７−４１；Ｘｉａら（２０００）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９２：１３７−１４３；Ｗａｎｇら（２００１）Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２：６３２−６３７；Ｙｕら（２０００）Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１：２５２−２５６）。例えば、関節リウマチ、Ｂ細胞成分およびＴ細胞成分の両方に関与する自己免疫疾患のマウスモデルにおいてＴＡＣＩ−Ｆｃは、実質的に炎症を阻害し、疾患の進行を遅延させる（Ｗａｎｇら（２００１）Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２（７）：６３２−６３７）。これらの効果は、ＢＡＦＦ隔絶（ｓｅｑｕｅｓｔｒａｔｉｏｎ）によるものであると考えられる。なぜなら、ＢＡＦＦ欠損マウスは、ＴＡＣＩ−Ｆｃ処置マウスまたはＢＣＭＡ−Ｆｃ処置マウスの表現型と類似の表現型を有するからである（成熟Ｂ細胞をほとんど完全に喪失し、液性応答をひどく欠損する）（Ｓｃｈｉｅｍａｎｎｒａ（２００１）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９３：２１１１−２１１４；Ｇｒｏｓｓら（２００１）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，１５：２８９−３０２）。ＴＡＣＩ−ＩｇによるＮＺＢＷＦ１の５週間の処置は、処置の１２週間目にＳＬＥ症状の軽減をもたらすが、自己抗体の減少は観察されず、このことは、処置のより長い経過が必要であり得ることを示す（Ｇｒｏｓｓら（２０００）Ｎａｔｕｒｅ，４０４（６７８１）：９９５−９９９）。
最近、ＢＡＦＦ特異的因子（ＢＡＦＦＲ−ＦｃおよびＢＡＦＦ抗体を含む）が、自己免疫障害および他の障害の処置のために開発されている（例えば、米国特許出願第０９／９１１，７７７；１０／３８０，７０３；１０／０４５，５７４および６０／４５８，７０７；Ｋａｌｌｅｄら（２００３）Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，７（１）：１１５−２３を参照のこと）。一旦、ＢＡＦＦ特異的因子の投与が終わり、その因子が血流から除去されると、処置前レベルへのＢ細胞再構成（病原性Ｂ細胞の回収を含む）が、約８週間以内に生じると期待される（例えば、Ｐｏｒｐｉｇｌｉａら（２００３）Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１０７：９０−９７；Ｂｅｒａｒｄｉら（１９９７）Ｂｌｏｏｄ，８９：３５５４−３５６４；Ｈｉｒａｍａｔｓｕら（２００３）Ｂｌｏｏｄ，１０２：８７３−８８０を参照のこと）。結果として、８週間未満の間隔でのこれらの因子の頻繁な投与が、治療の利益を維持するために必要であり得る。
従って、免疫障害および関連する障害の処置のために、依然として新しい治療ストラテジーが必要とされている。
（発明の要旨）
本発明は、免疫学的障害の有効な処置が、治療有効量のＢＡＦＦアンタゴニストの短期間の投与、その後、次の投与期間前の長期間にわたってそのアゴニストの投与を一時的に中断することによって達成されるという理解から生じる。
本発明は、部分的に、軽度から中程度のＳＬＥを有する腎炎のＳＮＦ１マウスにＢＡＦＦＲ−Ｆｃを４週間の短期間投与することにより、長期間（少なくとも６ヶ月間）の臨床的利益が得られるという驚くべき知見に基づく。Ｂ細胞の回収はＢＡＦＦＲ−Ｆｃの投与後に起こるが、新たに現れるＢ細胞は実質的に非病原性である。本発明はさらに、ＳＮＦ１マウスにおける短期間のＢＡＦＦＲ−Ｆｃ投与の臨床的利益は、同じモデルにおけるＴＡＣＩ−Ｆｃの投与の際に観察される臨床的利益と比較して、有意に顕著であり持続性であるという発見および実証に基づく。
本発明は、哺乳動物において免疫学的障害および関連する障害（特に、自己免疫障害）を処置するための方法を提供し、そして哺乳動物において自己抗体産生を阻害するための方法、および／または病原性Ｂ細胞集団の生成を阻害するための方法を包含する（しかし、これらに限定されない）。本発明はさらに、腎線維症を処置するための方法、および／または腎機能（例えば、加圧濾過、選択的再吸収、尿細管分泌および全身血圧調節）を改善するための方法を提供する。本発明はなおさらに、心臓の炎症を軽減するための方法を提供する。本発明の方法において使用される投与方法および組成物もまた、提供される。
特定の実施形態において、免疫学的障害を有する患者を処置する方法は、以下：
（ａ）その患者に治療有効量のＢＡＦＦ（ＴＮＦファミリーに属するＢ細胞活性化因子）アンタゴニストをＮ週間未満のうちに少なくとも１回または１以上の間隔で投与する工程；
（ｂ）工程（ａ）の投与をＮ週間またはそれ以上にわたって一時的に中断する工程；および
（ｃ）工程（ａ）および工程（ｂ）を少なくとも１回繰り返す工程
を包含し、ここで、Ｎは、８、９、１０、１１または１２である。
いくつかの実施形態において、ＢＡＦＦアンタゴニストは、可溶性ＢＡＦＦレセプター（例えば、ＢＡＦＦＲ、ＢＣＭＡまたはＴＡＣＩ）、抗ＢＡＦＦ抗体または抗ＢＡＦＦレセプター抗体である。特定の実施形態において、ＢＡＦＦアンタゴニストは、例えば可溶性ＢＡＦＦＲのようにＢＡＦＦ特異性である。
本発明のさらなる局面は、以下の説明で部分的に示され、部分的にその説明から理解されるかまたは本発明の実施により習得され得る。
（配列の簡単な説明）
配列番号１は、ヒトＢＡＦＦＲのアミノ酸配列である（ＧｅｎＢａｎｋＴＭ受託番号ＡＦ３７３８４６）。この配列について配列表中に示される特別な特徴：残基１−なしまたは任意のアミノ酸；残基２−メチオニン、なしまたは任意のアミノ酸：残基２１−バリン（野生型）、アスパラギンまたは別のアミノ酸；残基２８−リジン（野生型）、プロリンまたは別のアミノ酸；残基４７−なし、任意のアミノ酸またはアラニン。
配列番号３は、ヒトＢＡＦＦＲ−Ｆｃ融合タンパク質のアミノ酸配列であり、この配列は、シグナル配列（アミノ酸１〜２２）およびヒトＩｇＧ１ Ｆｃ部分（アミノ酸９５〜３２１）を含む。この配列について配列表中に示される特別な特徴：残基４１−バリン（野生型）、アスパラギンまたは別のアミノ酸；残基４８−リジン（野生型）、プロリンまたは別のアミノ酸；残基６７−なし、任意のアミノ酸またはアラニン。
配列番号２は、マウスＢＡＦＦＲのアミノ酸配列である（ＧｅｎＢａｎｋＴＭ受託番号Ｑ９６ＲＪ３）。
配列番号４は、マウスＢＡＦＦＲ−Ｆｃ融合タンパク質のアミノ酸配列であり、この配列は、シグナル配列（アミノ酸１〜２２）およびマウスＩｇＧ１ Ｆｃ部分（アミノ酸８８〜３１６）を含む。
配列番号５は、ＢＡＦＦＲに由来するＢＡＦＦ結合ペプチドのアミノ酸配列である。
配列番号６は、米国特許出願第６０／４５８，７０７号に記載されるΔＢＡＦＦＲにおける最小欠失のアミノ酸配列である。
（発明の詳細な説明）
本発明がより容易に理解され得るために、まず特定の用語が定義される。さらなる定義は、この詳細な説明全体にわたって示される。
用語「抗体」とは、本明細書中で使用される場合、免疫グロブリンまたはその一部分を指し、そして供給源、産生方法および他の特徴にかかわらず、抗原結合部位を含む任意のポリペプチドを包含する。この用語は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、単一特異性抗体、多重特異性抗体、非特異的抗体、ヒト化抗体、単鎖抗体、キメラ抗体、合成抗体、組換え抗体、ハイブリッド抗体、変異抗体およびＣＤＲ移植抗体を包含するが、これらに限定されない。用語「抗原結合ドメイン」とは、抗原の一部またはすべてに対して特異的に結合するかまたは相補的な領域を含む抗原の部分を指す。抗原が大きい場合、抗体は抗原の特定の部分にのみ結合し得る。「エピトープ」または「抗原決定基」は、抗体の抗原結合ドメインとの特異的相互作用に関与する抗原分子の一部分である。抗原結合ドメインは、１以上の抗体可変ドメイン（例えば、ＶＨドメインからなるいわゆるＦｄ抗体フラグメント）によって提供され得る。抗原結合ドメインは、抗体軽鎖可変領域（ＶＬ）および抗体重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。用語「抗ＢＡＦＦ抗体」および「ＢＡＦＦに指向性の抗体（ａｎｔｉｂｏｄｙ ｄｉｒｅｃｔｅｄ ａｇａｉｎｓｔ ＢＡＦＦ）」とは、ＢＡＦＦの少なくとも１つのエピトープに特異的に結合する抗体を指す。
