JP2007506107A - 比色共鳴反射光バイオセンサーを用いる非標識アッセイ実施法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は以下の米国出願の一部継続出願である:出願番号10/237,641(2002年9月9日出願;本願は2002年8月26日出願の出願番号10/227,908(発明の名称:アミン化学表面活性化方法およびプラスティック比色共鳴バイオセンサーの試験法)および2002年6月26日出願の出願番号10/180,374(発明の名称:比色共鳴バイオセンサーマイクロアレイ読取装置)の一部継続出願である)、および出願番号10/180,647(2002年6月26日出願)(発明の名称:比色共鳴バイオセンサーマイクロタイタープレート読取装置)(本願は2002年1月28日出願の出願番号10/059,060および2002年1月28日出願の出願番号10/058,626(本出願は2001年8月15日出願の出願番号09/930,352の一部継続出願である;この出願は2000年10月30日出願の米国仮出願番号60/244,312、2001年4月12日出願の仮出願番号60/283,314、および2001年7月3日出願の仮出願番号60/303,028の恩典を主張するものである);これらすべての出願はその全文を参照により本発明の一部とする。
本発明は生体分子の相互作用を検出する方法に関する。当該検出は標識を使用せずに実施可能であり、大量処理方式で実施することができる。本発明はまた光学装置にも関係する。
図1Aは、光がバイオセンサーの底部を照射したとして示した場合のバイオセンサーの断面図を示す;ただし、光は上方または下方のいずれからもバイオセンサーを照射し得る。図1Bは、光がバイオセンサーの底部を照射したとして示した場合のバイオセンサーの模式図を示す;ただし、光は上方または下方のいずれからもバイオセンサーを照射し得る。
比色共鳴反射光バイオセンサー:
「比色共鳴反射光バイオセンサー」は、本明細書ではバイオセンサーとも称するが、本明細書ではサブ波長構造化表面(SWS)バイオセンサーおよび表面レリーフ体積回折(SRVD)バイオセンサーと定義する。例えば以下を参照:米国特許出願第10/059,060、標題「共鳴反射マイクロアレイ」および米国出願番号10/180,374および米国出願番号10/180,647。
「全特異結合物質」とは、本明細書にて使用する場合、実質的に対象分子の全体をいい、例えば、比色共鳴反射光バイオセンサーの表面から全特異結合物質を切断し、実質的に完全な天然の特異結合物質を生じる。
「マイクロタイタープレート」とは、本明細書にて使用する場合、2、6、8、24、48、96、384、1536または3456ウエル方式、または他の数のウエルを有するマイクロタイタープレートまたはマルチウエルプレートと定義する。
「テスト試薬」とは、本明細書にて使用する場合、任意の酵素または化学物質およびその溶液をいう。酵素の例は、制限されるものではないが、プロテアーゼ、リパーゼ、ヌクレアーゼ、リアーゼ、ペプチダーゼ、ヒドロラーゼ、リガーゼ、キナーゼおよびホスファターゼである。酵素、化学物質およびその溶液に加えて、「テスト試薬」はそのバッファーブランクをもいう。バッファーブランクは他の列挙したテスト試薬に加えるべきものと同一の組成の試薬または溶液をいい、酵素成分は除いたものである。
「半透過性内部スリーブ」は、あるいは本明細書では「インサート」または「スリーブ」ともいうが、細胞増殖を支持し得る多孔性材料と定義する。半透過性内部スリーブはスリーブ表面で増殖した細胞から分泌、放出、または放散されるタンパク質またはその他の分子に対しては透過性であるが、全細胞に対しては非透過性である。半透過性内部スリーブは一般に、分泌、放出あるいは放散された成分ががスリーブを介して遊離拡散し得るよう、特異結合物質が結合するバイオセンサーの表面から、またはバイオセンサー表面上の増殖培地もしくはバッファー表面から短い距離に保持される。半透過性内部スリーブは、マイクロタイタープレートのウエル内にまたはウエルなしでも、上記定義のように、いずれのタイプの比色共鳴反射光バイオセンサー上にも置くことができる。
「阻害活性」とは、別の分子が触媒活性を発揮するのを遅らせるか、または停止させる分子または化合物の能力と本明細書では定義する。例えば、プロテアーゼの阻害活性を有する化合物は、プロテアーゼがタンパク質を切断するのを阻害する。かかる阻害活性は触媒分子「に対抗して」発揮される。「阻害活性」はまた、結合パートナーが特異的結合物質に結合するのを実質的に阻害するか、または一部阻害する分子または化合物の能力をも意味する。
