JP2007506075A - アポリポ蛋白質c−iの測定による疾患の診断方法 - Google Patents
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Abstract
Description
A.クロマトグラフィーによる調査
1.疎水性表面に結合し、そこから溶出することができるヒト血清/血漿の構成要素を含有する血清または血漿画分の取得
見かけ上正常な健康人および独立して医学的に診断されたいくつかの疾患に罹患した患者の血清/血漿の試料それぞれ0.5mlをPBSに溶かしたオクチルセファロースクロマトグラフィー物質(販売元:ファルマシア、充填材料0.25ml、PBSで洗浄)0.5mlと混合し、ゆっくり振盪しながら室温で10分間インキュベートした。その後、混合物をポリプロピレンカラム(直径5mm)に入れ、PBS 20mlで洗浄することによって、オクチルセファロース物質に結合した物質から結合しなかった物質を分離した。
オクチルセファロースカラムから得られた酢酸溶出物はそれぞれの場合に、μBondapakC18カラム(3.9×300mm、Millipore、Waters)の逆相C18 HPLCによって直接分析した。
t=0〜5分100/0(A/B)から65/35(A/B)
t=5〜20分65/35(A/B)から40/60(A/B)
t=20〜22分40/60(A/B)から0/100(A/B)
同定をするために、このバンドに対応する溶出物質を収集し、乾燥させ(speed vac)、ペプチド分析を行った。N末端の配列分析では、配列TPDVSが決定された。質量分析(ESIMS)によって測定された分子量は、6630±15 Dであった。これらの結果は、ヒトアポリポ蛋白質C-Iの公知のデータと明らかに相関しており(参考、例えば(3))、配列番号1に記載されたペプチド配列を有し(SWISS PROT寄託番号3660227もまた参考のこと)、理論的な分子量は6627 Dである。
1.アポリポ蛋白質C-Iの免疫測定法
血清中のアポリポ蛋白質C-Iの直接免疫診断測定法については、サンドイッチ型の免疫測定法を以下に説明した部分で提示する。
血清または血漿試料は、PBS、0.5% BSAで1:10000に希釈した。いずれの場合でも、それらの300μlを前述の固定した抗体でコーティングした試験管にピペットで入れ、次に室温で振盪しながら4時間インキュベートした(Heidolph回転式振盪機で300rpm)。次に、試験管の内容物をPBSで洗浄し(それぞれについてPBS 1mlの充填およびデカンテーションを4回行う)、試験管壁に結合したアポリポ蛋白質C-Iを試験管当たり300μlのアクリジンエステル標識抗アポリポ蛋白質C-I抗体と室温で300rpmで20時間かけて反応させた。その後、未結合の標識抗体はPBS 1mlで5回洗浄することよって除去し、残存する化学ルミネセンスを、Berthold 952 T照度計で公知の方法で測定した。
説明したサンドイッチ型免疫測定法を使用して、クロマトグラフィーによる検討で使用したようにまた、見かけ上正常な健康人の対照血清および敗血症および腫瘍の試料を測定した。敗血症患者の試料を測定することによって、アポリポ蛋白質C-Iでは、正常人と比較して有意な測定値の減少が得られたというHPLC検討の結果が実質的に確認された。腫瘍患者の試料を測定したところ、クロマトグラフィーによる検討では同様に濃度の減少が測定されたが、得られた測定値には増加の傾向があった。その結果を図4に図示する。
免疫測定法で説明したように測定した同じ血清または血漿試料150μlをオクチルセファロース(ファルマシア、PBSにゲル50μlを溶かしたもの)200μlと混合し、室温でゆっくり振盪しながら1時間インキュベートし、その後、オクチルセファロースとそこに結合したアポリポ蛋白質C-I画分を遠心(2000Gで15分)によって分離した。得られた上清をPBS/0.5% BSAで1:5000に希釈し、次に前述のように免疫測定法で測定した。