用語「ＢＡＦＦ」とは、免疫細胞における発現およびＢ細胞生存因子としての役割によって特徴付けられる、Ｂ細胞活性化因子を指す。ＢＡＦＦの特性の概要は、Ｍａｃｋａｙら（２００２）Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ：Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２：４６５−４７５およびＧａｖｉｎら（２００３）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８（４０）：３８２２０−８に提供される。
本明細書中で使用される場合、「ＢＡＦＦアンタゴニスト」とは、一般的に、ＢＡＦＦの生物活性を直接ダウンレギュレートする化合物を指す。ある分子は、ＢＡＦＦ、ＢＡＦＦ遺伝子、ＢＡＦＦ転写産物またはＢＡＦＦレセプターと相互作用することにより、ＢＡＦＦの生物活性を「直接ダウンレギュレート」する。ＢＡＦＦアンタゴニストは、例えば、ＢＡＦＦに結合し、ＢＡＦＦの活性を中和し得る；ＢＡＦＦの発現レベルを減少し得る；ＢＡＦＦの安定性に影響を及ぼし得る；ＢＡＦＦの膜結合形態のタンパク質分解的切断に影響を与え得る；ＢＡＦＦと１以上のレセプターとの結合を妨げ得る；あるいはＢＡＦＦレセプターの細胞内シグナル伝達を妨げ得る。ＢＡＦＦアンタゴニストは、タンパク質性（例えば、抗体、レセプター融合タンパク質、ペプチド）であるか、または非タンパク質性分子（例えば、有機低分子（５００Ｄａ以下））であり得る。ＢＡＦＦアンタゴニストの生物活性の中和を評価するための方法は、当該分野で公知である。
用語「ＢＡＦＦＲ」とは、他に記載されない限り、ＢＣＭＡまたはＴＡＣＩ以外のＢＡＦＦに結合し得るＢＡＦＦの野生型レセプターまたは変異型レセプターの少なくとも一部分を含むタンパク質を指す。ヒトＢＡＦＦＲのＢＡＦＦ結合ドメインが配列番号１のアミノ酸２７〜３２を含むことが決定されている。ＢＡＦＦＲは、ＰＣＴ公報ＷＯ０２／２４９０９および米国特許出願第１０／３８０，７０３号および同第６０／４５８，７０７号においてさらに定義され、そして具体的には、ヒトＢＡＦＦＲ（配列番号１；受託番号ＡＡＤ２５３５６；配列番号１のアミノ酸４７はアイソフォームでは存在しない）、およびＢＡＦＦＲ（配列番号３；受託番号Ｑ９６ＲＪ３）を含むが、これらに限定されない。「ＢＡＦＦＲ」はまた、天然に存在する改変体（例えば、配列番号２のアミノ酸６７に対応する配列番号１のアミノ酸４７にアラニンを含むスプライス改変体）、およびＢＡＦＦＲの機能的改変形態（例えば、少なくとも配列番号１のアミノ酸２１およびアミノ酸２８に変異を有するヒトＢＡＦＦＲ（例えば、Ｖ２１ＮおよびＬ２８Ｐ））も指す。用語「ＢＡＦＦＲ−Ｆｃ」および「ＢＡＦＦＲ−Ｉｇ」とは、ＢＡＦＦＲおよび抗体定常領域配列（例えば、Ｆｃ部分）を含む融合タンパク質を指す。
用語「ＢＡＦＦ特異的アンタゴニスト」とは、（１）インビボおよびインビトロにおいて、例えば、１以上のＢＡＦＦレセプターの競合的遮断によって、ＢＡＦＦの効果に対抗する能力を有し、そして（２）生理条件下でＢＡＦＦと比較的安定な複合体を選択的に形成するがＴＮＦファミリーの他のリガンド（例えば、ＡＰＲＩＬ）とは比較的安定な複合体を選択的に形成しない、化合物を指す。典型的には、その結合は、ＢＡＦＦに対する親和定数Ｋａが１０６Ｍ−１（好ましくは、１０８Ｍ−１）よりも大きく、一方で別のＴＮＦファミリーに対する親和性が１０６Ｍ−１（好ましくは、１０５Ｍ−１）よりも小さい場合に、特異的であるとみなされるが、当業者は、たとえ相互作用のＫａが比較的小さくあり得るとしても、特定の条件下で、親和性は低いがアビディティは高い結合もまた特異的であり得ることを認識する。いくつかの実施形態において、ＢＡＦＦの少なくとも１つのアイソフォームに対するＢＡＦＦ特異的アンタゴニストの親和定数Ｋａは、好ましくは、１０６Ｍ−１、１０７Ｍ−１、１０８Ｍ−１、１０９Ｍ−１、１０１０Ｍ−１、１０１１Ｍ−１または１０１２Ｍ−１よりも大きい。
成句「実質的に同一」とは、所定の配列に対して関連するアミノ酸配列が、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であることを意味する。例えば、そのような配列は、様々な種に由来する改変体、または切断、欠失、アミノ酸置換もしくは付加によって得られた配列に由来し得る。２つのアミノ酸配列間の同一性パーセントは、標準的なアラインメントアルゴリズム（例えば、Ａｌｔｓｃｈｕｌら（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２１５：４０３−４１０に記載されるＢａｓｉｃ Ｌｏｃａｌ Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ Ｔｏｏｌ（ＢＬＡＳＴ）、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎｒａ（１９７０）（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，４８：４４４−４５３）のアルゴリズム、またはＭｅｙｅｒｓら（１９８８）（Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．，４：１１−１７）のアルゴリズム）によって決定され得る。このようなアルゴリズムは、ＢＬＡＳＴＮ、ＢＬＡＳＴＰおよび「ＢＬＡＳＴ ２ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ」プログラムに組み込まれている（ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ＢＬＡＳＴを参照のこと）。そのようなプログラムを使用する場合、デフォルトのパラメータが使用され得る。例えば、ヌクレオチド配列に対して、以下の設定が「ＢＬＡＳＴ ２ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ」に使用され得る：ｐｒｏｇｒａｍ ＢＬＡＳＴＮ、ｒｅｗａｒｄ ｆｏｒ ｍａｔｃｈ ２、ｐｅｎａｌｔｙ ｆｏｒ ｍｉｓｍａｔｃｈ −２、ｏｐｅｎ ｇａｐおよびｅｘｔｅｎｓｉｏｎ ｇａｐ ｐｅｎａｌｔｉｅｓ それぞれ、５および２、ｇａｐ ｘ＿ｄｒｏｐｏｆｆ ５０、ｅｘｐｅｃｔ １０、ｗｏｒｄ ｓｉｚｅ １１、ｆｉｌｔｅｒ ＯＮ。アミノ酸配列に対して、以下の設定が「ＢＬＡＳＴ ２ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ」に使用され得る：ｐｒｏｇｒａｍ ＢＬＡＳＴＮ、ｍａｔｒｉｘ ＢＬＯＳＵＭ６２、ｏｐｅｎ ｇａｐおよびｅｘｔｅｎｓｉｏｎ ｇａｐ ｐｅｎａｌｔｉｅｓ それぞれ、１１および−１、ｇａｐ ｘ＿ｄｒｏｐｏｆｆ ５０、ｅｘｐｅｃｔ １０、ｗｏｒｄ ｓｉｚｅ ３、ｆｉｌｔｅｒ ＯＮ。
用語「免疫学的障害」とは、免疫応答が異常である障害および状態を指す。その異常な応答は、異常な増殖、成熟、生存、分化、または免疫細胞（例えば、Ｔ細胞もしくはＢ細胞）の機能に起因し得る。免疫学的障害の例としては、関節リウマチ（ＲＡ）、喘息、乾癬、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、全身性エリトマトーデス（ＳＬＥ）、Ｉ型糖尿病、ウェーゲナー肉芽腫症、移植拒絶、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、過剰増殖性免疫障害、自己免疫疾患、Ｂ細胞癌、免疫調節、抗体媒介性病理（例えば、ＩＴＣＰ、重症筋無力症など）、およびシェーグレン症候群が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の組成物および組成物を用いて処置され得る障害としては、ＰＣＴ公報ＷＯ０２／２４９０９および米国特許出願第０９／９１１，７７７号；同第１０／３８０，７０３号；同第１０／０４５，５７４号；および同第６０／４５８，７０７号に記載される障害が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「治療的（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）」およびその同語源の語は、本明細書中で使用される場合、障害の臨床症状の回復、または所望の生物学的結果の産出を指す。望ましい結果の例としては、以下が挙げられる：減少したＢ細胞過形成；低下した自己抗体力価；減少した病原性Ｂ細胞集団；減少した心臓の炎症；腎機能（例えば、加圧濾過、選択的再吸収、尿細管分泌および全身血圧調節）の改善、遅延した腎線維症の進行、減少した腎リンパ球浸潤；減少したリンパ節症など。結果は、当該分野で公知の方法および／または本明細書中に記載されるような方法を用いて決定され得る。
用語「病原性Ｂ細胞」とは、疾患病理に寄与する自己抗体を産生するＢ細胞を指す。