「核酸」は3’,5’−ホスホジエステル結合により連結されている天然もしくは非天然のヌクレオチドまたはその誘導体の一本鎖または二本鎖ポリマーと本明細書では定義する。
「オリゴヌクレオチド」とは、ホスホジエステル結合により連結されている天然もしくは非天然のヌクレオチドまたはその誘導体の一本鎖または二本鎖ポリマー配列と本明細書では定義する。「オリゴヌクレオチド」は一般に、長さが約20塩基以下の短鎖ポリヌクレオチドをいい、その数を超えるものは優先的にポリヌクレオチドという。
「タンパク質」とは特定の配列でペプチド結合により連結されている天然もしくは非天然アミノ酸またはその誘導体の線状ポリマーと本明細書では定義する。
「ペプチド」とは加水分解によりアミノ酸を生じ、タンパク質の基礎となるビルディングブロックを形成する一群の分子の任意のものと本明細書では定義する。一般に、短鎖ポリペプチドまたはタンパク質フラグメントをいう。
「コンビナトリアル化学ライブラリー」とは、成分となるビルディングブロック材料の組み合わせから種々の方法で生じる多様な分子のセットと本明細書では定義する。
「細胞膜」とは、細胞の外部制限脂質二層膜と本明細書では定義する。
「組織」とは細胞、多くの場合は混合型の細胞の一群であって、通常細胞外マトリックスにより一緒に保持されて特定の機能を遂行する細胞と本明細書では定義される。また、より一般的な意味で、「組織」は共通の因子から生じる細胞型の生物学的分類をいう;例えば、結合組織では共通の特徴はその機能にあり、上皮組織では共通の因子は組織化のパターンである。
「レセプター(受容体)」は、より可動性のもの(リガンド)に高い特異性で結合または応答する膜結合性または膜封入性の分子と本明細書では定義する。
「リガンド」とは別の分子に結合する分子と本明細書では定義する。通常の用法においては、ホルモンまたは神経伝達物質などの、レセプターに結合する可溶性分子である。また、本明細書における「結合物質」に類似している。
「サイトカイン」は細胞が放出するタンパク質であって、他の細胞の挙動に影響するタンパク質と本明細書では定義する。「ホルモン」に類似しているが、この用語はインターロイキン、リンホカインおよび数種の関連するシグナル伝達分子、例えば、TNFおよびインターフェロンなどに対する一般的単語として使用される傾向にある。
「ケモカイン」は白血球の走化性を刺激する小型分泌タンパク質と本明細書では定義する。
「細胞外マトリックス物質」は細胞が産生し、周囲の媒質に分泌するが、通常は動物組織の非細胞部分に適用される物質と本明細書では定義する。
「抗原」は免疫応答を誘発する物質と本明細書では定義する。抗原決定基はエピトープと呼ばれ、担体分子の環境におけるエピトープ(同じ分子の任意の一部であり得る;例えば、ボツリスム神経毒A(単一分子)は3つの異なるエピトープを有する。参照:Mullaney et al., Infect Immun 2001 Oct; 69(10): 6511-4)は、担体分子を抗原として活性にする。通常、抗原は動物にとって外来物であり、そこで免疫反応を生じる。
「ポリクローナル抗体」は、全動物におけるように、Bリンパ球の数種のクローンが産生する抗体と本明細書では定義する。通常、免疫された動物において生じた抗体をいう。
「モノクローナル抗体」は、身体内であるか、培養におけるかを問わず、単一のクローン起源を有する細胞株と本明細書では定義する。モノクローナル抗体はハイブリドーマ細胞の単一クローンにより産生され、従って、単一種の抗体分子である。
「一本鎖抗体(Scfv)」とは組換え融合タンパク質であって、軽鎖および重鎖(VhおよびVl)の2つの抗原結合領域が連結ペプチドにより連結されているものと本明細書では定義する。連結ペプチドは、異種生物における軽鎖および重鎖両方の同等の発現を可能とし、該タンパク質を安定化する。
「F(Ab)フラグメント」は、パパイン処理により調製される免疫グロブリンのフラグメントと本明細書では定義する。Fab フラグメントは1本の軽鎖がジスルフィド結合を介して重鎖の一部に連結したものからなり、1つの抗原結合部位を含む。それらは一価の抗体と見なされる。
「F(Ab’)2フラグメント」は、免疫グロブリン分子のN−末端のペプシン攻撃部位をペプシン加水分解することにより得られる約90kDaのタンパク質フラグメントと本明細書では定義する。Fabとそれにジスルフィド結合によりつながるFcフラグメントの短い区分を含む。