説明した発見によって示されることは、腫瘍患者の血清または血漿中のアポリポ蛋白質C-Iの少なくとも大部分は、疎水性表面に結合する能力は失われているが、免疫測定法において免疫反応性としてまだ測定できる形態で存在するということである。これらの観察の可能性ある説明は、腫瘍患者の血清に生じるアポリポ蛋白質C-Iの場合、疎水性相互作用で利用される分子領域は、特にオクチルセファロースによって置換できない結合相手によって、飽和またはブロックされるということであろう。これらの結合相手の特性については現在のところ分かっていない。しかし、それ自体として、または疎水性結合相手、例えば、アポリポ蛋白質C-Iなどの不活性化に基づいて、例えば、本来の免疫応答に悪影響を及ぼしたり、腫瘍増殖を活発に促進したりすることによって、腫瘍の発症に重要な役割を果たす腫瘍特異的物質であるということを除外することはできない。免疫診断法によって調べた試料ではアポリポ蛋白質C-I画分の有意な減少は検出できなかったが、並行して調べたクロマトグラフィーでは、これは前述の意味では「遊離」ではないが、疎水性結合相手に結合する能力が減少した別の形態で存在することを示している。「遊離」のアポリポ蛋白質C-I、すなわち、疎水性結合相手に結合するアポリポ蛋白質C-Iは、他方で、腫瘍患者の血清では、その他の疾患、例えば、敗血症の場合のように、減少している。
Claims (10)
- ヒト患者の血清または血漿試料中のアポリポ蛋白質C-Iおよび/またはその誘導体の含量を測定し、正常な健康人で測定された値の範囲と有意に異なる測定結果に基づいて疾患の存在の判断を下す疾患の診断、早期検出、危険性評価および疾患経過のモニターのための方法。
- 疎水性分子構造に結合する能力を有する、試料中に存在する全アポリポ蛋白質C-Iの画分(「遊離アポリポ蛋白質C-I」)を測定する請求項1に記載の方法。
- サンドイッチ型の免疫測定法を使用して試料中で直接測定することによって測定可能な、試料中に存在する全アポリポ蛋白質C-Iの画分(「アポリポ蛋白質C-I免疫反応」)を測定する請求項1に記載の方法。
- 癌疾患、敗血症、急性心疾患、糖尿病、グレーブス病およびクローン病からなる群から選択された疾患の診断、早期検出、危険性評価および疾患経過のモニターのために実施する請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 敗血症の診断、早期検出、危険性評価および疾患経過のモニターのために実施され、敗血症状態の患者の血清または血漿試料中における、正常な健康人と比較して有意に減少しており且つ疎水性分子構造と結合するアポリポ蛋白質C-I(「遊離アポリポ蛋白質C-I」)の割合、および/または低下したアポリポ蛋白質C-I免疫反応性と関連づけられる、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 癌疾患の診断、早期検出、危険性評価および疾患経過のモニターのために実施され、癌疾患の患者の血清または血漿試料中における、正常な健康人と比較して有意に減少しており且つ疎水性分子構造と結合するアポリポ蛋白質C-I(「遊離アポリポ蛋白質C-I」)の割合、および/または増加したアポリポ蛋白質C-I免疫反応性と関連づけられる、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 患者の血清または血漿試料中でリポ蛋白質C-I免疫反応性の増加が認められた場合に、測定値を追加の対照測定によって検査し、前記検査は試料中の測定可能な免疫反応性の値が疎水性表面を備えた吸着剤で試料を処理することによって有意に変化するかどうかを測定するために実施され、前記値が元の測定値から変動しないか、または有意に変動しないとき、癌疾患の存在が高い確率で結論される、請求項6に記載の方法。
- 血清または血漿試料を疎水性相互作用クロマトグラフィーにかけること(ここで、アポリポ蛋白質C-Iはクロマトグラフィー物質に結合される)、および次に、溶出された蛋白質画分中のアポリポ蛋白質C-Iを測定することによって、疎水性分子構造に結合するアポリポ蛋白質C-I(「遊離アポリポ蛋白質C-I」)が測定される請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- クロマトグラフィー物質としてオクチルセファロースが使用され、試料の非結合成分がクロマトグラフィー物質を洗浄することによって除去され、前記結合蛋白質が希釈酸、特に酢酸によって溶出され、溶出液中のアポリポ蛋白質C-Iの量が次にHPLCおよび/または免疫診断法によって測定される請求項8に記載の方法。
- 注射によって投与され、敗血症または癌疾患を治療することを目的とする医薬を調製するためのアポリポ蛋白質C-Iの使用。
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