本発明は、部分的に、軽度から中程度の全身性エリトマトーデス（ＳＬＥ）を有する腎炎のＳＮＦ１マウスにＢＡＦＦＲ−Ｆｃを４週間にわたって短期間投与することにより、長期間（少なくとも６ヶ月間）の臨床的利益が得られるという驚くべき知見に基づく。ＳＮＦ１マウスにおけるＢＡＦＦＲ−Ｆｃの短い循環半減期（３．７日）を考慮すると、一旦ＢＡＦＦＲ−Ｆｃ投与を中止しＢＡＦＦＲ−Ｆｃが血流から除去されると、Ｂ細胞再構成が約８週間以内に生じると考えられる。本発明に通じる実験において、Ｂ細胞回復がＢＡＦＦＲ−Ｆｃの投与後に起こった。しかし、新たに現れるＢ細胞は実質的に非病原性であることが見出された。本発明はさらに、ＳＮＡＦ１マウスにおける短期間のＢＡＦＦＲ−Ｆｃ投与の臨床効果が、同じモデルにおけるＴＡＣＩ−Ｆｃと比較して有意に顕著であり持続性であるという発見および実証に基づく。
本発明の方法、本発明で使用される組成物、および本発明の他の局面は、以下に詳細に記載される。
（方法）
本発明は、短期間のＢＡＦＦアンタゴニスト投与工程、その後、次の投与期間前の長時間の無処置期間を含む治療養生法を提供する。
１つの局面において、本発明は、免疫学的障害または関連する障害を有する患者を処置するための治療養生法を提供する。その養生法は、以下：
（ａ）患者に治療有効量のＢＡＦＦ（ＴＮＦファミリーに属するＢ細胞活性化因子）アンタゴニストをＮ週間未満のうちに少なくとも１回または１以上の間隔で投与する工程；
（ｂ）工程（ａ）の投与をＮ週間またはそれ以上にわたって一時的に中断する工程；および
（ｃ）工程（ａ）および工程（ｂ）を少なくとも１回繰り返す工程
を包含し、ここで、Ｎは、８、９、１０、１１または１２である。
さらなる実施形態において、工程（ａ）の投与は、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間または７週間の間隔を含む。工程（ａ）において、ＢＡＦＦアンタゴニストは、例えば、週に２回、３回、４回、５回、６回または７回、毎日、週２回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、８週間に１回、９週間に１回、１０週間に１回、１１週間に１回または１２週間に１回投与される。工程（ａ）の投与期間において、連続投与間の期間および投薬量は変化し得る。例えば、工程（ａ）の投与期間において、ＢＡＦＦアンタゴニストは、最初の週に２回投与され、３週間中止され、１回投与され、次の５週間中止され、次いで１週間にわたって毎日投与され得る。種々の実施形態において、投与は、工程（ｂ）において、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１８週間、２４週間、３０週間、３６週間、４２週間、４８週間あるいはそれ以上の期間（５０週間、８０週間、１１０週間、１４０週間、１８０週間、２１０週間、２６０週間または３００週間に限定され得る）であるように、一時的に中断される。
１つの局面において、本発明は、哺乳動物において免疫学的障害および関連する障害（特に、自己免疫障害）を処置するための方法を提供し、自己抗体力価（例えば、抗ｓｓＤＮＡ、抗Ｓｍ、抗ＲＮＰおよび抗Ｒｏのような抗核化抗体）を減少させるための方法を包含する（しかし、これに限定されない）。
別の局面において、本発明はさらに、腎線維症を処置するため、および／または腎機能（例えば、加圧濾過、選択的再吸収、尿細管分泌および全身血圧調節）を改善するための方法を提供する。なお別の局面において、本発明はなおさらに、心臓の炎症を軽減するための方法を提供する。
本発明はさらに、免疫障害を有する病原性のＢ細胞集団を減少させるための方法を提供する。特定の実施形態において、Ｂ細胞の病原性集団は、ＩｇＭ−ＩｇＤ＋であるＢ細胞からなる。Ｂ細胞集団は、当該分野で公知の方法および／または実施例に記載される方法を使用して、例えば、一般に使用されるＢ細胞マーカー（例えば、ＣＤ４５のＢ２２０アイソフォーム（Ｋｉｎｃａｄｅら（１９８１）Ｊ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１２７：２２６２−２２６８）、またはＣＤ１９（例えば、Ｋｒｏｐら（１９９６）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２６：２３８−２４２を参照のこと））および代表的なアイソタイプ抗免疫グロブリン抗体を用いて決定され得る。
本発明の組成物は、医学的に受容可能である任意の様式で投与され得る。「投与」は、いかなる特定の送達システムに限定されず、非経口投与（皮下注射、静脈内注射、髄内注射、関節内注射、筋肉内注射または腹腔内注射）、直腸投与、局所投与、経皮投与、あるいは経口投与（例えば、カプセル、懸濁液または錠剤で）が挙げられるが、これらに限定されない。個体への投与は、単一用量または反復投与で、そして種々の生理学的に受容可能な塩形態のうちのいずれかで、そして／あるいは薬学的組成物の一部として受容可能な薬学的キャリアおよび／または添加剤と共に、行われ得る（先に記載される）。生理学的に受容可能な塩形態および標準的な薬学的処方技術および賦形剤は、当業者に周知である（例えば、医師用卓上参考書（ＰＤＲ）２００３、第５７版、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，２００２；およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ編、Ｇｅｎｎａｄｏら、第２０編、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００を参照のこと）。
個体に対するアンタゴニストの投与はまた、遺伝子治療によって達成され得、そのアンタゴニストをコードする核酸配列がインビボで患者に投与されるか。またはインビトロで細胞に投与され患者に導入され、その核酸配列によってコードされる産物の発現によってアンタゴニストが産生される。
特定の実施形態において、本発明の方法を用いて処置されるべき患者は、軽度の疾患、中程度の疾患または重篤な疾患を有する。種々の実施形態において、患者は、免疫学的障害を有する患者、および／または腎不全が発達する危険性が増大している患者である。処置は、２４時間の期間あたり１ｇ、１．２ｇ、１．５ｇ、１．７ｇ、２．０ｇを超えるタンパク尿および／あるいは１．０ｍｇ／ｄｌ、１．５ｍｇ／ｄｌ、２．０ｍｇ／ｄｌ、２．５ｍｇ／ｄｌまたはそれ以上の血清クレアチニンレベルを有する患者において、特に有用であり得る。他の指標としては、９７ｍｌ／分、９０ｍｌ／分、８０ｍｌ／分、７０ｍｌ／分、６０ｍｌ／分（男性）未満のクレアチニンクリアランスレベルおよび８８ｍｌ／分、８０ｍｌ／分、７０ｍｌ／分、６０ｍｌ／分（女性）未満のクレアチニンクリアランスレベル、２０ｍｇ／ｄｌ、２５ｍｇ／ｄｌ、３０ｍｇ／ｄｌもしくはそれ以上の血中尿素、ならびに／または腎画像化（例えば、ＭＲＩ、超音波）、または腎生検が挙げられる。さらに他の指標としては、血清中の上記抗核抗体の標準的な力価（例えば、抗ｓｓＤＮＡ、抗Ｓｍ、抗ＲＮＰおよび抗Ｒｏ）、あるいは７００細胞／μｌ、１０００細胞／μｌ、１２５０細胞／μｌ、１５００細胞／μｌ、２０００細胞／μｌの上記標準的な末梢血Ｂ細胞（例えば、ＣＤ１９＋）計数が挙げられる。これらのパラメータを評価するための試験は、当該分野で公知の方法、実施例に記載されるような方法、またはＪａｃｏｂｓら（編）（２００２）Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｔｅｓｔ ｈａｎｄｂｏｏｋ；Ｃｏｎｃｉｓｅ ｗｉｔｈ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎｄｅｘ（第２版）Ｈｕｓｓｏｎ，ＯＨ，Ｌｅｘｉ−Ｃｏｍｐ．に記載される方法を用いて行われ得る。
本発明の方法はまた、免疫学的障害（例えば、Ｂ細胞またはＴ細胞のような免疫細胞の異常な増殖、変異、生存、分化または機能が存在する）を有する患者を処置するために使用され得る。本発明の方法は、前Ｂ細胞もしくはＢ細胞白血病（例えば、形質細胞性白血病、慢性リンパ性白血病もしくは急性リンパ性白血病）、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫、形質細胞性骨髄腫、内皮性骨髄腫および巨細胞骨髄腫）ならびにリンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫）、バーキットリンパ腫、非バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、大細胞型リンパ腫（例えば、免疫芽球性リンパ腫）、辺縁層リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、他のＢ細胞リンパ腫、疾患（例えば、膜性腎症、ＩｇＡ腎症（バージャー病）、ＩｇＭ腎症、グッドパスチャー病、感染後糸球体腎炎、メサンギウム増殖性疾患、慢性リンパ性白血病および微少変化ネフローゼ症候群）に関連する糸球体腎炎、二次糸球体腎炎、脈管炎、腎盂腎炎、腎石灰症、腎石症、慢性間質性腎炎もしくは急性間質性腎炎、高血圧性血管疾患もしくは大血管疾患（腎動脈狭窄症または腎動脈閉塞およびコレステロール塞栓または腎塞栓を含む）、腎臓の新生物もしくは泌尿器科の新生物、多発性骨髄腫、リンパ腫、軽鎖ニューロパシー、アミロイドーシス、喘息および他の慢性気道疾患（例えば、気管支炎および気腫）、インスリン依存性真性糖尿病ならびにクローン病を処置するのに有用であり得る。本発明の方法はまた、エフェクターＴ細胞応答を阻害または中和するため、および特に関節痛、腫脹、貧血および敗血症性ショックを軽減するために免疫抑制を必要とする状態（例えば、移植片対宿主病および移植拒絶、慢性炎症性疾患）を処置するために使用され得る。