「Fvフラグメント」は免疫グロブリン分子のFabフラグメントのN−端部分であって、1つの軽鎖と1つの重鎖の可変部分からなるものと本明細書では定義する。
「小型有機分子」とは、上に定義した有機分子(例えばポリペプチド)の一つとして他に分類されない小さい炭素含有分子と本明細書では定義する。
本発明の一態様において、サブ波長構造化表面(SWS)は、特異結合物質または結合パートナーまたは両方など、生物物質の相互作用を高感度で追跡するために使用し得る特定波長でのシャープな光共鳴反射を創出するために使用する。比色共鳴反射回折格子表面は特異結合物質の表面結合プラットホームとして作用する。
線状格子(すなわち、一次元格子)は、照射光の偏光が格子周期に垂直に方向付けられている場合に共鳴の特性をもつ。一態様である任意の被覆層をもつ線状格子構造の模式図を図2に示す。比色共鳴反射バイオセンサーはまた、例えば、二次元格子、例えば、円孔(図3B参照)または四角孔(図3A参照)の六角形アレイを含むことができる。その他の形状も同様に使用し得る。線形格子は同じピッチ(すなわち、高低屈折率の領域間の距離)、周期、層厚、および六角形整列格子としての物質の性質を有する。しかし、光は共鳴により光学構造にカップリングさせるためには、格子線に垂直に偏光させなければならない。従って、線状格子に垂直の偏光軸となる偏光フィルターを照射源とバイオセンサー表面の間に挿入しなければならない。照射光源の小さな部分のみが正しく偏光されるため、六角形格子に比べて、等価量の共鳴反射光を集めるために、より長い集積時間が要求される。
1種以上の特異結合物質が一次、二次もしくは三次元格子に、または存在する場合には被覆層に、例えば、物理吸着により、または化学結合により固定化する。特異結合物質とは、例えば、核酸、ペプチド、タンパク質溶液、ペプチド溶液、一本鎖または二本鎖DNA溶液、RNA溶液、RNA−DNAハイブリッド溶液、コンビナトリアル化学ライブラリーからの化合物を含む溶液、抗原、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、一本鎖抗体(scFv)、F(ab)フラグメント、F(ab’)2フラグメント、Fvフラグメント、小型有機分子、細胞、ウイルス、バクテリア、ポリマーまたは生物サンプルである。生物サンプルとは、例えば、血液、血漿、血清、胃腸管分泌物、組織または腫瘍のホモジネート、滑液、糞便、唾液、喀痰、のう胞液、羊水、脳脊髄液、腹水、肺洗浄液、精液、リンパ液、涙液、または前立腺液である。該ポリマーは、ヒドロゲル、デキストラン、ポリアミノ酸およびその誘導体からなる群から選択される、1分子あたり複数の活性部位をもつ長鎖分子であり、例えば、ポリリジン(ポリ−l−リジンおよびポリ−d−リジンを含む)、ポリ−phe−リジンおよびポリ−glu―リジンを含む。
1種以上の特異結合物質のバイオセンサー上への固定化は、特異結合物質が洗浄操作により洗い流されないように、またテストサンプル中の結合パートナーへのその結合をバイオセンサー表面が妨げないように実施する。数種の異なるタイプの表面化学戦略が、例えば、種々のタイプのマイクロアレイおよびバイオセンサーで使用されるガラスに特異結合物質を共有結合付着させるために実行されている。これらと同じ方法は本発明のバイオセンサーに容易に適合させ得る。1種以上の特異結合物質を結合するための正当な官能基を含むようにするバイオセンサー表面の調製は、バイオセンサー製造法の不可欠の部分である。
本発明の回折格子は内部表面、例えば、液体収容容器の底部面を含み得る。液体収容容器は、例えば、マイクロタイタープレートウエル、試験管、ペトリ皿、または微量液チャネルなどである。本発明の一態様は、いかなるタイプのマイクロタイタープレートにも組み込み得るバイオセンサーである。例えば、バイオセンサーはマイクロタイタープレートの底部面に、図32Aおよび32Bに示すように、共鳴反射面上に反応容器の壁を組み上げることにより組み込むことができ、その結果、各反応「スポット」は個々のテストサンプルに接触し得る。従って、各個別のマイクロタイタープレートウエルは、別個の反応容器として作用する。従って、個別の化学反応は、隣り合ったウエル内で反応液が混じり合うことなく起こり、化学的に異なるテスト溶液は個別のウエルに割り当てることができる。