本発明の方法において、アンタゴニストは、単一の活性化合物として投与され得るか、または他の化合物または組成物と組み合わせて投与され得る。他に示されない限り、投与されるアンタゴニストの用量は、約１μｇ／ｋｇおよび２５０ｍｇ／ｋｇであり、症状の重篤度および疾患の進行度に依存する。最も一般的には、抗体または免疫グロブリン融合タンパク質は、外来設定で、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇがゆっくりとした静脈内（ＩＶ）注入により毎週投与される。アンタゴニストの適切な治療有効量は、処置する臨床家によって選択され、おおよそ、１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ〜１００μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、または５００μｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの範囲である。あるいは、実施例において示されるかまたは医師用卓上参考書（ＰＤＲ）２００３、第５７版、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ、２００２において類似の薬剤について示される特定の投薬量が、使用され得る。
（組成物）
本発明の方法において使用されるＢＡＦＦアンタゴニストとしては、ＢＡＦＦに指向される抗体、少なくとも１つのＢＡＦＦレセプターの１以上のアイソフォームに指向される抗体、およびＢＡＦＦレセプターの可溶性形態が挙げられる（しかし、これらに限定されない）。
ＢＡＦＦレセプターとしては、ＢＡＦＦ、ＢＣＭＡおよびＴＡＣＩが挙げられる。いくつかの実施形態において、ＢＡＦＦアンタゴニストは、ＢＡＦＦ特異的（ＢＡＦＦＲ）である一方で、特定の他の実施形態において、ＢＡＦＦアンタゴニストはまたＢＡＦＦ以外のＴＮＦファミリーリガンド（例えば、ＡＰＲＩＬにも結合するＢＣＭＡおよびＴＡＣＩ）に結合し得る。いくつかの実施形態において、ＢＡＦＦアンタゴニストは、ＢＡＦＦがそのレセプターに結合するのをブロックする抗体である。ＢＡＦＦおよびＢＡＦＦレセプターに指向される抗体は、以前に記載されている。そのような抗体を産生することは、当業者の技術の範囲内である（例えば、Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ編、Ｂｏｒｒｅｂａｅｃｋ、第２版、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、１９９５を参照のこと）。本発明の方法において使用するための抗体の例としては、ＰＣＴ出願ＷＯ９９／１２９６４および米国特許出願第０９／９１１，７７７号に記載される抗体、ならびに抗ＢＡＦＦ抗体ＬｙｍｐｈｏＳｔａｔ−ＢＴＭ（Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）が挙げられる。さらなる実施形態において、本発明の抗体は、ＢＡＦＦまたはＢＡＦＦＲに加えて、それぞれ、ＢＡＦＦＲまたはＢＡＦＦＲに実質的に同一である別のタンパク質に特異的に結合する。なおさらなる実施形態において、抗体は、ＢＣＭＡおよび／ＴＡＣＩに指向される。また、任意の脊椎動物種由来の非ヒト抗体のヒト化形態および誘導体も、ヒトにおける使用に意図される。
本発明の方法において使用するための抗体の他の例としては、ハイブリドーマクローン番号２．１（ＡＴＣＣ番号ＰＴＡ−３６８９として寄託された）またはクローン番号９．１（ＡＴＣＣ番号ＰＴＡ−３６８８として寄託された）によって産生されるマウスモノクローナル抗体、あるいはヒト化キメラ抗体または完全ヒト誘導体が挙げられる。
ＢＡＦＦレセプター融合タンパク質の可溶性形態は、ＢＡＦＦＲ、ＢＣＭＡおよび／またはＴＡＣＩのＢＡＦＦ結合ドメインを含み得る。ＢＡＦＦ結合ドメインは、細胞外ドメイン（ＥＣＤ）（すなわち、通常はタンパク質を発現する細胞の外側に存在するタンパク質部分）に位置する。いくつかの実施形態において、可溶性ＢＡＦＦＲは、配列ＣＨＷＤＬＬＲＨＷＶＣ（配列番号５）（Ｋａｙａｇａｋｉｒａ（２００２）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，１０：５１５−５２４）を有するジスルフィド結合したタンパク質、またはこの配列を含むポリペプチドである。さらに他の実施形態において、可溶性ＢＡＦＦＲは、配列番号１のアミノ酸２７〜３２または１８〜４３を含むポリペプチドである。
特定の実施形態において、ＢＡＦＦレセプターの可溶性形態は、免疫グロブリンの定常領域に融合されたＢＡＦＦレセプターのＢＡＦＦ結合ドメイン（すなわち、ＢＡＦＦＲ−Ｆｃにあるような）を含む。いくつかの実施形態において、ＢＡＦＦＲ−Ｉｇは、ＩｇＧのＦｃ部分に融合された配列番号１の残基３〜７３を含む。例示的な実施形態において、ＢＡＦＦＲ−Ｆｃは、配列番号２（ヒト）または配列番号４（マウス）を含む。いくつかの実施形態において、ＢＡＦＦＲは、配列番号１のアミノ酸５１から始まるＣ末端欠失を有するヒトＢＡＦＦＲであり、これは、変更されたＯ結合グリコシル化パターンを生じる（例えば、米国特許出願第６０／４５８，７０７号に記載されるΔＢＡＦＦＲ）。いくつかの実施形態において、可溶性ＢＡＦＦＲは、少なくとも配列番号６（配列番号１のアミノ酸５１〜５７に対応する）の配列を欠くΔＢＡＦＦＲを含む。
ＢＡＦＦＲのＢＡＦＦ結合ドメインは、配列番号１のアミノ酸（ａａ）８〜ａａ５０、ａａ１３〜ａａ５０、またはａａ１３〜ａａ４３、またはａａ１８〜ａａ４３を含む。特定の実施形態において、ＢＡＦＦ結合ドメインは、配列番号１のａａ２〜ａａ６３と同一もしくは実質的に同一であるか、または配列番号３のａａ２〜ａａ６２と同一もしくは実質的に同一であり、そのような配列がＢＡＦＦに結合する能力を維持する限り切断または変異される配列を含む。例示的な実施形態において、ＢＡＦＦＲは、配列番号３のａａ２〜ａａ６６に記載されるようなマウス配列である。他の実施形態において、ＢＡＦＦＲは、配列番号１の少なくとも２０個連続したアミノ酸、２５個連続したアミノ酸、３０個連続したアミノ酸、３５個連続したアミノ酸、４０個連続したアミノ酸、４５個連続したアミノ酸または５０個連続したアミノ酸を含む。
特定の実施形態において、免疫グロブリンの定常領域は、ＣＨ１定常領域、ＣＨ２定常領域またはＣＨ３定常領域、あるいはＦｃ部分全体（ＣＨ２またはＣＨ３を含む）のうちのいずれか１つを、ヒンジ領域を伴ってかまたは伴わずに含む。さらなる実施形態において、第二のアミノ酸配列は、ＩｇＧのＦｃ部分に由来する。関連する実施形態において、Ｆｃ部分は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ４または別のＩｇＧアイソタイプに由来する。例示的な実施形態において、免疫グロブリンの定常領域は、配列番号３のａａ９５〜ａａ３２１の配列、または配列番号４のａａ８８〜ａａ３１６の配列を含む。第二のアミノ酸配列は、ヒトＩｇＧ１のＦｃ部分を含み得、ここで、Ｆｃはエフェクター機能を最小化するように改変される。そのような改変としては、Ｆｃレセプター結合のようなエフェクター機能を変え得る特定のアミノ酸残基を変更すること（Ｌｕｎｄら（１９９１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎ．，１４７：２６５７−２６６２およびＭｏｒｇａｎら（１９９５）Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，８６：３１９−３２４）、または定常領域が由来する種を変更することが挙げられる。免疫グロブリンは、エフェクター機能（すなわち、Ｆｃレセプター結合および補体活性化）を低下させる重鎖のＣＨ２領域に変異を有し得る。例えば、免疫グロブリンは、米国特許第５，６２４，８２１号および同第５，６４８，２６０号に記載されるような変異を有し得る。ＩｇＧ１重鎖またはＩｇＧ２重鎖において、例えば、そのような変異は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ２の全長配列中のアミノ酸２３４およびアミノ酸２３７に対応する残基においてなされ得る。抗体および免疫グロブリン−レセプター融合タンパク質はまた、免疫グロブリンの２つの重鎖の間のジスルフィド結合を安定化する変異（例えば、Ａｎｇａｌｒａ（１９９３）Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，３０：１０５−１０８に開示されるようなＩｇＧ４のヒンジ領域における変異）を有し得る。
特定の実施形態において、ＢＡＦＦ結合ドメインは、Ｃ末端またはＮ末端において、リンカー配列を用いてかまたはリンカー配列を用いずに、免疫グロブリンの定常領域のＣ末端またはＮ末端に融合される。リンカーの正確な長さおよび配列、ならびに結合される配列に対するその方向は、変化し得る。リンカーは、例えば、１以上のＧｌｙ−Ｓｅｒを含み得る。リンカーは、２、１０、２０、３０またはそれ以上のアミノ酸長であり得、溶解度、長さおよび立体的分離（ｓｔｅｒｉｃ ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ）、免疫原性などに基づいて選択される。当業者により、任意のタンパク質の配列中の特定のアミノ酸がそのタンパク質の活性に不利な影響を与えることなく他のアミノ酸に置換され得ることが理解される。種々の変更が、本発明のＢＡＦＦレセプターのアミノ酸配列、またはその結果それらの生物学的活性もしくは有用性の感知され得る損失を伴わないとして、コードするＤＮＡ配列においてなされ得ることが意図される。
ＢＡＦＦレセプターの誘導体およびアナログの使用もまた、本発明の範囲内である。その誘導体およびアナログは、機能的に活性である（すなわち、野生型ＢＡＦＦＲのリガンド結合ドメインに関連する１以上の活性を示し得る）べきである。この結合活性を保持するかまたはＢＡＦＦの生物学的活性を阻害する誘導体またはアナログは、当該分野で
公知の手順および／または実施例に記載されるように生成および試験され得る。そのような誘導体およびアナログを生成する方法は、組換え法および合成法を含む（例えば、Ｍａｎｉａｔｉｓ（１９９０）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ；Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，第２編、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ、ＮＹ、およびＢｏｄａｎｓｋｙら（１９９５）Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２編、Ｓｐｒｉｎｇ Ｖｅｒｌａｇ．Ｂｅｒｌｉｎ、Ｇｅｒｍａｎｙを参照のこと）。
以下の実施例は、本発明の例示的な実施形態を提供する。代表的な手順がマウスにおいて行われ得るが、当業者は、これらがヒト被験体において臨床的に実行可能なパラメータの範囲内で、首尾よく行われ得ることを認識する。当業者は、本発明の精神または範囲を変更することなく行われ得る多くの改変およびバリエーションを認識する。そのような改変およびバリエーションは、本発明の範囲内に包含される。本実施例は、いかなる様式でも本発明を限定しない。
以下は、後の実施例で記載される代表的な手順および実験で使用される材料および方法を記載する。
（マウス）
雌性（ＳＷＲ×ＮＺＢ）Ｆ１（ＳＮＦ１）マウスを、例えば、Ｇａｖａｌｃｈｉｎら（１９８７）Ｊ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３８：１３８−１４８；Ｄａｔｔａら（１９８９）Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．，５１：１４１−５６に以前に記載されたように繁殖させ、維持した。
（タンパク質試薬）
マウスＢＡＦＦＲ−ｍｕｌｇＧ１（ＢＡＦＦＲ−Ｆｃ）を含む発現ベクターを、マウスＩｇ−ｋ遺伝子に由来するシグナル配列を含むＮｏｔ１＋Ａａｔ２フラグメント、マウスＢＡＦＦＲ（受託番号ＡＦ３７３８４７）のａａ２〜ａａ６６をコードする配列を含むＡａｔ２＋Ｓａｌ１フラグメントおよびマウスＩｇＧ１のａａ２２６〜ａａ４７８（Ｋａｂａｔシステムの番号付け）をコードする配列を含むＳａｌ＋Ｎｏｔ１フラグメントを、ｐＣＥＰ４（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）の改変バージョン（ＥＢＮＡ−１遺伝子を含まない）のＮｏｔ１部位に結合することによって構築し、ＣＨ２６９と称した。そのベクターを、ＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅＴＭを製造業者のプロトコル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に従って使用して、ＥＢＮＡ−１遺伝子を含む２９３細胞にトランスフェクトした。トランスフェクションを、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、２ｍＭグルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリン。１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンおよび２５０μｇ／ｍｌ Ｇ４１８を補充した、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）で維持した。培地を数週間にわたって４〜７日毎に回収した。その条件培地を、３倍体積の高塩濃度かつ高ｐＨの緩衝液（１．５ＭグリシンｐＨ８．９、３Ｍ ＮａＣｌ）で希釈して、プロテインＡに対するｍＢＡＦＦＲ−ｍｌｇＧの親和性を増大させた。ＢＡＦＦＲ−Ｆｃタンパク質を、アフィニティークロマトグラフィー（プロテインＡ）によって精製し、その後、サイズ排除クロマトグラフィーで精製した。ＭＯＰＣ２１ハイブリドーマによって産生されたマウスＩｇＧ１（ｍＩｇＧ１）を、類似の様式で精製し、ネガティブコントロールとして使用した。
（処置プロトコル）
確立された腎炎（３０ｍｇ／ｄＬ〜１００ｍｇ／ｄＬのタンパク尿）を有する２３週齢の雌性ＳＮＦ−１マウスを、１０マウス／群の２つのコホートに分けた。一方のコホートには、２００μｇのマウスＢＡＦＦＲ−Ｆｃを、他方には、２００μｇのｍｌｇＧ１を、週に２回、連続４週間にわたって与え、その後、疾患の進行度についてモニタリングした。瀕死になったマウスを安楽死させ、そして組織サンプルおよび血液サンプルを屠殺前に、分析用として収集した。血液はまた、自己抗体決定のために血清を得るための通常の間隔で、眼窩後部洞（ｒｅｔｒｏ−ｏｒｂｉｔａｌ ｓｉｎｕｓ）を介して収集される。本研究の最後に、腎臓、心臓および腸間膜リンパ節（ＭＬＮ）を、１０％中性緩衝化生理食塩水中に置き、組織学的分析のためにパラフィンブロックに包埋させた。脾臓を回収し、フローサイトメトリー用に使用した。
（フローサイトメトリー）
単細胞懸濁液を、脾細胞を機械的破壊して作製した。赤血球を塩化アンモニウム溶液に溶解させ、次いで細胞を３回洗浄し、１００ミクロンフィルターを通して濾過し、血球計を使用して計数した。脾細胞を、蛍光色素に結合した抗Ｂ２２０ ｍＡｂで染色して、Ｂリンパ球を、Ｔｈｏｍｐｓｏｎら（２００１）Ｓｃｉｅｎｃｅ、２９３：２１００８−２１１１に記載されるように検出した。
（組織学）
パラフィンに包埋した腸間膜リンパ節（ＭＬＮ）および腎臓切片を、Ｂ細胞に対してラット抗Ｂ２２０ ｍＡｂを用いて、Ｔ細胞に対してラット抗ＣＤ３ ｍＡｂを用いて、その後、ビオチン化したウサギ抗ラットとアビジン−ビオチン−ＨＲＰ溶液を用いてリンパ球浸潤を評価し、基板ＤＡＢ（Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ，ＣＡ）を用いて可視化した。腎臓をＭａｓｏｎ三重染色およびビオチン標識した抗α平滑筋アクチンで染色し、その後、ストレプトアビジン−ＨＲＰとインキュベーションし、そしてＤＡＢ基板で可視化することによって、腎線維症を評価した。スライドをＭａｙｅｒヘマトキシリンで対比染色した。心臓の炎症をＨ ＆ Ｅ染色した心臓組織の試験によって評価した。
（腎疾患および心臓疾患の評価）