本発明のバイオセンサーは1種または多数の特異結合物質/結合パートナー相互作用を平行して研究するために使用し得る。1種以上の特異結合物質のそれぞれの結合パートナーに対する結合は、標識を使用することなく、1種以上の結合パートナーを表面に固定化した1種以上の特異結合物質を有するバイオセンサーに加えることにより検出し得る。バイオセンサーを光照射し、反射波長の最大値または透過光波長の最小値をバイオセンサーから検出する。1種以上の特異結合物質がそれぞれの結合パートナーに結合した場合には、反射光波長は、1種以上の特異結合物質がそれぞれの結合パートナーに結合していない場合の状況に比較して、シフトする。バイオセンサーが1種以上の特異結合物質を含む1種以上の異なる位置のアレイで被覆される場合、反射光波長での最大値または透過光波長での最小値が、バイオセンサーの各異なる位置から検出される。
検出システムはバイオセンサー、バイオセンサーに光を当てる光源、およびバイオセンサーが反射する光を検出する検出器を含むことができる。一態様においては、所定の閾値を超える陽性結果のみが検出を作動させるフィルターを適用することにより、読み取り装置を単純化することができる。
本発明の検出システムは、バイオセンサー表面の平行化白色光照射と反射ビームの共鳴ピークの分光測定に基づくものである。バイオセンサー表面上の分子結合はピーク波長値のシフトにより示されるが、波長の増大は分子吸収の増大に対応する。
本発明のバイオセンサーは、マルチモード光ファイバープローブの先端に存在し得る。この光ファイバープローブは、例えば、心臓動脈疾患、癌、炎症、および敗血症などの疾患および症状の生物マーカーのインビボ検出を可能とする。単一のバイオセンサー要素(例えば、数百の格子周期を含む)は、光ファイバープローブの先端に組込むか、またはガラス基板から組立て、光ファイバープローブの先端に付着させる。図14を参照。単一のファイバーを用いて照射を行い、共鳴反射シグナルを測定する。
生体分子をバイオセンサーの表面で定量するその能力を証明するために、様々な濃度でH2Oに溶かしたBSAの液滴を、図1に示したように、バイオセンサーに加えた。3μlの液滴を風乾し、少量のBSAを直径約2mmの領域に分布させる。各バイオセンサー位置のピーク共鳴波長を、液滴沈着の前後で測定し、そのピーク波長シフトを記録した。図34を参照。
比色共鳴反射バイオセンサーのアミン官能基をもつ表面を活性化するために、以下のプロトコールを用いた。アミン基は、引き続く数種のリンカー分子の共有結合のために、一般的な目的の表面として使用することができる。
アミン被覆バイオセンサーをPBS(pH8.0)で3回洗う。スルホ−スクシニミジル−6−(ビオチンアミド)ヘキサノエート(スルホ−NHS−LC−ビオチン、ピアース、ロックフォード、イリノイ)/PBSバッファー(pH8)溶液(0.5mg/ml濃度)を調製する。スルホ−NHS−LC−ビオチン溶液2mlを各アミン被覆バイオセンサーに加え、室温で30分間インキュベートする。バイオセンサーをPBS(pH8.0)で3回洗う。スルホ−NHS−LC−ビオチン・リンカーの分子量は556.58であり、長さは22.4Åである。得られるバイオセンサーはアビジンまたはストレプトアビジンの捕捉に使用し得る。
2.5%グルタルアルデヒド/0.1Mリン酸ナトリウム溶液、0.05%アジ化ナトリウム、0.1%水素化シアノホウ素ナトリウム、pH7.0を調製する。スルホ−NHS−LC−ビオチン溶液2mlを各アミン被覆バイオセンサーに加え、室温で30分間インキュベートする。バイオセンサーをPBS(pH7.0)で3回洗う。グルタルアルデヒド・リンカーの分子量は100.11である。得られるバイオセンサーはタンパク質と他のアミン含有分子とを結合するために使用し得る。反応はシッフ塩基の形成を経て進行し、次の還元的アミノ化で安定な第二級アミン結合を生じる。1実験において、本発明者が作製した被覆アルデヒドスライドは市販のアルデヒドスライド(セル−アソシエート)に比較した場合、本発明者が作製したスライド上のストレプトアビジンおよび高ウサギIgGに10倍高い結合が観察された。
25mM炭酸N,N’−ジスクシニミジル(DSC、シグマ・ケミカル・カンパニー、セントルイス、ミズーリ)/炭酸ナトリウムバッファー(pH8.5)を調製した。DSC溶液2mlを各アミン被覆バイオセンサーに加え、室温で2時間インキュベートした。バイオセンサーをPBS(pH8.5)で3回洗浄した。DSCリンカーの分子量は256.17であった。得られるバイオセンサーはヒドロキシル−またはアミン−含有分子に結合させるために使用する。このリンカーは利用可能な最小のホモ生体機能性NHSエステル架橋試薬の一つである。