各マウスの尿を、毎週、ＡｌｂｕｓｔｉｘＴＭ（Ｂａｙｅｒ Ｃｏｒｐ．，Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ，ＮＣ）でモニタリングして、タンパク尿を測定した。Ｈ ＆ Ｅ染色した腎臓切片を、組織学試験に使用し、以下についてスコア付けした：糸球体過形成、腫脹、半月体（ｃｒｅｓｃｅｎｔ）、糸球体間質の肥厚、ループ（ｌｏｏｐ）、フィブリノイド壊死およびヒアリン；間質硬化、浸潤および脈管炎；ならびに細管脈管炎、萎縮およびキャスト（ｃａｓｔ）。心臓組織を脈管の炎症および心臓の炎症ならびに心臓の空胞形成について試験した。試験した構造体の改善パーセントに基づいて０〜４＋のグレードを与えた。０は、なしであり、４＋は、１００％の改善である。
（ＥＬＩＳＡ）
血清抗ｓｓＤＮＡ抗体を検出するために使用されるＥＬＩＳＡアッセイを、Ｋａｌｌｅｄら（１９９８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６０：２１５８−２１６５に記載されるように行った。
（実施例１：短期間のＢＡＦＦＲ−Ｆｃ投与は生存度を増加させる）
表１に示されるように、短期間のＢＡＦＦＲ−Ｆｃ処置は、ｍｌｇＧコントロール処置したマウスと比較した場合、生存度を顕著に高めた。４９週齢において、すべてのＢＡＦＦＲ−Ｆｃ処置マウスが生存し、一方でコントロールマウスのうちのわずか３０％が生存を維持した。
Figure 2007509064
 （実施例２：短期間のＢＡＦＦＲ−Ｆｃ投与は腎炎の進行を減少させる）
腎機能を、標準的な間隔でのタンパク尿決定によって評価した。表２に示されるように、重篤な腎炎（タンパク尿≧３００ｍｇ／ｄＬ）への疾患の進行は、ｍｌｇＧ処置コントロールマウスと比較した場合に、ＢＡＦＦＲ−Ｆｃ処置マウスで有意に減少した。４９週齢までに、すべてのコントロールマウスは、重篤な腎炎を発症し、一方でどのＢＡＦＦＲ−Ｆｃ処置動物もこの週齢において重篤な腎炎を発症しなかった。別の実験において、週に２回で４週間にわたって、２００μｇのＳＮＦ１マウスをヒトＩｇＧまたはヒトＴＡＣＩ−Ｆｃ（ＢＡＦＦおよびＡＰＲＩＬの両方に結合するレセプター−Ｆｃ融合タンパク質）で処置した。ＴＡＣＩ−Ｆｃ投与は最初、重篤な腎炎をいくらか減少させたが、最終的にはすべてのＴＡＣＩ−Ｆｃ処置マウスがコントロールと同様の重篤な腎炎を発症した（表２）。
Figure 2007509064
 腎臓疾患を、組織学的アプローチによってさらに評価した。Ｈ ＆ Ｅ染色した腎臓切片を、「材料および方法」で記載される個々の疾患パラメータのスコアと組み合わせることによって、腎疾患についてスコア付けした。表３に見られるように、ＢＡＦＦＲ−Ｆｃ処置マウスは、ｍｌｇＧ処置マウスまたは無処置マウスと比較した場合に、有意に減少した累積疾患スコアを有し、そしてＢＡＦＦＲ−Ｆｃ処置マウスのスコアは、疾患発症前の若年ＳＮＦ１マウスのスコアと近かった。
Figure 2007509064
 １ｎは、分析で使用したマウスの数を示す。
ＳＬＥ腎炎において、腎線維症がしばしば起こり、これは細胞外マトリクス（ＥＣＭ）タンパク質、α−平滑筋アクチン（ＡＳＭＡ）およびコラーゲンの分泌、線維芽細胞ならびに血管間膜細胞によって媒介され得る。ＥＣＭ産生は、腎臓における減少したＡＳＭＡ沈着（表４）および減少したコラーゲン（表５）によって観察されるように、無処置のＳＮＦ１マウスおよびｍｌｇＧ処置したＳＮＦ１マウスと比較して、ＢＡＦＦＲ−Ｆｃで処置したマウスにおいて有意に（ｐ＜０．０５、Ｓｔｕｄｅｎｔ Ｔ検定）減少した。若年の９週齢のＳＮＦ１マウスを、疾患前コントロールとして使用した。
Figure 2007509064
 １７０−１１１の糸球体を各マウスについて試験した。
Figure 2007509064
 １７０−１１１の糸球体を各マウスについて試験した。
健常な腎臓は、リンパ球性クラスターを有さない。しかし、このＳＬＥ腎炎モデルにおいて疾患を併発させることは、ヒト疾患と同様に、腎臓へ白血球が浸潤し（Ｂ細胞およびＴ細胞を含む）、濾胞様構造を形成することである。従って、Ｔ細胞浸潤およびＢ細胞浸潤の存在について、腎臓分泌を試験した。無処置のマウス（図１Ｂ）およびｍｌｇＧ処置したマウス（図１Ｄ）において、二次リンパ組織の白脾領域を模倣する広領域のＴ細胞浸潤およびＢ細胞浸潤が、腎臓全体にわたって観察された。対照的に、短期間のＢＡＦＦＲ−Ｆｃ処置を与えたマウスの腎臓（図１Ｃ）において、Ｂ細胞およびＴ細胞の浸潤が、顕著に減少した（図１）。健常な９週齢の（疾患前）ＳＮＦ１マウスではＢ細胞もＴ細胞もほとんどもしくは全く観察されなかった（図１Ａ）。
（実施例３：短期間のＢＡＦＦＲ−Ｆｃ投与は心臓の炎症を阻害する）
脈管炎症および心臓の炎症、ならびに心臓の空胞化について、Ｈ＆Ｅ染色した心臓のパラフィン切片を試験した。表６に見られるように、ＢＡＦＦＲ−Ｆｃを与えたＳＮＦ１マウスは、ｍｌｇＧマウスおよび無処置のマウスと比較した場合に、全体的に顕著に減少した心臓スコアを有した。
Figure 2007509064
 １ｎは、この分析で使用したマウスの数を示す。
（実施例４：短期間のＢＡＦＦＲ−Ｆｃ投与はＢ細胞過形成を防止する）
ＢＡＦＦＲ−Ｆｃ（週に１回１００μｇを連続して４週間）による正常なＢＡＬＢ／ｃマウスにおけるＢＡＦＦ遮断の研究に基づいて、末梢Ｂ細胞数は、ＢＡＦＦＲ−Ｆｃの最終投与後約９週間以内に完全に回複することがわかっている（データは示さずかっている（データは示さず）。ＳＮＦ１マウスにおける脾臓Ｂ細胞の数を、ＢＡＦＦＲ−ＦｃまたはｍｌｇＧの最終投与の２６〜２８週間後に決定した。表７に見られるように、短期間のＢＡＦＦＲ−Ｆｃ処置を与えたＳＮＦ１マウスは、無処置またはｍｌｇＧ処置したコントロールマウスよりも有意に（ｐ＜０．０５、Ｓｔｕｄｅｎｔ Ｔ検定）減少した脾臓Ｂ細胞数を有した。時間とともに、コントロールマウスは重篤な脾臓Ｂ細胞過形成を発症した。対照的に、ＢＡＦＦＲ−Ｆｃ処置したマウスは、長期間の利益を示し、研究の終わりには、脾臓Ｂ細胞数は、疾患前の９週齢ＳＮＦ１マウスの脾臓Ｂ細胞数とＢ細胞増殖が始まった２０週齢のＳＮＦ１マウスの脾臓Ｂ細胞数との間であった。
Figure 2007509064
 さらに、ＭＬＮにおけるＢ細胞およびＴ細胞組織化の免疫組織化学的分析は、無処置のマウス（図２Ｂ）およびｍｌｇＧ処置したマウス（図２Ｄ）が、大規模なＢ細胞増殖を有し、リンパ節症を生じることを示した。対照的に、ＢＡＦＦＲ−Ｆｃ処置したマウス（図２Ｃ）は、Ｂ細胞過形成を示さす、疾患発症前の若年ＳＮＦ１マウスと似ているように見えた（図２Ａ）。
（実施例５：短期間のＢＡＦＦＲ−Ｆｃ投与は自己抗体産生の増加を阻害する）
定期的な間隔でＳＮＦ１マウスから得た血清を、ＥＬＩＳＡフォーマットを用いて、抗ｓｓＤＮＡ抗体を循環させることについて分析した。処置の開始から３７週齢まで、経時的に抗ｓｓＤＮＡレベルの変化を試験する場合、ｍｌｇＧ処置したマウスにおける抗ｓｓＤＮＡに有意な変化（増加）が存在するが（Ｓｔｕｄｅｎｔ−Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ法を用いて、ｐ＜０．０５）、しかし、ＢＡＦＦＲ−Ｆｃを与えたマウスにおける自己抗体レベルの有意な変化は存在しない（表８）。このことは、ＢＡＦＦＲ−ＦｃによるＢＡＦＦの遮断が、自己抗体産生を阻害し、これがＢＡＦＦＲ−Ｆｃ処置したマウスにおける軽減した病理に寄与し得ることを示す。特に、自己抗体レベルは、ＢＡＦＦＲ−Ｆｃの最終用量が投与された１０週間後のコントロール（３７週齢）と比較して、減少されたままであった。
Figure 2007509064
 １値は相乗平均を反映している。
（実施例６：短期間のＢＡＦＦＲ−Ｆｃ投与はＩｇＭ−ＩｇＤ＋Ｂ細胞のパーセンテージを減少させる）
本研究の最後において、ＢＡＦＦＲ−Ｆｃ処置したマウスおよびｍｌｇＧ処置したマウスは、Ｂ２２０＋Ｂ細胞に対する染色に基づいて、血中の総Ｂ細胞に関して類似の頻度を有した。しかし、特定のＢ細胞サブセットを試験した場合、ＢＡＦＦＲ−Ｆｃ処置したマウスは、ＩｇＭ−ＩｇＤ＋Ｂ細胞のパーセンテージにおいて統計学的に有意な減少（ｐ＜０．０１、Ｓｔｕｄｅｎｔ Ｔ検定）を示した（表９）。末梢Ｂ細胞の一般的な再構成（ＢＡＦＦＲ−Ｆｃ処置したマウスにおけるＩｇＭ−ＩｇＤ＋Ｂ細胞の依然として選択的で顕著な減少および長期間の効力）は、ＢＡＦＦＲ−Ｆｃがこれらの推定病原性のＢ細胞において長期間の減少を引き起こすことを示唆する。
Figure 2007509064
 １マウスは分析の時点で４９〜５１週齢であった。
本明細書は、本明細書中に引用される参考文献の教示を考慮して、最も十分に理解される。本明細書中の実施形態は、本発明の実施形態の例示を提供するが、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきでない。当業者は、多くの他の実施形態が、本発明に包含されることを容易に理解する。本開示において引用されるすべての刊行物および特許ならびに配列は、その全体が参考として援用される。参考として援用される物（ｍａｔｅｒｉａｌ）が本明細書と相反するか矛盾する範囲に対して、本明細書は、そのようないかなる物に優先する。本明細書中の任意の参考文献の引用は、そのような引用文献が本発明の先行技術であることを承認するものではない。
他に示されない限り、以下を適用する：明細書、添付の特許請求の範囲において使用される成分の量、細胞培養物、処置条件などを表すすべての数字は、用語「約」によってすべての事例において改変されると理解されるべきである；一連の要素に先行する用語「少なくとも」は、その一連の要素ごとに参照されると理解されるべきである。当業者は、本明細書中に記載される本発明の特定の実施形態に対する多くの等価物を、慣用的な実験を必要とすることなく理解するかまたは確認し得る。そのような等価物は、添付の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
図１Ａ〜図１Ｄは、Ｂ細胞に対してビオチン−抗Ｂ２２０使用し、そしてＴ細胞に対して抗ＣＤ３を使用して、パラフィンに包埋した腎臓切片が免疫組織化学により評価されるように、短期間のＢＡＦＦＲ−Ｆｃ処置がＳＮＦ１マウスの腎臓における腎リンパ球浸潤を抑制することを示す（５０倍の倍率）。図１Ａおよび図１Ｂは、それぞれ、９週齢および５０週齢の無処置のマウスに由来する代表的な腎臓切片を示す。２つの群のマウスに、２００μｇのマウスＢＡＦＦＲ−Ｆｃまたは２００μｇのｍｌｇＧ１のいずれかを、それぞれ、２３週齢で開始して週に２回、連続して４週間投与し、５０週齢または５１週齢で屠殺した。図１Ｃおよび図１Ｄは、それぞれ、ＢＡＦＦＲ−Ｆｃで処置したマウスおよびｍｌｇＧ１で処置したマウスに由来する代表的な腎臓切片を示す。 図２Ａ〜図２Ｄは、Ｂ細胞に対してビオチン−抗Ｂ２２０を使用し、Ｔ細胞に対して抗ＣＤ３を使用して、パラフィンに包埋した腸間膜リンパ節（ＭＬＮ）が免疫組織化学により評価されるように、短期間のＢＡＦＦＲ−Ｆｃ処置がＳＮＦ１マウスにおけるリンパ節症を抑制することを示す（５０倍の倍率）。図２Ａおよび図２Ｂは、それぞれ、９週齢および５０週齢の無処置マウスに由来する代表的なＭＬＮ切片を示す。２つの群のマウスに、それぞれ、２００μｇのマウスＢＡＦＦＲ−Ｆｃまたは２００μｇのｍｌｇＧ１のいずれかを、２３週齢で開始して、週に２回、連続して４週間投与した。図２および図２Ｄは、それぞれ、ＢＡＦＦＲ−Ｆｃで処置したマウスおよびｍｌｇＧ１で処置したマウスに由来する代表的なＭＬＮ切片を示す。

Claims (70)

  1. 免疫学的障害を有する患者を処置する方法であって、該方法は、
    （ａ）該患者に治療有効量のＢＡＦＦ（ＴＮＦファミリーに属するＢ細胞活性化因子）アンタゴニストをＮ週間未満のうちに少なくとも１回または１以上の間隔で投与する工程；
    （ｂ）工程（ａ）の投与をＮ週間またはそれ以上にわたって一時的に中断する工程；および
    （ｃ）工程（ａ）および工程（ｂ）を少なくとも１回繰り返す工程
    を包含し、ここで、Ｎは、８、９、１０、１１または１２である、方法。
  2. 前記工程（ａ）の投与が、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間または７週間の間隔を含む、請求項１に記載の方法。
  3. 前記ＢＡＦＦアンタゴニストが、工程（ａ）において１週間に２回、３回、４回、５回、６回または７回投与される、請求項１に記載の方法。
  4. 前記投与が、工程（ｂ）において１２週間、１８週間、２４週間、３０週間、３６週間、４２週間、４８週間またはそれ以上にわたって中断される、請求項１に記載の方法。
  5. 前記処置の開始時に、前記患者が、以下：
    （ｉ）２４時間あたり１ｇまたはそれ以上のタンパク尿、
    （ｉｉ）約１ｍｇ／ｄｌまたはそれ以上の血清中クレアチニンレベル、
    （ｉｉｉ）９７ｍｌ／分またはそれ以下のクレアチニンクリアランスレベル、
    （ｉｖ）２０ｍｇ／ｄｌまたはそれ以上の血中尿素、
    （ｖ）血清中の自己抗体の異常な力価；および
    （ｖｉ）７００細胞／μｌの末梢血Ｂ細胞カウント
    のうちの１以上を有する、請求項１に記載の方法。
  6. 前記患者がヒトである、請求項５に記載の方法。
  7. 前記治療有効量の前記ＢＡＦＦアンタゴニストが、自己抗体力価を抑えるのに十分である、請求項１に記載の方法。
  8. 前記治療有効量の前記ＢＡＦＦアンタゴニストが、Ｂ細胞過形成を減少させるのに十分である、請求項１に記載の方法。
  9. 前記治療有効量の前記ＢＡＦＦアンタゴニストが、心臓の炎症を軽減するのに十分である、請求項１に記載の方法。
  10. 前記治療有効量の前記ＢＡＦＦアンタゴニストが、腎機能を改善するのに十分である、請求項１に記載の方法。
  11. 前記腎機能が、加圧濾過、選択的再吸収、尿細管分泌および全身血圧調節のうちの１以上である、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記治療有効量の前記ＢＡＦＦアンタゴニストが、腎線維症の進行を抑えるのに十分である、請求項１に記載の方法。
  13. 前記治療有効量の前記ＢＡＦＦアンタゴニストが、腎臓におけるリンパ球浸潤を減少させるのに十分である、請求項１に記載の方法。
  14. 前記治療有効量の前記ＢＡＦＦアンタゴニストが、リンパ節症を軽減するのに十分である、請求項１に記載の方法。
  15. 前記免疫学的障害が自己免疫障害である、請求項１に記載の方法。
  16. 前記自己免疫障害が全身性エリトマトーデスである、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記医薬が、ＬｙｍｐｈｏＳｔａｔ−ＢＴＭである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
  18. 前記ＢＡＦＦアンタゴニストがＢＡＦＦ特異的である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
  19. 前記ＢＡＦＦアンタゴニストが、可溶性ＢＡＦＦレセプター、抗ＢＡＦＦ抗体および抗ＢＡＦＦＲ抗体からなる群より選択される、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記ＢＡＦＦレセプターが、ＢＡＦＦＲ、ＢＣＭＡ（Ｂ細胞成熟抗原）およびＴＡＣＩ（膜貫通活性化因子およびサイクロフィリンリガンドインタラクター）からなる群より選択される、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記可溶性ＢＡＦＦＲは、配列番号５のペプチドを含む、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記可溶性ＢＡＦＦレセプターは、ＢＡＦＦＲのＢＡＦＦ結合ドメインを含む、請求項１９に記載の方法。
  23. 前記可溶性ＢＡＦＦＲがヒトである、請求項２０に記載の方法。
  24. 前記可溶性ＢＡＦＦＲが、配列番号６の配列を欠く、請求項２０に記載の方法。
  25. 前記ＢＡＦＦＲのＢＡＦＦ結合ドメインが、以下に示されるアミノ酸配列を有する、請求項２２に記載の方法：
    （ａ）配列番号１のアミノ酸２７〜アミノ酸３２；
    （ｂ）配列番号１のアミノ酸１８〜アミノ酸４３；
    （ｃ）配列番号１のアミノ酸１３〜アミノ酸５０；
    （ｄ）配列番号１のアミノ酸３〜アミノ酸７３；または
    （ｅ）配列番号３のアミノ酸２〜アミノ酸６２。
  26. 前記ＢＡＦＦＲのＢＡＦＦ結合ドメインが、免疫グロブリンの定常領域に融合される、請求項２２に記載の方法。
  27. 前記免疫グロブリンが、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４である、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記免疫グロブリンの定常領域が、Ｆｃ部分を含む、請求項２６に記載の方法。
  29. 前記ＢＡＦＦＲ−Ｆｃが、（ａ）配列番号２に示されるアミノ酸配列、または（ｂ）配列番号４に示されるアミノ酸配列を含む、請求項２８に記載の方法。
  30. 自己免疫障害を有する患者を処置する方法であって、該方法は、
    （ａ）該患者に治療有効量のＢＡＦＦ特異的アンタゴニストをＮ週間未満のうちに少なくとも１回または１以上の間隔で投与する工程、
    （ｂ）工程（ａ）の投与をＮ週間またはそれ以上にわたって一時的に中断する工程、および
    （ｃ）工程（ａ）および（ｂ）を少なくとも１回繰り返し、それによって該自己免疫障害を処置する工程
    を包含し、ここで、Ｎは、８、９、１０、１１または１２である、方法。
  31. 患者において自己抗体力価を減少させる方法であって、該方法は、
    （ａ）該患者に治療有効量のＢＡＦＦ特異的アンタゴニストをＮ週間未満のうちに少なくとも１回または１以上の間隔で投与する工程；