生化学的結合検出の最初の証明として、バイオセンサーを実施例2に記載のアミノ表面化学により活性化し、次いでビオチンリンカー分子を付着させることにより調製するアッセイを実施した。ビオチンリンカーは、PBS中、50μg/ml濃度のストレプトアビジン溶液に室温で2〜4時間接触させることにより、ストレプトアビジン・レセプター分子を特異的に相互作用させ、効果的にその表面に結合させるために使用する。ストレプトアビジン・レセプターはいずれのビオチン化タンパク質をもバイオセンサー表面に結合させることができる。この実施例3では、3μl液滴のビオチン化抗ヒトIgG/リン酸バッファー溶液(PBS)を、バイオセンサー表面上4つの個別の位置に、200μg/mlの濃度で置いた。この溶液をバイオセンサー上で30分間インキュベートさせ、その後PBSで十分にすすいだ。4つの位置のピーク共鳴波長を、ビオチン活性化後、ストレプトアビジン・レセプター添加後、およびah−IgG結合後に測定した。図34は、ストレプトアビジンとah−IgG添加後に、共に共鳴波長の明瞭に測定可能な増大を生じることを示す。
ビオチン・レセプター層により結合するストレプトアビジンを検出するために、一連のアッセイを実施した。すでに記載したように、バイオセンサーを先ずアミン化学で活性化し、次いで、NHS−ビオチン・リンカー層を付着させた。次に、3μl液滴のストレプトアビジン/PBSを種々の濃度でバイオセンサーに加えた。バイオセンサー表面上、液滴を30分間インキュベートし、PBSで十分に洗い、DI水ですすいだ。ストレプトアビジン結合の前後に、ピーク共鳴波長を測定した;共鳴波長のシフトを図16に示す。ピーク波長とストレプトアビジン濃度との間に直線の相関性が観察された;この事例で測定された最低のストレプトアビジン濃度は0.2μg/mlであった。この濃度は3.3nMのモル濃度に相当する。
タンパク質−タンパク質相互作用の検出を証明するためにアッセイを実施した。すでに記載したように、バイオセンサーをアミン化学とNHS−ビオチンリンカー層により活性化した。ヤギ抗ビオチン抗体レセプター層は、バイオセンサーを50μg/ml濃度のPBS溶液に室温で60分間接触させ、次いでPBSで洗浄し、DI水ですすぐことによりビオチン層に付着させた。バイオセンサー表面上での非特異タンパク質と未結合ビオチンとの相互作用を防止するために、バイオセンサー表面を1%ウシ血清アルブミン(BSA)/PBS溶液に30分間接触させた。この工程の意図は、不所望のタンパク質がバイオセンサーと相互作用するのを「遮断」することにある。図17に示すように、有意量のBSAがレセプター層に取り込まれ、誘発されるピーク波長の増大によって示される。遮断後、3μl液滴の種々濃度の抗ヒツジIgGをバイオセンサー表面上の個別の位置に加えた。液滴を30分間インキュベートし、DI水ですすいだ。バイオセンサーピーク共鳴波長を遮断前、遮断後、レセプター層結合後、および各スポットについての抗ヤギIgG検出後に測定した。図17は10μg/ml濃度の抗ヤギIgGが容易に測定可能な波長シフトを生じることを示す。
バイオセンサーアレイプラットホームのもう一つの応用は、酵素標識とその後の着色色素を生成させる酵素特異基質との相互作用を必要とせずに、酵素結合免疫吸収アッセイ(ELISA)を遂行するその能力である。図18は、インターフェロン−γ(IFN−γ)をIFN−γ抗体レセプター分子で検出するためにバイオセンサーを調製した実験結果を示す。該レセプター分子はSMPTリンカー分子(ピアース・ケミカル・カンパニー、ロックフォード、イリノイ)でNH2活性化バイオセンサー表面に共有結合で付着させた。NH2、SMPT、および抗ヒトIFN−γレセプター分子を適用した際のピーク共鳴波長シフトを、図18に示すように、バイオセンサー表面上2ヶ所の隣接する位置について測定した。2ヶ所を2種類の異なるタンパク質のPBS溶液に100μg/mlの濃度で接触させた。第一位置はIFN−γに接触させたが、このものはレセプター分子と結合すると予測される。一方、第二の位置は神経成長因子(NGF)に接触させたが、このものはレセプターと結合しないと予測される。30分間のインキュベーションの後、バイオセンサーを底部から照射することにより測定した;その間、上面は液中に浸漬したままとした。IFN−γに接触した位置は波長シフト0.29nmを示した;一方、NGFに接触した位置の波長シフトはわずかに0.14nmであった。従って、本バイオセンサーにより、いかなるタイプの酵素標識も、または色生成酵素反応も使用することなく、異なる種類のタンパク質を含む溶液間を識別し得た。
カスパーゼ−3プロテアーゼ・インヒビター・アッセイは、医薬化合物スクリーニングに関連する実験環境において、小型分子の存在および切断を測定するバイオセンサーの能力を証明するために実施した。
カスパーゼ3
(NHS-GDEVD-pNA)―――――→(NHS-GDEVD)+pNA
本発明のバイオセンサーは、液体に浸漬している間の時間関数として連続的に探査し得るので、バイオセンサーは両方の終末点検出実験を遂行し、生化学的反応についての反応速度情報を得るために利用し得る。一例として、図20は、バイオセンサー表面に種々の結合パートナーを連続的に加える過程において、単一のバイオセンサー位置を連続的に測定する実験結果を示す。実験の全過程で、検出プローブがバイオセンサー基板の背面からバイオセンサーを照射する一方、生化学を器具上面で実施する。測定したバイオセンサー位置の周囲はゴムガスケットで封印し、加えた試薬の範囲が限定されるようにした;測定はすべてバイオセンサー上面がバッファー溶液に浸漬した状態で実施した。最初の洗浄後、バイオセンサーをNH2およびNHS−ビオチン・リンカー分子で活性化した。図20に示すように、数種の異なる濃度(1、10、100、1000μg/ml)のヤギα−ビオチン抗体を連続的にバイオセンサーに加え、ピーク共鳴波長をモニターしながら30分間インキュベートする。最高濃度のα−ビオチンIgGを加えた後、数種の濃度(0.1、1、10、および100μg/ml)のα−ヤギIgGを加えることにより、第二層のタンパク質をバイオセンサー表面に結合させた。再び、各溶液をバイオセンサー上で30分インキュベートしながら、共鳴ピークを連続的にモニターした。図20は各インキュベーション周期の終末で、共鳴ピークが如何により大きな波長にシフトしたかを示す。
本発明のバイオセンサーは、プロテオミクス適用のために使用し得る。バイオセンサーアレイは、例えば、タンパク質またはファージ提示ライブラリーを含んでなる結合パートナーの混合物を含むテストサンプルに接触でき、次いでバイオセンサー表面をすすいで未結合物質のすべてを除去する。バイオセンサーは光学的にプローブし、バイオセンサー表面のどの異なる位置が最大の結合度を示しているのかを決定し、結合物質の定量的測定値を決定する。次に、バイオセンサーを少量(例:<50マイクロリットル)一定容量の液体をバイオセンサー表面に接触させ得る「フローセル」に容れる。一方の電極を活性化し、選択したバイオセンサーアレイの異なる位置のみから結合した物質を溶出するようにする。結合した物質はフローセル液内で希釈されることになる。フローセル液はバイオセンサー表面から吸出し、マイクロタイタープレートまたは何らかの他の容器に貯蔵する。フローセル液はフレッシュな溶液と置換え、新しいバイオセンサー電極を活性化し、結合した結合パートナーを溶出する。この工程は、対象のバイオセンサーの異なる位置すべてが溶出され、個別の容器に集まるまで繰り返す。もしテストサンプル液がタンパク質混合物を含んでいるならば、個々の容器内のタンパク質含量はエレクトロスプレー・タンデム質量分析などの技法により分析し得る。もし該サンプル液がファージ提示ライブラリーを含んでいるならば、個々の容器内のファージクローンは、宿主株細菌とのインキュベーション、濃度増幅、および関連ライブラリーDNA配列を通して同定し得る。
SWSバイオセンサーはその表面と接触する均一系液体の光学濃度を検出し、Δn=4×10-5という小さな差の屈折率をもつ液体を判別し得る。2種の遊離の非相互作用タンパク質を含む溶液は、2種類の結合した相互作用タンパク質を含む溶液と異なる屈折率を有するので、SWSバイオセンサーは、タンパク質−タンパク質相互作用が溶液中で起こる場合に、いかなる種類の粒子タグまたは化学的標識もなしに測定し得る。
1.アビジン/リン酸バッファー溶液(PBS)(10μg/ml)
2.アビジン(10μg/ml)+ウシ血清アルブミン(BSA)(10μg/ml)/PBS
3.アビジン(10μg/ml)+ビオチン化BSA(b−BSA)(10μg/ml)/PBS