    （ｂ）工程（ａ）の投与をＮ週間またはそれ以上にわたって一時的に中断する工程、および
    （ｃ）工程（ａ）および（ｂ）を少なくとも１回繰り返し、それによって自己抗体力価を減少させる工程
    を包含し、ここで、Ｎは、８、９、１０、１１または１２である、方法。
  32. 患者において病原性Ｂ細胞の産生を阻害する方法であって、該方法は、
    （ａ）該患者に治療有効量のＢＡＦＦ特異的アンタゴニストをＮ週間未満のうちに少なくとも１回または１以上の間隔で投与する工程；
    （ｂ）工程（ａ）の投与をＮ週間またはそれ以上にわたって一時的に中断する工程、および
    （ｃ）工程（ａ）および（ｂ）を少なくとも１回繰り返し、それによって病原性Ｂ細胞の産生を阻害する工程
    を包含し、ここで、Ｎは、８、９、１０、１１または１２である、方法。
  33. 前記病原性Ｂ細胞が、ＩｇＭ−ＩｇＤ＋である、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記ＢＡＦＦ特異的アンタゴニストが、ＢＡＦＦＲの溶解性形態である、請求項３０〜３３のいずれか１項に記載の方法。
  35. 前記ＢＡＦＦ特異的アンタゴニストが抗ＢＡＦＦ抗体である、請求項３０〜３３のいずれか１項に記載の方法。
  36. 免疫学的障害の処置のための医薬の調製のためのＢＡＦＦアンタゴニストの使用であって、該処置養生法は、以下、
    （ａ）治療有効量のＢＡＦＦ（ＴＮＦファミリーに属するＢ細胞活性化因子）アンタゴニストをＮ週間未満のうちに少なくとも１回または１以上の間隔で投与する工程；
    （ｂ）工程（ａ）の投与をＮ週間またはそれ以上にわたって一時的に中断する工程；および
    （ｃ）工程（ａ）および工程（ｂ）を少なくとも１回繰り返す工程
    を包含し、ここで、Ｎは、８、９、１０、１１または１２である、使用。
  37. 前記工程（ａ）の投与が、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間または７週間の間隔を含む、請求項３６に記載の使用。
  38. 前記ＢＡＦＦアンタゴニストが、工程（ａ）において１週間に２回、３回、４回、５回、６回または７回投与される、請求項３６に記載の使用。
  39. 前記投与が、工程（ｂ）において１２週間、１８週間、２４週間、３０週間、３６週間、４２週間、４８週間またはそれ以上にわたって中断される、請求項３６に記載の使用。
  40. 前記処置の開始時に、前記患者が、以下：
    （ｉ）２４時間あたり１ｇまたはそれ以上のタンパク尿、
    （ｉｉ）約１ｍｇ／ｄｌまたはそれ以上の血清中クレアチニンレベル、
    （ｉｉｉ）９７ｍｌ／分またはそれ以下のクレアチニンクリアランスレベル、
    （ｉｖ）２０ｍｇ／ｄｌまたはそれ以上の血中尿素、
    （ｖ）血清中の自己抗体の異常な力価；および
    （ｖｉ）７００細胞／μｌの末梢血Ｂ細胞カウント
    のうちの１以上を有する、請求項３６に記載の使用。
  41. 前記患者がヒトである、請求項４０に記載の使用。
  42. 前記治療有効量の前記ＢＡＦＦアンタゴニストが、自己抗体力価を抑えるのに十分である、請求項３６に記載の使用。
  43. 前記治療有効量の前記ＢＡＦＦアンタゴニストが、Ｂ細胞過形成を減少させるのに十分である、請求項３６に記載の使用。
  44. 前記治療有効量の前記ＢＡＦＦアンタゴニストが、心臓の炎症を軽減するのに十分である、請求項３６に記載の使用。
  45. 前記治療有効量の前記ＢＡＦＦアンタゴニストが、腎機能を改善するのに十分である、請求項３６に記載の使用。
  46. 前記腎機能が、加圧濾過、選択的再吸収、尿細管分泌および全身血圧調節のうちの１以上である、請求項４５に記載の使用。
  47. 前記治療有効量の前記ＢＡＦＦアンタゴニストが、腎線維症の進行を抑えるのに十分である、請求項３６に記載の使用。
  48. 前記治療有効量の前記ＢＡＦＦアンタゴニストが、腎臓におけるリンパ球浸潤を減少させるのに十分である、請求項３６に記載の使用。
  49. 前記治療有効量の前記ＢＡＦＦアンタゴニストが、リンパ節症を軽減するのに十分である、請求項３６に記載の使用。
  50. 前記免疫学的障害が自己免疫障害である、請求項３６に記載の使用。
  51. 前記自己免疫障害が全身性エリトマトーデスである、請求項５０に記載の使用。
  52. 前記医薬が、ＬｙｍｐｈｏＳｔａｔ−ＢＴＭである、請求項３６〜５１のいずれか１項に記載の使用。
  53. 前記ＢＡＦＦアンタゴニストがＢＡＦＦ特異的である、請求項３６〜５１のいずれか１項に記載の使用。
  54. 前記ＢＡＦＦアンタゴニストが、可溶性ＢＡＦＦレセプター、抗ＢＡＦＦ抗体および抗ＢＡＦＦＲ抗体からなる群より選択される、請求項５３に記載の使用。
  55. 前記可溶性ＢＡＦＦレセプターが、ＢＡＦＦＲ、ＢＣＭＡ（Ｂ細胞成熟抗原）およびＴＡＣＩ（膜貫通活性化因子およびシクロフィリンリガンドインタラクター）からなる群より選択される、請求項５４に記載の使用。
  56. 前記ＢＡＦＦＲは、配列番号５のペプチドを含む、請求項５５に記載の使用。
  57. 前記可溶性ＢＡＦＦレセプターは、ＢＡＦＦＲのＢＡＦＦ結合ドメインを含む、請求項５４に記載の使用。
  58. 前記可溶性ＢＡＦＦＲがヒトである、請求項５５に記載の使用。
  59. 前記可溶性ＢＡＦＦＲが、配列番号６の配列を欠く、請求項５５に記載の使用。
  60. 前記ＢＡＦＦＲのＢＡＦＦ結合ドメインが、以下に示されるアミノ酸配列を有する、請求項５７に記載の使用：
    （ａ）配列番号１のアミノ酸２７〜アミノ酸３２；
    （ｂ）配列番号１のアミノ酸１８〜アミノ酸４３；
    （ｃ）配列番号１のアミノ酸１３〜アミノ酸５０；
    （ｄ）配列番号１のアミノ酸３〜アミノ酸７３；または
    （ｅ）配列番号３のアミノ酸２〜アミノ酸６２。
  61. 前記ＢＡＦＦＲのＢＡＦＦ結合ドメインが、免疫グロブリンの定常領域に融合される、請求項５７に記載の使用。
  62. 前記免疫グロブリンが、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４である、請求項６１に記載の使用。
  63. 前記免疫グロブリンの定常領域が、Ｆｃ部分を含む、請求項６１に記載の使用。
  64. 前記ＢＡＦＦＲ−Ｆｃが、（ａ）配列番号２に示されるアミノ酸配列、または（ｂ）配列番号４に示されるアミノ酸配列を含む、請求項６３に記載の使用。
  65. 自己免疫障害の処置のための医薬の調製のためのＢＡＦＦ特異的アンタゴニストの使用であって、該処置養生法は、
    （ａ）該患者に治療有効量のＢＡＦＦ特異的アンタゴニストをＮ週間未満のうちに少なくとも１回または１以上の間隔で投与する工程、
    （ｂ）工程（ａ）の投与をＮ週間またはそれ以上にわたって一時的に中断する工程、および
    （ｃ）工程（ａ）および（ｂ）を少なくとも１回繰り返し、それによって自己免疫障害を処置する工程
    を包含し、ここで、Ｎは、８、９、１０、１１または１２である、使用。
  66. 患者において自己抗体力価を減少させるための医薬の調製のためのＢＡＦＦ特異的アンタゴニストの使用であって、該処置は、
    （ａ）該患者に治療有効量のＢＡＦＦ特異的アンタゴニストをＮ週間未満のうちに少なくとも１回または１以上の間隔で投与する工程；
    （ｂ）工程（ａ）の投与をＮ週間またはそれ以上にわたって一時的に中断する工程、および
    （ｃ）工程（ａ）および（ｂ）を少なくとも１回繰り返し、それによって自己抗体力価を減少させる工程
    を包含し、ここで、Ｎは、８、９、１０、１１または１２である、使用。
  67. 患者において病原性Ｂ細胞の産生を阻害するための医薬の調製のためのＢＡＦＦ特異的アンタゴニストの使用であって、該処置は、
    （ａ）該患者に治療有効量のＢＡＦＦ特異的アンタゴニストをＮ週間未満のうちに少なくとも１回または１以上の間隔で投与する工程；
    （ｂ）工程（ａ）の投与をＮ週間またはそれ以上にわたって一時的に中断する工程、および
    （ｃ）工程（ａ）および（ｂ）を少なくとも１回繰り返し、それによって病原性Ｂ細胞の産生を阻害する工程
    を包含し、ここで、Ｎは、８、９、１０、１１または１２である、使用。
  68. 前記病原性Ｂ細胞が、ＩｇＭ−ＩｇＤ＋である、請求項６７に記載の使用。
  69. 前記ＢＡＦＦ特異的アンタゴニストが、ＢＡＦＦＲの溶解性形態である、請求項６５〜６８のいずれか１項に記載の使用。
  70. 前記ＢＡＦＦ特異的アンタゴニストが抗ＢＡＦＦ抗体である、請求項６５〜６８のいずれか１項に記載の使用。
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