マイクロタイタープレートの内面を構成する比色共鳴反射光バイオセンサー上の生化学的結合検出の証明として、以下のアッセイを実施した。この研究に選択されたタンパク質−タンパク質系は、特異結合物質としてバイオセンサー表面に固定化したビオチンを用いる抗ビオチンIgG抗体の検出であった。それ故、バイオセンサー表面上のビオチンの固定化プロトコールは、アミン表面基とビオチン間の媒介物として作用する二官能性ポリエチレングリコール−N−ヒドロスクシンイミド(NHS−PEG)リンカー分子(シェアーウオーター(Shearwater)ポリマー、インク)を利用するものとして開発した。NHS−PEG分子は、NHSが優先的にアミン活性化表面に結合し、表面から正しい位置に適応する分子のPEG部分を生じ得るように特別に設計する。NHS−PEGリンカー分子は、ビオチン分子をバイオセンサー表面から僅かな距離はなし、そのコンホメーションを維持し、その結果、他の分子に対する親和性を維持し得るように働く。PEGはまたバイオセンサーにタンパク質が非特異的に結合するのを防止するためにも働く。
マイクロタイタープレートの内面を構成する比色共鳴反射光バイオセンサーは、培養播種前に無菌化した。無菌化はバイオセンサーをバイオセーフティフードに容れ、該マイクロタイタープレートと保護箱をUV光に12〜48時間、より好ましくは約16〜36時間、さらにより好ましくは18〜30時間、そして最も好ましくは約24時間、露光することにより実施した。細胞は軟骨細胞増殖培地(セル・アプリケーション・インク)で増殖した軟骨細胞およびRPMI(シグマ)にて増殖したHEKヒト腎臓腫瘍細胞(ATCC)の生培養物から収穫した。1×105ないし1×106個の細胞を各96ウエルに加え、マイクロタイタープレートを保護箱に容れて、CO2インキュベーター中、37℃で24〜48時間インキュベートした。
細胞の形態学的変化は、マイクロタイタープレートの内面を構成する比色共鳴反射光バイオセンサーを利用して検出した。軟骨細胞を実施例12に従って10〜90%コンフルエントの単層に増殖した。この細胞単層をハンクス培地(シグマ)などの塩平衡バッファーで洗い、洗浄またはハンクス培地などの塩平衡培地と細胞を10分間インキュベートすることで、単層の安定性について試験した。バイオセンサー位置の単層安定性は、いずれの位置についても、洗浄またはインキュベーション工程の前、間、または後にピーク波長値を検出することにより評価することができる。
細胞から分泌、放出またはさもなくば排出される分子は、マイクロタイタープレートウエルの内面を構成する比色共鳴反射光バイオセンサーを利用し、検出し得る。インターロイキン−1に対する抗体をマイクロタイタープレートウエル内の比色共鳴反射光バイオセンサー表面に固定化した。半透過性内部スリーブをウエルに挿入し、次いで、マウスマクロファージ細胞(ATCC CRL−2019)およびRPMI1640増殖培地(シグマ)を容れた。実施例12の方法に従い、バイオセンサー表面の数ヶ所で比色共鳴反射光PWVを検出しながら、細胞を増殖させた。リポ多糖体(シグマ)を用いてインターロイキン−1の産生を刺激した場合、インターロイキン−1がマクロファージ細胞から分泌され、半透過性内部スリーブを通って拡散し、バイオセンサー表面上に固定したインターロイキン−1抗体に結合するに従い、時間と共にPWVの増大が認められた。
比色共鳴反射光バイオセンサーは、アレイフォーマットでアッセイを実施し得る;本実施例では、異なるタイプのIgG内での示差結合親和性の検出能力を説明する。
比色共鳴反射光バイオセンサー上のハイブリダイセーション事象の検出を証明するために、固定化したチミン18塩基のオリゴヌクレオチド配列(ポリ−T)にハイブリッド形成するアデニン18塩基のオリゴヌクレオチド配列(ポリ−A)を用い、バイオセンサーシートに結合した底部無処理96穴プレートを用いて実験を行った。ポリ−A配列は、その3’−末端に付着したCy−5標識を有し、蛍光による結合のバリデーションが可能である。
さらにもう一つの実験においては、タンパク質とDNA間の相互作用を検出するために比色共鳴反射光バイオセンサーを利用する能力を証明する。この場合、T7プロモーターDNAとT7RNAポリメラーゼ間の相互作用を説明用として使用した。
200 スキャナ
300 光学システム
400 バイオセンサー
500 シグナル検出計
Claims (15)
- 比色共鳴反射光バイオセンサーを含んでなる容器であって、該比色共鳴反射光バイオセンサーが該容器の内面を構成し、比色共鳴反射光バイオセンサーを含んでなる容器の内面には、2ヶ所以上の異なる位置に1種以上の特異結合物質が固定化されている容器。
- 該容器がマイクロタイターウエル、試験管、ペトリ皿または微量液体チャネルを含む請求項1記載の容器。
- 1個以上のマイクロタイターウエルを含んでなるマイクロタイタープレートであって、1個以上のマイクロタイターウエルの底面が比色共鳴反射光バイオセンサーを含んでなり、各マイクロタイターウエルの底面には、2ヶ所以上の異なる位置に1種以上の特異結合物質が固定化されているマイクロタイタープレート。
- 1種以上のタイプの細胞の1種以上の特異結合物質への結合を検出する方法であって、
(a)1種以上のタイプの細胞を容器の内面に加え、ここで、該容器の内面は比色共鳴反射光バイオセンサーを含んでなり、比色共鳴反射光バイオセンサーを含んでなる容器の内面には、2ヶ所以上の異なる位置に1種以上の特異結合物質が固定化されており;
(b)該容器に光を照射し;
(c)それぞれ異なる位置の1つ以上のピーク波長値(PWV)を検出する、
ことを含み、ここで、1種以上の細胞が1種以上の特異結合物質に結合した場合、PWVは1種以上の細胞が結合している異なる位置でシフトすることを特徴とする方法。 - 該容器がマイクロタイターウエル、マイクロタイタープレート、試験管、ペトリ皿または微量液体チャネルである請求項4記載の方法。
- 1種以上の特異結合物質が、比色共鳴反射光バイオセンサーを含んでなる容器の内面上の異なる位置のアレイに配置されている請求項4記載の方法。
- 該異なる位置が直径約50〜500ミクロンのスポットのアレイを規定する請求項6記載の方法。
- 1種以上の特異結合物質が、比色共鳴反射光バイオセンサーを含んでなる容器の内面上に、物理的吸着、化学結合、電気化学的結合、静電気的結合、疎水性結合および親水性結合からなる群より選択される方法により固定化されている請求項4記載の方法。
- 1種以上の特異結合物質が、核酸、ペプチド、タンパク質溶液、ペプチド溶液、一本鎖または二本鎖DNA溶液、RNA溶液、RNA−DNAハイブリッド溶液、コンビナトリアル化学ライブラリーからの化合物を含む溶液、抗原、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、一本鎖抗体(scFv)、F(ab)フラグメント、F(ab’)2フラグメント、Fvフラグメント、小型有機分子、細胞、ウイルス、バクテリア、ポリマーおよび生物サンプルからなる群より選択される請求項4記載の方法。
- 1種以上の細胞の1種以上の特異結合物質への結合を検出する方法であって、
(a)1種以上の特異結合物質を容器の内面上の2ヶ所以上の異なる位置に固定化し、ここで、該容器の内面は比色共鳴反射光バイオセンサーを含んでおり;
(b)該容器に光を照射し;
(c)それぞれ異なる位置について1つ以上のピーク波長値(PWV)を検出し;
(d)1種以上の細胞を容器の内面に加え;
(e)該容器に光を照射し;
(f)それぞれ異なる位置について1つ以上のピーク波長値(PWV)を検出し;
(g)工程(c)のPWVと工程(f)のPWVとを比較する、
ことを含み、ここで、1種以上の細胞が1種以上の特異結合物質に結合した場合、PWVは細胞が結合した異なる位置でシフトすることを特徴とする方法。 - 該容器がマイクロタイターウエル、マイクロタイタープレート、試験管、ペトリ皿または微量液体チャネルである請求項10記載の方法。
- 1種以上の特異結合物質が、比色共鳴反射光バイオセンサーを含んでなる容器の内面上の異なる位置のアレイに配置されている請求項10記載の方法。
- 該異なる位置が直径約50〜500ミクロンのアレイスポットを規定する請求項12記載の方法。
- 1種以上の特異結合物質が、比色共鳴反射光バイオセンサーを含んでなる容器の内面上に、物理的吸着、化学結合、電気化学的結合、静電気的結合、疎水性結合および親水性結合からなる群より選択される方法により固定化されている請求項10記載の方法。
- 特異結合物質が、核酸、ペプチド、タンパク質溶液、ペプチド溶液、一本鎖または二本鎖DNA溶液、RNA溶液、RNA−DNAハイブリッド溶液、コンビナトリアル化学ライブラリーからの化合物を含む溶液、抗原、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、一本鎖抗体(scFv)、F(ab)フラグメント、F(ab’)2フラグメント、Fvフラグメント、小型有機分子、細胞、ウイルス、バクテリア、ポリマーおよび生物サンプルからなる群より選択される請求項10記載の方法。
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